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    CAPITULO 2 1 Degradacién oxidativa de los aminoacidos En los animales superiores, los aminodcidos acttan de silla~ res constituyentes de las proteinas, asi como de precursores de otras importantes biomoléculas tales como las hormonas, las. purinas, las pirimidinas, las porfirinas y algunas vitami- nas. Sin embargo, pueden servir también de fuente energé- tica, particularmente cuando son ingeridos en exceso sobre las cantidades necesarias para reemplazar a las proteinas corporales. Empleados como combustible, los aminoacidos experimentan la pérdida de sus grupos amino; sus esqueletos carbonados residuales tienen entonces dos destinos principa- les: 1) la conversién en glucosa, en el proceso de la gluconeo- génesis (pag. 640), o bien 2) la oxidacién a CO; a través del ciclo de-los acidos tricarboxilicos. Los aminoacidos converti- dos en glucosa por los mamiferos deben experimentar primero la transformacién enzimatica en intermediarios que se incor- poran a la ruta directa para la sintesis de la glucosa, tales como el piruvato o los intermediarios dicarboxilicos del ciclo de los acidos tricarboxilicos. Esta claro que los aminoacidos que se convierten en glucosa seran también finalmente oxida~ dos por completo a través del ciclo de los acidos tricarboxilicos. Los vertebrados oxidan activamente tanto a los aminoaci- dos exégenos (procedentes de las proteinas ingeridas) como a los endégenos (procedentes del recambio metabélico de las proteinas corporales). A partir de los experimentos realizados con marcadores isotépicos, se ha deducido que en un hombre de 70 kgs de peso, con una dieta media, se produce un recam- bio de unos 400 g de proteina diarios. Una cuarta parte de esta cantidad experimenta degradacién oxidativa o conver- sién en glucosa, y es sustituida diariamente por la ingestién exégena; las tres cuartas partes restantes se reciclan. De 6 a 20 g de nitrégeno derivado de los grupos amino de los aminoacidos es excretada diariamente por la orina en forma de compuestos nitrogenados, principalmente de urea. Aun sin ingerir ninguna cantidad de proteina, una persona puede ex- cretar hasta 5 g de nitrégeno diatios,. correspondientes a la pérdida diaria de mas de 30 g de proteina endégena. Por otra parte, en la mayor parte de las bacterias, la degra- dacién oxidativa de los aminoacidos no constituye ningiin pro- ceso prominente. Las bacterias son generalmente mucho mas activas en efectuar la sintesis de los aminoacidos que su degra- 571 PARTE 2 CATABOLISMO Y PRODUCCIGN DE LA ENERGIA DEL ENLACE FOSFATO dacién, particularmente en caso de crecimiento rapido. Sin embargo, algunas bacterias pueden degradar los aminodcidos, sobre todo si representan la Gnica fuente de carbono. En las plantas superiores, la direccién neta del metabolismo de los aminodcidos se halla también generalmente desplazada mas hacia la sintesis que hacia la degradacién oxidativa, ya que las plantas tienden a crecer de modo continuo. En este capitulo se describe la degradacién oxidativa en los vertebrados de los 20 aminoacidos sillares, hasta acetil-CoA, el combustible del ciclo de los acidos tricarboxilicos, y hasta piruvato y otros precursores de la glucosa. Consideraremos también la formacién de los productos de desécho nitrogenados que se originan a partir de los grupos amino de los aminodci- dos, a saber, la urea, el amoniaco y el Acido tirico. La velocidad de utilizacién y 1a proporcién de los diferen- tes aminoacidos utilizados por los animales dependen de mu- chos factores, entre los que se cuentan: 1) la asequibilidad de otros combustibles, 2) la asequibilidad de los aminoacidos exégenos, 3) la necesidad del organismo respecto a los amino- acidos para la sintesis proteica, 4) la dependencia nutritiva del organismo de los aminodcidos esenciales (pag. 705), y 5) Ja necesidad de aminodcidos especificos como precursores de otras biomoléculas importantes. Protedlisis Los aminoacidos ingeridos por los vertebrados se hallan, en su mayor parte, en forma de proteinas. Puesto que los amino- acidos sélo pueden incorporarse en forma libre a las rutas metabélicas, tanto las proteinas como los péptidos son hidro- lizados, en primer lugar, por los enzimas proteoliticos del tracto gastro-intestinal. Estos enzimas son secretados por el est6- mago, el pancreas y el intestino delgado. La digestién de las proteinas comienza en el estémago. En 41, el enzima proteolitico principal, la pepsina (Pm 33 000), es secretada en su forma zimégena, el pepsindgeno, Pm 40 000), por las células principales de la mucosa gastrica. El pep- sinégeno se convierte en pepsina activa por accién del propio enzima, al pH Acido del jugo gastrico, con libe- sacion de 42 restos aminoacidos del extremo N-terminal de su tnica cadena polipeptidica. La pepsina posee una espe- cificidad muy amplia, pero ataca preferentemente a los en- Jaces peptidicos en los que intervienen restos de aminodcidos aromaticos, asi como metionina y leucina, rindiendo peptidos pero pocos aminoacidos libres (pag. 109). El jugo pancreatico, que es secretado al intestino delgado, aporta los zimégenos quimotripsinégeno, tripsinégeno, pro- carboxipeptidasas A y B y proelastasa. El quimotripsinégeno (Pm 24000) se convierte en quimotripsina activa por se- paracién de dos dipéptidos, por la accién de la tripsina y de la quimotripsina libres (pag. 233). La quimotripsina hidroliza los enlaces peptidicos que contienen grupos carboxilo de los aminoacidos arométicos. El tripsinégeno (Pm 24000) se convierte en tripsina activa por separacién de un hexapéptido N-terminal por la accién del enzima proteolitico enteroquinasa. La tripsina hidroliza los enlaces peptidicos en los que inter- vienen los grupos carboxilo de la arginina y de la lisina. La carboxipeptidasa A (Pm 34000), enzima que contiene Zn® 572 Fioura 21-1 Rutas de entrada de los esqueletos carbonados de los aminodcidos en el ciclo de los acidos tricarboxilicos. Algunos de los aminodcidos (leucina, triptéfano € isoleucina) experimentan fragmentacién, de fal manera que los productos se incorporan al ciclo por dos rutas diferentes. Capitulo 21 Degradacién oxidativa de los aminoacidos (pag. 239), hidroliza casi todos los tipos de enlaces peptidicos con carboxilos terminales, mientras que la carboxipeptidasa B escinde a los restos de lisina o de arginina C-terminales. Como resultado de la accién de la pepsina en el estémago, seguida de la accién de las proteasas pancredticas, las pro- teinas se convierten en péptidos cortos y en aminoacidos libres. Los péptidos cortos que quedan, se degradan después com- pletamente para dar aminoacidos libres por accién de las peptidasas que se encuentran en la mucosa intestinal y que son secretadas por la misma, particularmente la leucin-amino- eptidasa, otro enzima que contiene Zn*, el cual separa los restos N-terminales de los péptidos. Los aminodcidos libres resultantes son absorbidos hacia la sangre y alcanzan el hi- gado, en donde tiene lugar gran parte del metabolismo ulte- rior de los aminoacidos, incluida su degradacién. Las proteinas endégenas tienen también que degradarse hasta aminoacidos antes de que puedan ser utilizadas como combustible; sin embargo, se conoce muy poco acerca del me- canismo de Ja protedlisis intracelular, que en algunos tejidos, particularmente en el higado, puede tener lugar a una velo- cidad elevada en asociacién con el recambio metabélico de las proteinas corporales. Esquema de la oxidacién de los aminoacidos Para la degradacién oxidativa de los 20 diferentes amino- Acidos que se encuentran en las proteinas, existen 20 secuen- cias multienzimaticas diferentes en los vertebrados. Todas estas secuencias convergen finalmente en unas pocas rutas terminales que conducen al piruvato, al acetil-CoA 0 a los intermediarios del ciclo de los acidos tricarboxilicos. Tal como se muestra en la