EGC 1572 KUMPULAN KULIAH FARMAKOLOGL, Ed. 2 Oleh: Staf Pengajar Departemen Famakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya Copy editor : Rio Rahardjo Diterbitkan pertama kali oleh Penerbit Buku Kedokteran EGC © 2004 Penerbit Buku Kedokteran EGC P.O. Box 4276/Jakarta 10042 Telepon: 6530 6283 Anggota IKAPI Desain kulit muka: Yohanes Duta Kurnia Utama Hak cipta dilindungi Undang-Undang, Dilarang mengutip, memperbanyak, dan menerjemahkan sebagian atau seluruh isi buku ini tanpa izin tertulis dari penerbit. Cetakan I: 2009 Perpustakaan Nasional: Katalog Dalam Terbitan (KDT) Kumpulan kuliah farmakologi / taf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya — Ed. 2— Jakarta : EGC, 2008. xxv, 818 him. ; 15,5x 240m. ISBN 978-979-448-831-7 1, Farmakologi. I. Universitas Sriwijaya, Fakultas Kedokteran, Departemen Farmakologi. 615 Isi di war tanggung jawab percetakanDartar Isi BAGIAN 1 FARMAKOLOG! UMUM, _1 Bab 1. Pengantar Farmakologi, 3 ” Definisi dan Ruang Lingkup Farmakologi, 3 Terminologi Istilah Dasar, 5 Peranan Obat dalam Terapi, 6 Pengertian Kerja Obat pada Tingkat Molekular, Macam-Macam Obat, . Konsep Obat Esensial, 8 ObatGenerik, 9 Penggunaan Obat Secara Rastonal, Pemanfaatan Tumbuhan Obat/ BiEais 12 Bab 2. Farmakokinetik, 16 Membran Sel, _Absorpsi Obat, 21 Distribusi Obat, 27 - - Metabolisme dan Eliminasi Obat, 30 Beberapa Model Farmakokinetik, 39 Bab 3. Farmakodinamik, 43 Mekanisme Kerja Obat, 43. Reseptor Obat, 44 Aspek Molekular Kerja Obat, 45 Bab 4. Faktor-Faktor yang Memengaruhi Hubungan Dosis dan Efek Obat, 57 Pengaruh Umur, 57 Pengaruh Faktor Genetik, 58 Reaksi Idiosinkrasi, 59 Interaksi Obat, Bab 5. Penelitian, Pengembangan, dan Penilaian Obat, 65 Tahap-Tahap Penelitian dan Pengembangan Obat Baru, 66 xv Bahan dengan hak cipiaxvi Daftar Isi OBAT-OBAT YANG MEMENGARUHI SALURAN CERNA, _75 Bab 6. Obat-Obat Ulkus Peptikum, 77 Definis Patogenesis Ulkus Peptikum, 77 Antasid, 80 Obat-Obat Antisekresi, 87 Obat-Obat Sitoprotektif, 92 Antibiotika, 97, ; Bab 7. Obat-Obat Prokinetik, 98 Pendahuluan, 98 — Metoklopramid, 99 Domperidon, 100 © Sisaprid, 102 . Bab 8. Pencahar dan Obat Saluran Cerna Lainnya, 105 Pendahuluan, 105 Penggolongan, 105 Pencahar Rangsang, 108 Pencahar Osmotik, 110 Pencahar Pembentuk Massa, 112 Antiemetik, 114 Antidiare, Adsorben, Digestan, dan Obat Saluran Cerna Lainnya, 121 Digestan, 122 Koleretik, Hidrokoleretik, Empedu, dan Garam Empedu, 123 Obat yang Digunakan untuk Melarutkan BatuEmpedu, 124 Obat Kolitis Kronis, 126 Obat Imunosupresif, 127 AUTAKOID DAN ANTAGONIS, 129 Bab 9. Histamin dan Antagonis Histamin, 131 Histamin, 131 Antagonis H1, 132 Antagonis H2, 137 Bab 10. Serotonin, Antiserotonin, dan Obat Migrain, 140 Serotonin, 140 _ Antiserotonin, 142 Obat Migrain, 144 Bahan dengan hak cipiaDattar Isi xvii BAGIAN 4 DIURETIKA, 149 . Bab 11, Diuretfka, 151 Pendahuluan, 151 ; Mekanisme yang Meningkatkan Produksi Urine, 151 Regulasi Normal Cairan dan Elektrolit oleh Ginjal, 152 Macam-Macam-Diuretika, 154 BAGIAN 5 ANTISEPTIK, Bab 12. Antiseptik—Disinfektan, 163 Beberapa Istilah Penting, 163 Kiasifikasi Antiseptik-Disinfektan, 164 Bab 13. Obat Antiseptik Saluran Kemih, 176 Pendahuluan, 176 Nitrofurantoin, 176 Metenamin, 178 Fenazopiridin, 179 Asam Nalidiksat, 180 Sinoksasin, 181 AGIAN 6 \OTERAPI PARASIT, 183 Setnesceraber sence an cranteanannaree ett A Bab 14. Obat Malaria, 185 Pendahuluan, 185 Klasifikasi Obat Malaria, 186 Aktivitas Antimalaria, 186 Antimikroba dalam Kemoterapi Malaria, 198 Prinsip-Prinsip Kemoprofilaksis dan Terapi Malaria, 199 Pengobatan Malaria pada Wanita Hamil, 200 Bab 15. Antelmintik, Pendabuluan, 202 Obat-obat Antelmintik, 202 Bab 16.Antiameba (Amebisid), 212 Pendahuluan, 212 Klasifikasi Amebisid, 212 Bahan dengan hak ciptaxviii Daftar Isi Bab 17. Obat-obat Antijamur, 221 Pendahuluan, 221 Antijamur untuk Infeksi Sistemik, 222 Antijamur untuk Infeksi Dermatofit dan Mukokutarf, 227, -BAGIAN 7 OKSITOSIK DAN KONTRASEPS! ORAL, _ 233 Bab 18. Oksitosik, 235 Oksitosik dan Ekstrak Pituitari Posterior, 235 Ergot dan Alkaloid Ergot, 238 Prostaglandin, 244 Bab. 19. Kontrasepsi Oral, 246 Jenis-Jenis Kontrasepsi Oral, 246 Efek Farmakologi, 247 Penggunaan Klinik, 253 BAGIAN 8 OBAT ANTIKANKER DAN ANTIVIRUS, _ 259 Bab 20.Obat Antikanker, 261 Pendahuluan, 261 : Titik Tangkap, Cara Kerja, dan Efek Samping, 262 Golongan, Jenis, dan Indikasi, 264 Alkaloid, 265 Hormon, 265 Resistensi Obat, 265 Golongan Obat Kanker, 266 Pemerian Obat, 269 Bab 21. Antivirus, 272 Penggolongan Antivirus, 272 Uraian Tentang Obat, 273 BAGIAN 9 © TOKSIKOLOG! UMUM, _277 Bab 22. Dasar-Dasar Toksikologi, 279 Jenis-Jenis Toksikologi dan Beberapa Istilah Penting dalam Toksikologi, 279 Keracunan, 281 Bahan dengan hak cipiaDaftar Isi xix Bab 23, Efek Samping Obat [E.S.O.], 297 Mekanisme Terjadinya ESO, 299 Klasifikasi ESO, 300 Alergi Obat, 302 Kesimpulan, 304 Bab 24. Prinsip Dasar Farmakogenetik, 305 Pendahuluan, 305 Polirnorfisme Farmakogenetik, 306 Manifestasi/Implikasi Klinik Polimorfisme Genetik, 308 BAGIAN 10 - OBAT-OBAT OTONOM, 325 Bab 25. Prinsip Dasar Obat-Obat Susunan Saraf Otonom, 327 Anatomi, Organisasi, dan Fisiologi Saraf Otonom, 327 Bab 26, Obat-Obat Kolinergik, 338 Tujuan Pengajaran, 338 Tinjauan Umum, 338 Reseptor Kolinergik, 338 Ester Kolin (Kolinergik Kerja Langsung), 341 Antikolinesterase (Kolinergik Kerja Tidak Langsung), 345 Bab 27. Obat-obat Antikolinergik, 349 Obat Antimuskarinik, 349 Bloker Ganglion, 351 Bloker Neuromuskular, 352 Bab 28. Obat-obat Adrenergik, 356 Neuron Adrenergik dan Katekolamin, 356 Reseptor Adrenergik, 358 Obat-Obat Adrenergik, 358 Bab 29. Obat-Obat Antiadrenergik, 368 Bloker Adrenoseptor, 368 Bloker Saraf Adrenergik, 376 Adrenolitik Sentral, 377xx Daftar Isi KARDIOVASKULAR, _ 379 Bab 30. Obat Gagal Jantung, 381 Patofisiologi Gagal Jantung Bendungan, 381 Inotropik, 382 Diuretik, Vasodilator, 389 Bab 31. Obat Antiaritmia, 392 Patofisiologi Aritmia, 392 Obat-obat Antiaritmia, 396 Obat-obat Baru (Oral), 402 Bab 32. Obat-Obat Penurun Lipid Darah, 404 Latar Belakang dan Patofisiologi Hiperlipidemia, 404 Obat-Obat yang Menurunkan Kadar Kolesterol Darah, 412 Obat-Obat yang Menurunkan Trigliserid Plasma, 422 Pengelolaan Hiperlipidemia, 424 Kesimpulan, 428. Soal-soal Latihan—dan Penyelesaian, 429 Kepustakaan, 433 Bab 33. Obat Antiangina, 435 Pendahuluan, 435 Nitrat Organik, 435 Antagonis Kalsium, 438 Antagonis B-adrenoceptor (f-bloker), 441 Pengobatan Angina Pektoris, 443 Bab 34. Obat Antihipertensi, 448 Pendahuluan, 448 Mekanisme Kerja Obat-Obat Antihipertensi, 450 Penggunaan Praktis Obat-Obat Antihipertensi, 452 Beberapa Aspek Pengobatan HipertensiSekunder, 456 BAGIAN 12 OBAT SUSUNAN SARAF PUSAT, _ 459 Bab 35. Obat Anestetik Umum, 461 Stadium-stadium pada Anestesi Umum, 461 Anestetik Cair yang Menguap, 467 Anestetik Gas, 470Daftar Isi Bab 36. Obat Antiepilepsi, 475 Obat Antiepilepsi yang Lazim Dipergunakan, 476 Golongan Barbiturat, 478 Golongan Oksazolidindion, 479 Golongan Benzodiazepin, 481 Asam Valproat, 482 Golongan Suksinimid, 483 Golongan Asetil Urea, 484 Penghambat Karbonat Anhidrase, 484 Prinsip Pemilihan Obat Antiepilepsi, 485 Bab 37. Obat Antiparkinson, 486 Etiologi, 486 Patofisiologi, 487 Tujuan Pengobatan, 487 Obat-Obat Penyakit Parkinson, 488 Obat Antikolinergik, 491 Bab 38. Psikotropik, 493 Pendahuluan, 493 Penggolongan Obat, 493 Antidepresi, 497 Bab 39. Analgesik—Antipiretik, Obat-Obat AINS & Obat-Obat Pirai (Gout), 499 Pendahuluan, 499 Salisilat dan Salisilamid, 499 Terapi Intoksikasi, 504 Enzim Cyclo. senase (COX), Obat Pirai (Gout), 516 Bab 40. Hipnotik-Sedatif, 519 Pendahuluan, 519 + Barbiturat, 521 Obat Hipnotik-Sedatif Non-barbiturat, 528 Petrikloral, 534 Obat-Obat Hipnotik—Sedatif Baru, 535 Bab 41. Obat Perangsang Sistem Saraf Pusat, 537 Derivat Xantin, 539 Bab 42. Analgesik Opioid dan Antagonis, 542 Pendahuluan, 542 Penggolongan, 543 Antagonis Opioid, 552 xxixxii Daftar Isi Adiksi, Ketergantungan Obat serta Toleransi pada Morfin dan Opioid Lain, 552 Toleransi dan Ketergantungan Obat pada Lain-Lain Psikotropik, 554 BAGIAN 13 QBAT SALURAN NAPAS, _557 Bab 43. Obat Antitusif, Ekspektoran, dan Mukolitik, 559 Antitusif, 559 Ekspektoran, 564 Mukolitik, 565 — Bab 44. Bronkodilator dan Obat-Obat Asma, 570 Patogenesis Penyakit Asma, 571 Obat Di ‘an dalam Pengobatan Asma, 573 Pendekatan Baru Terapi Asma, 579 Farmakologi Klinik Obat Antiasma, 581 Pemilihan Obat Antiasma, 582 BAGIAN 14 OBAT ANESTES! LOKAL, _589 Bab 45. Obat Anestesi Lokal, 591 Gambaran Umum, 591 Obat Spesifik, 595 BAGIAN 15 OBAT ANTIMIKROBA, 597 Bab 46. Pengantar, 599 Prinsip Kerja Antimikroba, 600 Pedoman Pengobatan dengan Antimikroba, 604 Penggunaan, Antibiotika Secara Rasional, 607 Bab 47. Penisilin dan Sefalosporin, 613 Penisilin, 613 Sefalosporin, 619 Penghambat Beta-laktamase, 620 Bab 48. Tetrasiklin, Makrolida, Linkosamida, dan Kloramfenikol, 625 Tetrasiklin, 625 Makrolida dan Linkosamida, 626 Kloramfenikol, 628Daftar Isi xxiii Bab 49. Aminoglikosida dan Beberapa Antibiotika Khusus, 630 Aminoglikosida, 630° Golongan Kuinolon, 636 Manotskiain, 637 3 Antibiotika Khusus, 638 Bab 50. Sulfonamida, 640 : Kemoterapeutika, 640 Sulfonamida, 641 Kotrimoksazol, Bab 51. Obat Tuberkulosis dan Anti Lepra, 647 Antituberkulosis, 648 Obat Antituberkulosis Golongan Pertama, 649 Obat Antituberkulosis GOlongan Kedua 656 Strategi DOTS (Directly Observed Treatment Shortcourse-chemotherapy), 661 Penanganan Resistensi Obat Majemuk (Multidrug Resistant), 661 Antilepra (Leprostatika), 663 BAGIAN 16 HORMON DAN ANTAGONIS, 669 Bab 52. Hormon Adenohipofis, 673 Pendahuluan, 673 Hormon Pertumbuhan, 673 Somatomedin, 675 Prolaktin, 675 Laktogen Urilnsani, 676 Bab 53. Kortikotropin dan Adrenal Steroid, 679 Pendahuluan, 679 Glukokortikoid, 680 = Mineralokortikoid, 685 Bab 54. Hormon Seks: Estrogen, Progestin, dan Androgen, 687 Pendahuluan, 687 Estrogen, 687 Antiestrogen, 693 Progestin, 693 Antiprogestin, 695 Antiandrogen, 697 Bab 55. Tiroid dan Antitiroid, 699 Pendahuluan, 699 Sintesis, Penyimpanan, dan Sekresi HormonTiroid, 699 Obat-Obat pada Penyakit Tiroid, 705xxiv Dattar Isi Bab 56. Hormon Insulin, 708 Pendahuluan, 708 a Diabetes Melitus, 710 Glukagon, 712 . Bab 57. Obat Hipoglikemik Oral, 714 Sulfonilurea (SU), 714 Data Farmakologi Obat, 715 ' Pengobatan Kombinasi dengan Insulin, 717 Biguanida, 717 BAGIAN 17 OBAT HEMATOLOGI, 719 Bab 58. Obat-Obat Antikoagulan Antitrombotik, dan Trombolitik, 721 Mekanisme Trombogenesis dan Koagulasi Darah, 721 Antikoagulan Oral, 724 Obat-Obat Antitrombotik, 725 Obat-Obat Trombolitik/Fibrinolitik, 727 Penggunaan Terapi Obat-Obat Antikoagulan, Antitrombotik, dan Fibrinolitik, 727 BAGIAN 18 TOKSIKOLOGI KLINIK, 729 Bab 59. Beberapa Keracunan Penting, 731 Keracunan Minyak Tanah, 731 Keracunan Pestisida, 732 Keracunan Herbisida, 736 Keracunan Zat Korosif, 737 Keracunan Logam Berat, 739 Keracunan Gas, 741 Racun Industri, 741 Keracunan Zat-Zat Biologik, 743 BAGIAN 19 FARMAKOLOGI KLINIK, 745 Bab 60. Prinsip-Prinsip Farmakologi Klinik, 747 Pendahuluan, 747 Keragaman Respons Tubuh Terhadap Obat, 749 Kondisi yang Memengaruhi Respons Tubuh Terhadap Obat, 749 Prinsip Pemilihan Obat dalam Praktik, 756Daftar Isi xxv Bab 61. Uji Klinik, 759 Pendahuluan, 759 Desain Uji Klinik, 760 Cara Pengambilan Sampel dan Mengatasi Bias, 762 Sampel, 762 Seleksi Peserta, 763 Macam-Macam Bias dalam Uji Klinik, 764 Confounder dalam Uji Klinik, 764 Regimen Pemberian Obat, 765 Metode Evaluasi Pasien, 766 Menilai Kepatuhan Pasien, 766 Informed Concent, 766 Prinsip-prinsip Etika, 767 Bab 62. Kelompok Risiko, 768 Obat dan Ibu Hamil, 768 Obat dan Pasien Anak, 769 Obat dan Usia Lanjut (Geriatri), 771 Bab 63. Penerapan Penggunaan Obat Secara Rasional, 773 Faktor-Faktor yang Perlu Dipertimbangkan pada Penggunaan Obat Secara Rasional, 774 Langkah-Langkah dalam Penerapan Penggunaan Obat yang Rasional, 784 Penutup, 790 Lampizan, 791 Indeks, 795Bahan dengan hak ciptaGarmakolegs Umumaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.‘\ 1 Pengantar Farmakologi Sjamsuir Munaf Definisi dan Ruang Lingkup Farmakologi Terminologi Istilah Dasar Peranan Obat dalam Terapi Pengertian Kerja Obat pada Tingkat Molekular Macam-Macam Obat Konsep Obat Esensial Obat Generik Penggunaan Obat Secara Rasional Pemanfaatan Tumbuhan Obat/Fitofarmaka Peranan Obat Tradisional dalam Bidang Kesehatan Obat Kelompok Fitoterapi Tahap-Tahap Pengembangan Obat Tradisional DEFINIS| DAN RUANG LINGKUP FARMAKOLOGI Farmakologi (pharmacology) berasal dari bahasa Yunani, yaitu pharmacon ( DERIVAT OBAT ————* KONJUGAT oksidasi . konjugasi hidroksilasi dealkilasi deaminasi Contoh: Fenasetin ——+ Parasetamol ———+ Parasetamol glukoronidaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab2 Farmakokinetik 35 Metabolit Obat yang Aktif Secara Farmakologis Terdapat pula obat-obat yang baru mempunyai efek farmakologis apabila obat tersebut telah mengalami metabolisme dalam hati. Misalnya, kortikosteroid biasanya diberikan dalam bentuk inaktif (misalnya Kortison) yang kemudian menjadi bentuk aktif (hidrokortison) setelah mengalami reaksi reduksi dalam hati. Demikian juga dengan azatioprin (suatu obat imunosupresan) yang dimetabolisme menjadi bentuk aktifnya, yaitu merkaptopurin. Contoh-contoh obat yang obat asalnya (parent drug) tidak aktif, dan menjadi aktif hanya setelah mengalami metabolisme, disebut prodrug. Contoh prodrug lainnya, yaitu: © Prednison (inaktif) + prednisolon (aktif) ¢ Kloralhidrat (inaktif) > trikhloroetanol (aktif) © Siklofosfamid (inaktif) > fosforamid mustard (aktif). Adajuga obat yang metabolitnya mempunyai efek farmakologis yang sama dengan obat asalnya (parent drug), misalnya fanasetin akan dimetabolisme dalam hati menjadi parasetamol yang sama-sama mempunyaiefek analgesik. Demikian juga obat benzodiazepin yang memberikan metabolit yang aktif secara farmakologis. Ekskresi Obat dan Metabolit Melalui Ginjal Terdapat tiga proses utama yang penting pada ekskresi obat dan metabolit melalui ginjal, yaitu: 1. filtrasi glomeruli, 2. sekresi dan reabsorpsi oleh tubuli, dan 3. difusi pasif melalui epitel tubuli. Filtrasi Glomeruli Kapiler-kapiler glomeruli akan menyaring plasma darah sedemikian rupa schingga setiap molekul obat yang berat molekulnya di bawah 20.000 akan melewati glomeruli. Albumin plasma dengan berat molekul 68.000 tidak dapat melewati glomeruli sehingga konsentrasi obat dalam filtrat glomeruli sama dengan konsentrasi obat bebas dalam plasma. Obat-obat yang terikat pada albumin plasma tidak dapat melewati glomeruli. Misalnya, fenibutazon terikat 98% pada albumin maka kadar dalam filtrat glomeruli hanya '/o dari konsen- trasinya dalam plasma. Sekresi Tubuli dan Reabsorpsi Filtrasi glomeruli hanya menghasilkan paling banyak 20% dari seluruh obat yang terdapat dalam darah yang bisa mencapai ginjal. Sisanya 80% akan dikeluarkan ke lumen tubuli oleh suatu mekanisme transpor aktif, yang ber- gerak melawan gradien konsentrasi sehingga akan mengurangi jumlah obataa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 2 Farmakokinetik 39 BEBERAPA MODEL FARMAKOKINETIK Model Satu Kompartemen Model ini merupakan suatu model yang sangat sederhana dan manusia di- pandang sebagai suatu ruangan berisi cairan homogen. Obat diberikan se- cara intravena yang selanjutnya akan mengalami metabolisme atau ekskresi keluar tubuh. Pada saat permulaan, konsentrasi obat adalah = Be C(O)= Vo dengan Q : jumlah obat , V, : volume kompartemen tubuh Untuk kebanyakan obat, kita menganggap bahwa kecepatan eliminasi oleh metabolisme dan ekskresi adalah proportional (berbanding lurus) dengan konsentrasi obat. Maka: kecepatan eliminasi metabolisme = CL, .C kecepatan eliminasi ekskresi = CL,,, .C kecepatan eliminasi keseluruhan = CL, .C dengan: Cl, = bersihan sistemik = Chg t Chigs Jadi, kecepatan eliminasi dari obat keluar tubuh setiap waktu adalah sama dengan jumlah kecepatan metabolisme dan kecepatan ekskresi obat. Parameter yang penting diketahui yang berhubungan dengan eliminasi obat adalah waktu-paruh eliminasi atau t,,. Waktu paruh dapat didefinisikan Dosis (Q) ral) =) ———+> absorpsi kabs Dosis (Q) ¥ (intavena) id Joline (Vp) k.eks k.met ’ ekskresi metabolisme Gambar 2-8. Skema model satu kompartemen.