Online tečaj za ljekarnike:

www.plivamed.net

Azitromicin po mjeri bolesnika

Autori: prof. dr. sc. Igor Francetić, dr. med., specijalist klinički farmakolog

Prof. dr. sc. Ilija Kuzman, dr. med., specijalist infektolog

Prof. dr. sc. Goran Tešović, dr. med., specijalist infektolog

Doc. dr. sc. Ivan Pepić, mag. pharm

Prof. dr. sc. Jasmina Lovriš, mag. pharm

Iva Benković, univ.mag.pharm

Recenzija prikaza iz prakse: doc. dr. sc. Tomislav Meštrović, dr. med.

Zagreb, ožujak, 2020.

Hrvatska ljekarnička komora napravila je u suradnji s PLIVOM online tečaj za

ljekarnike: „ Azitromicin po mjeri bolesnika“. To je dvadeset i treći tečaj za

ljekarnike koji se provodi putem interneta na portalu www.plivamed.net -u,

specijaliziranom za zdravstvene radnike.

Ova brošura sastavni je dio online tečaja za ljekarnike te će poslužiti ljekarnicima

kao priprema za rješavanje testa, odnosno provjere znanja iz tog područja.
Tekstovi za učenje su preuzeti iz Medicusa te su posebno rpipremljeni prikazi
boelsnika. Test je dostupan samo u elektroničkom obliku i može mu se pristupiti
samo jedanput. Za prolaz trebate ostvariti 60% točnih odgovora.

Azitromicin - 30 godina u kliničkoj praksi

prof. dr. sc. Igor Francetić, spec. internist i klinički farmakolog
10.01.2019.

Trideset godina od prve registracije Sumameda (azitromicina) dovoljan je vremenski

odmak da bi se sagledali mnogi aspekti ovoga velikog otkrića i uspjeha znanstvenika i
djelatnika Plive.

Sumamed (azitromicin), za razliku od mnogih drugih antimikrobnih lijekova, izdržao je test vremena te je
nakon 30 godina kliničke primjene i dalje vrlo koristan i često primjenjivan antimikrobni lijek.

Poznato je da je klinički vijek antimikrobnih lijekova kraći negoli za lijekove ostalih farmakoterapijskih
skupina. Razlog tomu jest razvoj rezistencije na pojedine antimikrobne lijekove. Jedan je od primjera
ampicilin, nekoć vrlo popularan polusintetski penicilin, koji se upravo zbog rezistencije danas više ne rabi
u peroralnom obliku, odnosno u ambulantnoj praksi. Drugi je razlog razmjerno kratkoga kliničkog vijeka
antimikrobnih lijekova slaba podnošljivost, odnosno nuspojave. Primjer je niz fluoriranih kinolona koji su
zbog hepatotoksičnosti ili fototoksičnosti povučeni s tržišta.

Sumamed je i dalje, usprkos dugotrajnoj kliničkoj primjeni diljem svijeta, djelotvoran za klinički važne
uzročnike infekcija, a posebno za obligatne i fakultativne intracelularne uzročnike
poput Chlamydia, Mycoplasma, Legionella i sl.

Zahvaljujući svojoj podnošljivosti, Sumamed je – i u usporedbi s beta-laktamskim antimikrobnim

lijekovima koji češće negoli azitromicin izazivaju reakcije preosjetljivosti i u usporedbi s ostalim
makrolidima koji pokazuju češće nuspojave gastrointestinalnog trakta – čak i nakon dugog razdoblja od
30 godina ostao lijek zavidne primjenjivosti i sigurnosti.