figura 21-1, los esqueletos carbonados de 11 de los aminoacidos rinden en iiltimo término acetil-CoA, Piruvato ‘También produce @-Oxoglutarato acetil-CoA, \ Suceinil-CoA Suceinato Fyrom | 573 PARTE 2 CATABOLISMO Y PRODUGGIN DE LA ENERGIA DEL ENLACE FOSFATO bien directamente o por la via del piruvato o la del acetoacetil- CoA, otros cinco aminoacidos se convierten en a-oxoglutarato, tres rinden succinil-CoA y dos producen oxalacetato. Dos aminoacidos, la fenilalanina y la tirosina, se degradan de modo que una porcién de su esqueleto carbonado se incorpora al ciclo de los Acidos tricarboxilicos como acetil-CoA y la otra como fumarato. Sin embargo, no todos los atomos de carbono de cada uno de los veinte aminoacidos se incorporan al ciclo de los acidos tricarboxilicos, ya que algunos se pierden en Ja ruta mediante reacciones de descarboxilacién. Es de la mayor importancia observar que las rutas catabélicas no son exactamente inversas de las biosintéticas; sin embargo, se presentan con frecuencia etapas comunes a las dos rutas, segiin se desarrollaré mas completamente en el lugar opor- tuno (pag. 705). Las rutas catabélicas de los aminoacidos son a menudo largas y complejas, con muchos intermediarios; puede parecer, incluso, que son innecesariamente largas para la finalidad lograda. Sin embargo, muchos de los productos intermedios de Ja oxidacién de los aminodcidos desempefian otras fun- ciones en la célula, particularmente como precursores esen- ciales de diversos componentes celulares. La ruta catabélica de un aminoacide determinado puede conducir, por tanto, a rutas ramificadas y colaterales. El catabolismo de los amino- Acidos tiene lugar, en gran parte, en el higado, aunque el rifién también es significativamente activo. En cambio, el misculo esquelético es relativamente inactivo. Los atomos de nitrégeno de los grupos a-amino, separados de los aminoacidos durante su degradacién oxidativa, son finalmente excretados por la orina de los vertebrados en forma de urea, de amoniaco o de Acido trico, segtin las especies. Sin embargo, los mecanismos enzimaticos por los que los grupos a-amino son eliminados de los diversos aminoacidos y recogidos para su. conversién final en uno de dichos tres productos finales, son completamente semejantes. Puesto que la separacién del grupo a-amino constituye, generalmente, la primera etapa en el catabolismo de la mayor parte de los aminoacidos, examinaremos en primer lugar las dos rutas enzimaticas principales implicadas, la transaminacién y la desaminacién oxidativa. ae ‘Transaminacién En el catabolismo de por lo menos, 12 de los aminodcidos (alanina, arginina, acido aspartico, asparagina, cisteina, iso- leucina, leucina, lisina, fenilalanina, triptéfano, tirosina y valina) el grupo a-amino es transferido al 4tomo de carbono « de un e-oxoacido, en la mayor parte de los casos el «-oxo- glutarato, quedando el correspondiente a-oxodcido analogo del aminodcido y originando la aminacién del a-oxoglutarato para dar Acido L-glutamico (fig. 21-2). Tales reacciones son cata- lizadas por enzimas conocidos genéricamente como amino- transferasas 0 transaminasas. En la actualidad se conoce un (gran nimero de transaminasas. La mayor parte de ellas pre- cisan a-oxoglutarato como aceptor del grupo amino, siendo especificas, por tanto, para el par a-oxoglutarato-L-glutamato. La especificidad para el otro par de sustratos es menos rigida, aunque habitualmente existe uno que muestra la maxima acti- 574 Fioura 21-2 Reaccién de la aspartato-transaminasa. El aceptor especifico de grupos amino de éste, asi como de otras muchas transaminasas de los tejidos animales, es el a-oxoglutarato, que rinde ast el L-glutamato como producto en el que se recogen los grupos a-amino de otros aminoécidos. HAN: I Acido aspértico CH, — Acido a-oxoglutarico Acido oxalacético H,N—CH CH Acido glutamico Capitulo 21 Degradacién oxidativa de fos aminodcidos vidad y que confiere el nombre al enzima, Constituye un ejemplo una destacada transaminasa de los tejidos animales, la aspartato-aminotransferasa (fig. 21-2), cuyo nombre mas corriente es el de aspartato-transaminasa, que cataliza la reac- cién reversible L-aspartato + a-oxoglutarato = oxalacetato + L-glutamato (1) Aunque el enzima presenta su actividad maxima con el as- partato como dador de grupo amino en la reaccién directa, puede aceptar cierto nimero de otros a-aminoacidos como dadores. Ademas de la aspartato-transaminasa, los tejidos animales contienen otras transaminasas que necesitan a-oxo- glutarato como aceptor de grupo amino, tal como la alanin- transaminasa, la leucin-transaminasa y la ticosin-transaminasa, que catalizan respectivamente, t-alanina + a-oxoglutarato = piruvato + L-glutamato (2) tleucina + a-oxoglutarato = a-oxoisocaproato + L-glutamato (3) L-tirosina + @-oxoglutarato = p-hidroxifenilpiruvato + t-glutamato (4) Las reacciones catalizadas por las transaminasas son libre- mente reversibles y poseen una constante de equilibrio de alrededor de 1,0. Aunque pueden verificarse en ambas direc- ciones, resulta més apropiado en este lugar, dentro del con- texto de la degradacién oxidativa, escribir las reacciones de Jas transaminasas con el a-oxoglutarato como aceptor del gru- po amino, tal como aparece en las reacciones (1) a (4). Me- diante la accién de las transaminasas, los grupos amino de diversos aminoacidos se recogen en forma de un solo amino- 4cido, generalmente el acido glutémico. Este modo de reco- leccién de los grupos amino constituye otro ejemplo de la convergencia de las rutas catabélicas (pag. 329). El gluta- mato, producto final de la mayor parte de las transaminacio- nes, acttia entonces como dador de grupo amino especifico en una serie final de reacciones cuyo grupo amino se ve con- vertido en productos de excrecién nitrogenados. Las transaminasas se encuentran en las mitocondrias y en el citosol de las células eucariéticas. Las formas mitocondriales y extramitocondriales de la aspartato-transaminasa de cora- z6n de cerdo difieren en su pH isoeléctrico asi como en la composicién en aminoacidos. Ambas formas poseen un peso molecular de alrededor de 90 000 y contienen dos subunidades de igual tamafio, En los mamiferos, la recoleccién de los gru- pos amino de otros aminoacidos tiene lugar en el citosol, siendo catalizada por Ja forma citosélica de la aspartato- transaminasa con formacién de glutamato, El glutamato asi formado penetra después en la matriz mitocondrial a través de un sistema de transporte de membrana especifico (pagi- na 543). En la matriz mitocondrial, el glutamato o bien se desamina directamente o bien actéa como dador de grupo amino para el oxalacetato, con intervencién de Ja aspartato- transaminasa mitocondrial, rindiendo aspartato, uno de los dadores de grupos amino inmediatos, en la formacién de urea (véase mas adelante, pag. 594). 575 PARTE 2 CATABOLISMO Y PRODUCCIGN DE LA ENERGIA DEL ENLACE FOSFATO Ficura 21-3 Etapas intermedias en la reaccién de la transaminasa. HO; representa el complejo transaminasa-fosfato de piridoxel. El complejo Fosfeto de piridoxamina-enzima se representa por H,N—CH,—® i las estructuras del fosfato de piridoxal y del fosfato de piridoxamina, se dan en la pagina 351. El grupo prostético fosfato de piridoxal es el transportador de grupos amino intermediario entre ef aminodcido y el oxoacido, Primera fase Segunda fase R * HG—NH, «-Aminoscido, G0 e-Oxoacido, coon cooH + + Enzima- S Enzima- H.N—CH fosfato de o=c-® i -© i fosfato piridoxamina u de piridoxal no |S 0 ie e N—CH—@) —Cetimmina Aldimina COOH Aldimina Cetimina Enzima- fosfato d Enzima- pridoral N—CH,@) —fosfato de 7 piridoxamina + * R ‘ . qo a-Oxoscido, HC—NH, —@-Aminofcido: coor cooH Todas las transaminasas parecen tener el mismo grupo prostético, el fosfato de piridoxal, y compartir un mecanismo comin de reaccién (pag. 351). El fosfato de piridoxal, estre- chamente unido a la proteina enzimatica, aunque de modo no covalente, probablemente a través del atomo de nitrégeno cargado del anillo, actiia como transportador de grupos amino. Durante su ciclo catalitico experimenta transiciones ‘reversi- bles entre su forma aldehido libre, el fosfato de piridoxal, y su forma aminada, el fosfato de piridoxamina (fig. 21-3). En este ciclo, el grupo a-amino no protonado del dador de amino se halla unido covalentemente al atomo de carbono del grupo aldehido del fosfato de piridoxal, ligado al enzima, con eli- minacién de agua para formar una aldimina, la cual se tauto- 576 Ficura 21-4 Unién aldimina entre el grupo prostético fosfato de piridoxal y el grupo e-amino de tun resto especifico de lisifo (en color) de la proteina transaminasa (sombreada). El enzima reacciona con el a-aminodcido entrante, que desplaza al resto lisilo de su unién aldimina con el fosfato de piridoxal. 