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.3 Farmakodinamik Sutomo Tanzil ecara umum, farmakodinamik diartikan sebagai ilmu yang mem- elajari efek-efek biokimia dan fisiologi obat serta mekanisme kerja obat tersebut di dalam tubuh. Secara khusus, farmakodinamik mempelajari inter- aksi molekular antara obat dan unsur-unsur tubuh yang setelah melalui se- rentetan kejadian akan menghasilkan respons farmakologik. Sering juga me- kanisme molekular kerja obat tidak diketahui maka untuk obat tersebut respons farmakologiknya dijelaskan dengan adanya perubahan proses-proses biokimia dan fisiologi. Tujuan mengetahui dan memahami farmakodinamik ialah agar kita dapat memberikan dasar terapi yang rasional, atau mampu merancang bahan kimia baru yang lebih baik dan lebih unggul sebagai obat. Tiga hal penting yang perlu diperhatikan dalam farmakodinamik adalah . mekanisme kerja obat, . hubungan antara struktur dan aktivitas, dan . hubungan antara dosis obat dengan respons. wnNne MEKANISME KERJA OBAT Efek-efek dari kebanyakan obat dihasilkan dari interaksi obat dengan kom- ponen makromolekul fungsional dari organisme. Interaksi tersebut mengubah fungsi komponen selular sehingga terjadi perubahan-perubahan biokimia dan fisiologi yang bersifat khusus sebagai respons terhadap suatu obat. Pada permulaan abad ke-20, Ehrlich & Langley menyatakan bahwa suatu obat harus berinteraksi dengan suatu receptive substance (=reseptor) pada jaring- an untuk menghasilkan efek pada jaringan tersebut. Clark (1937) menyatakan bahwa molekul obat berikatan dengan reseptor- reseptor dengan kecepatan yang proporsional dengan konsentrasi obat dalam larutan dan jumlah reseptor bebas. Berdasarkan penelitian di laboratorium, Clark berpendapat bahwa jumlah reseptor yang diikat obat menentukan besar- nya respons jaringan terhadap obat. Bila 50% dari seluruh reseptor ditempati obat, terjadi respons yang besarnya 50% ‘dari respons maksimal. Respons 4Baa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab3 Farmakodinamik . 47 2. Kanal lon Selain “kanal ion bergerbang ligan” yang membuka apabila reseptornya diduduki dan diaktifkan oleh suatu agonis, terdapat pula kanal ion lain yang merupakan target kerja obat. Terdapat banyak contoh fungsi kanal ion dipe- ngaruhi dan diatur oleh pengikatan obat langsung pada protein kanal ion. Interaksi obat dan ion channel yang paling sederhana dapat berupa blokade kanal ion oleh moleku! obat, misalnya blokade yang disebabkan oleh molekul obat anestetik lokal pada “kanal natrium bergerbang voltase”, atau blokade terhadap masuknya natrium ke dalam sel-sel tubuli ginjal oleh amilorida. Contoh-contoh obat lainnya yang bekerja pada kanal ion dapat dilihat pada tabel di bawah ini: Kanal ion Bloker Modulator Kanal Na bergerbang voltase Anestetik lokal Veratridin Kanal Na tubuli ginjal Amilorid Aldosteron Kanal Ca bergerbang voltase | Kation divalen Dihidropiridin (mis. Cd ) Kanal K sensitif ATP sulfonilurea ATP. ~ (pada sel beta-pankreas) Kanal Ca bergerbang GABA pikrotoksin Benzodiazepin Kanal kation bergerbang MK801 Glisin glutamat 3. Enzim Sebagai Target Kerja Obat Terdapat banyak obat yang bekerja pada enzim-enzim untuk menghasilkan efeknya. Yang paling sering, molekul obat tersebut merupakan suatu “analog substrat” yang bertindak sebagai suatu inhibitor kompetitif dari enzim terse- but (misalnya neostigmin bekerja pada asetilkolinesterase), tetapi terdapat pula obat-obat yang menghambat enzim secara nonkompetitif (misalnya aspirin, menghambat enzim siklooksigenase secara irreversible). Ada pula inter- aksi lain dengan molekul obat berlaku sebagai suatu “false substrate” (substrat palsu) dan mengalami trarisformasi enzimatik membentuk suatu produk ab- normal. Ini terjadi dengan obat antihipertensi metildopa; obat ini ikut dalam jalur sintesis noradrenalin sehingga noradrenalin yang dihasilkan sebagian berupa metilnoradrenalin. Contoh-contoh obat yang target kerjanya adalah enzim dapat dilihat pada tabel berikut ini. Enzim Inhibitor Substrat palsu Asetilkolinesterase Neostigmin Organofosfat Siklooksigenase Aspirin Xantin oksidase Alopurinol Angiotensin converting enzyme | Kaptopril berlanjut.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 3 Farmakodinamik 51 yang diperlukan untuk menghasilkan efek tertentu pada 50% individu pada suatu populasi disebut “median effective dose”, yang disingkat menjadi ED,, . Apabila hasil akhir yang diobservasi adalah kematian binatang percobaan, dosis dapat disebut “median lethal dose” (LD), yaitu dosis obat yang diperlu- kan untuk menyebabkan kematian pada 50% binatang percobaan. Terdapat pula beberapa istilah yang digunakan untuk individu-individu yang terlalu sensitif atau resisten terhadap suatu obat dan individu yang memberikan respons yang berlainan dari biasanya. Apabila seorang individu memberikan respons efek obat pada dosis yang sangat rendah, individu tersebut disebut “hiperreaktif” atau “hipersensitif”. Namun, istilah hipersensitif bisa disalahartikan dengan alergi obat. Hiper- reaktivitas pada suatu obat biasanya disebut sebagai “supersensitivitas” bila hipersensitif tersebut disebabkan oleh denervasi saraf. Supersensitivitas bisa juga terjadi akibat pemberian suatu reseptor antagonis, yang merupakan denervasi farmakologik. Bila suatu obat menghasilkan efeknya yang biasa dengan dosis yang sangat tinggi, individu tersebut disebut sebagai “hiporeaktif”. Sensitivitas yang me- nurun setelah pemakaian obat yang berulang-ulang disebut “toleransi”, dan apabila tolerans tersebut timbul secara cepat (setelah hanya beberapa dosis saja), keadaan ini disebut “takifilaksis”. Penurunan sensitivitas dapat disebut “imunitas” hanya bila tolerans yang diperoleh adalah hasil dari terbentuk- nya antibodi. Suatu efek obat yang lain dari biasanya, dengan intensitas efek yang tidak bergantung pada dosis dan terjadi pada sebagian kecil individu pada suatu populasi, sering disebut dengan istilah “idiosinkrasi”. Idiosinkrasi ini sering juga terjadi sebagai akibat alergi atau kelainan genetik. Selektivitas Obat Secara umum dapat dikatakan bahwa tidak ada obat yang hanya mem- berikan efek tunggal. Misalnya, morfin disebut sebagai suatu analgetik, tetapi selain efek penghilang sakit tersebut, morfin juga menekan refleks batuk, menyebabkan sedasi, depresi pernapasan, konstipasi, konstriksi bronkioli, pelepasan histamin, antidiuresis, dan lain-lain. Hubungan antara dosis obat yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek yang tidak diinginkan dan dosis untuk efek yang diinginkan dinyatakan sebagai “indeks teraupetik”, “margin of safety” atau “selektivitas”. Di dalam praktiknya, suatu obat bisa memiliki lebih dari satu indeks tera- peutik. Sebagai contoh, margin of safety aspirin sebagai obat sakit kepala lebih besar dibandingkan dengan margin of safety aspirin untuk penghilang sakit pada artritis (radang sendi) karena untuk artritis diperlukan dosis aspirin yang lebih besar. Di dalam penelitian klinik, selektivitas obat sering dinyatakan secara tidak langsung dengan menyimpulkan pola dan insiden efek samping yang timbul pada dosis terapi dan dengan menunjukkan proporsi penderita yang harus mengurangi dosis atau menghentikan obat akibat efek yang tidak diinginkan tersebut.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 3 Farmakodinamik 55 non-kompetitif sehingga menghambat respons pada asetilkolin, sedangkan pada reseptor nikotinik pada motor endplate, tubokurarin bertindak sebagai kompetitif antagonis terhadap asetilkolin. Antagonisme Fisiologik Antagonisme fisiologik digunakan untuk menerangkan interaksi dari dua obat yang mempunyai efek yang berlawanan di dalam tubuh dan cenderung untuk meniadakan satu sama lainnya. Misalnya, adrenalin meningkatkan tekanan arteri dengan bekerja pada jantung dan pembuluh darah perifer, sedangkan histamin menurunkan tekanan arteri dengan cara vasodilatasi se- hingga kedua obat dapat disebut sebagai antagonis fisiologik. Dalam praktik- nya, bila dua obat bekerja pada sel-sel berbeda atau pada sistem faal yang terpisah untuk menghasilkan keadaan yang seimbang, dapat dipakai istilah antagonisme fisiologik. Desensitisasi dan Takifilaksis Di dalam praktik sering ditemukan bahwa efek suatu obat secara perlahan- Jahan berkurang bila diberikan secara terus-menerus ataupun secara berulang- ulang. Untuk menyatakan fenomena ini dipakai istilah desensitisasi atau taki- filaksis apabila berkurangnya efek terjadi secara cepat dalam waktu beberapa menit saja. Sementara itu, toleransi dipakai untuk menerangkan penurunan respons yang terjadi secara lebih lambat dalam waktu beberapa hari atau be- berapa minggu, tetapi perbedaan waktu ini tidaklah begitu tegas. Istilah re- . fractoriness dipakai untuk menyatakan berkurangnya atau hilangnya efficacy * terapi. Sementara itu, hilangnya efektivitas obat antimikroba disebut resis- tensi obat. Fenomena berkurangnya efek obat ini dapat dijelaskan dengan beberapa mekanisme, antara lain: . perubahan pada reseptor, hilangnya reseptor, . berkurangnya mediator, - . degradasi metabolik yang meningkat, dan . adaptasi fisiologik. aereve Desentisisasi yang terjadi pada beta-adrenoseptor disebabkan reseptor tersebut tidak mampu mengaktifkan enzim adenilat siklase, walaupun masih mampu berikatan dengan molekul agonis pada beta adrenoseptor tersebut. Di dalam kasus desentisisasi lain, ditemukan juga adanya pengurangan jumlah reseptor yang terjadisetelah pemajanan jangka panjang dengan agonis. Di dalam penelitian laboratorium dapat dibuktikan bahwa jumlah beta- adrenoseptor berkurang (down-regulated) menjadi kira-kira 10% dari normal- nya setelah ditambahkan isoprenalin konsentrasi rendah selama 8 jam. Jumlah beta-adrenoseptor ini akan kembali normal kernbali setelah beberapa hari kemudian. Proses ini dapat pula terjadi pada reseptor lain terutama untuk hormon bila diberikan untuk jangka waktu yang lama.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 4 Hubungan Dosis dan Efek Obat 59 Populasi manusia dapat dibagi menjadi “asetilator cepat” dan “asetilator lambat” yang ditentukan oleh gen resesif tunggal yang berkaitan dengan akti- vitas asetiltransferase yang rendah. Isoniazid yang dipakai dalam klinik dapat memberikan 2 macam bentuk toksisitas. Yang pertama adalah neuropati peri- fer, disebabkan oleh isoniazid sendiri yang insidennya lebih sering terjadi pada slow acetylators. Toksisitas lainnya adalah hepatotoksisitas, disebabkan oleh metabolit isoniazid (‘acetylated metabolite’) yang telah dihancurkan menjadi asetil-hidrazin, hepatotoksisitas ini lebih sering terjadi pada asetilator cepat. REAKSI IDIOSINKRASI Suatu reaksi idiosinkrasi adalah suatu efek obat yang secara kualitatif berbeda dari biasanya (abnormal) dan umumnya berbahaya, yang terjadi pada sebagian kecil dari suatu populasi individu. Pada umumnya, idiosinkrasi disebabkan kelainan genetik, walaupun mekanisme yang sebenamya sering kurang jelas. Contoh-contoh reaksi idiosinkrasi antara lain primakuin (obat antimalaria) yang umumnya aman untuk kebanyakan penderita: Namun, pada 5-10% laki- laki kulit hitam, primakuin menyebabkan hemolisis eritrosit sehingga menyebabkan anemia berat. Individu yang sensitif terhadap primakuin ini temyata akan memberikan reaksi yang sama terhadap obat-obat derivat anilin, termasuk obat sulfonamida. Ternyata idiosinkrasi terhadap primakuin ini di- sebabkan oleh adanya suatu defisiensi enzim glukosa-6-fosfat dehidrogenase yang diturunkan melalui gen yang resesif. Enzim ini diperlukan untuk mem- pertahankan kadar “Reduced glutathion” dalam eritrosit, yang diperlukan untuk mencegah hemolisis. Derivat-derivat anilin menyebabkan “Reduced glutathion” berkurang di dalam eritrosit. Pada sel-sel eritrosit normal, pengurangan ter- sebut tidak menyebabkan hemolisis, sedangkan pada penderita dengan defi- siensi G-6-PD cukup untuk menimbulkan hemolisis. Contoh lain reaksi idiosinkrasi adalah efek dari barbiturat dan beberapa obat lainnya dalam mencetuskan serangan porfiria akut. Porfiria hepatik ini adalah suatu kelainan yang diturunkan; di sini, terdapat kekurangan suatu enzim yang diperlukan untuk sintesis haem. Reaksi-reaksi idiosinkrasi lainnya meliputi beberapa reaksi yang dipe- ngaruhi oleh faktor genetik, misalnya reaksi “malignant hyperpyrexia” yang merupakan reaksi metabolik yang berbahaya terhadap halotan dan suksameto- nium, dan “alcohol-induced flushing” dan nausea yang terjadi pada penderita diabetes yang diobati dengan sulfonilurea. INTERAKSI OBAT Pemberian suatu obat (obat A) dapat mengubah aksi dari suatu obat lainnya (obatB) dengan cara: (1) mengubah aksi farmakologik obat B tanpa mengubah konsentrasi obat B pada tempat kerjanya (disebut interaksi farmakodinamik), atau (2) dengan mengubah konsentrasi obat B yang mencapai tempat kerja- nya (disebut interaksi farmakokinetik).aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 4 Hubungan Dosis dan Efek Obat 63 reactor”, akan terjadi kelambatan diagnosis dari suatu penyakit yang dapat diobati. . Penggunaan “Plasebo Aktif” Untuk mengakhiri suatu kunjungan pasien, kadang-kadang seorang dokter meresepkan suatu obat yang tidak ada hubungannya dengan keluhan pen- derita, misalnya menuliskan resep sediaan vitamin dengan menjelaskan ke- pada pasien bahwa itu adalah obat penguat tubuh. Kadang-kadang, seorang dokter memberikan suatu obat untuk penyakit yang tidak dapat diobati, walaupun belum ada bukti obat tersebut akan ber- manfaat (disebut pseudoterapi), misalnya pengobatan demensia senilis de- ngan pemberian obat-obat vasodilator serebral, dan penggunaan diuretika dalam pengobatan obesitas. Faktor-Faktor yang Memengaruhi Respons kepada Plasebo Sikap dokter yang memberikan resep plasebo tersebut akan memengaruhi respons pasien, terutama bila dokter bersikap sungguh-sungguh dan menun- jukkan keyakinan atas kemanjurannya. Hubungan antara dokter dan pasien dapat pula memengaruhi respons terhadap efek plasebo. Efek plasebo juga dipengaruhi oleh formulasi dan cara pemberiannya. Dalam suatu perelitian terhadap efek analgesik plasebo, ternyata wama merah memberikan efek penghilang nyeri yang paling poten, diikuti oleh warna- warna biru, hijau, dan kuning. Untuk reaktor plasebo, efek plasebo merah sebanding dengan efek aspirin putih. Bagaimana cara kerja plasebo menghilangkan gejala secara simtomatik belum jelas, walaupun pernah diduga adanya peranan endorfin dan enke- falin di dalam menghilangkan rasa nyeri yang dikeluhkan pasien. Di dalam suatu survei terhadap penggunaan plasebo ditemukan efek sam- ping yang tidak diinginkan, yaitu berupa mulut kering (9%), rasa mual (10%), rasa lelah/fatigue (18%), kesukaran konsentrasi (15%), dan sakit kepala (25%). Daftar Pustaka 1. Brody,T.M.; Larner, J. dkk. (1994). Human Pharmacology: molecular to clin- ical. Second Edition, St.Louis, Missouri: Mosby-Year Book, Inc. 2. Foster, R.W. & Cox, B. (1985). Basic Pharmacology, First Edition, London: Butterworths. * 3. Goodman & Gilman (1985). The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7" Edition, New York: Macmillan Publishing Company. 4. Goth,A (1981). Medical Pharmacology, 10" Edition, The C.V. Mosby Com- pany: St.Louis, Missouri. 5. Grahame-Smith, D.G & Aronson, J.K. (1994).Oxford Textbook of Clinical Pharmacology and Drug Therapy, Second Edition, Oxford, U.K: Oxford Uni- versity Press.