Uz atraktivan antimikrobni spektar i dobar sigurnosni profil, azitromicin je zbog svoje jedinstvene kinetike
unio novo svjetlo i upotpunio razumijevanje patogeneze i liječenja bakterijskih infekcija, osobito onih
uzrokovanih intracelularnim uzročnicima. U počecima kliničkih ispitivanja azitromicina nemalo čuđenje
izazivali su podaci o njegovu dobrom kliničkom učinku, iako su koncentracije u krvi bolesnika bile gotovo
zanemarive. Jedinstvena celularna kinetika azitromicina uzdrmala je tradicionalni koncept prema kojem
su najvažniji bili koncentracija antimikrobnog lijeka u krvi i odnos te koncentracije prema minimalnoj
inhibitornoj ili baktericidnoj koncentraciji za uzročnika. Budući da se većina bakterijskih infekcija zbiva u
tkivima, uz primjenu azitromicina shvatili smo da je za liječenje većine infekcija dragocjena visoka
koncentracija antimikrobnog lijeka u tkivima. Danas je jasno da je visoka koncentracija azitromicina u
tkivima posljedica visoke intracelularne koncentracije i kumulacije u lizosomima. Zbog tkivne i celularne
kinetike azitromicin je jedinstven i po jednostavnosti primjene te se u liječenju nekih infekcija poput, npr.,
nespecifičnog uretritisa može uzeti u jednokratnoj dozi. U respiratornim infekcijama može se primijeniti
tijekom tri dana, no terapijski učinak upravo zbog visokih tkivnih koncentracija i dugog poluvremena
eliminacije traje 7 – 10 dana. Dakle, azitromicin je pokazao da treba razlikovati dva pojma koja se dotad
nisu odvajala: vrijeme primjene i terapijski učinak. Azitromicin se daje jednokratno ili tijekom 3 dana, ali
terapijski učinak traje 7 – 10 dana.

Budući da je praćenjem kinetike azitromicina ustanovljeno kako postiže vrlo visoke koncentracije u
germinativnim tkivima, počele su priče da to sigurno ima štetan učinak na fetus. Bilo je potrebno uložiti
mnogo truda i napora da se ova predrasuda ukloni. Činjenica da se azitromicin smatra izuzetno sigurnim
u trudnoći najjasnije pokazuje da je dotad izražen strah bio neopravdan.

U proteklih 30 godina kliničke primjene azitromicina utvrđene su neke od indikacija u kojima je on i dalje
bez premca među antimikrobnim lijekovima. Tako je u liječenju nespecifičnog uretritisa, i po djelotvornosti
i po jednostavnosti primjene lijek prvog izbora.

U liječenju infekcija Chlamydiom u trudnoći azitromicin je također lijek primarnog izbora.

Ustvari odmak od 30 godina od prve registracije Sumameda dopušta da se objektivnije procijeni stvaran
doseg Plive i njezinih stručnjaka na čelu s mr. sc. Kobrehel i dr. sc. Đokićem. Tek se danas može
sagledati da je Pliva u to vrijeme bila farmaceutska tvrtka koja je mogla razvijati nove lijekove i surađivati
s najrazvijenijim farmaceutskim tvrtkama svijeta kao što je Pfizer na posve ravnopravnoj osnovi.

Sjećajući se sredine 90-ih godina kada je grupa stručnjaka u organizaciji Plive sudjelovala u
predstavljanju azitromicina u Kini, teško je i zamisliti da bi danas bilo koja tvrtka iz Hrvatske mogla išta
predstaviti u toj zemlji. Naizgled prihvatljiv prigovor da Kina prije 30 godina i Kina danas nisu usporedive
ne stoji jer je Pfizer tih godina bio vodeća farmaceutska tvrtka u svijetu jednako respektabilna kao i
danas.

U člancima tiskanim u ovom tematskom broju Medicusa čitatelj će naći važne podatke koji uvjerljivo
govore o vrijednosti azitromicina i novim saznanjima koja su prvih godina primjene bila nepoznata, a što
upućuje na posebnu kliničku vrijednost tog lijeka. Mnogi od autora i sami su sudjelovali u otkriću i
kliničkim studijama azitromicina.

Vjerujem da autori članaka posvećenih azitromicinu u ovom tematskom broju Medicusa dijele moje
mišljenje i uvjerenje da smo bili sretni što je naš profesionalni rad bio vezan uz važno i sretno razdoblje
razvitka azitromicina. Mlađim naraštajima kolega možemo samo poželjeti da dožive istu profesionalnu
satisfakciju i radost.

Azitromicin: i nadalje nezaobilazan u liječenju

respiratornih infekcija
prof. dr. sc. Ilija Kuzman, dr. med. specijalist infektolog
09.01.2019.

Azitromicin se dugogodišnjim iskustvom primjene potvrdio sigurnim antibiotikom s vrlo

jednostavnim doziranjem uz iskazano zadovoljstvo bolesnika i liječnika.