4 Fosfato de Ficura 21-5 Intermediario postulado sobre el centro catalitico de los enzimas dependientes del fosfato de piridoxal. La molécula del ‘sustrato aminodcido se muestra en color. Cuando un aminoacido reacciona con el fostato de picidoxal, se desplaza un par de electrones desde el aminodcido hacia el anillo de piridina, cargado positivamente. En la segunda fase, estos electrones pasan desde el fosfato de piridoxamina hacia el a-oxodcido aceptor. Asi, el coenzima actiia como transportador no sélo de un grupo amino sino también de un par de electrones, oxidando el atomo de carbono a del aminoécido dador, y reduciendo el atomo de carbono a del oxoacido aceptor. Los diferentes enzimas dependientes del fosfato de piridoxal promueven diferentes clases de reacciones de los a-aminoacidos, incluyendo la transaminacién, la descarboxilacién, la deshidratacién de los B-hidroxiamino- Acidos, la racemizacion de los a-aminoacidos y la eliminacion de sulfuro de hidrégeno de la cisteina, Aminodcido 4 R,=C—COo- i fb " N. oe: “0-f—0—cH, O o l N7 cH, H Base de Schiff del fosfato de piridoxal yun aminodcido Capitulo 21 Degradacién oxidativa de los aminoacidos meriza para dar la cetimina correspondiente. Tanto la aldi- mina como la cetimina contienen la estructura >C—=N—, caracteristica de una base de Schiff. La adicién de agua conduce a la formacién de un a-oxoacido libre y la forma aminada del grupo prostético, el fosfato de piridoxamina. El complejo enzima-fosfato de piridoxamina forma después una base de Schiff con el a-oxoacido entrante, al que se cede el grupo amino por inversion de las etapas anteriormente des- critas, con regeneracién del fosfato de piridoxal (fig. 21-3). Por oscilacion entre las formas amino y aldehido, el grupo prostético actiia como transportador de grupos amino desde un aminodcido hasta un oxoacido. La reaccién dé transami- nacién constituye un ejemplo de una reaccién de doble des- plazamiento y muestra la correspondiente imagen cinética de ping-pong (pag. 210). En el enzima libre, el fosfato de piridoxal se halla unido no solamente mediante el nitrégeno del anillo, sino también por la formacién de una base de Schiff con el grupo €-amino de un resto especifico de lisina de la proteina enzimatica, El aminoacido entrante como sustrato desplaza al grupo €-amino del resto lisilo del enzima de su unién con el fosfato de piri- doxal para formar la aldimina del sustrato con el fosfato de piridoxal (fig. 21-4). El fosfato de piridoxal pose un espectro de absorcién caracteristico que resulta util para seguir el curso de la formacién y de la desaparicién de los complejos intermedios enzima-sustrato. La formulacién de la figura 21-5 sugiere la base mecanis- tica para el comportamiento del fosfato de pitidoxal como grupo prostético no solamente en las reacciones de transami- nacién, sino también en la descarboxilacién enzimatica de los a-aminodcidos, en la deshidratacién de la serina, en la elimi- nacién de azufre de la cisteina y en las reacciones de racemi- zacién enzimatica por las que los L- y los p-aminoacidos son interconvertidos, La formacién de un complejo intermedio en- tre el aminoacido y el grupo prostético, junto con una estruc- tura atrayente de electrones aportada por el enzima, hacen posible la inestabilizacién de los enlaces a, b y c (fig. 21-5), haciendo que la molécula del aminodcido sea susceptible de diversos tipos de transformacién. Desaminacién oxidativa EI glutamato formado por la accién de las transaminasas puede experimentar una répida desaminacién oxidativa, catalizada por la glutamato-deshidrogenasa dependiente de la piridina, que se halla presente tanto en el citosol, como en las mito- condrias de! higado, r-glutamato + NAD* (NADP*) + H.0 = a-oxoglutarato + NHy + NADH (NADPH) separandose de este modo los grupos amino recogidos de otros amninoacidos en forma de iones NH,*. Obsérvese que es necesaria una deshidrogenacién para formar el a-oxoacido; la eliminacién hidrolitica simple del grupo amino daria el e-hidroxiécido y no el a-oxoacido. Se cree que Ja primera etapa en la reaccién de la glutamato-deshidrogenasa es la for- macién del a-iminoglutarato, por deshidrogenacién, seguida 577 PARTE 2 CATABOLISMO Y PRODUCCIGN DE LA ENERGIA DEL ENLACE FOSFATO de la descomposicién hidrolitica del aminodcido en oxodci- do, de acuerdo con las siguientes reacciones COOHCH,CH,CHCOOH + NAD* == NH, COOHCH,CH.CCOOH + NADH + H* NH Acido qriminoglutitico COOH ICH.CH,ECOOH +H,0 = COOHCH,CH,GCOOH + NH NH oO La t-glutamato-deshidrogenasa puede emplear tanto NAD* como NADP* como aceptores electrénicos, pero el NAD* es el preferido. El NADH formado se oxida finalmente por la cadena de transporte electrénico (pag. 505). La 1-glutamato- deshidrogenasa desempefia un papel central en la desamina- cién de los aminodcidos, debido a que el glutamato es el tinico aminoacido que posee una deshidrogenasa tan activa en la mayor parte de los organismos. La glutamato-deshidrogenasa de higado de buey posee un peso molecular de 336000 y contiene seis subunidades idénticas cuya secuencia aminoacida ha sido establecida. Es un enzima alostérico, que resulta inhi- bido por moduladores especificos tales como el ATP, el GTP y el NADH, y estimulado por el ADP, el GDP y algunos aminoacidos. Su actividad se halla también influida por la tiroxina, una hormona del tiroides, asi como por ciertas hormo- nas esteroides. La glutamato-deshidrogenasa tiende a aso- ciarse reversiblemente en polimeros en forma de varilla de 2 a 3 megadaltons. Muchos organismos contienen aminoacido-oxidasas flavino- dependientes que catalizan también la desaminacién oxidativa de los aminoacidos, pero desempefian un papel relativamente secundario y no se consideran constituyentes de la corriente principal del metabolismo de los grupos amino, Una de ellas, la L-aminodcido-oxidasa, es especifica para la desaminacién de Tos t-aminoacidos y promueve la reaccién. L-aminoacido + H,O + E~FMN —> a-oxoacido + NH; + E— FMNH; La L-aminoacido-oxidasa contiene FMN intimamente unido como grupo prostético y se halla presente en el reticulo endo- plasmatico del higado y de los rifiones, en donde funciona, probablemente, en la desaminacién de la lisina (pag. 584). La L-aminodcido-oxidasa se halla presente, en cantidades eleva- das en algunos venenos de serpiente. EI otro flavoenzima que interviene en Ia desaminacién oxi- dativa es la D-aminodcido-oxidasa, que se halla presente en el higado y Ios rifiones y cataliza Ia oxidacién de los p-amino- acidos a los correspondientes a-oxoacidos: p-aminoacido + H,O + E-FAD —>» a-oxoacido + NH; + E—FADH, La p-aminoacido-oxidasa contiene FAD como grupo prosté- tico, Probablemente su funcién consiste en iniciar la degra- dacién de los D-aminoacidos que proceden de la ruptura enzi- matica de los péptidoglucanos de la pared celular de las 578 Ficura 21-6 Microcuerpo (peroxisoma) de una célula hepatica de rate. Obsérvese la tinica membrana circundante. La estructura de celosia regular en