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 5 Penelitian, Pengembangan, dan Penilaian Obat 67 baru. Prosedur penyaringan ini telah banyak digunakan untuk mencari obat- obat; seperti antihipertensi, antibiotika, antitusif, spasmolitik, analgesik, anti- piretik, psikotropik. Obat-Obat yang Dihasilkan dari Penelitian Laboratorium (Kimia) Dewasa ini penelitian-penelitian di laboratorium menghasilkan jumlah obat yang makin meningkat. Obat-obat baru dapat dihasilkan dengan cara me- modifikasi struktur kimia obat yang sudah ada, yaitu mengadakan substitusi pada gugusan-gugusan tertentu dari molekul obat yang telah dike- tahui dengan baik. Obat-obat baru dapat dihasilkan dari sumber alamiah (dari tanaman atau hewan), dibuat secara sintetik atau semisintetik (kombinasi na- tural dan sintetik). Obat-obat yang ditemukan dengan cara ini di antaranya ialah derivat- derivat semisintetik dan sintetik dari morfin, obat-obat antihistamin, derivat atropin dengan efek samping yang lebih sedikit dari obat asalnya. Penelitian asam deoksiribonukleat (DNA) rekombinan telah mendapatkan sumber kimia lain dari senyawa-senyawa organik; dengan melakukan record informasi genetik, para ilmuan telah dapat mengembangkan bakteri yang dapat meng- hasilkan insulin untuk manusia. Uji Praklinis (Pengujian pada Binatang) Bahan atau senyawa kimia yang telah ditemukan mempunyai efek, diterus- kan penelitiannya pada binatang percobaan, sebelum dicobakan pada manusia. Penelitian ini bertujuan untuk penilaian keamanan pemakaian obat, untuk mengetahui efek toksik, efek farmakodinamik, farmakokinetik dan pengaruh obat terhadap berbagai organ tubuh, dan menentukan perkiraan dosis atau batas-batas dosis yang efektif dan aman pada percobaan dengan manusia nantinya. Pengujian pada binatang ini meliputi: 1. Penelitian toksikologi umum, meliputi: * Penelitian toksisitas akut * Penelitian toksisitas subakut * Penelitian toksisitas kronis 2. Penelitian toksikologi khusus, meliputi: Penelitian efek pada organ reproduksi atau efek teratogenik * Penelitian efek karsinogenik * Penelitan efek mutagenik ° Penelitian efek adiksi . Penelitian efek farmakodinamik. . Penelitan efek farmakokinetik. . Penelitian teknik farmaseutik. opwaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 5 Penelitian, Pengembangan, dan Penilaian Obat 71 b, Penelitian toksisitas subakut Penelitian toksisitas subakut umumnya dilakukan selama 14-21 hari, ber- tujuan untuk memperluas uji toksisitas dengan menentukan: (1) dosis toksik minimal dan dosis maksimal yang dapat ditoleransi, dan (2) kemungkinan adanya toleransi dan akumulasi. Dosis toksik minimal ialah dosis terkecil yang masih memberikan efek terapi. Dosis maksimal ialah dosis terbesar yang tidak menimbulkan gejala toksik. Cara pemberian obat dan besarnya dosis yang diberikan bergantung pada kebutuhan uji klinik. Umumnya, obat-obat diberikan secara oral dengan dosis bertingkat dengan variasi yang diduga efektif pada manusia, dan sebagian lagi dengan variasi dosis sekitar dosis toksik. Binatang percobaan diteliti dan diobservasi dengan ketat dan dilaku- kan berbagai pemeriksaan laboratorium terhadap darah dan urine, termasuk pemeriksaan histologi dan patologi anatomi. c. Penelitian toksisitas kronis Penelitian toksisitas kronis dikerjakan dalam jangka waktu yang lama, dapat sampai beberapa bulan. Penelitian teratogenik dapat berlangsung terus sampai beberapa generasi. Penelitian ini umumnya dilakukan pada 2 jenis spesies binatang, masing-masing minimal selama 90 hari, dengan mengguna- kan sedikitnya 3 tingkatan dosis; satu di antaranya untuk menentukan level (tingkatan) dosis terkecil yang memberikan efek toksik. Penggunaan binatang lebih dari satu spesies dimaksudkan untuk dapat meliput semua reaksi atau efek samping yang tidak terlihat pada satu spesies, mungkin terlihat pada spesies lain. Binatang yang digunakan ialah binatang dalam masa pertumbuh- an, yaitu untuk melihat perubahan berat badan yang dapat dibandingkan dengan kelompok kontrol. Semua perubahan yang terjadi pada binatang di- observasi dan dicatat, termasuk perubahan tingkah laku. Secara periodik, binatang dimatikan untuk melihat perubahan-perubahan yang mungkin terjadi pada organ-organ tubuh dengan pemeriksaan histopatologik. Di Amerika Serikat, percobaan toksisitas kronis harus dilanjutkan sampai 1 tahun, dan uji klinik fase I sudah boleh dikerjakan apabila percobaan toksi- sitas kronis sudah berjalan selama 3 bulan. Penelitian Toksikologi Khusus Sebelum calon obat digunakan dalam Klinik, obat tersebut juga harus meng- alami penelitian-penelitian toksisitas khusus, yaitu penelitian efek teratoge- nik, mutagenik, dan adiksi a. Penelitian efek teratogenik Untuk keamanan pemakaian obat pada wanita, khususnya wanita hamil, diperlukan penelitian-penelitian tentang pengaruh atau efek obat-obat terhadap organ reproduksi dan terhadap janin yang dikandungnya. Obat- obat tertentu yang diberikan pada ibu-ibu hamil khususnya pada kehamilanaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.agian ol Olat-Obat yang Saluran Coma Sjamsuir Munaf Gin cerna berfungsi sebagai penampung dan mencernakan ma- anan, mengabsorpsi nutrisi dan mengeluarkan sampah. Pengaturan or- gan saluran cerna dikontrol oleh saraf intrinsik dari sistem saraf enterik oleh aktivitas neural di SSP, dan oleh berbagai hormon. Proses ini secara skematis diperlihatkan dalam Gambar 6-1. Gangguan-gangguan saluran cerna yang dapat diterapi secara farmakologis sehingga fungsinya dapat dikembalikan ke fungsi normal ialah gangguan-gangguan motilitas, pencernaan, sekresi, dan fungsi absorpsi darilambung dan usus halus, ulkus peptikum, gangguan propulsif dari sampah dalam kolon dan rektum, diare, infeksi, atau inflamasi. Pada setiap kasus harus dipertimbangkan secara hati-hati mengenai efek-efek yang berpotensi manfaat daripada potensi efek sampingnya. Berdasarkan cara kerja dan penggunaan klinisnya, obat-obat saluran cema ini dibagi atas be- berapa bagian (sub-judul): (1) antasid dan obat-obat ulkus peptikum lainnya, (2) pencahar, (3) obstipasia (antidiare), (4) antiemetik, (5) prokinetik, (6) anti- diare, adsorben, digestan, dan lain-lain. 75aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 6 Obat-Obat Ulkus Peptikum 79 “receptor mediated”, yang mengaktifkan protein kinase intraselular, dan akhir- nya meningkatkan aktivitas H*/K* pump yang memungkinkan terjadinya sekre- siasam ke dalam lumen gaster. Stimulasi histamin, dengan suatu guanine nu- cleotide-binding protein (G,) mengaktifkan adenyl cyclase yang menyebabkan meningkatnya level second messenger cAMP intraselular. Selanjutnya, aktivasi cAMP-dependent protein kinase memulai stimulasi H+ -K+ pump. Sekresi asam oleh lambung dapat dimodulasi (diatur) oleh cephalic vagal axis, oleh distensi Jambung, dan oleh reseptor-reseptor kimia lokal di mukosa. Sel-sel parietal membebaskan ion-ion H melalui berbagai mekanisme, seper- ti yang digambarkan dalam Gambar 6-1. Mekanisme ini berupa: * Histamin menstimulasi sel-sel parietal fungsional dengan meningkatkan pembentukan siklik adenosin monofosfat (“cyclic AMP”). * Asetilkolin dan gastrin menstimulasi sel-sel parietal fungsional dengan meningkatkan level “cystosolic calcium”. * Prostaglandin menghambat sekresi asam lambung dengan caramemblok pembentukan cAMP. © Omeprazol menghambat H* K* ATPase. Pengobatan Ulkus Peptikum Tujuan pengobatan ulkus peptikum adalah a. menghilangkan rasa nyeri dan menyembuhkan ulkus, dan b. mencegah kambuhnya ulkus dan mencegah terjadinya komplikasi. Berdasarkan patofisiologi terjadinya UP, tujuan terapi farmakologi adalah ‘untuk: a. menekan faktor-faktor agresif dan/atau, b. memperkuat faktor-faktor defensif, dan c. antibiotika kombinasi. Prinsip Dasar Pengobatan Ulkus Peptikum A. Penekanan faktor-faktor agresif (terutama HC] dan pepsin): 1. Menetralkan asam lambung dengan antasid. 2. Menekan/menghambat sekresi asam lambung dengan obat-obat anti- sekresi, termasuk: *H, bloker, yaitu simetidin, ranitidin, famotidin, dan nizatidin. Muskarinik bloker, yaitu pirenzepin #Penghambat pompa proton (H*/K* ATP ase), yaitu Omeprazol. B. Memperkuat faktor-faktor defensif mukosa lambung-duodenum, dengan obat-obat sitoprotektif, yaitu PGE, Setraksat, Sukralfat, dan Koloidal Bismut Subsitrat (KBS). Obat-obat ini bekerja dengan: 1. memperbaiki mikrosirkulasi mukosa lambung,aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab6 Obat-Obat Ulkus Peptikum 83 Sediaan dan Dosis * Na-bikarbonat tablet @500 mg. * SODA water (banyak dijual di warung). Dosis: 1-4 gram. Antasid Nonsistemik Antasid nonsistemik bekerja dengan mengikat ion H dalam lambung dan memindahkannya ke dalam usus halus yang mempunyai pH alkali. Dalam usus halus, ion H ini dilepaskan kembali dan antasid dikembalikan ke bentuk yang tidak larut. Jadi, antasid ini tidak diserap. * Contoh reaksi antasid nonsistemik dalam lambung dan usus: 1, Al-hidroksid akan bereaksi sebagai berikut: Al(OH), + 3HCI AICI, + 3H0 AICI, akan mengendap dalam usus dan keluar bersama tinja. 2. Mg-trisilikat: Mg2Si,O, + H** 2 Mg*** + 3 SiO, + 2H,O Dalam usus pH alkali (pH 8), ion Mg akan berikatan dengan karbonat yang sukar larut. Antasid adsorben tidak menimbulkan alkalosis sistemik karena umumnya senyawa ini tidak diserap dalam usus. Farmakokinetik Umumnya antasid (kecuali Na-bikarbonat) tidak diserap dari saluran cer- na dan sebagian besar dieksresi melalui tinja. Produk-produk Ca dan Mg da- pat bereaksi dengan Cl membentuk garam klorida yang sebagian dapat di- serap dan dieliminasi melalui ginjal. Aluminium Hidroksid Cara kerja: 1. Menetralkan asam HCl, dan mengikat ion H 2. Mengabsorpsi pepsin dan menginaktifkannya Keuntungan: 1. Efeknya lama walaupun potensinya kurang 2. Bersifat adstringen, karena ion Al juga dapat mengikat protein 3. Bersifat demulsen yang dapat melindungi ulkus dari HCl dan pepsin 4. Bersifat adsorben (= zat yang secara lokal dapat menyerap toksin dan gas) Kerugian/efek samping obat: 1. Konstipasi (yang utama) 2. Defisiensi fosfat. Dosis besar jangka lama dapat terjadi osteomalasia 3. Gangguan absorpsi vitamin, tetrasiklin, dll Sediaan: 1. Suspensi AL-hidroksid berisi 3,6-4,4% AIO, dan 2. Tablet Al-hidroksid berisi 50% Al,O, (A1,O, dihidrolisis dalam lambung menjadi Al [OH],). Dosis 600 mg/kali.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 6 Obat-Obat Ulkus Peptikum : 87 2. Potensi: * Yang paling kuat menetralkan asam lambung, berturut-turut adalah Ca-karbonat, Mg-karbonat, Mg-oksid, Mg-hidroksid, Dihidroksi Al, Na- karbonat, atau Dihidroksi Al-asetat. * Potensi ini tidak berarti banyak karena dapat diimbangi dengan dosis. 3. Respons penderita: jenis antasid yang dapat ditoleransi oleh penderita ber- variasi di antarpenderita. Terutama rasa dan bau harus disesuaikan untuk tiap penderita. ._Hindari penggunaan jangka panjang antasid sistemik. . Mulai kerja antasid bentuk suspensi lebih cepat dari bentuk tablet. Campuran 2 atau lebih antasid tidak lebih baik dari satu macam saja. . Untuk menghilangkan efek konstipasi /pencahar, antasid lebih baik diberi- kan terpisah daripada dalam campuran. 8. Perhiturigan biaya pengobatan harus berdasarkan biaya per hari, dan bukan harga satuan obat. Nog Antiflatulen Simetikon (Simethicone) © Derivat Silicon yang mempunyai aksi antifoaming. © Simetikon menghilangkan flatulen dengan cara mendisfersi gas yang di- jaring dalam saluran cerna. Mekansime kerja Simetikon mengubah tekanan permukaan gelembung gas hingga gas-gas menyatu sehingga memudahkan eliminasi gas melalui serdawa atau flatus. Penggunaan - Terapi tambahan pada keadaan-keadaan dengan retensi gas yang ber- lebihan, misalnya dispepsi, UP, kolon spastik, divertikulitis, dan retensi gas pasca-operatif. - Sediaan: V tablet-kunyah 40 mg-80 mg 4x sehari, ¥ tetesan/cairan 40 mg 4x/hari, ¥ biasa tersedia dalam bentuk kombinasi dengan antasid, dan ¥ pemberian biasanya tiap setelah makan dan sebelum tidur, tablet harus betul-betul dikunyah karena dispersi yang sem- purna akan memfasilitasi kerja antiflatulennya. OBAT-OBAT ANTISEKRESI Dalam keadaan normal sekresi asam lambung dilakukan dengan cara: (1) membebaskan gastrin dari sel-sel G di antrum dan duodenum yang men- capai reseptor spesifik pada sel parietal, terutama melalui sirkulasi; (2) mem- bebaskan histamin dari sel-sel mastosit yang kemudian berikatan dengan re- septor histamin H, pada sel-sel parietal; dan (3) membebaskan asetilkolin oleh stimulasi vagal yang mengaktifkan sel-sel parietal melalui reseptor muskarinik.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab6 Obat-Obat Ulkus Peptikum 91 sintesis yang terus-menerus dari H*/K* ATPase menyebabkan sekresi asam secara berangsur-angsur kembali lagi. Oleh karena itu, keadaan yang tidak diinginkan ialah penghambatan penuh (100%) sekresi asam dan hal ini tidak terlihat. Secara Klinik, dosis tunggal 20 mg omeprazol dapat menghasilkan penurun- an keasaman intragastrik yang konsisten dan meyakinkan selama 24 jam”. Hal ini tidak akan pernah didapat dengan pemberian H, bloker, bloker koli- nergik atau PG. Hanya omeprazol yang dapat menghambat sekresi asam yang cukup untuk penyakit ulkus lambung, ulkus duodenum, dan reflux oeso- phagitis. Dalam keadaan pH netral (misalnya dalam darah), omeprazol tidak aktif. Walaupun demikian, dalam lingkungan asam sel-sel parietal dikonversi ke bentuk aktif yang menghambat pompa. Dengan pencegahan sekresi asam dari sel parietal ke dalam lambung, produksi asam menurun, menurunkan infla- masi dan memberi kemudahan untuk proses penyembuhan. Pemakaian H, bloker yang memblok reseptor-reseptor histamin pada permukaan sel-sel parietal memiliki kelemahan, yaitu terjadinya fluktuasi yang besar dalam pH intragastrik selaina 24 jam. Farmakokinetik Omeprazol dapat diabsorpsi dengan baik melalui oral ataupun parenteral (IV). Penelitian efek penghambat pompa asam pada penderita ulkus duode- num menunjukkan bahwa omeprazol yang diberikan dosis tunggal per oral menyebabkan efek pengurangan sekresiharian asam lambung yang lebih baik daripada yang diperoleh dengan simetidin atau ranitidin yang diberikan 4 kali atau 2 kali sehari’!; ulkus lebih cepat sembuh”. Lebih jauh dinyatakan bahwa penderita hipersckresi asam lambung yang berat, seperti pada sindrom Zollinger-Ellison yang resisten terhadap H, bloker, omeprazol dosis tunggal (30-80 mg oral) memberikan penghambatan sekresiasam lambung yang lebih baik dan gejala-gejala cepat menghilang, dan proses penyembuhan ulkus ber- langsung lebih cepat. Omeprazol ditoleransi dengan baik dan tidak ditemu- kan adanya kelainan pemeriksaan laboratorium. Indikasi Pengobatan jangka pendek ulkus duodenum, ulkus lambung, esofagitis dan ulkus esofagus, termasuk ulkus yang resisten. Sindrom Zollinger-Ellison merupakan kasus yang sangat jarang. Efek Samping Efek samping umumnya ringan dan bersifat sementar, yakni mual, diare, sakit kepala, nyeri abdomen, flatulen, dan dispepsia. Skin rush jarang ditemu- kan.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab6 Obat-Obat Ulkus Peptikum 95 bersifat sinergistik dan mempercepat penyembuhan ulkus®*—ulkus lam- bung, ulkus duodenum, dan gastritis kronis. Sukralfat juga efektif untuk mengurangi kerusakan mukosa lambung dan gejala-gejala saluran cerna akibat penggunaan OAINS. Posologi . Sukralfat (Ulsanic R) tersedia dalam bentuk tablet 500 mg. Dosis dewasa 2 tablet 3-4 kali dalam keadaan perut kosong (di antara waktu makan) dan pada waktu mau tidur. Efek Samping Karena mengandung aluminium, sukralfat menyebabkan konstipasiringan pada 2-10% penderita, dan dapat menimbulkan toksisitas aluminium pada penderita gagal ginjal. Kelemahan obat ini ialah pemberiannya harus 4 kali sehari, dan tidak boleh diberikan bersama antasid ataupun makanan. Setraksat Mekanisme Kerja Setraksat (Cetraxat) adalah ester dari asam traneksamat. Obat ini bekerja memperkuat faktor-faktor defensif pada lambung. Efek utamanya ialah me- ningkatkan aliran darah mukosa lambung dan duodenum atau memperbaiki mikrosirkulasi mukosa di tepi ulkus dan di mukosa yang bebas ulkus. Obat ini juga meningkatkan pembentukan PG endogen di mukosa. Kedua efek ini menghasilkan percepatan regenerasi epitel mukosa dan produksi mukus dan juga menghambat difusi balik ion H dan konversi pepsinogen menjadi pepsin dalam mukosa membran. Oleh karena itu, dengan memperkuat resistensi mukosa, setraksat mempercepat proses penyembuhan (healing process) ulkus peptikum, dan memperpendek jangka waktu pengobatan®”™. Indikasi Ulkus peptikum dan ulkus duodenum. Setraksat juga efektif untuk ulkus kambuhan. Setraksat terutama bermanfaat pada kasus ulkus kambuhan pada usia lanjut dan usia menengah karena pada usia ini aliran darah mukosa me- nurun. Posologi Sediaan terdapat dalam bentuk kapsul @ 200 mg. Dosis dewasa adalah 1 kapsul 34 kali sehari setelah makan dan sebelum tidur. Efek Samping Efek samping setraksat umumnya ringan dan praktis hanya berupa gang- guan saluran cerna, yang paling sering ialah konstipasi ringan (1~2% pende- rita). Efek samping lain yang lebih jarang, terjadi ialah berupa mual, muntah, diare, rasa penuh di ulu hati, mulut kering, dan erupsi kulit.