Zbog jedinstvene farmakokinetike, odnosno kliničke učinkovitosti, jednostavnog doziranja i dobre

podnošljivosti azitromicin je dvadesetak godina imao status izuzetno poželjnog antibiotika, posebno u
liječenju akutnih respiratornih infekcija. Pojavom sve učestalije rezistencije pneumokoka na penicilin i
makrolide taj je primat sada potisnut, no i danas je azitromicin vrlo važan i nezaobilazan antibiotik. Zbog
neučinkovitosti beta-laktamskih antibiotika azitromicin je ostao antibiotikom prvog izbora u liječenju
atipičnih pneumonija i hripavca. Također ima vrlo važnu ulogu u liječenju težih oblika pneumonija u
kombinaciji s beta-laktamskim antibioticima. U liječenju bakterijskih infekcija gornjeg dijela dišnog sustava
(faringitis, sinusitis, otitis media) te akutnih egzacerbacija kronične opstruktivne plućne bolesti azitromicin
je alternativni izbor pri alergiji na beta-laktamske antibiotike. Nova saznanja o imunomodulaciji i
protuupalnom učinku makrolida pozicionirala su uporabu azitromicina u cističnoj fibrozi i drugim kroničnim
bolestima dišnog sustava.

Osnovni problem pri liječenju bolesnika s akutnim respiratornim infekcijama (ARI) proizlazi iz
nemogućnosti točnog etiološkog dijagnosticiranja brojnih i raznovrsnih uzročnika. Zato su dijagnostika i
posebno liječenje ARI-ja, unatoč stalnom napretku, i danas praćeni brojnim prijeporima. Pri racionalnom
liječenju infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, koje su poglavito virusne bolesti, najvažnije su
simptomatske mjere i postupci. Samo otitis media, akutni bakterijski sinusitis i streptokokna angina jesu
poglavito bolesti uzrokovane bakterijama pa nalažu liječenje antibioticima (1 – 3).

Praktična primjena antibiotika u liječenju ARI-ja određena je temeljnom činjenicom o dobrom djelovanju
beta-laktamskih antibiotika na bakterijske uzročnike (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, Moraxella catarrhalis) jer oni sprječavaju sintezu stanične stijenke bakterija. No, beta-
laktamski antibiotici posve su neučinkoviti u liječenju atipičnih (intracelularnih) uzročnika (Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae i C. psittaci, Legionella pneumophila, Coxiella burnetii) koji
nemaju staničnu stijenku, odnosno ciljno mjesto za njihovo djelovanje (4). Na atipične uzročnike djeluju
antibiotici koji dobro prodiru u stanicu i sprječavaju sintezu proteina i nukleinskih kiselina u bakterijama, a
to su makrolidi, tetraciklini i fluorokinoloni. Tetraciklini se ne ordiniraju djeci i trudnicama, fluorokinoloni
djeci i adolescentima do 18 godina te trudnicama, a makrolide mogu uzimati djeca, trudnice i dojilje.

Zbog jedinstvene farmakokinetike, odnosno kliničke učinkovitosti, jednostavnog doziranja i dobre

podnošljivosti azitromicin je u posljednjem desetljeću prošlog i prvom desetljeću ovog stoljeća stekao
status izuzetno poželjnog antibiotika, posebno u liječenju ARI-ja. Azitromicin ima niz prednosti i u odnosu
prema drugim makrolidima, jer se kratko primjenjuje, svega tri dana, u jednoj dnevnoj dozi (5).

Pojavom sve učestalije rezistencije pneumokoka na penicilin i makrolide taj je primat sada potisnut, no i
danas je azitromicin vrlo važan i nezaobilazan antibiotik. Zbog neučinkovitosti beta-laktamskih antibiotika
makrolidi, odnosno azitromicin ostao je antibiotikom prvog izbora u liječenju atipičnih pneumonija i
hripavca. Također, ima vrlo važnu ulogu u liječenju težih oblika pneumonija u kombinaciji s beta-
laktamskim antibioticima. U liječenju bakterijskih infekcija gornjeg dijela dišnog sustava (faringitis,
sinusitis, otitis media) te akutnih egzacerbacija kronične opstruktivne plućne bolesti (AE-KOPB)
azitromicin je alternativni izbor pri alergiji na beta-laktamske antibiotike i u nekim drugim posebnim
okolnostima. Nova saznanja o imunomodulaciji i protuupalnom učinku makrolida pozicionirala su uporabu
azitromicina u cističnoj fibrozi i drugim kroničnim bolestima dišnog sustava (tablica 1.) (5, 6).
Tablica 1. Primjena azitromicina u respiratornim infekcijama