el centro del microcuerpo esté constituida por urato-oxidasa G. Decker Figura 21-7 Rutas que conducen al acetil-CoA por la via del dcido pirivico. ‘Treonina Glicocola Alanina Cisteina Acido pirdvico N+co, + Acetil-CoA. Capitulo 21 Degradacién oxidativa de los aminoécidos bacterias intestinales, que contienen acido p-glutamico y otros p-aminodcidos (pag. 665). Las formas reducidas de las L- y D-aminodcido-oxidasa pueden reaccionar directamente con el oxigeno molecular, for- mando peréxido de hidrégeno y regenerando las formas oxi~ dadas de los enzimas: E—FMNH, + 0, —> E—FMN + H,0, E—FADH, + 0, —> E—FAD + H,0, Estas y otras propiedades de las oxidasas flavino-dependien- tes se estudian en otro lugar (pag. 496). El peréxido de hidrégeno se descompone en agua y oxigeno por intervencién de la catalasa, enzima que contiene hemo (pag. 514): H,O, —> H,O + 40; En las células eucaridticas, tanto las 1- como las p-amino- Acido oxidasas, asi como la urato-oxidasa (pag. 751), se hallan localizadas en los microcuerpos (pag. 35), que pueden con- siderarse como organulos oxidativos especializados. Contie- nen también la catalasa necesaria para la descomposicién del peréxido de hidrégeno producido por estas oxidasas; por esta razén, los microcuerpos reciben también el nombre de pe- oxisomas. En la figura 21-6 aparece una micrografia elec- trénica de un microcuerpo hepatico. Basandonos en este examen previo de los importantes pro- cesos. de transaminacién y de desaminacién oxidativa, exami- naremos seguidamente las rutas de degradacién de los veinte aminoacidos corrientes. Rutas que conducen al acetil-CoA. La figura 21-1 muestra los portales de entrada por los que penetran en el ciclo de los acidos tricarboxilicos los esqueletos carbonados de los diferentes aminoacidos. Las rutas detalla- das de los 20 aminodcidos estan separadas de acuerdo con el punto de entrada, y se consignan en forma de una serie de mapas metabélicos. No se describiran con detalle todos los enzimas ni todos los intermediarios, pero se considerarén por separado las reacciones particularmente notables por sus me- canismos 0 por sus propiedades biolégicas. El punto principal de entrada en el ciclo es por la via del acetil-CoA; 11 aminoacidos se incorporan a través de esta ruta; cinco de éstos (alanina, glicina, serina, treonina y cis- teina) son degradados a acetil-CoA por la via del piruvato; otros cinco (fenilalanina, tirosina, leucina, lisina y triptéfano) son degradados por la via del acetoacetil-CoA, y dos (treo- nina y leucina) dan acetil-CoA directamente. (La treonina produce dos moléculas de acetil-CoA, una por la via del pi- ruvato y la otra directamente). La leucina y el triptéfano rinden acetoacetil-CoA y ademas acetil-CoA como productos finales. Rutas conducentes al piravato (alanina, glicina, serina y cisteina) Los cuatro aminoacidos que conducen a la formacién de pi- ruvato pueden o bien convertirse en glucosa, y por tanto son 579 PARTE 2 CATABOLISMO Y PRODUCCION DE LA ENERGIA DEL ENLACE FOSEATO glucogénicos (pag. 641), o ser oxidados por la via del ciclo de los Acidos tricarboxilicos (fig. 21-7). La alanina produce directamente piruvato por transamina~ cién con el a-oxoglutarato: Alanina + a-oxoglutarato = piruvato + glutamato La glicina posee dos rutas de degradacién. La ruta princi- pal, que no conduce al acetil-CoA, es una escisién oxidante reversible en la que se forma COs, amoniaco y N5N®-meti- lentetrahidrofolato (pag. 353), por accion de la glicin-sintasa: Glicina + FH, + NAD* = N5,N-metileno-FH, + CO, + NH; + NADH + H+ En la que FH, representa al tetrahidrofolato. La glicina puede convertirse también en serina por la serin-hidroximetil-trans- ferasa, un enzima dependiente del fosfato de piridoxal. La serina, a su vez, es deshidratada y desaminada a piruvato por Ja serin-deshidratasa, que es también un enzima dependiente del fosfato de piridoxal (fig. 21-8). Obsérvese que la serina puede degradarse también a glicina y a N%,N'°-metilenotetra- hidrofolato a través de la reaccién inversa de la serin-hidro- ximetil-transferasa, que es reversible en condiciones intrace- lulares. La degradacién de la cisteina puede verificarse al menos por tres rutas diferentes, tal como se muestra en la figura 21-9, segin la naturaleza del ltimo producto que contiene azufre. La conversién de cisteina en piruvato (fig. 21-9), por la via del Acido cistein-sulfinico, es catalizada por un enzima que contiene fosfato de piridoxal. Ficura 21-9 Conversion de la cistina y la cisteina en dcido pirdvico, La ruta tomada varia en los diferentes organismos. Figura 21-8 Conversin de Ia glicina en picwwato por la via de la serina, una ruta secundaria. La serin-hidroximetil-transferasa actia también sobre la treonina (pag. 586). CH,NH,COOH —Gllicina Ni ae ale me N'N*-metilén-FH, anaferasa CH,OHCHNH,COOH — Serina H,0 4] Seatideatase Ni CH,COCOOH | Acido pirdvico 4 Cistina Se) ence CH.—CH(NH,)—COOH 4NAD? <4 (NADH) UE Alsnina @-Oxoglutarato. _ HS—CH,—CH(NH,)—COOH. Cisteina 20. 2NADH _ eae Glutamat. 2NAD* 2H,0 1,0 HS—CH,—CO—COOH — HO,S—CH,—CH(NH,)—COOK < sido sido a mercepiopicavico clsteisrltintco a-Oxoglutarato \|- H,0 Glutamato 4 (y HCN soz HSCN ‘CH,—CO—COOH Acido pirdvico NH, HS 580, Figura 21-10 Rutas que conducen al acetil-CoA por la via del acetoacetil-CoA. Fenilalanina Triptéfano a Glutaril-CoA, \ Acetoacetil-CoA. | Acetil-CoA Fioura 21-11 Conversin de la fenilalanina y de la firosina en los acidos acetoacético y fumarico. )-cxcsnayooon Petia O,NADPH AJ fenitaisnin- ac w-{}-cxcwnyeoor Tate aOxoglutarato | 4... Giutamato «== Acido 4-hidroxi- HO- Cl ae ae ses fenilpirivico deido ‘temipiravieo Giosigenasa co, ‘CH,COOH oH OH ost Acido 4-maleil-acetoacético Acido homogentisico Capitulo 21 Degradacién oxidativa de los aminoscidos Ratas al acetoacetil-CoA (fenilalanina, tirosina, leucina, lisina y triptéfano) La ruta al acetoacetil-CoA y de aqui al acetil-CoA es la seguida por los aminoacidos fenilalanina, tirosina, leucina, lisina y triptéfano (fig. 21-10). Las etapas en la degradacién de la fenilalanina y de la tirosina, aparecen en la figura 21-11. Ambos son aminodcidos cetogénicos, ya que dan acetoacetato libre. Sin embargo, el tiltimo debe ser activado a expensas del succinil-CoA para formar acetoacetil-CoA (pag. 562). Uno de los cinco atomos de carbono restantes de estos dos aminoacidos aparece en forma de CO; a continuacién de la descarboxilacién oxidativa del intermediario acido p-hidroxi- Eenilpictivico. Los otros cuatro atomos de carbono de la tiro- sina y de la fenilalanina se recuperan como acido fumérico, un intermediario del ciclo de los acidos tricarboxilicos. Ambos aminoacidos son, por tanto, cetogénicos y glucogénicos. En la ruta de la fenilalanina-tirosina merecen mencién es- pecial varios enzimas. La fenilalanin-4-monooxigenasa, tam- bién Hamada fenilalanin-hidroxilasa, es representativa de las monooxigenasas u oxigenasas de funcién mixta (pag. 512). Incorpora un tomo de oxigeno procedente del oxigeno mo- lecular a la fenilalanina para dar el grupo p-hidroxilo; el otro &tomo de oxigeno se reduce a agua. El reductor es el NADPH y la reacci6n tiene lugar en dos etapas: NADPH + H+ + dihidrobiopterina —+ NADP* + tetrahidrobiopterina 1-Fenilalanina + tetrahidrobiopterina + O; —> L-tirosina + dihidrobiopterina + HO HOOG G=0—@—CHCCH.COOH Acido 4-maleil- ie elec screen eee Acido 4-fumaril HOOC. § C: § CHECH.COOH acetoacético Famaril-acetoacetaea HO —COOH | Acido fumarico CH.GCH.COOH 3 Succinil-CoA, Succinato Acido acetoacético S-0x08 ana Acetoacetil-CoA, 581 PARTE 2. CATAROLISMO Y PRODUCCISN DE LA ENERGIA DEL ENLACE FOSFATO El dador electrénico en esta reaccién es la tetrahidrobiopteri- na, forma reducida de la dihidrobiopterina (fig. 21-12), un derivado reducido de la pteridina y relacionado con el dcido félico (pag. 352). La tetrahidrobiopterina funciona como coenzima en el transporte de equivalentes