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab7 Obat-Obat Prokinetik . 99 METOKLOPRAMID Obat ini mirip fenotiazin yang memiliki efek antidopaminergik di chemore- ceptor trigger zone (CTZ), tetapi obat ini juga meningkatkan motilitas saluran cerna. Sifat antiemetiknya mungkin lebih berhubungan dengan sifat ante- gonisnya terhadap 5-HT, dan sifatnya memblok reseptor dopamin. Metoklo- propamid secara struktur berhubungan dengan prokainamid, tetapi mempu- nyai aktivitas farmakologi yang berbeda. Mekanisme Kerja Obat ini merangsang motilitas saluran cerna bagian atas tanpa merangsang sekresi lambung, empedu, dan pankreas, tetapi mekanisme kerja ini tidak jelas. Hal ini diduga karena peningkatan pembebasan asetilkolin dan tidak bergan- tung pada inervasi vagal. Selain itu, obat ini meningkatkan tekanan sfingter esofagus bagian bawah dan meningkatkan kecepatan pengosongan lambung; dan mekanisme antagonis obat ini juga tidak jelas. Obat ini juga meningkat- kan tonus dan amplitudo kontraksi lambung, merelaksasi sfingter pilorus dan bulbus duodenum, serta meningkatkan peristaltik duodenum dan jejunum. Farmakokinetik Metoklopropamid secara cepat diabsorbsi dengan baik di saluran cerna. Kon- sentrasi puncak plasma dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral. Waktu paruh eliminasi obat ini adalah 5-6 jam. Metabolisme obat ini di hati sedikit sekali dan diekskresikan melalui ginjal serta ditemukan di urine kurang, lebih 20% dari total bersihan dalam bentuk utuh. Adanya gangguan ginjal memengaruhi bersihan obat ini. Berdasarkan be- berapa penelitian diketahui bahwa penurunan bersihan kreatin erat kaitan- nya dengan penurunan bersihan plasma dan ginjal serta meningkatkan waktu paruh eliminasi. Indikasi 1. Refluks gastroesofagal: metoklopramid mengurangi gejala penyakitinidan mengurangi lamanya refluks kumulatif ke dalam esofagus. Hal ini terjadi karena obat ini meningkatkan tekanan sfingter esofagus bawah, dan me- ningkatkan kecepatan pengosongan lambung. Pengobatan untuk penyakit tersebut biasanya dikombinasikan dengan obat-obat antagonis H, resep- tor. 2. Gastroparesis diabetik. 3. Pencegahan mual-muntah terutama pada kehamilan. Obat ini bermanfaat pada penyakit-penyakit saluran cerna, mual-muntah akibat pemberian obat kanker ataupun bahan-bahan toksin, intubasi saluran cerna bagian bawah, pemberian bahan radiologi, dan pencegahan muntah pascaoperasi.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab7 Obat-Obat Prokinetik 103 Kontraindikasi 1. Obstruksi mekanik, perdarahan saluran cerna atau perforasi. 2. Wanita hamil dan menyusui. 3. Penyakit jantung. Efek Samping Efek samping yang sering terjadi adalah nyeri perut, borborismi, dan diare yang bersifat sementara. Pusing dan sakit kepala, somnolen, atau kelelahan jarang terjadi. Gejala peningkatan prolaktin dan gejala ekstrapiramidal jarang terjadi, dibandingkan dengan metoklopramid. Obat ini dapat memperpanjang interval QT. Indikasi Sisaprid meningkatkan absorpsi ranitidin, simetidin, fleikainid, dan siklospo- rin. Obat ini juga meningkatkan kadar plasma disorpiramid. Efek sedasi me- ningkat bila diberikan bersamaan dengan alkohol atau benzodiazepin. Dosis Dispepsia fungsional Dewasa — : 3x 5-10 mg/hari. Anak-anak =: 3x 0,15-0,30 mg/kg BB/hari. Penyakit refluks gastroesofagal atau gastroparesis Dewasa : 3x 5-10 mg/hari ditambah 10 mg sebelum "dur, Anak-anak : 3x 0,1 mg/kg BB/hari. Sediaan Tablet 5 mg. Kepustakaan 1. AMA ANNUAL 11992 2. Bortolotti Met al: The Relationship between Symptoms and Gastric Disfunction in Functional Dyspepsia, MITILITY, Sep 1995. 3. Craig CR et al: Modern Pharmacclogy, fourth ed, Little , Brown Company, 1994. 4, Faulds et al, CISAPTIDE “An update review of it’s Pharmacology and Thera- peutics Efficacy as a prokinetic agent in gastrointestinal Motility Disorders”, DRUGS, AIDS, vol. 47, No. 1, Jan 1994. 5, Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis and Therapeutics, 9th ed, 1996.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 8 Pencahar dan Obat Saluran Cerna Lainnya 107 Tabel 8-2. Penggolongan pencahar menurut mekanisme kerja *Diokti Nass Dioktil natrium sulfosuksinat Sumber: Berbezat GO: Laxatives, What opinion with your patients, Medical Riga February 1990.* Bahan dengan hak ciptaaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 8 Pencahar dan Obat Saluran Cerna Lainnya 111 garam ini berisi kation (misalnya magnesium), anion (misalnya sulfat atau fosfat). Garam-garam dan laktulosa ini selalu membawa air, dan laktulosa sukar atau tidak diabsorpsi dari usus. Pencahar garam dan laktulosa dengan daya osmotiknya menahan air dalam lumen usus dan mempercepat aliran cairan dalam usus. Obat yang termasuk pencahar garam, antara lain magne- sium hidroksid, natrium fosfat, dan natrium sulfat. Kelemahan pencahar ga- ram adalah zat-zat ini sering menyebabkan diare akut dengan tinja berben- tuk cair. Keuntungannya ialah mulai efek pencaharnya cepat dan sering dalam 3 jam pemberian. Laktulosa adalah gula yang sukar diabsorpsi sehingga meningkatkan aku- mulasi cairan dalam lumen usus Pencahar garam seperti magnesium sitrat dan magnesium hidroksid juga menyebabkan distensi usus dan merangsang kon- traksi usus. Garam yang tidak diabsorpsi ini menahan air dalam usus de- ngan tekanan osmotiknya dan menyebabkan distensi. : Larutan elektrolit isometrik berisi polietilen glikol yang tersedia sebagai larutan pembilas kolon, terutama dalam sediaan radiologi, prosedur endoskopi, dan menghilangkan toksin yang masuk ke dalam usus. Magnesium Sulfat Magnesium sulfat (MgSO,, garam Inggris, garam Epsom) dapat diabsorpsi oleh usus sekitar 20% dan diekskresi melalui ginjal. Bila terdapat gangguan fungsi ginjal, ekskresi garam magnesium akan terganggu sehingga pemberian garam Mg ini dapat menimbulkan gejala keracunan ion Mg sehingga dapat me- nimbulkan gejala dehidrasi, hipotensi, paralisis pernapasan, dan gagal ginjal. Bila hal ini terjadi, pemberian kalsium IV dan napas buatan dapat mengatasi gejala tersebut. Bila terdapat gagal ginjal, garam magnesium tidak boleh diberi- kan. Laktulosa Laktulosa adalah disakarida sintetik terdiri atas laktosa dan fruktosa yang tidak dapat dipecah oleh enzim-enzim pankreas dan tidak diabsorpsi dalam usus halus. Kerjanya sebagai pencahar osmotik akan terlihat bila diberikan dalam dosis 10-20 gram sampai 4 kali sehari. Sediaan: Laktulosa biasanya tersedia dalam bentuk sirup, dan diminum ber- sama sari buah, atau dengan air dalam jumiah banyak. Laktulosa juga dapat diberikan per rektal. Indikasi dan dosis: Dosis laktulosa sebagai pencahar sangat bervariasi, biasanya diberikan dalam dosis 7-10 gram, dosis tunggal atau terbagi. Kadang- kadang diperlukan dosis awal sampai 40 gram; dan efek maksimum baru terlihat setelah beberapa hari(1-3 hari). Untuk ensefalopati hepar dan untuk hipertensi portal kronis diperlukan laktulosa dengan dosis penunjang 3-4 kali 20-30 mg (30-40 ml) per hari. Dengan dosis ini di- harapkan agar tinja menjadi lunak dan defekasi teratur 2-3 kali sehari.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 8 Pencahar dan Obat Saluran Cerna Lainnya 115 Mual dan muntah dapat ditemukan (1) bila lambung mengalami iritasi, stimulasi, atau distensi (terlalu banyak makan); dan (2) bila terjadi rangsang- an langsung pada CTZ untuk muntah atau/dan pusat muntah. Obat-obat, seperti aspirin dan levodopa dapat menimbulkan muntah karena iritasi langsung pada lambung. Obat-obat, seperti aminofilin, reserpin, antiinflamasi steroid, dan kafein juga dapat menimbulkan muntah pada individu-individu yang peka akibat pembebasan asam lambung. Muntah yang disebabkan oleh obat-obat dapat dihindari dengan pemberian obat pada waktu sedang makan. Dalam keadaan-keadaan ini, antiemetik tidak akan efektif dan penggunaannya untuk hal ini tidak benar. Pengontrolan Muntah Secara Sentral Selain obat-obat yang merangsang atau mengiritasi lambung, banyak faktor yang dapat bertanggung jawab untuk induksi muntah secara sentral. Pe- ngontrolan muntah secara sentral dapat dibedakan atas 2 bagian, yaitu sebagai berikut. * Pusat muntah, yang berlokasi di lateral formatio retikularis di bagian te- ngah kelompok sel-sel yang memberi perintah, seperti aktivitas salivasi dan respirasi. + Chemoreceptor trigger zone (CTZ) merupakan daerah di sepanjang basis ventrikel IV yang berhubungan erat dengan pusat muntah. Fungsi kedua daerah ini berbeda, namun saling memengaruhi. Pusat muntah diaktifkan oleh impuls-impuls yang berasal dari (1) saluran cerna; (2) struktur perifer lain; dan (3) korteks serebri yang dialirkan ke pusat muntah, seperti impuls trauma emosional, penciuman yang tidak enak, dan stimulasi visual dapat menimbulkan mual dan muntah. Stimulasi aparatus vestibular yang bertanggung jawab untuk pergerakan kepala, leher, dan otot mata juga dapat menimbulkan mual dan muntah de- ngan merangsang pusat muntah. Selain itu, zat kimia dalam sirkulasi, toksin, virus, dan ion-ion dapat mencetuskan mual dan muntah yang terlebih dulu «merangsang CTZ untuk muntah, dan selanjutnya merangsang pusat muntah. Obat-obat antiemetik Antihistamin Antiemetik Obat yang termasuk antihistamin anitemetik adalah difenhidramin hidro- klorid, buklizin hidroklorid, siklizin hidroklorid, hidroksizin hidroklorid, hidroksizin pamoat, meklizin hidrokloroid, ondansetron, dan trimetobenza- mid hidroklorid. Farmakodinamik Mekanisme kerja yang sesungguhnya untuk menghasilkan efek antiemetik antihistamin masih belum diketahui dengan jelas. Telah terbukti bahwa anti- histamin memblok stimulasi perifer (yang berasal dari perifer) pusat muntah.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 8 Pencahar dan Obat Saluran Cerna Lainnya 119 Antikolinergik Skopolamin hidrobromid merupakan antikolinergik yang pernah di- gunakan sebagai antiemetik. Namun, karena efek sampingnya berupa induksi vertigo, mulut kering, mengantuk, pandangan kabur, dan takikardi, sediaan skopolamin oral ini tidak lagi digunakan. Benzodiazepin Benzodiazepin dan derivatnya dapat membantu imencegah muntah yang diinduksi oleh kortikal sentral. Efek samping yang menonjol ialah mengantuk. Obat Lain dengan Efek Antiemetik . Kortikosteroid, seperti deksametason dan metilprednisolon dapat meng- hambat muntah yang disebabkan oleh pengguinaan kemoterapi kanker. Meka- nisme efek ini tidak diketahui. Pasien yang menggunakan kortikosteroid dapat mengalami efek samping berupa letargi, kelemahan, retensi cairan, dan ruam pada daerah muka. Haloperidol dan droperidol memblok stimulasi CTZ. Kedua obat ini dapat lebih efektif dari fenotiazin dalam pengobatan mual yang disebabkan oleh kemoterapi. Efek samping utama: reaksi ekstrapiramidal, sedasi, dan hipotensi (jarang, ditemukan). Pemilihan Obat-Obat Antiemetik Penggunaan obat antiemetik spesifik yang rasional bergantung, pada sifat masalah yang menginduksi muntah. © =Muntah karena faktor psikogenik paling baik dikontrol dengan obat seda- tif dan antiansietas, seperti: v fenobarbital, Y buklizin (Sofran), (juga mempunyai efek antihistamin), dan Y hidroksizin (juga mempunyai sifat antihistamin). * Mual dan muntah karena mabuk perjalanan terbaik diobati dengan obat antihistamin yang mempertimbangkan jumlah aktivitas antikolinergiknya. Sebagai contoh: Y klorfeniramin (Klortrimeton) difenhidramin (Benadryl) dimenhidrinat (Dramamine) siklizin (Marizin) meklizin (Bonamin) prometazin (Phenergan), suatu derivat fenotiazin yang tidak memiliki sifat antipsikotik dan mempunyai sifat antihistamin yang dominan Y difenidol (Vontrol) Y trimetobenzamid (Tigan) © Mual dan muntah yang menyertai obat psikokimia yang merangsang (CTZ) paling baik diobati dengan derivat fenotiazin. Dengan pengecualian tiori- SAN8 84aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 8 Pencahar dan Obat Saluran Cerna Lainnya 123 Enzim Pepsin Pepsin adalah enzim proteolitik yang disekresi oleh lambung untuk memulai hidrolisasi protein. Enzim proteolitik dalam usus dan enzim pankreas mem- punyai kemampuan untuk mencerna protein sampai tuntas. Dibandingkan dengan enzim pankreas, enzim pepsin ini kurang penting karena defisiensi enzim pepsin tidak menimbulkan gejala yang serius. Defisiensi enzim total dialami oleh penderita aklorhidria (keadaan ketika tidak terdapat HCI lam- bung, yang sering terdapat pada anemia pernisiosa dan karsinoma lambung). Enzim Pankreas Sediaan enzim pankreas yang dikenal adalah pankreatin dan pankrelipase. Kedua zat ini berisi amilase, tripsin (protease), dan lipase. Pankrelipase dibuat dari pankreas babi, dan aktivitas enzimnya relatif lebih tinggi. Pankreatin terdapat dalam bentuk tablet-enteral-bersalut. Dosis dewasa 0,3- 1 gram/kg BB per hari. Indikasi. Pada penderita dengan defisiensi sekret pankreas, seperti pada pankreatitis, pankreas fibrotik, dan mukovisidosis yang berfungsi untuk mem- bantu pencernaan protein dan karbohidrat. Enzim pankreas juga digunakan sebagai terapi tambahan pada akhilia gastrika. Enzim ini dirusak oleh asam lambung sehingga harus disediakan dalam bentuk tablet enteral bersalut. Efek samping. enzim pankreas tidak banyak menimbulkan efek samping; diantaranya berupa reaksi alergi, iritasi bukal dan perianal; dosis tinggi dapat menimbulkan mual, diare, dan hiperurisemia KOLERETIK, HIDROKOLERETIK, EMPEDU, DAN GARAM EMPEDU Obat yang merangsang hepar untuk meningkatkan produksi empedu dinama- kan koleretik. Di antara obat-obat ini, yang paling penting adalah garam dan asam empedu. Hidrokoleretik adalah obat yang merangsang produksi empedu dengan gravitas spesifik yang rendah, yang diperlukan pada penyakit salur- an empedu yang tidak disertai dengan gangguan hepar. Empedu disekresi oleh hepar ke dalam saluran empedu dan diteruskan ke dalam duodenum. Empedu bukan suatu enzim. Komposisinya terdiri atas air, garam empedu, pigmen empedu, kolesterol, lesitin, dan garam inorganik. Dari semua komposisi tersebut, yang paling penting dalam pencernaan lemak adalah efek hidrotropiknya. Tegangan permukaan yang rendah dari lemak, dan sebagian bertanggung jawab untuk emulsifikasi lemak sebelum dicerna dan diabsorpsi dalam usus halus. Selain penting untuk proses absorpsi lemak, empedu juga penting untuk proses absorpsi vitamin-vitamin yang larut dalam lemak (vitamin A, D, E, dan K). Garam empedu (diperlukan dalam jumlah yang besar) juga berfungsi untuk menetralkan asam lambung yang masuk ke duodenum. Asam empedu merangsang produksi garam-garam empedu. Dalam keadaan normal, hepar dapat menyekresi garam empedu sebanyak kurang lebih 24 gram empedu per hari atau 700-1000 ml cairan empedu peraa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 8 Pencahar dan Obat Saluran Cerna Lainnya 127 Tiga bentuk sediaan oral asam 5-salisilat telah dikembangkan. Sediaan tersebut akan dibebaskan dalam bentuk aktif di kolon bagian distal yang da- pat menghindari toksisitas sulfapiridin akibat absorpsi sistemik 5-ASA yang berlebihan. Olsalazin adalah dua molekul 5-ASA yang dihubungkan melalui ikatan azo, yang kemudian dipecah oleh kerja bakteri di dalam kolon sehingga membebaskan zat aktif. Balsalazid (sedang diteliti) yang mengikatkan 5-ASA pada pembawa inert melalui ikatan diazo, dan dengan cara yang sama dipecah dalam kolon.5-ASA sendiri (sebagai mesalamin) terdapat dalam dua bentuk sediaan, yaitu dalam bentuk enema (lihat bawah) dan dalam bentuk butiran- mikro lepas-lambat untuk pemakaian oral. Uji klinik terkendali memperlihat- kan hasil yang menggembirakan pada penyakit kolitis ulseratif ringan dan sedang serta pada penyakit Crohn. Saat ini, mesalamin diakui penggunaan- nya hanya untuk mempertahankan remisi. Semua obat ini tampaknya di- toleransi dengan baik. Efek samping yang paling sering terjadi adalah diare encer, yang ditemukan pada 15-35% pasien yang menerima olsalazin dan diperkirakan disebabkan oleh sifat sekretagogum obat tersebut. Selain itu, 5- ASA tampaknya mempunyai peranan penting dalam terjadinya eksaserbasi kolitis ulseratif yang jarang menyertai pemakaian sulfasalazin. Harga semua sediaan baru ini lebih mahal dari sulfasalazin. Keuntungan klinisnya pada pasien yang toleran terhadap obat ini masih tetap harus dibuktikan. 