IMUNOLOŠKA REAKCIJA NA LIJEKOVE

Znanstveni simpozij
Hrvatski liječnički zbor, Zagreb
26.travnja 2006.

PETRA TURČIĆ
Zavod za farmakologiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilišta u Zagrebu,
Domagojeva 2, Zagreb

Povodom 45. obljetnice utemeljenja Akademije medicinskih znanosti Hrvatske u

suradnji s Institutom za medicinska istraživanja i Hrvatskim društvom za alergologiju i
kliničku imunologiju Hrvatskog liječničkog zbora održan je 26. travnja 2006. znanstveni
simpozij „Imunološke reakcije na lijekove“.
Imunološke reakcije na lijekove su neočekivane, a čine jednu trećinu svih nepovoljnih
reakcija na lijekove. Predstavljaju značajan javno zdravstveni problem zbog ekstremno
heterogene kliničke slike od blagog crvenila kože do reakcija opasnih po život.
Na simpoziju su sudjelovali stručnjaci različitih specijalnosti kako bi se istakao
međudisciplinarani pristup istraživanju sa ciljem što bolje prevencije i zaštite bolesnika od
dodatnih poremećaja zdravlja tijekom liječenja.
Prim.dr.sc. Božica Kanceljak-Macan (predsjednica organizacijskog odbora) istaknula
je da je klasifikacija alergijskih reakcija po Gellu i Coombsu iz 1968.god., a koja se bazira na
mehanizmu alergijskih reakcija revidirana 2001. od Europske akademije za alergologiju i
kliničku imunologiju (EAACI 2001) i Svjetske zdravstvene organizacije 2003. godine.
Prema revidiranoj klasifikaciji hipersenzitivnost (preosjetljivost) je najširi pojam, koji
se odnosi na objektivno reproducibilne simptome ili znakove izazvane izloženošću osobe
definiranoj dozi koju normalne osobe toleriraju.
Alergija je prema tome hipersenzitivna reakcija izazvana imunološkim mehanizmima,
koja može biti posredovana protutijelima ili stanicama. Prvenstveno se dijeli na alergiju kod
koje se mogu dokazati IgE protutijela (IgE alergija) i onu kod koje se IgE protutijela ne mogu
dokazati (ne-IgE alergija).
Novija istraživanja pokazuju da se u perifernoj krvi i aficiranim tkivima osoba sa
preosjetljivošću na lijek nalaze T-limfociti specifični za lijek. Mehanizam se tumači po
haptenskom konceptu gdje T-limfocite stimulira lijek, odnosno prohaptenskom, gdje se

1
kemijski reaktivni metabolit veže na protein ili drugu makromolekulu. Ona tako postaje strana
organizmu, te vezanjem na antigen specifični T-stanični receptor (TCRs) dovodi do
stimulacije T-stanica i time do humoralnog i staničnog imunosnog odgovora s posljedičnom
upalom i kliničkim simptomima. Prema p-i konceptu (pharmaceutical interaction) neki se
lijekovi direktno reverzibilno vežu na varijabilni antigen specifični T-stanični receptor
(TCRs) i MHC molekulu što uzrokuje stimulaciju T-limfocita uz posljedični upalni imunosni
odgovor.
Rizik senzibilizacije na lijekove ovisi o kemijskoj strukturi lijeka, načinu primjene
lijeka i značajkama osobe koja unosi lijek. Lijek kao kompletan antigen mora imati
molekularnu težinu veću od 1000 D (inzulin, enzimi, ekstrakti organa, cjepiva). Lijekovi male
molekularne težine (penicilini, cefalosporini, sulfonamidi, lokalni anestetici, mišićni
relaksansi, tuberkulostatici, antikonvulzivi, tiopental, kinidin) moraju se vezati za protein
kako bi mogli inducirati imunološki odgovor (haptenski koncept).
Neki lijekovi vežu se za proteinski nosač tek kao reaktivni metaboliti,
npr.:sulfametoksazol (prohaptenski koncept).
Veći senzibilizirajući potencijal ima intermitentna i ponavljana primjena lijeka od
neprekidne, a isto tako parenteralna i topikalna primjena lijeka. Veću predispoziciju za
nastanak senzibilizacije na lijek imaju žene, odrasle osobe, oboljeli od AIDS-a, popratnih
virusnih infekcija, sistemskog lupus erythematodesa, osobe koje uzimaju β-blokatore i osobe
s prethodnom preosjetljivosti na kemijski srodan lijek.
O kliničkoj manifestaciji preosjetljivosti na lijekove govorio je prof.dr.sc. Ivan
Bakran. Istakao je da su nepredvidive nuspojave lijekova: intolerancija, idiosinkrazija, alergija
i pseudoalergija. Sistemske alergijske reakcije u kliničkoj praksi se manifestiraju kao
anafilaksija i serumska bolest, te vrućica izazvana lijekom, vaskulitis, generalizirana
limfadenopatija i sindrom sličan lupus erythematodesu. Hematološki poremećaji izazvani
imunom reakcijom su hemolitička anemija (na metildopu, penicilin, kinidin, tetraciklin,
sulfonamide), trombocitopenija, agranulocitoza i eozinofilija. Reakcija na lijek može se
manifestirati i na pojedinim organima i to na bubregu (glomerulonefritis, intersticijski nefritis,
renalna insuficijencija), na jetri kao hepatocelularno oštećenje (pirazinamid, rifampicin,
izoniazid, sulfonamidi, hidantoini) ili kao kolestaza (fenotiazini, eritromicin, sulfonamidi,
nitrofurantoin), na plućima (eozinofilna pneumonija, alveolarni pneumonitis, intersticijski
pneumonitis, bronhospazam, klinička slika astme) i konačno na srcu kliničkom slikom
miokarditisa.