de reduccién desde el NADPH, el ultimo dador electrénico, al aceptor electré- nico, uno de los atomos de oxigeno del O2. La fenilalanina-4-monooxigenasa esté ausente en uno de cada 10000 seres humanos debido a un gen mutante rece- sivo. En ausencia de este enzima entra en juego una ruta secundaria del metabolismo de la fenilalanina que normalmen- te es poco utilizada. En esta ruta secundaria la fenitalanina experimenta su transaminacién con el a-oxoglutarato para dar dcido fenilpiravico, el cual se acumula en la sangre, y es excretado por la orina. Un exceso de fenilpiruvato en la infancia retarda el desarrollo cerebral normal, provocando un retraso mental severo. Esta enfermedad, la fenilcetonuria, designada frecuentemente por PKU, se halla entre los prime- ros defectos genéticos del metabolismo reconocidos en el hombre. La restriccién de la fenilalanina en la dieta durante Ja infancia impide el retraso mental. Se han descubierto otros muchos defectos genéticos del metabolismo aminoacido en los seres humanos, (tabla 21-1). La Acido 4-hidroxifenil-pirtvico dioxigenasa que cataliza Ja oxidacién del acido hidroxifenil-pirtvico a acide 10 gentisico (fig. 21-11) contiene cobre (pag. 503). Esta etapa de oxidaci6n es muy compleja, y comprende la hidroxilacién del anillo bencénico, asi como la descarboxilacién, oxidacién y emigracién de la cadena lateral. La siguiente etapa es cata- lizada por la Acido _homogentisico 1,2-dioxigenasa, un en- zima que contiene Fe(II), que requiere glutatién reducido (pag. 98); su mecanismo de reaccién es también complejo. Ambas reacciones precisan de vitamina C, 0 Acido ascérbico, (cap. 13) para exhibir su actividad maxima na vegetal (fig. 21-16, véase también pag. 729). Rutas directas al acetil-CoA (treonina, leucina, triptéfano e isoleucina) La treonina (cuatro 4tomos de carbono) sigue dos rutas posi- bles. En la primera, la treonina se escinde en dos compuestos dicarbonados, el acetaldehido y la glicina, por accién de la serin-hidroximetil-transferasa, que es capaz de efectuar la escisién aldélica de la serina o de la treonina (fig. 21-17). El acetaldehido formado, procedente de la treonina, se con- vierte en acetil-CoA; la degradacién de la glicina fue estu- diada ya anteriormente. En una segunda ruta, menos importante, para la degrada- cién de la treonina, el enzima treonin-deshidratasa convierte al aminoacido en acido a-oxobutirico, el cual experimenta una descarboxilacién oxidativa a propionil-CoA, un precursor del succinil-CoA (pag. 568). Se ha hecho observar anteriormente que la treonina y el triptéfano se fragmentan de tal manera durante su catabo- lismo, que rinden acetil-CoA asi como acetoacetil-CoA. Otra fuente directa de acetil-CoA es la isoleucina, que se frag- menta para dar succinil-CoA y acetil-CoA, como se vera mas adelante. Ruta del a-oxoglutarato (arginina, histidina, glutamina, Acido glutamico y prolina) Los esqueletos carbonados de cinco aminodcidos (arginina, histidina, glutamina, acido glutamico y prolina) se incorporan al ciclo de los 4cidos tricarboxilicos por la via del a-oxoglu- tarato; todos ellos son glucogénicos (fig. 21-18). La ruta para la arginina, mostrada en la figura 21-19, es la que se verifica en el higado de los mamiferos, La arginina se convierte en ornitina por accién de la arginasa; esta etapa se emplea también en la sintesis de la urea por la via del ciclo de la urea (véase mas adelante), La ornitina se convierte después en semialdehido del acido glutémico, que es también un intermediario en la oxidacién de la prolina (véase mas adelante). La ruta para la oxidacién de la histidina a acido glutamico (fig. 21-20), es digna de mencién a causa de la apertura del anillo imidaz6lico para dar el acido del cual se separa el grupo formimino ace ete 586 Ficura 21-16 Dos derivados del triptéfano con actividad biologica (véase pag. 728). "TI (CH,CH,NH, N H Serotonina (5-hidroxitriptamina) Co (CH,COOH N H Acido indolacético Figura 21-17 Ruta que conduce desde la treonina al acetil-CoA. CH,CHOHCHNH,COOH —Treonina setinehideonietie Gticina ERA, CHy—-G—H Acetaldehido é NaD* CoA ~| altehido-deshidrogenasa {atsacilent NADH CH,CO—S—CoA | Acetil-CoA Figura 21-18 Rutas que conducen al a-oxoglutarato. Arginina Prolina \ ‘y-Semialdehido glutamico Histidina Glutamina| [Acido glutamico| a-Oxoglutarato Figura 21-19 Principales rutas para la conversion de arginina en acido glutémico en los maniferos, NH Arginina H,N—C—NHCH,CH,CH,CH(NH,)}COOH 1,0 tea H,NCH,CH,CH,CH(NH,)COOH —Ornitina @Oxoglutarato | Glutamate 4 wossainasa ‘y-Semialdehido H—C—CH,CH,CH(NH,)COOH 1 del acido glutémico eshideogenesa H,0,NAD* fet eae Capitulo 21 Degradacién oxidativa de los aminodcidos Figura 21-20 Ruta principal de conversin de la hiistidina en acido glutémico, en los mamiferos. FH, representa el tetrahidro- folato, que actia como aceptor del grupo formimino. (CH.CH(NH,)COOH rim Histidina J sate NH, 7 smonteiiss H =—COOH Acido = | urocénico H Nx NH #0 >| sits Q CtkCH,COOH Keido 4-imidazolén- LN S-propiénico H,0 ‘|e ‘oor Acido N-formimino- HINHGHCH,CH,COOH glutémico FHI, ~| fide satinico 5-Pormimino-FH, “serene NH, 1 Acido glutamico HOOCCHCH,CH,COOH | un enzima que utiliza el tetrahidrofolato como aceptor de grupos monocarbonados (pag. 353). La glutamina se hidroliza a acido glutamico por accién del enzima glataminasa, particularmente en el rifién (pag. 596): Glutamina + H,O —>» Acido glutamico + NH; La glutamina se convierte también en Acido glutamico por la NADH HOOCCH,CH,CHCOOH | Acido glutémico NH, Ficura 21-21 Acido a-oxoglutarémico. glutamatosintasa: Glutamina + «-oxoglutarato + NADPH + H+ —+ 2 glutamato + NADP> STPeTe x Mediante. una tercera ruta, la glutamina, puede experimentar transaminacién con el acido a-oxoglutérico rindiendo Acido a-oxoglutaramico (fig. 21-21), que a su vez, se puede o bien Oo hidrolizar formando «-oxoglutarato y amoniaco, o bien se cicla para formar una lactama, la 2-hidroxi-5-oxoprolina (pag. 807). La L-prolina, después de su deshidrogenacién, experimenta la apertura del anillo rindiendo el semialdehido del Acido L-glutémico, que se oxida a Acido L-glutamico (fig. 21-22). La 4-hidroxiprolina, un componente del colageno, sigue un 587 PARTE 2 CATABOLISMO Y PRODUCCISN DE LA ENERGIA DEL ENLACE FOSFATO Ficura 21-22 Catabotismo de la prolina y de la he Catabolismo de Ia hidroxiprolina. a ci Tas reacciones dela hidroxiprolina a Conversién de la prolina en dcido glutémico. (ate ade climate ase ae 4 de la del catabolismo de la prolina N. . (izquierda). El subsiguiente metabolismo COOH Prolina del Acido y-hidroxiglutémico toma un curso algo diferente para rendir alanina y glicina, YOY protinontdase Ho Hidtoxiprotina N, bale 4 coon A‘ pirrolin-5- ‘ carboxilico i LO~| (rrcatinm) Acido 7-hidroxiglutamico Alanina H—G-—CH.CHLCH(NH,JOOOH y-Semialdehido del ‘cide glutamico Glioxilato oa ALepicline Acido glutémico Nabi <4 “isroeenate Acido a-oxoglutarico HOOCCH,CH,CH(NH,)COOH | Acido glutamico Glicina camino diferente; por la via del Acido y-hidroxiglutamico se transforma en alanina y glicina, las cuales se degradan por Jas rutas anteriormente descritas. Ruta del succinato (metionina, isoleucina y valina) Los esqueletos carbonados de la metionina, de la isoleucina y Figura 21-23 de la valina son degradados, en iiltimo término, por la via Rutas que conducen al succinil-CoA desde del propionit-CoA y del metilmalonil-CoA, a succinil-CoA, — '2 metionina, la isoleucina y la valina, el cual experimenta desacilacién para dar succinato (figura 21-23); estos aminodcidos son, por tanto, glucogénicos. ‘Metionina La metionina (fig. 21-24) pierde su grupo metilo para dar homocisteina en una secuencia de tres reacciones importantes Valina | Isoleucina en las que interviene como intermediario la S-adenosilmetio- \ J nina, y que seré descrita en el capitulo 25 (pag. 726). La homocisteina se combina con la serina para rendir