5-ASA topikal yang dibebaskan dalam suatu retensi-enema atau sebagai suposito- ria, telah terbukti efektif untuk pengobatan kolitis distal yang aktif dan telah diakui penggunaannya. Respons yang sempurna memerlukan waktu berbulan-bulan, dan hasil terbaik dengan enema diperoleh hanya pada splen- ic flexure. Keuntungan terapi topikal ini juga telah dibuktikan, yaitu bahwa obat ini efektif sebagai profilakis pada pasien yang telah mencapai remisi. OBAT IMUNOSUPRESIF Obat imunosupresif yang digunakan untuk pengobatan penyakit inflamasi usus besar adalah kortikosteroid dan obat sitotoksik. Kortikosteroid telah digunakan selama bertahun-tahun untuk mengontrol episode akut penyakit ini. ACTH dan kortikosteroid standar, seperti hidrokortison dan prednison telah digunakan dengan efikasi klinis yang sebanding. Kortikosteroid topikal, yang diberikan dalam bentuk enema, efektif untuk pasien dengan kelitis distal, namun penggunaan jangka panjang dapat disertai dengan efek samping yang sama dengan yang terlihat pada kortikosteroid sistemik, seperti tiksokortol pivalat yang telah memberi harapan. Meskipun demikian, senyawa ini tidak terdapat di Amerika Serikat. Obat sitotoksik, khususnya azatioprin dan merkaptopurin telah sering di- gunakan dalam pengobatan penyakit inflamasi usus besar. Sifat steroid-sparing- nya dapat dimanfaatkan pada pasien penyakit Crohn dan kolitis ulseratif, dan tampaknya obat ini terutama membantu pada pengobatan fistula akibat komplikasi dari penyakit Crohn. Kedua macam obat ini tampaknya lebih efektif daripada kortikosteroid sebagai profilaksis pada pasien dengan pe- nyakit Crohn. Dosis yang digunakan adalah relatif rendah, dimulai denganaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.9 Histamin dan Antagonis Histamin Theodorus HISTAMIN Sumber dan Kimia tamin pertama kali diisolasi dari ekstrak ergot. Pada tahun 1927, | oe dapat diisolasi dari jaringan paru dan hati. Karena terdapat dalam jaringan, senyawa ini dinamakan histamin (histos = jaringan). Pada penggoresan kulit ditemukan pula zat yang bernama H-substance, dan ter- nyata zat ini adalah histamin. Histamin atau 2-(4 imidazol)-etilamin dihasilkan dengan cara dekarboksi- lase asam amino |-histidin yang dikatalisasi oleh enzim Histidin dekarboksi- lase. Reaksi ini juga terdapat dalam sel-sel tubuh yang reaksi nya sama dengan yang terjadi dalam lumen usus. Histamin yang dimaksud dalam pembicaraan berikut ini adalah perse- nyawaan amin endogen dengan BM rendah yang disintesis, disimpan, dan dilepaskan terutama oleh sel mast dan sel basofil. Walaupun histamin terdapat hampir pada semua jaringan tubuh, namun distribusinya tidak merata. Kon- sentrasi tertinggi histamin terdapat di kulit, paru, dan mukosa saluran cerna sesuai dengan padatnya sel mast pada jaringan tersebut. Pelepasan histamin dari tempatnya dapat melalui reaksi antigen-antibodi, regulasi intrinsik dan reaksi nonantigen-antibodi. Histamin melakukan kerja biologisnya berkombinasi dengan reseptor selular yang terdapat pada permukaan membran. Ada tiga jenis reseptor histamin yang dikenal disebut H1, H2, dan H3. Di dalam otak reseptor H1 dan H2 terdapat pada pascasinaptik, sedangkan H3 berada di membran pra- sinaptik. Aktivitas reseptor H1 menyebabkan efek penurunan tekanan vasku- lar perifer, peningkatan venula-pascakapiler, vasokonstriksi arteri koroner dan arteri basiler, bronkospasme, kontraksi otot polos ileum, rasa sakit, dan 131aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 9 Histamin dan Antagonis Histamin 135 Kontraindikasi = . Wanita hamil dan menyusui, kecuali prometazin, doksilamin, dan terfena- din dapat digunakan oleh wanita hamil. . Asma terutama pada anak. . Pengemudi/orang yang menjalankan mesin, terutama generasi I. . Glaukoma dan hipertrofi prostat, terutama generasi I. . Gangguan kardiovaskular dan hepatik, terutama penggunaan terfenadin dan astemizol. AON Efek Samping Efek samping antagonis H1 generasi yang paling sering terjadi adalah sedasi. Selain itu, gejala SSP lain dapat terjadi, seperti pusing, tinitus, lesu, insomnia, dan tremor. Efek samping lain yang biasanya terjadi berupa gangguan salur- an cerna, seperti hilangnya nafsu makan, mual-muntah, nyeri epigastrum, bahkan diare. Selain itu, dapat juga terjadi efek samping karena efek muskari- niknya berupa kekeringan mulut dan kekeringan jalan nafas, retensi urine, dan disuria. Efek samping akibat efek antimuskarinik ini tidak terjadi pada antagonis H1 generasi Il. , Meskipun jarang, efek samping pada antagonis H1 generasi II dapat berupa torsades de pointes, yaitu terjadi perpanjangan interval QT. Hal ini biasanya terjadi karena gangguan obat, terutama terfenadin dan astemizol, dalam dosis takar lajak, adanya gangguan hepatik yang mengganggu sistem sitokrom P450, atau adanya interaksi dengan obat lain. Perpanjangan QT interval diduga ter- jadi karena obat-obat tersebut menghambat saluran saluran K°. Selain itu, juga dapat terjadi dermatitis alergik karena penggunaan topikal. Pada keracunan akut antagonis H1, dapat terjadi suatu sindrom berupa adanya halusinogen, ataksia, tidak adanya koordinasi otot, dan kejang. Interaksi Obat 1. Perpanjangan interval QT dah aritmia dapat terjadi bila terfenadin dan astemizol diberikan bersamaan dengan antijamur (ketokonazol, itrako- nazol, flukonazol, dan mikonazol), atau antibiotika golongan makrolid (eritromisin dan klaritromisin). 2. Efek sedasi antagonis H1 generasi I meningkat bila diberikan dengan obat yang menekan SSP, misalnya alkohol dan diazepam.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 9 Histamin dan Antagonis Histamin 139 sulfonilurea, warfarin, antidepresan trisiklik dan imipramin. Simetidin juga menghambat sekresi tubular prokainamid. Obat ini meningkatkan metabolis- me etanol. Sementara itu, efek ranitidin kecil pada sitokrom P450 sehingga kejadian interaksi obat lebih rendah dibandingkan simetidin. Ranitidin di- laporkan menurunkan absorpsi diazepam, dan juga berinteraksi dengan nifedipin, warfarin, teofilin, dan metoprolol. Untuk famotidin, interaksi obat yang bermakna belum diketahui, sedangkan nizatidin diketahui menghambat dehidrogenase alkohol di mukosa lambung. Kepustakaan 1, AMA DRUG EVALUATION, ANNUAL 1992. 2. CRAIG, CR, etal: Modern Pharmacology, fourth ed. Little, Brown Compa- ny, 1990. 3. GOODMAN AND GILMAN Serotonin: The Pharmacological Basis of Theraupetics, ninth ed. (International ed). 1996. . KATZUNG, BG: Clinical Pharmacology, 6 ed. 1996. 5. TANZIL: Antihistamin: Aspek Farmakologi Klinik, FKIK, 1998. 6. THEODORUS: Penuntun Praktis Peresepan Obat, EGC, 1994. »aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 10 Serotonin, Antiserotonin, dan Obat Migrain 143 Umumnya obat antiserotonin memiliki efek penghambatan yang tidak me- netap, kecuali fenoksibenzamin memiliki efek penghambatan yang menetap. Sediaan Siproheptadin Siproheptadin adalah suatu antihistamin yang mempunyai efek antagonis serotonin. Pada binatang percobaan marmot, siproheptadin dapat melawan efek bronkokonstriksi serotonin. Efek antiserotonin siproheptadin ini hampir sama kuatnya dengan LSD, yaitu dapat menghambat efek serotonin pada otot polos bronkus dan uterus, serta dapat menghambat efek udema oleh serotonin. Efek lain ialah efek depresi SSP ringan, dan juga memiliki efek antikolinergik. Indikasi klinis 1. Penyakit alergi karena memiliki efek antihistamin dan efek antiserotonin. 2. Pengobatan dumping syndrome pascagastrektomi dan hipermotilitas usus pada karsinoid, berdasarkan efek antiserotoninnya. Efek samping Efek samping yang paling menonjol ialah sedasi. Gejala'antikolinergik yang jarang timbul, antara lain mulut kering, anoreksia, mual, dan pusing. Pada dosis tinggi dapat terjadi ataksia. Berat badan dapat bertambah. Hal ini mungkin akibat aktivitas tubuh yang menurun karena mengantuk (efek se- dasi). Obat ini juga dikatakandapat merangsang nafsu makan, terutama pada anak (mungkin melalui distorsi insulin dan sekresi hormon pertumbuhan). Alkaloid Ergot dan Metisergid Metisergid adalah derivat ergot yang memiliki efek melawan efek stimulasi otot polos pembuluh darah oleh serotonin. Farmakologi * Alkaloid ergot dan metisergid menghambat efek vasokonstriksi serotonin pada otot polos ekstravaskular pembuluh darah dan digunakan untuk terapi migrain. . * Senyawa ini menginduksi kontraksi otot polos; dalam hal ini ergot mem- punyai efek yang lebih besar daripada metisergid. ¢ Efeknya lemah terhadap sistem saraf. Efek vasokonstriksi dan efek oksitosik metisergid jauh lebih lemah dari derivat ergot lain. Penggunaan klinis 1. Untuk pencegahan migrain dan sakit kepala vaskular lain, termasuk sin- drom Horton. © Pemakaian obat ini dapat mengurangi frekuensi dan intensitas serang- an migrain.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 10 Serotonin, Antiserotonin, dan Obat Migrain 147 Dihidroergotamin * Derivat ergotamin. * Diberikan secara IV dan kemanjurannya sama seperti sumatripan. + Efek samping utama ialah muntah. Analgesik ¢ Analgesik anti-piretik atau AINS sering efektif untuk migrain ringan sam- paisedang. Diantaranya yang efektif untuk pengobatan migrain ialah aspi- rin, asetaminofen, naproksen, kombinasi asetaminofen dengan barbital, dan kafein. Profilaksis Indikasi profilaksis migrain ialah: Jika serangan terjadi 2x atau lebih dalam sebulan. nyeri kepala hebat. Jika ada tanda-tanda komplikasi neurologis yang serius. Obat pilihan ialah propranolol. Penyekat Beta lainnya terutama nadolol, juga telah terbukti efektivitas- nya. . Metisergid dan alkaloid ergot lainnya efektif untuk mencegah migrain se- rangan ulang, refrakter, dan migrain berat. Tabel 10-2. Gejala-karakteristik migrain dan obat-obat yang digunakan untuk mengobati migrain FASE GEJALA-GEJALA KHAS OBAT-OBAT YANG DIGUNAKAN Fase | Tidak terbukti adanya gejala_| BETA-BLOKER asimto- | atau gambaran patologik di_ | Propranolol efektif untuk mengurangi matik | antara 2 serangan. frekuensi serangan dan mengurangi beratnya serangan. METISERGID *Digunakan untuk pencegahan. Tidak efektif untuk mengobati serangan migrain akut. #Penggunaan dibatasi oleh efek toksiknya Fase |» Terdapat gangguan pengli- | SUMATRIPAN prodro- | hatan mendahului serangan | Adalah agonis serotonin yang bekerja mal sakit kepala pada reseptor 5-HT,D Berkaitan dengan vasokons- | Efektif dan cepat menghilangkan atau ttiksi arterial, da pembebasan| mengurangi beratnya nyeri kepala serotonin. pada + 80% pasien. berlanjutaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.11 Diuretika Leilani F. Yodhian dan Sutomo Tanzil PENDAHULUAN iuretika adalah obat yang bekerja langsung pada ginjal dan meningkat kan produksi urine dan garam natrium. Efek utama diuretika adalah me- ngurangi reabsorpsi natrium dan klorida pada tubuli ginjal, sedangkan ber- tambahnya pengeluaran air adalah akibat sekunder dari ekskresi garam ter- sebut. Dalam klinik diuretika dipakai pada pengobatan edema, hipertensi, dan kadang-kadang dipakai untuk pencegahan kegagalan ginjal akut. Secara fisiologis glomeruli ginjal memfiltrasikan sebanyak 180-200 liter air, 600 gram ion natrium, 640 gram ion klorida, dan7 gram ion kalium dari darah selama 24 jam. Air dan garam tersebut kemudian mengalami reabsorp- si kembali sehingga urine yang dikeluarkan dalam 24 jam mengandung 1-15 liter air, 4-20 gram ion natrium, 6-9 gram ion klorida, dan 25-3,5 gram ion kalium. . : MEKANISME YANG MENINGKATKAN PRODUKSI URINE 1. Meningkatkan aliran darah ginjal dan kecepatan filtrasi glomeruli, yaitu dengan memberikan: * Derivat Xantin (teofilin, teobromin, kafein) bekerja dengan cara men- stimulasi jantung. * Glikosida jantung (digoksin, digitoksin) bekerja dengan cara memper- baiki kontraksi jantung. * Dopamin mendilatasikan pembuluh darah ginjal dan juga dengan sti- mulasijantung. 2. Meningkatkan tekanan osmotik dalam tubuli ginjal: ¢ Diuretika osmotik adalah obat-obat diuretika yang diberikan secara suntikan, kemudian akan difiltrasi oleh glomeruli, tetapi tidak dire- absorpsi dari tubuli ginjal sehingga akan meningkatkan tekanan osmo- tik dalam lumen tubuli. Misalnya, manitol dan urea. ¢ Dalam nefron, efek utama diuretika osmotik adalah pada tubuli proksi- mal, dengan reabsorpsi pasif air dikurangi karena adanya substansi yang tidak bisa diabsorbsi. Dengan banyaknya air dalam filtrat tersebut, 151aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 11 Diuretika 155 2. Epilepsi: Asetazolamid kadang-kadang digunakan pada pengobatan epi- Jepsi baik tipe grand mal maupun petit mal. 3. Mountain Sickness: Asetazolamid dapat digunakan untuk pencegahan moun- tain sickness akut pada individu sehat yang dengan cepat mendaki ketinggi- an lebih dari 10.000 kaki, Asetazolamid diberi setiap malam selama 5 hari sebelum pendakian untuk mencegah kelemahan, sesak napas, pusing, mual, serta edema serebral dan paru yang merupakan ciri khas dari sindrom ini. Efek Samping Efek diuresis asetazolamid yang terjadi disertai dengan hilangnya ion bikar- bonat dapat menimbulkan asidosis metabolik hiperkloremia dan juga me- ningkatkan hilangnya ion kalium karena lebih banyak ion natrium yang me- masuki tubuli distal dan meningkatnya pertukaran Na-K. Adanya pembentukan batu ginjal, mengantuk, dan parestesia. - Tiazid dan Derivat-Derivatnya Tiazid merupakan diurelika dengan potensi sedang sehingga 5-10% natrium yang difiltrasikan dapat diekskresikan. Kerja utama tiazid adalah dengan menghambat reabsorpsi aktif natrium disertai klorida dan air pada tubuli distal. Hambatan ini menghasilkan pe- ningkatan volume urine dan meningkatnya kehilangan natrium, klorida, dan kalium. Beberapa golongan tiazid juga menghambat enzim karbonik anhi- drase sehingga mengurangi reabsorpsi ion bikarbonat. Derivat mempunyai FLAT DOSE RESPONSE CURVE, dan dengan pe- ningkatan dosis, efek diuresisnya tidak bertambah atau hanya meningkat sedikit saja. Derivat ini tidak efektif bila glomerular filtration rate (GFR) kurang dari 20 cc/menit. Klorotiazid Klorotiazid merupakan prototipe diuretika golongan tiazid, dan merupa- kan diuretika modern pertama yang aktif per oral dan mampu memengaruhi edema berat yang disebabkan oleh sirosis hepatis dan gagal jantung kongestif dengan efek samping yang minimum. Sifat-sifatnya mewakili kelompok tiazid, walaupun derivat yang lebih baru, seperti hidroklorotiazid atau klortalidon sekarang lebih sering digunakan. Hidroklorotiazid Hidroklorotiazid adalah derivat tiazid yang telah terbukti lebih populer dibandingkan prototipenya. Hal ini karena kemampuannya untuk meng- hambat karbonik anhidrasejauh di bawah klorotiazid. Selain itu, obat ini lebih kuat sehingga dosis yang diperlukan lebih kecil dibandingkan klorotiazid. Selain itu, efektivitasnya sama dengan klorotiazid.