Dijagnoza Antibiotik – prvi izbor Antibiotik – alternativa

Faringitis beta-laktam (penicilin) makrolid (azitromicin)

Otitis media beta-laktam (amoksicilin) makrolid (azitromicin)

Bakterijski sinusitis beta-laktam (amoksicilin) makrolid (azitromicin)

AE-KOPB beta-laktam (amoksicilin) makrolid (azitromicin)

Hripavac makrolid (azitromicin) makrolid (klaritromicin)

Atipična pneumonija makrolid (azitromicin) tetraciklin (doksiciklin)

Bakterijska pneumonija beta-laktam (amoksicilin / makrolid (azitromicin)*

klavulanska kiselina)

Cistična fibroza antipseudomonasni makrolid (azitromicin)**

*U kombinaciji s beta-laktamskim antibiotikom.

**Dugotrajna primjena niskih doza u kombinaciji s drugim antibioticima.

AE-KOPB – akutna egzacerbacija kronične opstruktivne plućne bolesti.

Rezistencija pneumokoka na antibiotike

Porast rezistencije S. pneumoniae, najučestalijeg uzročnika bakterijskih upala u dišnom sustavu, u djece i
u odraslih, na penicilin i druge uobičajeno davane antibiotike, uključujući makrolide, u mnogim područjima
svijeta danas čini ovu skupinu antibiotika upitnom u liječenju bakterijskih infekcija dišnog sustava (7).
Rezistenciju na penicilin istodobno prati porast rezistencije na makrolide. U nas je rezistencija
pneumokoka na penicilin 2008. godine dosegnula stopu od 40%, sada iznosi 24%, od toga je
visokorezistentnih sojeva (MIK > 2,0 g/L) samo 3%, a rezistencija na makrolide iznosi 30%, slično kao i u
SAD-u (9). Valja istaknuti da je sada u nas zaustavljena rastuća rezistencija pneumokoka na penicilin i
makrolide, ali ipak postoji bojazan od kliničkog neuspjeha pri empirijskom liječenju makrolidima
bakterijskih upala u dišnom sustavu, odnosno akutne upale srednjeg uha i bakterijske pneumonije,
poglavito u dojenčadi i u male djece.

Makrolidi se kumuliraju u stanici, inhibiraju sintezu proteina bakterijskog ribosoma intracelularno

smještenih (atipičnih) bakterija pa se rezistencija na te uzročnike susreće izuzetno rijetko, odnosno ne
bilježi se klinički neuspjeh liječenja (10, 11).
Mjesto i uloga azitromicina u liječenju infekcija gornjeg
dijela dišnog sustava
Makrolidi su dvadesetak godina bili vrlo važni i često rabljeni antibiotici za liječenje otitisa, sinusitisa i
streptokoknog faringitisa, poglavito zbog vrlo dobre učinkovitosti protiv S. pneumoniae, H. influenzae i
beta-hemolitičkog streptokoka – skupina A (BHS-A), posebno pri ambulantnom liječenju peroralnim
pripravcima. Međutim, zbog prekomjerne uporabe makrolida, najčešće u virusnim respiratornim
infekcijama gornjeg dijela dišnog sustava uslijedio je porast rezistencije bakterija pa je zbog mogućega
kliničkog neuspjeha danas opravdano smanjena njihova primjena te nisu u prvoj liniji izbora (5, 6). Iako je
rezistencija bakterija, posebno S. pneumoniae posljednjih 20 godina u porastu, klinička izvješća o
učinkovitosti antibiotika, odnosno makrolida to ne potvrđuju. Novija klinička istraživanja pokazuju izvrsnu
kliničku učinkovitost pri empirijskom liječenju tonzilofaringitisa, akutne upale srednjeg uha i akutnog
sinusitisa peroralnim oblikom azitromicina (12), odnosno u kliničkim komparativnim istraživanjima
azitromicin pokazuje jednaku učinkovitost i sigurnost primjene u usporedbi s drugim antibioticima (13).