cistationina, Propioni-CoA que experimenta una escisién y produce cisteina, amoniaco y | e-oxobutirato. Este altimo sufre una descarboxilacién oxida- tiva, transformandose en propionil-CoA. La carboxilacién del Metilmalonil-CoA propionil-CoA produce p-metil-malonil-CoA, el cual se con- | vierte en L-metil-malonil-CoA por accién de la metilmalonil- CoA-racemasa. A continuacién se produce la reordenacién de la forma 1 del coenzima, que se transforma en succinil-CoA en un proceso en el que interviene metilmalonil-CoA-mutasa, dependiente de la vitamina Bu (pag. 568). Por este camino, tres atomos de carbono de la metionina se transforman en succinato. La isoleucina y la valina muestran esquemas de degradacién bastante similares (fig. 21-25), Ambos experimentan transa~ minacién seguida de descarboxilacién oxidativa de los a-oxo- 4cidos resultantes. Las cadenas ramificadas de estos wltimos se degradan posteriormente de manera paralela. El propionil- CoA se forma tanto a partir de la valina como de la isoleucina. Succinil-CoA 588 Fiourx 21-24 Conversién de metionina en succinil-CoA. (CH,—S—CH,CH,CH(NH,)COOH Metionina H,O,ATP | mein sdenoutranoterasa PPP, ‘S-Adenosilmetionina Aceptor jhomocistein- Aceptor _ }actiltcsnsterasa netlado “| S-Adenosilhomocisteina H.O~stenosi- Toncctcinase Adenosina “| /HS—CH,CH;CH(NH;)COOH Serina~|cistationin Homocisteina Benintana HO $—CH,CH,CH(NH,}COOH CH,CH(NH,)COOH Cistationina HO cistatioaa- Cisteina _) ries NH GHLCHLECOOH il oO Acido a-oxobutirico COA.NAD* | g oxotcido- deshdrogenasa CO,,NADH CHC, G—S—Coa Propionil-CoA ‘H,0,CO,,ATP ‘App file ae ate) 1 i HOOC—C—C—S—CoA CH, —_D_-Metilmalonil-CoA. snetiimalonil-CoA- ee HOOC—C—C—S—CoA H ta-Metilmalonil-CoA = 9 HOOCCH,CH,—C—S—CoA ‘Succinil-CoA Capitulo 21 Degradacién oxidativa de los aminoacidos Ficura 21-25 Conversiones de la valina en succinil-CoA y de la isoleucina en succinil-CoA y acetil-CoA. Obsérvenst y la del catabolismo de la leucina je las semejanzas entre ambas rutas 21-13). CHLEHCHINH COOH CHACHAGHICHINH,)COOH CH, ‘Valina CHy Isoleucina a-Oxoglutarato ~|2mjzetelde cn. Oxoglutarato, Glutamate 42" Glutamate i i CH,CH—CCOOH CH,CH,CHCCOOH I Acido I Aci CHy q-oxoisovalérico CH, — a-oxo-B-metil- NAD',CoA~Jicido, NAD*,CoA~Jscido _Valérico Seaxolsoralécico otatovaltrco NADH,CO, 4 s*shidrogenasa NADH,CO, sshideogenase i | CHYCH—C—S—CoA, oe cH, Isobutiril-CoA, Cy ene FAD NY gcit-Coa- FAD Nigci-Coa- Scsidrogenasa Scsdrogenasa FADH; FADH; i f Ca ‘CH,CH=C—C—S—CoA CH, Tiglil-CoA i gaigu—ts—con H,0 Iideataea I ego B-Hidroxi- a-Metil- OH CH isobutiril-CoA, OHCHs p-hidroxibutiril- HO ndrontuit- CoA cay NADY ~eiteecon CH,CHCQOH NADH TT Acido -hidroxt cH OH CH, isobutirico I Wane CHELHE—S—Con ol feiiestae a-Metil- NADH on acetoacetil-CoA H—g-qHcooH paseserce Semialdehido det | Acetil-CoA © Gy UM écido met malénico (CH,CH,C—S—CoA semialdehido del acide I NAD# CoA ~|tsalsin © Propionil-CoA CO, NADH <4 #6228) tase gun 21-14 [para detalles cakcruc—s—coa 1 oO Propionil-CoA ‘Succinil-CoA. ease tigen 21-14 part deals 4 Succinil-CoA. 589 PARTE 2 CATABOLISMO Y PRODUCCION DE LA ENERGIA DEL ENLACE FOSFATO Después de la carboxilacién del propionil-CoA, el metilmalo- nil-CoA formado se convierte en succinil-CoA, tal como se describié anteriormente. De este modo, tres de los atomos de carbono de la isoleucina y de la valina se convierten en succinato. Es digno de notar que la descarboxilacién oxidativa del e-oxoisovalerato, el «-oxo-B-metilvalerato y el a-oxoisocapro- ato, productos de desaminacién de la valina, la isoleucina y la leucina, respectivamente, sea catalizada por un mismo en- zima, la dcido a-oxoisovalérico deshidrogenasa. Algunos in- dividuos presentan genéticamente una falta de dicho enzima, lo que conduce a la excrecién de estos «-oxoacidos por la orina. Este estado patolégico tan poco frecuente, que produce un grave retraso mental en los nifios afectados por él, se deno- mina enfermedad urinaria del _jarabe de_arce por el caracte- ristico olor que comunican a la orina estos oxoacidos. Es nota- ble el hecho de que varios de los defectos genéticos heredita- rios que implican al metabolismo de los aminodcidos en el hombre conducen a un retraso mental, que en algunos casos parece que es originado por la incapacidad de ciertos haces nerviosos pata mielinizarse. Ruta del fumarato Esta ruta es la seguida por cuatro de los nueve atomos de carbono de la fenilalanina y la tirosina, Tal como se dijo ante- riormente, cuatro 4tomos de carbono de estos aminoacidos se incorporan al ciclo de los acidos tricarboxilicos por la via del acetoacetil-CoA y el acetil-CoA, y cuatro de los restantes cinco atomos de carbono se convierten en fumarato por la ruta mostrada en la figura 21-11. Ruta del oxalacetato (asparagina y acide aspartico) La asparagina en primer lugar se hidroliza a acido aspartico y amoniaco por la accién de la asparaginasa: asparagina + H,O —> dcido aspastico + NHs El acido aspartico experimenta transaminacién con el acido a-oxoglutarico para formar acido oxalacético: Acido aspartico + Acido a-oxoglutarico = Acido oxalacético + Acido glutamico De esta manera los cuatro atomos de carbono de estos amino- acidos pueden incorporarse al ciclo de los Acidos tricarboxi- licos y son aminoacidos glucogénicos. En los vegetales y en algunos microorganismos el acido aspartico experimenta una eliminacion directa de NH; para dar fumarato, catalizada por el enzima aspartafo_amoniaco-liasa (pag. 224) también llamado aspartasa, que no se encuentra presente en los tejidos animales: Aspartato —» fumarato + NH; Descarboxilacién de los aminoacidos Unos cuantos aminoacidos experimentan descarboxilacién en los tejidos animales para producir las correspondientes aminas 590 Capitulo 21 Degradacién oxidativa de los aminodcidos primarias, que tienen funciones biolégicas especiales, Por ejemplo, la histidina se descarboxila por la histidin-descarbo- xilasa, enzima que emplea fosfato de piridoxal, para dar his- famina, potente vasodilatador que es liberado en ciertos dos como resultado de una hipersensibilidad alérgica o de una inflamacién: Histidina —»> histamina ‘+ CO, EI triptofano se descarboxila de una manera anéloga para dar triptamina, que es un precursor del Acido indolacético (pag. 729), hormona de crecimiento de las plantas. La arginina se descarboxila para rendir agmatina, NH;—C—NH-~(CH;),NHz, que es un precursor de Ia es- ll NH permina y de la espermidina (pag. 728). Formacién de productos de excreci6n nitrogenados La mayor parte de los organismos superiores tienden a recu- perar y reutilizar el amoniaco derivado del catabolismo de los aminoacidos por inversién de la reaccién de la glutamato- deshidrogenasa a-oxoglutarato + NH; + NADH(NADPH) + H+ = glutamato + NAD+(NADP*) + H,O. Sin embargo, la mayoria de los vertebrados y de los inverte- brados excretan finalmente cierta fraccién del amoniaco for- mado en una de estas tres formas: urea, amoniaco 0 acido rico. El nitrégeno aminico es excretado por la mayor parte de los vertebrados terrestres en forma de urea; son organis- mos designados como ureotélicos. Muchos animales acuaticos, tales como los peces teledsteos, excretan nitrégeno aminico en forma de amoniaco, y se les denomina amonotélicos, El amoniaco es un compuesto bastante téxico, como veremos mas adelante (pag. 595). Los peces pueden excretar amoniaco facilmente en su entorno acuoso, pero los vertebrados terres- tres han desarrollado la capacidad de excretar el nitrégeno en forma de un compuesto no téxico, la urea. Los pajaros y los reptiles terrestres, cuyo consumo de agua es limitado; ex- cretan el nitrégeno aminico en forma semisélida como suspen- siones de Acido arico sélido; a estos organismos se les llama uricotélicos. Los anfibios ocupan una posicién intermedia, El Fenacuajo, que es un animal acuatico, excreta amoniaco. Des- pués de la metamorfosis, durante la cual el higado adquiere