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 11 Diuretika 159 Amonium Klorida Mekanisme Kerja Obat ini menghasilkan diuresis dan suatu pengasaman (asidifikasi) urine. Amonium klorida akan terurai menjadi NHs, ion H, dan Cl. Ion H akan ber- interaksi dengan ion bikarbonat membentuk asam karbonat yang langsung terurai lagi menjadi H,O dan CO). Hasil akhir pemberian amonium klorida adalah asidosis metabolik karena terjadi penambahan ion klorida ke dalam plasma. Bikarbonat direabsorpsi lengkap di tubuli proksimal, sedangkan amo- nia dimetabolisme menjadi urea. Penggunaan Klinis Amonium klorida dulu digunakan untuk memperbaiki alkalosis yang di- sebabkan oleh diuretika merkurial yang sekarang sudah tidak digunakan lagi. Ketiga diuretika yang disebutkan terakhir, yaitu diuretika golongan xantin, diuretika osmotik, dan amonium klorida merupakan diuretika yang pemakai- annya terbatas.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.12 Antiseptik—Disinfektan Theodorus BEBERAPA ISTILAH PENTING ntiseptik adalah zat-zat yang membunuh atau mencegah pertumbuhan mikroorganisme. Istilah ini terutama digunakan untuk sediaan yang di- pakai pada jaringan hidup. Disinfektan adalah suatu zat yang mencegah infeksi dengan menghancur- kan mikroorganisme patogen, terutama istilah ini‘digunakan pada benda- benda mati. . Sanitizer adalah disinfektan khusus yang mengurangi jumlah kuman- kuman kontaminasi sampai tingkat yang aman bagi kesehatan masyarakat. Sterilisasi adalah tindakan yang berlawanan dengan sanitasi, yang me- rupakan suatu penghancuran total bentuk kehidupan, khususnya mikro- organisme termasuk spora dengan menggunakan proses kimiawi dan fisik. Dengan cara yang tepat, suatu disinfektan dapat mencapai sterilisasi yang sempurna. Germisid adalah suatu zat yang dapat menghancurkan mikroorganisme, termasuk di dalamnya: bakterisid, fungisid,virusid, dan amubisid. Sifat-sifat disinfektan yang ideal adalah (1) efektivitas germisid tinggi, (2) spektrum antimikroba luas meliputi spora, bakteri, fungi, virus, dan proto- 20a, (3) efek letalnya cepat dan dapat dicapai walau terdapat bahan organik seperti darah, sputum, dan tinja sehingga kemungkinan adanya resistensi dapat dicegah, (4) dapat menembus ke celah-celah rongga dan ke lapisan bawah organik, (5) sifat kimiawi dan fisik stabil sehingga dapat bercampur dengan sabun dan substansi kimia lain, (6) bersifat nonkorosif dan non- destruktif.terhadap alat/bahan yang diberi disinfektan tersebut, (7) faktor estetika seperti bau dan warna kadang-kadang merupakan faktor penentu untuk pemakaian disinfektan, dan (8) harga murah dan mudah didapat. Sifat antiseptik yang ideal adalah (1) efektivitas germisid tinggi, (2) ber- sifat letal terhadap mikroorganisme, (3) kerjanya cepat dan tahan lama, (4) spe- ktrum sempit terhadap infeksi mikroorganisme yang sensitif, (5) tegangan permukaan yang rendah untuk pemakaian topikal, (6) indeks terapi tinggi; ini merupakan faktor penentu penggunaan antiseptik, (7) tidak memberikan efek sistemik bila diberikan secara topikal, (8) tidak merangsang terjadinya reaksi alergi, dan (9) tidak diabsorpsi. 163aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 12 Antiseptik—Disinfektan 167 Golongan Alkohol Etanol 1.. Bersifat bakterisidal pada hampir semua kuman patogen, serta bersifat fungisid, virusid, dan tidak aktif untuk spora. 2. Bersifat mengendapkan protein dan menghancurkan membran lipid. 3. Pada konsentrasi 40-60%, efektif terhadap stafilokokus, tetapi kerjanya lebih lambat dari etanol 70%. 4, Pada kadar 70% di kulit, dapat membunuh hampir 90% bakteri kulit karena bisa menembus dinding sel. 5. Etanol 80% mempunyai aktivitas rendah karena menyebabkan peng- gumpalan bakteri. 6. Bersifat iritatif jika pemakaiannya lama, terutama etanol 70%. 7. Tidak dipakai untuk disinfektan luka terbuka karena menimbulkan rasa pedih dan akan memperberat luka dengan terbentuknya koagulum yang memungkinkan kuman tumbuh di bawahnya. Sebagai antiseptik yang efek- tif dan sebagai pembersih sering dikombinasi dengan aseton. 8. Etanol digunakan sebagai profilaksis sebelum dilakukan tindakan bedah. 9. Dalam bentuk aerosol digunakan sebagai disinfektan alat-alat respirasi. Isopropanol Dengan kadar lebih dari 70%, isopropanol lebih efektif dari etanol, tetapi lebih iritatif dibanding etanol. Di samping itu, isopropanol mempunyai bau yang lebih tajam dibanding etanol. Isopropanol sering juga digunakan sebagai campuran untuk germisid lainnya. Benzil Akohol Benzil alkohol merupakan golongan etanol yang sering digunakan pada kadar 90% untuk pemasangan kateter intravena. Oktoksimol dan Nonoksinol Sering digunakan sebagai spermatosid. Golongan Aldehid Golongan ini bersifat bakterisidal, sprosidal, dan virusidal. Dengan konsen- trasi rendah juga bersifat toksik terhadap sel termasuk mikroorganisme dan dengan konsentrasi tinggi akan mengedepankan protein. Formaldehid 1. Formaldehid efektif melawan bakteri, fungi, dan virus, tetapi kerjanya lambat. 2. Pada kadar 0,5%, zat ini dapat membunuh kuman dalam waktu 6-12 jam, dan membunuh spora dalam waktu 2-4 hari.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 12 Antiseptik—Disinfektan 171 Klorin—Dioksida Pada kadar 0,0001% (pH7) dapat membunuh E. coli dalam 6 detik dan polivirus dalam 1 menit. Di AS sering dipakai untuk disinfektan air dan un- tuk disinfektan alat-alat di rumah sakit. Golongan Peroksida Hidrogen Peroksida (H,O,) Meskipun sifat germisidnya luas, H,O, sangat tidak stabil dan mudah berubah menjadi O, dan H,O. H,O, yang dipakai pada jaringan akan meng- alami dekomposisi (melepaskan O,) dengan adanya enzim katalase dalam sel dan efek germisidnya akan tercapai. Pada kadar 1,5%, H,O, sering dipakai untuk obat kumur, tetapi pemakaian bertulang akan menyebabkan hipertrofi papila filiformis (hairy-tongue) dan akan hilang dengan sendirinya bila pemakaian dihentikan. H,O, digunakan sebagai larutan topikal pada konsentrasi 3% dalam air serta tidak bersifat korosif terhadap benda mati. Hidrogen peroksida 1,5% dalam cairan saline isotonis digunakan untuk menghilangkan serumen. Kalium Permanganat Kalium Permanganat biasanya digunakan dengan kadar 1 ; 10.000 dan mudah larut dalam air. Dalam klinik, zat ini sering digunakan untuk kompres luka sebagai antidotum pada intoksikasi bahan-bahan yang mudah teroksi- dasi, seperti alkaloid, Kloralhidrat, barbiturat, serta untuk irigasi kandung kemih yang terinfeksi. Natrium Perborat Natrium perborat sering digunakan untuk obat kumur pada stomatitis, glositis, dan gingivitis. Benzoil Peroksida Zat ini ersifat keratolitik, antiseboreik, iritatif dan sering digunakan untuk pengobatan akne vulgaris dan akne Tosasea dengan jalan menginduksi pro- liferasi sel epitel. Dapat menyebabkan dermatitis kontak. Pengeringan kulit dan deskuamasi kulit dapat*terjadi setelah 1-2 minggu pemakaian. Benzoil peroksida tersedia dalam bentuk likuid, krim, gel, dan losion. Klorheksidin Klorheksidin merupakan derivat biguanid yang bersifat bakterisidal baik ter- hadap kuman Gram positif maupun Gram negatif, meskipun ada beberapa kuman Gram negatif yang resisten. Klorheksidin mempunyai indeks terapi yang tinggi serta efektif meskipun ada sabun, nanah, dan darah. Sifat toksisitas- nya rendah, tetapi pemakaian berulang pada kulit menyebabkan dermatitis kontak, dan fotosensitivitas. Klorheksidin banyak digunakan pada operasiaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 12 Antiseptik—Disinfektan 175 pengobatan kerusakan kulit ataupun untuk penyembuhan luka. Iktamol yang biasa dipakai adalah iktamol salep 10%, tetapi sekarang sudah jarang dipakai. Propiolakton Propiolakton sangat labil dan bersifat iritatif. Zat ini memiliki kemampuan bergabung dengan adenin DNA sehingga memungkinkan bahan ini bersifat virusidal, mutagenik, dan karsinogenik. Sering digunakan dalam vaksin untuk mencegah virus hepatitis, virus lain, dan sebagai bahan pengawet makanan. Sulfur dan Tiosulfat 1. Sulfur tersublimasi tidak larut dalam air. 2. Sulfur presipitat banyak dipakai, yaitu dimasukkan dalam sabun 10%, 10% salep 10%, sampo 2%, dan gel 2% sebagai preparat topikal. 3. Sulfur koloidal efektif terhadap akne dan seboreik. 4, Sulfur sering dipakai sebagai fungisid dan antiparasit. 5. Sulfur tunggal atau kombinasi dengan zat keratolitik (2% salisilat, resor- sinol, coal tar) banyak dipakai pada psoriasis, seboreik, akne, dan dermatitis eksema. 6. Sodium.tiosulfat IV sering digunakan untuk “keracunan sianida”, tetapi juga dapat dipakai pada kulit menurut kelainannya dalam berbagai bentuk. 7. Pemakaian yang lama dan berulang menyebabkan dermatitis venenata. Aseton Aseton mempunyai sifat bakterisid dan virusid. Aseton dengan konsen- trasi 85% dapat membunuh kuman dalam waktu 5 detik sampai 30 detik. Aseton dapat dicampur dengan etanol untuk antiseptik dan keratolitik. Triklorokarbon Triklorokarbon bersifat bakterisid dan fungisid yang luas. Zat ini Merupa- kan derivat karbanilid yang digabungkan ke dalam sabun dan disinfektan. Derivat salisilanilid, seperti dibrortsalan dan tribromsalan sudah tidak dipakai lagi karena bersifat fotosensitif.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 13 Obat Antiseptik Saluran Kemih 179 Kontraindikasi Insufisiensi hati dan ginjal. * Efek Samping Metenamin dan garamnya cukup aman serta relatif ditoleransi dengan baik. Efek samping yang biasanya terjadi berupa gangguan saluran cerna berupa iritasi ataupun nausea terutama bila dosis obat diberikan lebih dari 4x500 mg/hari, meskipun diberikan dalam bentuk salut enterik. Dengan dosis besar juga, mungkin dapat menimbulkan iritasi saluran kemih yang ditandai de- ngan disuria dan hematuria. Bila keluaran urine menurun, metenamin dapat menimbulkan kristaluria. Interaksi Obat Obat-obat yang meningkatkan pH urine (seperti asetazolamid dan natrium bikarbonat) mencegah hidrolisis metenamin menjadi formaldehid. Metenamin tidak boleh diberikan bersamaan golongan sulfa karena akan meningkatkan terjadinya kristaluria. Sediaan dan Dosis Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 500 mg dan 1 gr serta suspensi. Metenamin madelat Metenamin hipurat Dewasa: 4x1 gr/hari setelaeh makan Dewasa dan anak >12 tahun: 2x1 gr/hari Anak 6-12 tahun: 4x500 mg/hari Anak 6-12 tahun: 2x500 mg/hari Anak <6 tahun: 18,3 mg/kg B8/hari atau 25-50 mg/kgBB/hari dibagi dalam dibagi dalam 4 dosis 2 dosis FENAZOPIRIDIN Fenazopiridin hidroklorid bukanlah suatu antiseptik saluran kemih, tetapi obat ini mempunyai sifat analgesik pada mukosa saluran kemih. Farmakokin Setelah pemberian oral, 90% dari dosis obat yang diberikan dieliminasi melalui urine dalam 24 jam; lebih kurang 40% dalam bentuk utuh, sedangkan sisanya berupa anilin dan metabolitnya. Indikasi Obat ini digunakan untuk mengurangi nyeri, rasa terbakar, urgensi, dan frekuensi kencing yang berlebihan yang erat kaitannya dengan iritasi saluran kemih. Gejala-gejala ini dapat disebabkan oleh infeksi (sistitis), trauma, pem- bedaan, endoskopi, serta kateterisasi. Obat ini sebaiknya segera dihentikanaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bagian 6 Kemotenrapi Panasétaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 14 Obat Malaria 187 dicapai dalam waktu 5-15 menit untuk menghindari terjadinya reaksi toksik. Konsentrasi obat tertinggi terdapat di limfa, hati, jentung, dan ginjal. Ekskresi- nya terutama melalui urine. Indikasi 1. Malaria. 2. Amebiasis ekstraintestinal. 3. Gangguan autoimun, seperti reumatoid artritis dan lupus eritematosus. Kontraindikasi Akan terjadi kontraindikasi pada penderita psoriasis atau porfiria, gangguan fungsi hati, alkoholisme, gangguan neurologik atau hematologik (G6PD), pem- berian IM pada anak-anak, serta pada penderita gangguan lapangan pandangan mata dan retina. Untuk pengobatan jangka panjang dengan dosis besar, penderita harus mendapat pemeriksaan mata sebelumnya dan dilakukan secara periodik se- lama pengobatan. Efek Samping dan Toksisitas Efek samping obat ini berkaitan dengan dosis yang diberikan. Obat ini sering menimbulkan gangguan penglihatan. Untuk menghindari mual, obat ini se- baiknya diberikan setelah makan. Manifestasi reaksi toksik akut biasanya berupa gangguan kardiovaskular, seperti hipotensi, vasodilatasi, penckanan fungsi miokard, dan bahkan henti jantung. Interaksi Obat 1. Tidak boleh diberikan bersama fenilbutazon dan sediaan Au. 2. Pemberian bersama primakuin dapat meningkatkan toksisitasnya. 3. Kaolin (obat antidiare) dan antasida tidak boleh diberikan bersamaan se- belum 4 jam setelah pemberian obat ini. - Sediaan dan Dosis Sediaan klorokuin ada 2, yaitu (1) Klorokuin fosfat dan (2) Klorokuin sulfat hidroklorid). Klorokuin fosfat tersedia dalam bentuk tablet 250 mg (setara dengan 150 mg basa) dan tablet 500 mg (setara dengan 300 mg basa) serta bentuk sirup. Malaria Akut Dewasa: dosis awal 1 gr diikuti 500 mg setelah 6 jam, dan 500 mg/hari untuk 2 hari selanjutnya.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 14 Obat Malaria 191 Kontraindikasi 1. G6PD dan defisiensi NADH reduktase. 2. Penderita gangguan sistemik yang cenderung mengalami granulositope- nia. . 3. Penyakit autoimun, misal artritis reumatoid, SLE. 4, Wanita hamil. Interaksi Obat Primakuin tidak boleh diberikan bersama-sama dengan obat-obat yang, menimbulkan anemia hemolitik atau yang menekan sumsum tulang. Sediaan dan Dosis Primakuin fosfat tersedia dalam bentuk tablet 26,3 mg setara dengan 15 mg basa Untuk pengobatan relaps karena P. ovale dan P.vivaks. Dewasa —_: 15 mg basa/hari selama 14 hari. Anak-anak : 0,3 mg basa/kg BB/hari selama 14 hari. Kina dan Alkaloid Sinkona Kina, pertama kali dilaporkan pada tahun 1633 dan digunakan untuk peng- obatan demam dalam bentuk bubuk ataupun ekstraknya. Pada tahun 1963, penggunaannya berkembang sejak kina dan sinkona dapat diisolasi. Sinkona mengandung lebih dari 20 alkaloid dan yang bermanfaat di klinik ada 2, yaitu 1. Kina dan sinkonidin dalam bentuk levo-isomer, dan 2. Kuinidin dan sinkonin dalam bentuk dekstro-isomer. Aktivitas Antimalaria Mekanisme kerja kina sampai saat ini belum jelas, dan diduga melalui 2 proses, yaitu: 1. Kuinolin berikatan dengan heme sehingga terbentuk ikatan obat-heme kompleks dan selanjutnya. 2. Terjadi saturasi rantai heme-polimer. Obat ini bekerja terutama sebagai skizontosid darah, tetapi efeknya kecil pada bentuk sporozoit ataupun preeritrositik plasmodium. Kina juga bersifat gametosidal terhadap P. vivaks dan P. malariae tetapi tidak untuk P. falciparum. Obat ini tidak digunakan untuk profilaksis karena spektrum antimalarianya, dan kurang efektif dibandingkan klorokuin. Namun demikian, kina dan kuini- din efektif untuk pengobatan malaria berat yang resisten terhadap klorokuin ataupun karena resistensi majemuk obat.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 14 Obat Malaria 195 oksidasi menjadi 2 metabolit, yaitu 4-klorofenil-biguanid (tidak aktif) dan sik- loguanil (aktif). Lebih kurang 40-60% dari obat yang diabsorpsi, diekskresi- kan melalui urine dalam bentuk utuh ataupun dalam bentuk metabolit aktif. Indikasi Obat ini sangat dianjurkan untuk mengobati malaria. Efek Samping Dengan dosis harian profilaktik 200-300 mg, efek sampingnya minimal dan biasanya berupa diare dan nausea. Dalam dosis besar (1 gram atau lebih), dapat menyebabkan muntah, nyeri perut, dan hematuria. Meskipun jarang, dapat juga terjadi hilangnya rambut dan ulkus di mulut Kontraindikasi 1. Gangguan fungsi ginjal. 