2
 O kožnim manifestacijama preosjetljivosti na lijekove govorila je prof.dr.sc. Jasna
Lipozenčić. Istaknula je da prema Litt J.Z. Drug Eruption, 2000. (3) postoji 29 različitih
kožnih manifestacija preosjetljivosti na lijekove. Važan je put kojim je došlo do
senzibilizacije, primjerice epikutana aplikacija penicilina u senzibilizirane osobe izaziva na
koži egzemsku reakciju, a kod intramuskularne primjene urtikarijski egzantem.
Fotosenzibilizacija pri primjeni sulfonamida i fenotijazina može uzrokovati kožnu reakciju.
Česti su medikamentozni egzantemi kod polipragmazije. Neke od spomenutih reakcija na
lijekove su: egzantem, eksfolijativni dermatitis, erythema multiforme, erythema nodosum,
lihenoidne erupcije, purpura, urtikarija, vasculitis i dr. Od in vivo testova u kliničkoj praksi
koriste se sckrach, test ubodom i intradermalni test kao kožni testovi, te provokativni testovi.
O dijagnostičkim in vitro testovima govorila je doc.dr.sc. Višnja Milavac-Puretić. TTL
(test transformacije limfocita) dokaz je kasne preosjetljivosti na lijekove, te kontaktne
alergene. ITDBG-Schellyev test (indirektan test degranulacije bazofilnih granulocita) je test
rane preosjetljivosti, a izvodi se na bazofilima kunića uz dodatak seruma bolesnika i
odgovarajuće koncentracije inkriminiranog lijeka kao antigena.
Nedovoljno razumjevanje patofizioloških mehanizama mnogih preosjetljivosti na
lijekove čini poteškoće u njihovom dijagnosticiranju. Nove testove koji se osim u
istraživanjim sve više primjenjuju i u kliničkoj dijagnostici prikazala je u svom izlaganju
dr.sc. Maja Rudolf. CAST (stanično antigeno stimulacijski test) temelji se na određivanju
sulfidnih leukotrijena LTC4 i njegovih metabolita LTD4 i LTE4 koji se kao medijatori upale
otpuštaju tijekom alergijske reakcije nakon kontakta alergena s molekulama IgE na ciljnim
stanicama. Ti leukotrijeni se sintetiziraju iz arahidonske kiseline koja se nalazi na staničnoj
membrani, a luče je aktivirani bazofili i mastociti, te monociti, eozinofili i endotelne stanice.
Testom CAST-ELISA detektiraju se sulfidni leukotrijeni u enzimoimunotestu
(ELISA) nakon stimulacije senzibiliziranih stanica alergenima in vivo. Test ima prednost jer
je u malom uzorku krvi (15 mL) moguće testiranje 20 alergena, a osobito je pogodan za
dijagnosticiranje preosjetljivosti na Aspirin® i nesteroidne antireumatike, a uz to je osjetljiviji
od drugih za detekciju osjetljivosti na β-laktamske antibiotike. Obzirom da se primjenjuje 12
godina još uvijek je u fazi kliničkog ispitivanja i evaluacije.
O kliničkim manifestacijama na nesteroidna protuupalna sredstva svoja iskustva iznjeli
su liječnici Referentnog centra za kliničku alergologiju Ministarstva zdrastva - interne klinike
opće bolnice „Sveti Duh“
AERD (Aspirin Exacerbated Respiratory Disease) je upala respiratorne sluznice koja
se javlja nakon uzimanja Aspirina® ili nekog od slabijih inhibitora ciklooksigenaze. Simptomi