los enzimas necesarios, la rana adulta excreta urea. Ciclo de la urea La formacién de urea, que tiene lugar en el higado de los organismos ureotélicos, es catalizada por un mecanismo ciclico denominado ciclo de la urea (fig. 21-26), que fue postulado por vez primera por H. A. Krebs y K. Henseleit en 1932 (fig. 21-26). Dedujeron las lineas generales del ciclo de la urea a partir de su observacién de que la adicién de pequefias cantidades de ornitina o de arginina estimulaban catalitica- mente la produccién de amoniaco por cortes de higado. In- aa PARTE 2 CATABOLISMO Y PRODUCCISN DE LA ENERGIA DEL ENLACE FOSFATO Figura 21-26 Ciclo de la urea mostrando la compartimen- tacién de sus etapas en el citosol y en la mitocondria, Citosol NH; — C—NH; I O Urea #0 ‘Sistema de transporte ‘ de membrana especifico Arginina de Ja ornitina Fumarato Argininosuccinato AMP +BP, ATP Aspartato _NHs Grupo amino entrante (por la via de transaminacién procedente del glutamato) vestigaciones subsiguientes efectuadas en los laboratorios de S. Ratner y P. P. Cohen, establecieron los detalles de las etapas enzimaticas en la sintesis de Ja urea. A esta secuencia se incorporan (fig. 21-26) dos grupos amino, originariamente derivados de los «-aminoacidos, y una molécula de didxido de carbono, mediante un proceso ciclico que necesita consumo de ATP, se da lugar a la formaci6n de una molécula de urea, compuesto neutro y no téxico que es transportado por la sangre a los rifiones y se excreta por la orina. El primer grupo amino que entra en el ciclo de la urea surge en forma de amoniaco libre como consecuencia de la desami- nacién oxidativa, del glutamato en las mitocondrias hepaticas: Acido glutamico + NAD+ (NADP*) + H,O = Acido a-oxoglutarico + NH; + NADH (NADPH) + H* El amoniaco libre es utilizado entonces junto con el didxido de carbono para formar fosfato de carbamilo (fig. 21-27), un 592 + Membrana interna Grupo aminodcido entrante (via glutamato-deshidrogenasa ‘mitocondrial) Figura 21-27 Estructutas de los componentes de la reaccién de la fosfato de carbamilo ‘sintetasa (amoniaco). OH NH,—¢—o—b—on ry Acido carbamil-fosférico a _ d by E Ee N-Acetilglutamato Ficura 21-28 Conversion de ta ornitina en citrulina. El grupo amino introducido por el fosfato de carbamilo se ve en color. Acido carbamil- =o fosférico L-Ornitina carbon teanaferasa Ni, Il c=0 | 1-Citrulina Capitulo 21 Degradacién oxidativa de los aminodcidos compuesto muy inestable, en una compleja reaccién catalizada por la carbamil-fosfato-sintetasa (amoniaco), presente en la matriz mitocondrial: 2ATP + CO, + NH; + HO —> fosfato de carbamilo + 2ADP + P, Se necesitan dos moléculas de ATP para formar cada molé- cula de fosfato de carbamilo que interviene en esta reaccién, la cual es esencialmente irreversible. Esta compleja reaccién, que se produce al menos en dos etapas, necesita N-acetil- glutamato (fig. 21-27) un activador alostérico, La formacién de fosfato de carbamilo en las mitocondrias, por esta ruta, esta especializada en la sintesis de la urea. Sin embargo, en el citosol de algunos tejidos, asi como en las bacterias y en los hongos, el fosfato de carbamilo es sintetizado por una reaccién diferente, catalizada por otro enzima, la carbami fosfato-sintetasa (glutamina) (pag. 745). El fosfato de carbamilo producido en la mitocondria cede después su grupo carbamilo a la ornitina, que se forma en el citosol pero que penetra en la mitocondria a través de un sistema de transporte especifico de la membrana interna (pg. 540). El producto es la citrulin Fosfato de carbamilo + ornitina —» citrulina + P, Esta reaccién (fig. 21-28) es catalizada por la ornitin- carbamil-transferasa de la matriz mitocondrial. La citrulina formada abandona después la matriz mitocondrial pasando al citosol, en el que tienen lugar las restantes reacciones del ciclo de Ja urea. EI segundo grupo amino necesario para la sintesis de la urea Ilega ahora en forma de aspartato, que lo adquirié a su vez del glutamato por accién de la aspartato-transaminasa en el citoplasma, El grupo amino del aspartato se condensa reversiblemente con el atomo de carbono carbamilico de la citrulina en presencia del ATP, para formar argininosuccinato (fig. 21-29); esta reaccién es catalizada por la argininosucci- nato_sintetasa: Citrulina + aspartato + ATP = argininosuccinato + AMP + PP, El pirofosfato formado en esta reaccién queda hidrolizado por la pirofosfatasa a fosfato inorganico, impulsando, de este modo, la reaccién global hacia la derecha. En la reaccién siguiente, el argininosuccinato experimenta una reaccién de eli- minacién en f, por accién de la argininosuccinato-liasa (figu- ra 21-30) para formar arginina libre y fumarato: Argininosuccinato —> arginina + fumarato La arginina formada en esta reaccién se transforma en el precursor inmediato de la urea, mientras que el fumarato re- torna al conjunto de intermediarios del ciclo de los acidos tricarboxilicos. Hasta este punto, la secuencia de reaccién es Ja empleada por todos los organismos capaces de efectuar la biosintesis de Ja arginina, Sin embargo, tnicamente los animales ureotélicos 593 PARTE 2. CATABOLISMO Y PRODUCCISN DE LA ENERGIA DEL ENLACE FOSFATO Figura 21-29 Formacién det acid argininosuccinico. Los grupos amino que finalizan en urea se hallan en color. € hidrélisis de ta arginina. Los grupos amino, que finalizan eh urea, se hallan en color. va COOH ie fs i ae te ve .-Citrulina ! i gone Acido n NH LAagininouccnico wen, * COOH ie + CH, ve vn by COOH I Acido L-aspartico Pe act ado 4 ste. ‘COOH be s. i ATP SY sate, i ee ee dawn COOH ne 7 on, 1 L-Arginina se tee H-C—1 Acido: I oe 1L-Argininosuccinico ee H,O Nt c=0 Urea poseen cantidades elevadas de arginasa, la cual separa la urea de la arginina regenerando ornitina, reaccién que tiene lugar en el citosol: Arginina + H,Q —> ornitina + urea La arginasa posee un peso molecular de 120000 y contiene cuatro subunidades, cada una de las cuales posee un ion Mn* intimamente unido. La ecuacién global del ciclo de la urea es 2NH; + CO, + 3ATP + 3H,O —> urea + 2ADP + AMP + 4P, La formacién de una molécula de urea necesita, por todo ello, la hidrélisis de cuatro grupos fosfato de elevada energia apor- tados por el ATP. Se han observado deficiencias genéticas de cada uno, ‘de 594 Capitulo 21. Degradacién oxidativa de los aminodcidos los diversos enzimas del ciclo de la urea en el ser humano. Los enfermos aquejados de tales deficiencias no toleran la ingestién.de proteinas, muestran deficiencias mentales, retraso en el desarrollo del sistema nervioso y una cantidad excesiva de amoniaco en la sangre. Algunos de ellos pueden tratarse sustituyendo la proteina de la dieta por una mezcla de a-oxo-. acidos, analogos de los aminoacidos esenciales. Los a-oxoaci- dos se convierten entonces en los a-aminodcidos necesarios para la sintesis proteica de los tejidos, con la consiguiente climinacién del amoniaco de la sangre. Como se ha sefialado anteriormente, algunos de-los enzimas que catalizan las reacciones suministradoras de grupos amino al ciclo de la urea, particularmente, la aspartato-transaminasa, la glutamato-deshidrogenasa, la carbamil-fosfato-sintetasa (amoniaco) y la ornitin-carbamil-transferasa, se hallan locali- zados en las mitocondrias de la célula hepatica, proporcio- nando de este modo una compartimentacién muy compleja de las reacciones del catabolismo de los aminoacidos y de la sintesis de la urea entre el citosol y las mitocondrias (figu- ra 21-26). Esta separacién parece necesaria para impedir la acumulacién de amoniaco libre en la sangre, el cual es suma- mente t6xico para los vertebrados ureotélicos, particularmente en relacién con el sistema nervioso central. La toxicidad: del amoniaco se debe a su facultad de conducir a la aminacién reductora del a-oxoglutarato en las mitocondrias, catalizada por la glutamato-deshidrogenasa: NH; + a-oxoglutarato + NADH + Ht —> glutamato + NAD+ + H,O Dado que el equilibrio de esta reaccién se halla muy despla- zado hacia la derecha (pag. 491), el amoniaco separa eficaz~ mente al a-oxoglutarato del ciclo de los acidos tricarboxilicos pudiendo provocar una fuerte inhibicién de la respiracién en el cerebro, asi como un exceso de formacién de cuerpos cet nicos en el higado a partir del acetil-CoA. La concentracién de amoniaco libre en el higado resulta de este modo, cuida- dosamente regulada. Excrecién de amoniaco Se cree que en los animales amonotélicos los grupos: amino derivados de diversos e-aminoacidos se transaminaxpata for- mar glutamato, el cual experimenta después una desamiacién oxidativa mediante la glutamato-deshidrogenasa. El amoniaco asi formado se convierte después en el nitrégeno amidico de la glutamina, que es la forma de transporte del amoniaco en tales organismos. La glutamina se forma a partir del gluta- mato y del amoniaco a expensas de la energia del ATP, en reaccién catalizada por la glutamina-sintetas. ATP + glutamato + NH;—> glutamina + ADP + P; Desempefia este enzima un papel de suma importancia en el metabolismo intermediario de los aminoacidos, ya que la glu- tamina no es solamente una forma no téxica de transporte del amoniaco, sino que ademas funciona como dador de gru- pos amino en muchas reacciones biosintéticas (pags. 587, 724 595, PARTE 2 CATABOLISMO Y PRODUCCISN DE LA ENERGIA DEL ENLACE FOSEATO y 741). Las glutamina-sintetasas de los tejidos animales y de Jas bacterias, que difieren significativamente entre si, se des- criben mas ampliamente en el capitulo 25 (pag. 707). La for- macién enzimatica de glutamina tiene lugar aparentemente a través de la formacién intermedia del fosfato de y-glutamilo (fig. 21-31), que permanece unido al enzima antes de experi- mentar reaccién con el amoniaco. La glutamina es la fuente de amoniaco libre de Ja orina formada en los tébulos renales de la mayor parte de los vertebrados, pero esta reaccién especialmente destacada en los animales amonotélicos. La reacci6n es una hidrélisis catalizada por la glutaminasa: Glutamina + H,O —> glutamato + NH, El amoniaco asi formado pasa directamente a la orina, Formacién de Acido frico En los organismos uricotélicos (reptiles terrestres, pajaros e insectos) el acido drico es la forma principal de excrecién de los grupos amino de los a-aminodcidos. Es también el producto final de excrecién del metabolismo purinico en los primates, los pajaros y los reptiles terrestres. La ruta de formacién del acido tirico es compleja, puesto que en primer lugar debe formarse el anillo purinico a partir de precursores sencillos, aspecto que se expondra detalladamente en el capi- tulo 26, (pag. 750). En la figura 21-32 se muestra la estruc- tura del Acido trico. La urea, el amoniaco y el Acido tirico no son las tnicas formas de excrecién del nitrégeno procedente del catabolis- mo de los aminoacidos por parte de las diferentes especies, Las arafias excretan nitrégeno en forma de guanina (pag. 752) en lugar de Acido rico, y muchos peces excretan nitrégeno en forma de éxido de trimetilamina (fig. 21-33). En las plantas superiores la glutamina y Ta asparagina actdan en el trans- porte y almacenamiento de grupos amino. Resumen En el tracto digestivo de los vertebrados, los enzimas proteoliticos pepsina, tripsina, quimotripsina, carboxipeptidasa y leucin-aminopeptidasa actian en la realizacién de la hidrolisis completa de las proteinas ingeridas rin- diendo aminoAcidos libres, los cuales son absorbidos después pasando a a sangre para su transporte hasta el higado, en donde tiene lugar la parte principal del catabolismo de los aminoscidos. Los esqueletos carbonados de los aminodcidos experimentan su degra- dacién oxidativa transforméndose en compuestos que pueden incorporarse al ciclo de los acidos tricarboxilicos para su oxidaciéa. Los grupos amino de la mayoria de los L-aminoficides se eliminan por transaminacién al e-oxoglutarato rindiendo glutamato. Los grupos amino de Jos D-amino- 4cidos pueden separarse por la D-aminodcido-oxidasa. Existen cinco rutas mediante las cuales los atomos de carbono de los aminodcidos se incor- poran al ciclo de los cidos tricarboxilicos; son éstas las siguientes: 1) la del acetil-CoA, 2) la del a-oxoglutarato, 3) la del succinato, 4) la del fumarato y 5) la del oxalacetato. Los aminodcidos que siguen la ruta del acetilCoA se dividen en dos grupos. El primero, que comprende la alanina, la treonina, Ja glicina, la serina y la clsteina, rinde piruvato (Giendo, por tanto, glucogénicos) en la ruta del acetil-CoA, y.el segundo grupo (la fenilalanina, Ja tirosina, la leucina, Ja lisina y el” tript6fano) produce acetoaceti-CoA en la ruta al acetil-CoA. Los aminofcidos argi- nina, histidina, glutamina, acido glutémico y prolina penetran por la via del a-oxoglutarato; la metionina, la isoleucina y la valina se incor- 596 Figura 21-31 Fosfato de y-glutamilo. Ficura 21-32 Excrecién del nitrégeno aminico en forma de Acido drico por los pajaros y los reptiles. Los étomos de nitrégeno (en color) del Acido drico derivan de los grupos a-amino de los aminodcidos. La ruta de formacién de las purinas y del dcido tirico se describe en otro lugar (pag. 751). Acido rico (forma oxo) Figura 21-33, Oxido de trimetilamina. Capitulo 21 Degradacién oxidativa de los aminoacidos poran por la via del succinato; cuatro atomos de carbono de Ia fenilalanina y de la tirosina entran en la via del fumarato, mientras que la asparagina y el dcido apartico penetran por la via del oxalacetato. En el hombre se presentan ciertos defectos genéticos de los enzimas del catabolismo de los arhinodcidos. Muchos de ellos dan lugar a alteraciones patolégicas serias. Las rutas de catabolismo de los aminodcidos son complejas y comprenden muchos intermediarios que actian, frecuentemente, como pre- cursores de otros componentes celulares. importantes. En los animales urectélicos (mamiferos terrestres y anfibios) la urea es el producto final de excrecién del nitrégeno aminico. Se forma en un proceso llamado ciclo de la urea. Esta ultima es el resultado de la accién de la arginasa sobre la arginina, y el otro producto de la escision es Ia omitina. La arginina se sintetiza de nuevo a partir de la ornitina, por carbamilacion de esta ultima a citrulina, a expensas del fosfato de car- bamilo y seguida de la adicién de un grupo imino a la citrulina proce- dente del Acido aspartico. El ciclo de la urea tiene lugar en el higado. Los animales amonotélicos (la mayoria de los peces) excretan el nitrégeno amfnico en forma de amoniaco, que deriva de la hidrdlisis de la glutamina, La glutamina se forma por accién de Ia glutamina-sintetasa a partir del Acido glutmico y del amoniaco derivado de los grupos a-amino. Los animales uricotélicos (pdjaros, reptiles terrestres) excretan el nitrogeno aminico en forma de acido drico, que es un derivado de 1a purina. Bibliografia Libros DAGLEY, S.. y D. E NICHOLSON: Metabolic Pathways, Wiley, Nueva York, 1970, GREENBERG, D. M, (ed.): Metabolic Pathways, vol. 3, Academic, Nueva York, 1969. MEISTER, A.: Biochemistry of the Amino Acids, 2." ed., vols. 1 y 2, Aca- demic Press, Inc., Nueva York, 1965. Amplio y detallado tratado. STANBURY, J. Ou J. B. WYNGAARDEN, yD. 5. FREDRICKSON (eds.): The Met bolic Basis of Inherited Disease, 2.* ed., McGraw-Hill Book Company, Nueva York, 1966. Excelente texto sobre los defectos genéticos huma- nos que afectan al metabolismo. TABOR, H., y C. W. TABOR (eds.): Metabolism of Amino Acids and Amines, vol. 17, partes A y B de Methods in Enzymology, Academic, Nueva York, 1970-1971, Articulos ADAMS, E.: , en M. Florkin y H. S. Mason (eds.), Comparative Biochemistry, vol. 11, pags. 161-294, Academic Press, Inc., Nueva ‘York, 1961. Aspectos comparativos y evolutivos de la excrecién de urea. ‘cuNNINGHAM, t.:

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