2. Gangguan fungsi hati. Interaksi Obat Belum diketahui, tetapi diduga sama dengan obat-obat penghambat de- hidrofolat reduktase. Sediaan dan Dosis MALARONE (Proguanil 100 mg dan atovakuon 250 mg) dalam bentuk tablet. Kombinasi proguanil dan dapson: masih dalam penelitian. Untuk profilaksis malaria. MALARONE diberikan dengan dosis 1 tablet sehari sebelum masuk daerah endemis, dan setiap hari selama di lokasi, serta setiap hari selama 1 minggu setelah meninggalkan daerah tersebut. Artemisin dan Derivatnya Penggunaan obat ini di Cina sebenarnya sudah dimulai lebih dari 2000 tahun lalu, dan pada tahun 1596, Li Shizen merekomendasikan penggunaan obat ini untuk mengurangi gejala malaria. Pada tahun 1972, obat ini baru dieks- traksi dengan nama ginghaosu, yang sekarang dikenal dengan nama artemisin. Kemudian dikembangkan derivatnya, yaitu artemeter (dihidroartemisin) yang bersifatlarut dalam minyak serta artesunat (garam dihidroartemisin hemisuksi- nat) yang larut dalam air. Artemisin adalah suatu endokperoksida seskuiterpen lakton yang merupakan skizontosid darah kerja cepat, efektif dan aman untuk mengatasi serangan malaria P. falciparum dan P. vivaks. Derivat artesunat telah tersedia dalam bentuk supositoria yang digunakan untuk pengobatan sementara pada penderita malaria (terutama pada anak-anak) yang tidak sadar atau tidak dapat menelan serta yang berdomisili di daerah terpencil sebelum dirujuk ke rumah sakit.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 14 Obat Malaria 199 dianjurkan. Obat ini dikontraindikasikan pada penderita hipersensitivitas, kehamilan full-term, ibu menyusui, dan anak <2 tahun. Tetrasiklin (Doksisiklin) Obat ini efektif terhadap serangan akut malaria yang disebabkan oleh P. falci- parum yang resisten terhadap majemuk obat dan juga pada resistensi parsial terhadap klorokuin. Meskipun obatiniefektif terhadap skizon jaringan, peng- gunaan untuk profilaksis jangka panjang tidak dianjurkan. Doksisiklin sering digunakan oleh pelancong untuk tujuan profilaksis jangka pendek terhadap P. falciparum resisten majemuk obat. Obatini dikontraindikasikan pada wanita hamil dan anak <8 tahun. Untuk profilaksis, doksisiklin diberikan 100 mg/ hari (anak >8 tahun: 2 mg/kg BB/hari) sehari sebelum masuk daerah endemis, diteruskan selama di lokasi dan berakhir 4 minggu setelah meninggalkan daerah tersebut. Klindamisin Obat ini diketahui mempunyai aktivitas antimalaria, dan dapat menghilang- kan parasitemia secara perlahan pada malaria yang resisten terhadap klorokuin. Dosis yang diberikan adalah 2x5 mg/kg BB/hari selama 5 hari. PRINSIP-PRINSIP KEMOPROFILAKSIS DAN TERAPI MALARIA Kejadian meningkatnya-resistensi P. falciparum terhadap klorokuin serta kom- binasi pirimetamin dan sulfadoksin/sulfadiazin juga telah terjadi di Thailand dan Myanmar sehingga timbul galur baru yang resisten terhadap majemuk obat. Oleh karena itu, regimen pengobatan yang, dianjurkan untuk terapi malaria cepat sekali berubah bergantung pada galur plasmodium yang re- sisten. Terapi Malaria Pemilihan obat untuk serangan malaria akut bergantung pada: 1. endemis atau tidaknya suatu daerah sehingga dapat diketahuiada tidaknya strain yang resisten, * 2. adanya P. ovale dan P. vivax (bentuk eksoeritrosit) yang sering menyebab- kan relaps, 3. kehamilan, dan 4, reaksi intoleransi terhadap antimalaria. Untuk serangan akut malaria yang disebabkan oleh P. falciparum, P. ovale, P, vionks, dan P. malariae yang, sensitif, biasanya diberikan antimalaria bentuk skizontosid darah yaitu klorokuin dan kina dalam bentuk oral, kecuali kasus berat diberikan parenteral. Pada serangan akut malaria yang sensitif terhadap Klorokuin, gejala malaria dapat diatasi dalam waktu 3 hari; tetapi_ untuk mencegah relaps atau untuk mencapai penyembuhan radikal, biasa ditambahkanaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 15 Antelmintik 203 © Albendazol: bensimidazol karbamat terbaru: nematoda jaringan dan intes- tinal, sestoda, penyakit hidatid, dan sistiserkosis. Mekanisme Kerja Obat ini mempunyai mekanisme kerja: * menghambat polimerasi mikrotubulus dengan mengikat tubulina parasit, menghambat fumarat reduktase mitokondria, menurunkan transpor gula dan pelepasan fosforulasi oksidatif parasit, resistensi terjadi karena penurunan ikatan terhadap tubulina, mebendazol dan albendazol juga bersifat ovisidal, albendazol juga efektif terhadap kutaneus larva migran, dan tiabendazol bersifat topikal. Farmakokinetik * Obat ini sedikit larut dalam air schingga absorpsinya mudah dipengaruhi. * Tiabendazol absorpsinya cepat, kadar puncak plasma 1 jam, dan dieks- kresikan dalam waktu 24 jam. ¢ Mebendazol absorpsinya baru, konsentrasi plasma rendah, 95% berikatan dengan protein, dimetabolisme di empedu, dan sedikit ditemukan di urine. ¢ Albendazol absorpsinya lebih baik dari mebendazol, meningkat bila ada makanan, metabolitnya berupa albendazol sulfoksida yang mempunyai akti- vitas antelmintik poten. Waktu paruhnya 4-15 jam dan 70%-nya berikatan dengan protein plasma. . Indikasi 1, Tiabendazol _ : - Kutaneus larva migran. ~ Infeksi S. Sterkoralis (saat ini digunakan ivermektin). 2. Mebendazol _ : - Infeksi nematoda; askariasis, enterobiasis, cacing tambang, trikuriasis, dan kapilaria Filipinensis. 3. Albendazol :-Infeksi nematoda (askariasis, enterobiasis, cacing tambang, trikuriasis), kista hidatid, neurosistiserkosis, dan ekinokokosis. ESO (Efek samping obat) + Yang sering berupa gangguan saluran cerna, yaitu mual, muntah, dan anoreksia. * Albendazol: peningkatan enzim aminotransferase (15%) dan leukopenia (2%). * Tiabendazol: gangguan di SSP (mental), hepatotoksik dan kolelitiasis. + Mcbendazol: nyeri abdomen, distensi, diare, enzim transferase meningkat, dan reaksi alergi.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 15 Antelmintik 207 Sediaan dan Dosis Onkoserkiasis: Dewasa dan anak-anak >5 tahun; dosis tunggal 150 pg/kg BB setiap 6 atau 12 bulan. Filariasis limfatik: Dewasa dan anak-anak >5 tahun: dosis tunggal 200- 400 g/kg BB/tahun ditambah dengan albendazol 400 mg/ tahun. Infeksi nematoda: Dewasa dan anak-anak >5 tahun: dosis tunggal 100- 150 ug/kg BB. Piperazin ¢ Piperazin merupakan suatu siklik amin sekunder, efektif ferhadap A. Ium- bricoides dan E. vermikularius. Mekanisme Kerja © Obatini bekerja pada reseptor GABA agonis yang menimbulkan paralisis flaksid otot cacing dan dikeluarkan dari tubuh dengan gerakan peristaltik. * Obat ini menyebabkan hiperpolarisasi dan menurunkan eksitabilitas otot cacing. Farmakokinetik * Absorpsinya cepat dan terjadi di usus kecil, dan kadar puncak plasma di- capai dalam waktu 2-4 jam. * Lebih kurang 20% obat ini diekskresikan melalui urine dalam bentuk utuh. Indikasi © Askariasis « Enterobiasis ESO * Paling sering berupa iritasi saluran cerna. Dapat juga terjadi gangguan neuro- logik sementara dan adanya reaksi urtikaria. * Pada dosis letal terjadi konvulsi dan depresi pernapasan. Kontraindikasi Akan terjadi kontraindikasi bila diberikan pada penderita dengan: * Gangguan ginjal © Riwayat kejang (epilepsi) Interaksi Obat © bat ini tidak boleh diberikan secara bersamaan dengan pirantel pamoat karena menimbulkan efek antagonistik. Pemberian bersama klorpromazin cenderung menimbulkan kejang.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 15 Antelmintik 211 Oksamnikuin Oksamnikuin merupakan suatu derivat 2-aminometiltetrahidrokuinolin sebagai alternatif untuk terapi skistosomiasis. Obat ini efektif hanya untuk S$. mansoni. Mekanisme kerjanya belum diketahui, diduga menyebabkan paralisis otot dengan memengaruhi pengikatan DNA. ESO yang sering terjadi berupa sakit kepala, muntah, diare, dan nyeri perut. Dapat terjadi perubahan warna urine (orange). Dikontraindikasikan pada wanita hamil.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab16 Antiameba (Amebisid) 215 (subakut mieloptik-neurofati), dan bila obat ini diberikan selama 3 minggu yang ditandai dengan nyeri otot dan kelemahan, mengakibatkan atrofi optik dan kadang-kadang sampai buta. Interaksi Obat Tidak diketahui. Dosis Infeksi amebiasis dan dientamebiasis. Dewasa: 3x 650 mg/hari selama 3 minggu. Anak : 30-40 mg/kg BB/hari dibagi 2-3 dosis (maksimal 2 gr/hari) selama <3 minggu. Sediaan Tablet 650 mg. Klorokuin Penggunaan klorokuin sebagai amebisid dilaporkan pertama kali tahun 1948. Obat ini kurang efektif bila diberikan secara tunggal, biasanya dikombinasi dengan emetindehidroemetin, atau yodokuinol pada pengobatan amebiasis hepatika. Obat ini adalah amebisid jaringan. Dosis Dewasa : 600 mg/hari selama 2 hari, diikuti 300 mg /hari selama 2-3 minggu. Anak — ; 10 mg/kg BB/hari selama 3 minggu. Diloksanid Furoat Obat ini adalah suatu derivat dikloroasetamid yang merupakan hasil substi- tusi asetalinida. Mekanisme Kerja Mekanismenya tidak diketahui secara jelas. Obat ini efektif terhadap ame- biasis asimptomatik, khususnya untuk pengobatan amebiasis intestinal dan disentri ameba akut. Obat ini kurang efektif dibandingkan dengan metroni- dazol ataupun yodokuinol. Farmakokinetik Obat ini secara cepat diabsorpsi di saluran cerna setelah pemberian per oral. Bentuk esternya sebagian besar dihidrolisis di intestinum dan hanya dilokisanid yang berada dalam darah. Konsentrasi puncak plasma dicapai dalam waktu 1 jam. Bentuk terbesar diloksanid yang diekskresikan melalui urine adalah glukoronida.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 16 Antiameba (Amebisid) 219 Tetrasiklin Obat ini merupakan antibiotik spektrum luas dan efektif terhadap ameba pada lumen dan dinding intestinal. Diduga obat ini menambah flora intestinum yang dibutuhkan oleh ameba. Selain itu, obat ini dapat juga digunakan pada pengobatan Balantidiasis dan Dientamebiasis. Dosis pemberian untuk Dientamebiasis: 4%250 mg/hari selama 10 hari. Nifurtimoks (investigasi) Obat ini merupakan derivat nitrofuran yang poten terhadap pengobatan pe- nyakit Chagas akut karena obat ini menghambat bentuk ekstraseluler Trypano- soma cruzi dan menurunkan parasitemia. Walaupun demikian, obat ini harus diberikan dalam beberapa bulan dan dapat menimbulkan masalah kepatuh- an karena adanya gangguan saluran cerna. Metabolit utamanya diekskresi- kan melalui ginjal. . Atovakuon Obat ini merupakan derivat hidroksi naptokuinon yang ditemukan pada tahun 1980, mempunyai aktivitas poten terhadap plasmodium dan protozoa lain- nya, serta disetujui pada tahun 1992 untuk pengobatan P. carinii pneumonia (PCP). Mekanisme kerja obat ini belum diketahui secara pasti, tetapi kemung- kinan memengaruhi transpor elektron mitokondria atau proses yang berkaitan, misalnya biosintesis ATP dan pirimidin. Efek samping ini dapat berupa kulit kemerahan, sakit kepala, dan mual. Hati-hatilah bila memberikan obat ini pada anak-anak, orang tua, wanita hamil dan menyusui serta penderita hati berat. Dosis dewasa adalah 3x750 mg/hari selama 21 hari; dan anak-anak: 40 mg/kg BB/hari. Eflornitin (a-difluorometilornitin [Dimo]) Obatini merupakan suatu katalitik penghambat enzim ornitin dekarboksilase yang penting untuk biosintesis poliamin dan bekerja tidak hanya mereduksi poliamin dan tripanotion, tetapi juga biosintesis makromolekul. Obat ini digunakan untuk terapi Tripanosoma Afrika Barat yang disebabkan oleh T. Gambiense. Efek samping yang dapat terjadi berupa anemia (48%), diare (39%), dan leukopenia(27%). Obat ini tidak boleh diberikan pada wanita hamil. Dosis dewasa yang diberikan adalah 100 mg/kg BB/IV setiap 6 jam selama 14 hari; dan anak- anak 400 mg/kg BB/hari. Melarsoprol Obat ini merupakan derivat malarsen oksida yang tidak larut dalam air. Obat ini efektif untuk mengobati tripanosomiasis yang bekerja karena efek letal atau toksiknya langsung ke parasit dengan cara menghambat glikolisis. Obat ini tidak boleh diberikan pada penderita influenza dan G,PD. Dosis dewasaaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 17 Obat-Obat Antijamur 223 Penggunaan Klinis dan Kontraindikasi. Ketokonazol terutama efektif ter- hadap histoplasmosis paru, tulang, sendi, dan jaringan lemak. Tidak dianjur- kan untuk meningitis kriptokokus karena penetrasinya kurang baik. Obat ini efektif untuk kriptokokosis nonmeningeal, parakoksidioidomi- kosis, beberapa bentuk koksdioidomikosis, dermatomikosis, dan kandidosis (mukokutan, vaginal, dan rongga mulut). Ketokonazol tidak bermanfaat untuk kebanyakan infeksi amur sistemik yang berat. Ketokonazol dikontraindikasikan pada penderita yang hipersen- sitif, ibu hamil dan menyusui, serta penyakit hepar akut. Efek Samping/Toksisitas. Umumnya ditoleransi dengan baik. Efek sam- ping yang paling sering ditemukan ialah mual, ginekomastia, “rush”, pruri- tus, hepatitis kolestatik, blokade sintesis kortisol, dan testosteron (reversibel). Efek samping ini lebih ringan bila diberikan bersama makanan. Kadang- kadang dapat timbul muntah, sakit kepala, vertigo, nyeri epigastik, fotopo- bia, parestesia, gusi berdarah, erupsi kulit, dan trombositopenia. Ketokona- zol dapat meningkatkan aktivitas enzim hati untuk sementara, dan dapat pula menimbulkan kerusakan hati. Frekuensi kejadian kerusakan hati adalah 1: 10.000-15.000. Hepatotoksisitas berat sering dijumpai pada wanita 40 tahun ke atas untuk onikomikosis atau pada pemakaian yang lama. Nekrosis hati yang masif telah menimbulkan kematian pada beberapa penderita. Ketokonazol menghambat sintesis steroid suprarenalis dan dapat me- nimbulkan ginekomastia. Ginekomastia dapat terjadi pada 10% penderita pria, dan mekanismenya belum diketahui, Sebaiknya tidak digunakan pada wanita hamil karena terbukti pada tikus dapat menimbulkan cacat pada jari-jari tikus. Sediaan dan Dosis. Ketokonazol terdapat dalam bentuk tablet @ 200 mg untuk pemberian oral. Dosis untuk kandidosis vagina adalah 2 tablet (= 400 mg) sekali sehari selama 5 hari. Untuk indikasi-indikasi lain cukup 1 tablet sekali sehari, dan lama pemberian bergantung pada jenis infeksi jamur. Dosis anak 5 mg/kg BB/hari. Tablet harus diberikan bersama makanan. Flukonazol Aktivitas Antijamur. Flukonazol merupakan derivat triazol, antijamur yang poten, yang bekerja spesifik menghambat pembentukan sterol pada mem- bran sel jamur. Flukonazol bekerja dengan spesifisitas yang tinggi pada enzim- enzim “cytochrome P-450 dependent” Farmakologi. Aktif terhadap mikosis yang umum disebabkan oleh Crypto- coccus neoformans, infeksi jamur intrakranial, mikrosporum, dan trikhofiton. Farmakokinetik. Flukonazol diserap baik melalui saluran cerna, dan kadarnya dalam plasma, setelah pemberian IV, diperoleh lebih dari 90% kadar plasma. Absorpsi per oral tidak dipengaruhi oleh adanya makanan. Kadar puncak dalam plasma diperoleh 0,5 jam sampai 1,5 jam setelah pemberian dengan waktu paruh sekitar 30 jam. Kadar menetap dalam plasma dengan dosis harian diperoleh pada hari ke-4 sampai ke-5 yang kira-kira 80% dari kadar plasma.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 17 Obat-Obat Antijamur 227 ANTIJAMUR UNTUK INFEKSI DERMATOFIT DAN MUKOKUTAN Griseofulvin Sumber dan Kimia Griseofulvin diisolasi dari Penicillium griseofuloum pada tahun 1939, dan diperkenalkan penggunaan Kliniknya pada tahun 1957. Griseofulvin sangat sukar larut dalam air dan stabil pada temperatur yang, tinggi termasuk pe- manasan dengan autoklaf. Aktivitas Antijamur Griseofulvin akan menghambat pertumbuhan jamur dermatofit, termasuk epidermofiton, mikrosporum, dan trikofiton dalam kadar 0,5-3 g/ml. Obat ini tidak berefek terhadap bakteri, mikosis profunda atau jamur yang menye- babkan lesi pada permukaan tubuh manusia. Terhadap sel muda yang sedang berkembang, griseofulvin bersifat fungisid dan fungistatik. Di antara dermato- fit-dermatofit yang sensitif dapat terjadi resitensi. Efek penghambatan per- tumbuhan jamur ini dapat dihalangi oleh purin. Mekanisme kerjanya belum sepenuhnya diketahui, dan efek fungistatiknya mungkin disebabkan oleh griseofulvin yang mengganggu fungsi mikrotubulus atau sintesis asam nukleat dan polimerisasi. Farmakokinetik Absorpsi griseofulvin sangat bergantung pada keadaan fisik obat ini dan absorpsinya dibantu oleh makanan yang banyak mengandung lemak. Senyawa dalam bentuk partikel yang lebih kecil (microsized) diabsorpsi 2 kali lebih baik daripada partikel yang lebih besar. Griseofulvin berukuran mikro dengan dosis 1 gram/hari akan menghasilkan kadar dalam darah 0,5-1,5 mcg/ml. Griseofulvin berukuran ultramikro diabsorpsi 2 kali lebih baik dari senyawa._ berukuran mikro. Metabolisme terjadi di hati. Metabolit utamanya adalah 6-metilgriseofulvin. Waktu paruhnya kira-kira 24 jam. Jumlah yang diekskresikan melalui urine adalah 50% dari dosis oral yang diberikan dalam bentuk metabolit dan ber- langsung selama 5 hari. Kulit yang sakit mempunyai afinitas lebih besar ter- hadap obat ini, ditimbun dalam sel pembentuk keratin, terikat kuat dengan keratin dan akan muncul bersama sel yang baru berdiferensiasi sehingga sel baru ini akan resisten terhadap serangan jamur. Keratin yang mengandung jamur akan terkelupas dan digantikan oleh sel baru yang normal. Griseofulvin ini dapat ditemukan dalam sel tanduk 4-8 jam setelah pemberian per oral.