3
se manifestiraju kao nosna kongestija ili sekrecija iz nosa, glavobolja, konjunktivitis
periorbitalni edem i dr.
Radi se o pseudoalergijskoj reakciji jer AERD može nastupiti bez senzibilizacije pri
prvoj primjeni lijeka, tj. reakcija nije posredovana protutijelima već sintezom velikih količina
leukotrijena koji se zbog inhibicije prostaglandina nesmetano sintetiziraju.
Ti lijekovi mogu izazvati i pseudoalergijske kožne reakcije, te pseudoalergijsku
sistemsku reakciju sve do anafilaktoidne.
Alergijsku reakciju mogu izazvati i kortikosteroidi. Od topičkih kortikosteroida
budesonid može izazvati dermatitis odnosno mukozitis, dok primjena kortikosteroida na koži
može prouzročiti kliničku sliku kontaktnog dermatitisa, ali i crvenilo kože ekcematoznog tipa
na nekom drugom netretiranom dijelu tijela. U nekoliko opisanih slučajeva anafilaksije na
parenteralnu primjenu kortikosteroida dokazana je preosjetljivost na karboksimetilcelulozu-
hidrofilni derivat koji se koristi u farmaceutskoj, kozmetičkoj i industriji hrane.
O imunološkim reakcijama na opće i lokalne anestetike govorila je prof.dr.sc. Višnja
Majerić-Kogler. Anestetici i mišićni relaksansi izazivaju neurološke i anafilaktoidne reakcije
dok su prave imunoreakcije znatno rjeđe. Za razvoj simptoma dovoljna je mala količina, pa
tako intravenski aplicirani tiobarbiturati, etomidat, ketamin te opijati i meperidin mogu
izazvati anafilaktičku reakciju aktivacijom komplementnog sustava, te oslobađanje histamina.
Anafilaktičke reakcije posredovane imunološkim, te mehanizmom neimunološkog
oslobađanja histamina posebno se povezuje sa nedepolarizirajućom skupinom mišićnih
relaksansa (d-tubokurarin, atrakurij, rokuronij, doksurij). Postoji unakrsna reakcija između
depolarizirajućih (sukcinilkolina) i nedepolarizirajućih mišićnih relaksansa. Noviji mišićni
relaksansi oslobađaju histamin mehanizmom degranulacije mastocita. Simptomi su urtikarije,
bronhospazam, plućni edem, hipoksija i šok. Kod lokalnih anestetika haptenska reakcija
povezana je sa metabolitom amnioesterskih lokalnih anestetika i paraaminobenzojevom
kiselinom.
Alergijske reakcije na aminoamidne lokalne anestetike su mnogo rjeđe, a uglavnom ih
uzrokuje dodatak metilparabena u otopini lokalnog anestetika koji je kemijski sličan
paraaminobenzojevoj kiselini.
Mr.sc. Mirjana Huić govorila je o liječenju preosjetljivosti na lijekove i o prevenciji.
U slučaju neophodne ponovne primjene lijeka potrebno je provesti postupak desenzibilizacije.
Najvažnije je educirati bolesnika o riziku ponovne alergijske reakcije, te o mogućoj križnoj
reaktivnosti na lijekove te o potrebi detaljne dijagnostičke obrade testovima in vivo i in vitro.
Bolesnika je potrebno upozoriti da ne uzima lijek bez prethodnog dogovora s nadležnim

4
liječnikom uz obavezno promatranje u trajanju od 30 min po parenteralnoj primjeni, a 2 sata
po peroralnoj primjeni.
Veliku pažnju treba obratiti pri uzimanju kombiniranih pripravaka i istovremenom
uzimanju lijekova bez recepta, te na pomoćne tvari u lijeku.
Profesionalna izloženost lijekovima može izazvati senzibilizaciju. Najčešće
profesionalne alergijske bolesti su kontaktni dermatitis, kontaktna urtikarija i astma.
Prvenstveno su izloženi radnici u proizvodnji, kontroli i primjeni lijeka, te zdrastveni radnici
uključujući stomatologe i veterinare. Među profesionalnim antigenima najčešći su antibiotici.
Dr.sc. Jelena Macan upozorila je da prema iskustvu Instituta za medicinska istraživanja i
medicinu rada kod farmaceutskih i zdrastvenih radnika postoji i profesionalna senzibilizacija
dišne sluznice na enzime (tripsin, papain, kemotripsin). Kod profesionalne senzibilizacije na
lijekove visoki je zdrastveni rizik i pri profesionalnoj ekspoziciji i pri uzimanju lijeka u
terapijske svrhe.
Zaključeno je da ako postoji sumnja da je lijek uzrok reakcije preosjetljivosti, njegovu
daljnju primjenu treba prekinuti, liječiti simptome, a potom dostupnim testom utvrditi pravi
uzrok nastanka reakcije preosjetljivosti.

5
Literatura:
1. Knjiga sažetaka: Imunološke reakcija na lijekove, znanstveni simpozij
2. Johansson SGO et al. Revised nomenclature for allergy for global use:Report of the
Nomenclature Review Commitee of the World Allergy Organisation, October 2003. J
Allergy Clin Immunol 2004;113:832-6
3. Litt J.Z. Drug Eruption. Reference Manual. 2000. Millenium Edition. Derm.
Parthenon Publishing Group New York, 2000;613-654