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 17 Obat-Obat Antijamur 231 Kandisidin Kandisidin merupakan suatu antibiotik polien yang diperoleh dari golongan aktinomisetes. Kandisidin hanya digunakan untuk pemakaian topikal pada kandidiasis vaginalis dan tersedia dalam bentuk tablet vaginal @ 3 mg dan salep vaginal 0,06% yang dilengkapi dengan aplikatornya. Dosisnya adalah 2x sehari 1 tablet atau 2x schari dioleskan di vagina. Efek sampingnya dapat berupa iritasi vulva atau vagina, dan jarang timbul efek samping yang serius. Salep Whitfield adalah campuran asam salisilat dengan asam benzoat dengan perbandingan 1:2 (biasanya 6% dan 12%). Asam salisilat bersifat keratolitik dan asam benzoat bersifat fungistatik. Karena asam benzoat hanya bersifat fungistatik, penyembuhan dapat tercapai setelah lapisan kulit terkelupas se- luruhnya sehingga penggunaan obat ini memerlukan waktu beberapa ming- gu sampai bulanan. Salep ini banyak digunakan untuk Tinea pedis dan kadang-kadang juga untuk tinea kapitis. Efek sampingnya dapat berupa iritasi ringan lokal pada tempat pemakaian. Natami Natamisin merupakan antijamur antibiotik polien yang aktif terhadap banyak jamur. Pemakaian pada mata jarang menimbulkan iritasi maka digunakan untuk keratitis jamur. Natamisin merupakan obat terpilih untuk infeksi Fusarium solani, tetapi daya penetrasinya ke kornea kurang memadai..Nata- misin juga efektif untuk kandidiasis oral dan vaginal. Sediaan tersedia dalam bentuk suspensi 5% dan salep 1% untuk pemakaian pada mata.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.18 Oksitosik Sjamsuir Munaf \sitosik adalah obat yang bekerja memperkuat kontraksi uterus secara ‘selektif ataupun menambah kekuatan kontraksi uterus yang sudah ada. Hal-hal yang terutama dibicarakan di sini adalah: 1. Oksitosin dan ekstrak posterior pituitari 2. Alkaloid ergot 3. Sebagian dari Prostaglandin Obat lain yang dapat memengaruhi uterus, seperti hormon estrogen, andro- gen, dan hormon-hormon dari lobus anterior pituitari akan dibicarakan dalam bab tersendiri. OKSITOSIN DAN EKSTRAK PITUITARI POSTERIOR Seperti telah diketahui bahwa lobus posterior dari hipofise adalah kelanjutan atau perluasan dari sistem saraf yang berasal dari hipotalamus. Lobus ini ter- diri atas sel neuroglia, pituisit, dan akson dari neuron dinukleus supraventri- kular hipotalamus. Dari lobus posterior ini dapat diekstraksi 2 macam hormon (yang merupa- kan neurosekretori dari nukleus supraoptik dan nukleus paraventrikular dari hipotalamus), yaitu (1) Oksitosin yang mempunyai efek utama pada uterus dan kelenjar payudara, dan (2) Vasopresin (pitresin), yang mempunyai efek utama menurunkan diuresis. Hal yang akan dibicarakan di sini ialah fisologi dan farmakologi oksitosin. Vasopresin akan dibicarakan dalam bab tersendiri. Fisiologi Dalam keadaan fisiologis, oksitosin merangsang otot polos uterus dan otot polos kelenjar mamae. Perangsangan miometrium ini bersifat selektif dan cukup kuat. Oksitosin juga dapat disekresikan secara reflektoris bila dilaku- kan rangsangan yang adekuat pada serviks uteri, vagina, dan payudara. Pada wanita hamil, oksitosin ditemukan pada plasenta dan dinding uterus. Makin tua kehamilan, makin tinggi kadar oksitosin yang akan memegang, peranan penting pada proses persalinan. 235aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 18 Oksitosik 239 campuran dari ergokristin, ergokriptin, dan ergokornin, tetapi alkaloid- alkaloid alam ini tidak mempunyai arti yang penting. Alkaloid yang aktif adalah alkaloid yang mempunyai bentuk | (levo), sedangkan bentuk d (dekstro) tidak aktif. Ergotamin disebut sebagai alkaloid asam amino karena pada amida nitrogennya terikat 3 asam amino. Alkaloid asam amino ini sukar diserap dibandingkan ergonovin. Ergonovin juga disebut sebagai golongan alkaloid amin karena pada hidrolisisnya menghasilkan asam lisergat dan suatu amin. Alkaloid Terhidrogenasi Penjenuhan ikatan rangkap pada atom C9-10 akan mengurangi aktivitas kon- striksi otot polos dan menambah aktivitas vasodilatasinya. Contoh sediaan alkaloid terhidrogenasi adalah Dihidroergotamin dan Hidergin. LsD LSD juga mempunyai efek kontraksi otot polos seperti alkaloid ergot lainnya, tetapi tidak terlalu tampak pada dosis kecil. Obat ini akan dibicarakan lebih luas pada bab psikotropik. Goodman & Gilman membagi alkaloid ergot atas 3 golongan, yaitu: 1. Alkaloid asam amino, termasuk ergotamin dan ergotoksin. 2, Alkaloid amino terdehidrogenasi: dehidroergotamin dan dehidroergo- toksin. Prototipenya adalah dihidroergotamin. 3. Alkaloid amin, yang prototipenya adalah ergonovin. Farmakodinamik Alkaloid ergot mempunyai efek yang berbeda-beda dan sebagian efek bahkan ada yang berlawanan satu sama lainnya. Eek utamanya adalah stimulasi otot polos, terutama otot polos pembuluh darah dan otot polos uterus serta blokade terhadap saraf adrenergik perifer. Uterus Semua alkaloid ergot alam akan meningkatkan kontraksi uterus dengan peningkatan kontraksi sebanding dengan jumlah dosis yang diberikan. Dosis kecil akan meningkatkan frekuensi dan kekuatan koniraksi uterus yang, di- ikuti relaksasi kembali pada keadaan normal. Pemberian pada dosis besar akan menyebabkan kontraksi uterus yang lebih kuat dan berlangsung lama dengan tonus yang tinggi pada waktu fase istirahat. Dosis yang sangat besar akan menyebabkan robeknya uterus yang akan menyebabkan kematian ibu dan janin. Kepekaan uterus terhadap alkaloid ergot berbeda-beda bergantung pada maturitas uterus dan umur kehamilan. Uterus yang belum masak (im- mature) juga dapat berkontraksi pada pemberian ergot. Yang paling peka ter- hadap alkaloid ergot adalah uterus hamil dengan pemberian dosis kecil pada kehamilan cukup bulan ataupun segera setelah kelahiran dapat menimbul- kan kontraksi uterus yang kuat tanpa memberikan efek samping yang berarti.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 18 Oksitosik 243 Indikasi Klinis Pengobatan Migren Alkaloid ergot efektif untuk pengobatan migren karena efek vasokonstriksi yang dapat mencegah distensi ritmik dari arteri. Bila diberikan pada fase pro- dromal, serangan migren dapat dicegah secara sempurna. Umumnya, pengobatan yang efektif untuk migren adalah ergotamin. Di- hidroergotamin juga efektif diberikan secara suntikan. Kegagalan pengobat- an dapat terjadi karena ergotamin terlambat diberikan atau cara pemberian yang kurang tepat. Pemberian dapat secara oral, rektal, inhalasi, atau suposito- ria. Kafein dapat diberikan bersama-sama ergotamin untuk memperkuat efek ergotamin pada pengobatan migren karena kafein mempunyai efek vasokon- striksi pembuluh darah dan mengurangi aliran darah ke otak Dosis ergotamin untuk pengobatan migren umumnya 1-2 mg oral yang dapat diulangi sampai 6 mg per hari atau 12 mg per minggu. Pemberian dapat dikombinasikan bersama kafein atau analgetik non- narkotik lainnya. Penggunaan dalam Bidang Obstetri Obat yang banyak digunakan ialah ergonovin dan metilergonovin. Dalam bidang obstetri, digunakan untuk: a. Mencegah perdarahan pascapersalinan. Yang banyak digunakan ialah er- gonovin dan metilergonovin. b. Mengurangi perdarahan pada abortus. c. Memperkuat kontraksi uterus pada seksio sesaria. d. Memulihkan atonia uteri pascapersalinan. e. Mengatasi inersia uteri. f. Induksi abortus terapeutik pada trimester I. Efek samping yang terpenting adalah hipertensi sehingga pada penderita eklampsia pemberian ergonovin harus hati-hati. Kontraindikasi 1. Infeksi 2. Sepsis 3. Penyakit hati seperti sirosis hepatis dan hepatitis 4. Penyakit ginjal 5. Penyakit pembuluh darah perifer: 5.1. Penyakit Raynaud 5.2. Penyakit Buerger 5.3. Arteritis sifilitika 5.4, Arteriosklerosis 5.5. Tromboplebitis 5.6. Penyakit pembuluh darah koroner 6. Wanita hamilaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 19 Kontrasepsi Oral 247 Fase III : 10 tablet @ 30 yg EE + 125 pg LNg. Sediaan per oral biasanya diabsorpsi dengan baik. EFEK FARMAKOLOGI Mekanisme Kerja KO Kombinasi estrogen, progestin, dan sediaan sekuensial bekerja terutama untuk mencegah ovulasi. Sediaan kombinasi yang mengandung estrogen dan proges- tin juga menimbulkan perubahan-perubahan pada mukus serviks, endo- metrium dan motilitas tuba Falopii serta sekresinya. Jika obat diberikan se- cara tunggal, efeknya menurun sehingga tidak menghambat ovulasi. Efek Secara Umum Penggunaan sediaan kombinasi atau sekuensial dalam waktu yang lama akan menekan fungsi ovarium. Gambaran makroskopis ovarium tampak sebagai suatu keadaan yang relatif inaktif, terdapat sedikit perkembangan folikel dan korpora lutea, dengan folikel-folikel yang lebih besar, udema pada stroma dan tidak dijumpai adanya gambaran keadaan ovulasi lain, seperti yang ter- lihat pada wanita normal. Pada umumnya, jumlah estrogen endogen yang diekskresikan dalam urine berkurang dibandingkan wanita normal yang sedang menstruasi, dan ekskresi pregnandiol tidak selalu meningkat pada fase selanjutnya dari siklus. Tidak diketahui apakah ekskresi pregnandiol yang meningkat disebabkan oleh tidak terjadinya ovulasi atau karena korpora lutea terbentuk tanpa ovulasi. Meski- pun pernah dilaporkan adanya folikel sistik pada pasien yang makan pil kontrasepsi, ovarium biasanya menjadi lebih kecil meskipun sebelum terapi sudah membesar. Tabel 19-1. Jenis dan sediaan kontrasepsi oral 1, Tablet kombinasi estrogen-progestin*) Estrogen (mg) Derivat progesteron (mg) Blue Lady Mestranot 0,05 -Noretisteron = Eugynon: EE*+) 0,05 —_Norgestrel ee ye) lyndiol EE 0,05 —_Linestrenol 2.5 Marvelon 28 EE 0,03 Desogestrel 0,15 Microgynon 30 EE 0,03 Levonorgestrel 0,15 Microgynon 50 EE 0,05 Levonorgestrel 0,15 Neogynon/ED EE 0,05 Levonorgestrel 0,25 Nordette 28 EE 0,03 Levonorgestrel 0,15 Nordiol 28 EE 0,05 Levonorgestrel 0,25 Ovostat 28 EE 0,05 Linestrenol 1 Stop Hamil Mestranol 0,05 —_Noretisteron 1 TRIFASIK Tinordiol (6 tab) EE 0,03 Levonorgestrel 0,050 (5 tab) EE 0,04 Levonorgestrel 0,075aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 19 Kontrasepsi Oral 251 terikat dengan protein. Sementara itu, juga terjadi peningkatan kadar Fe serum dan kapasitas total ikatan Fe sama seperti yang terjadi pada pasien hepatitis. Perubahan dalam komponen darah (termasuk trombosit) yang bermakna tidak pernah dilaporkan. Namun, pada beberapa pasien dilaporkan adanya anemia karena defisiensi asam folat. Pada penelitian pendahuluan diketahui bahwa pil KB menghambat kon- versi folat poliglutamat (di dalam makanan) menjadi folat monoglutamat yang dapat diabsorpsi oleh saluran cerna. Keadaan defisiensi ini bersifat reversibel dengan penambahan asam folat atau penghentian pil KB. Efek pada hati Hati berperan penting dalam inaktivasi dan konversi pil KB menjadi kon- jugasi yang larut dalam air. Hormon-hormon dalam pil KB mempunyaiefek yang mencolok pada hati. Beberapa efeknya bersifat merusak dan akan dibicarakan pada efek samping. Efek pada protein serum adalah sebagai akibat efek estrogen pada sintesis berbagai alfa globulin dan fibrinogen. Haptoglobin serum yang juga berasal dari hati, ditekan oleh estrogen. Beberapa efek terhadap metabolisme karbohidrat dan lipid mungkin dipe- ngaruhi oleh perubahan dalam metabolisme di dalam hati. Perubahan pen- ting dalam ekskresi dan metabolisme obat juga dijumpai di dalam hati. Estro- gen dalam jumlah yang dijumpai pada wanita hamil atau yang digunakan dalam pil KB menghambat bersihan dari BSP dan mengurangi aliran empedu. Perubahan ini disebabkan oleh kerusakan pada sistem transpor substansi kolesfilik dari sel-sel hati ke empedu. Beberapa efek estrogen dan progestin mungkinsecara tidak langsung disebabkan oleh metabolit hormon dan bukan oleh hormon itu sendiri. Efek pada Metabolisme Lipid Efek pada metabolisme lipid mempunyai arti penting untuk evaluasi peng- gunaan pil KB dalam waktu yang lama (lihat Tabel 19-2 dan Tabel 19-3). Tabel 19-2. Efek-efek testosteron, progesteron, estradiol, dan kehamilan terhadap protein plasma Pengukuran Testosteron Progesteron Estradiol Kehamilan Protein serum ° ° “i TBPA + Albumin. ° Orosomucoid = TBG x Inhibitor tripsin ° CBG i Transferin 2 2000000 tet Oia astaa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.aa You have either reached a page that is unavailable for viewing or reached your viewing limit for this book.Bab 19 Kontrasepsi Oral 255 Efek Samping yang Lebih Mengganggu Efek samping berikut memerlukan penghentian penggunaan pil KB: 1. Break through bleeding lebih sering terjadi pada sediaan sekuensial. Per- darahan yang hebat kadang-kadang dapat dikurangi dengan mengganti sediaan kombinasi, terutama yang mengandung androgen mirip-progestin. 2. Bertambahnya berat badan, lebih sering terjadi pada sediaan kombinasi mengandung progestin androgen. Hal ini dapat dikontrol dengan beralih ke sediaan sekuensial atau dengan diet. 3. Bertambahnya pigementasi kulit, lebih menonjol pada wanita yang berkulit gelap. Biasanya cenderung meningkat bersamaan dengan waktu. Insiden- nya 5% pada akhir tahun pertama dan sekitar 40% pada akhir tahun ke-8. Diduga diperhebat oleh adanya defisiensi vitamin B. Pigmentasi biasanya tidak menetap dan hilang setelah penghentian pengobatan, tapi pada be- berapa kasus hilangnya pigmentasi sangat lambat. 4, Jerawat, dapat menjadi banyak akibat pemakaian sediaan yang mengan- dung androgen mirip-progestin, sedangkan sediaan yang mengandung es- trogen dalam jumlah besar sering menimbulkan penyembuhan jerawat. 5. Hirsutisme, dapat diperhebat oleh derivat 19-nortestosteron. Oleh karena itu, sediaan ini diganti dengan kombinasi yang mengandung non-andro- genik progestin atau sediaan sekuensial. 6. Dilatasi ureter seperti pada masa kehamilan pernah dilaporkan, tetapi tidak ada peningkatan infeksi traktus urinarius. 7. Infeksi vagina lebih sering terjadi dan lebih sulit diobati pada wanita yang, minum pil KB. 8. Amenoreakibat penghentian terapi. Setelah penghentian pil KB, 95% pasien dengan anamnesa menstruasi yang normal akan kembali mengalami men- struasi seperti semula, dan hanya sedikit saja yang menstruasinya akan normal setelah periode beberapa bulan. Namun, beberapa pasien tetap mengalami amenore untuk beberapa tahun. Kebanyakan pasien tersebut mengalami galaktore. Pasien yang biasdnya mengalami menstruasi tidak teratur sebelum makan pil KB, terutama lebih banyak mengalami amenore yang berkepanjangan setelah pil KB-nya dihentikan. Efek Samping yang Berat Ikterus—Banyak kasus ikterus dilaporkan pada pasien yang minum pil KB. Dalam hal ini ada pengaruh genetik. Ikterus yang disebabkan oleh pil KB, mirip dengan yang disebabkan oleh steroid yang mengalami substitusi 17 alkil. Hal ini sering dijumpai pada 3 siklus pertama, terutama pada wanita dengan anamnesa ikterus kolestatik dalam masa kehamilannya. Biopsi hepar me- nunjukkan adanya sumbatan empedu sepanjang kanalikuli dan kadang- kadang terdapat nekrosis fokal. Serum alkalin fosfatase dan SGPT meningkat. Retensi BSP, peningkatan Thymol turbidity dijumpai pada beberapa pasien yang menunjukkan kerusak- an struktur hati. Ikterus dan gatal-gatal lenyap dalam 1-8 minggu setelah pil KB dihentikan.