Nesklad između rezistencije in vitro i vrlo dobre kliničke učinkovitosti rezultira različitim i prijepornim
zaključcima – od potpunog napuštanja uporabe makrolida u liječenju respiratornih infekcija do
posvemašnjeg negiranja rezistencije. Pritom su vrlo važne ove dvije činjenice. Prvo, makrolidi
(azitromicin), za razliku od penicilina i cefalosporina, pokazuju izvrsnu učinkovitost u liječenju infekcija
uzrokovanih atipičnim bakterijama. Drugo, postoji sve više dokaza da su M. pneumoniae i C.
pneumoniae važni uzročnici infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, češće tonzilofaringitisa od drugih
kliničkih sindroma, a znatno češće u starije djece i mlađih odraslih nego u male djece (14 – 16).

Rezistencija BHS-A na makrolide u Hrvatskoj godinama iznosi manje od 10%, a 2016. godine bilježi se
7% rezistentnih sojeva (8). Iako to nije visoka stopa rezistencije, poznato je da ne postoji rezistencija
BHS-A na penicilin i zato nije opravdana primjena makrolida kao antibiotika prvog izbora pri liječenju
streptokokne angine (17). Kada postoji alergija na penicilin, lijek izbora je azitromicin. Preporučena doza
azitromicina u liječenju streptokoknog faringitisa u djece viša je nego za druge indikacije i iznosi ukupno
60 mg/kg, a može se dati 20 mg/kg na dan tijekom tri dana. Preporučena doza azitromicina za odrasle
jest 500 mg na dan tijekom tri dana (17 – 19).

Sada se zna da tonzilofaringitis u djece i adolescenata relativno često uzrokuju i atipične bakterije, M.
pneumoniae češće od C. pneumoniae. Također je utvrđeno da mikoplazma često sudjeluje zajedno s
BHS-A, odnosno respiratornim virusima (dvojna infekcija) u nastanku akutnog tonzilofaringitisa (8, 20 −
22). Simptomi tonzilofaringitisa uzrokovanog mikoplazmom, bez odgovarajućeg antimikrobnog liječenja,
mogu potrajati dugo, uključujući i povišenu temperaturu, a zabilježeno je i učestalo recidiviranje bolesti.
Također se pokazalo da u djece s recidivirajućim tonzilofaringitisom uzrokovanim mikoplazmom i
klamidijom postoji sklonost kasnijem razvoju infekcija donjih dišnih putova i astme, zbog čega se
naglašava razborita potreba liječenja makrolidima akutnog tonzilofaringitisa uzrokovanog atipičnim
bakterijama (15, 20).

Eradikacija streptokoknog kliconoštva preporučuje se samo u posebnim prilikama, poglavito u bolesnika s

reumatskom vrućicom i pri pojavi rekurentnih streptokoknih infekcija u više članova obitelji. Antibiotik
izbora tada nije penicilin, nego azitromicin ili klindamicin (17, 21).

Azitromicin i liječenje hripavca

Hripavac (pertussis) uzrokuje Bordetella pertussis, a bolest može biti vrlo teška u prvoj godini
života.Primjenom učinkovita cjepiva znatno su smanjeni pobol i smrtnost, ali i u zemljama s dobrom
procijepljenosti hripavac nije iskorijenjen. Pojavljuje se kao atipična bolest odraslih i vrlo teška bolest
mlađe dojenčadi (koja nisu kompletno procijepljena). U starije djece, adolescenata i mlađih odraslih
relativno se često pojavljuje sindrom pertusisa, koji može uzrokovati B. pertussis bez tipičnih napadaja
kašlja koji su karakteristični u male djece. Sindrom pertusisa, odnosno dugotrajni kašalj sličan hripavcu
mogu uzrokovati i atipične bakterije (M. pneumoniae, C. pneumoniae) i neki raspiratorni virusi
(adenovirusi). Dakle, postoji trajna prisutnost hripavca u populaciji (22 – 24).

Hripavac se tradicionalno liječi makrolidima, prijašnjih desetljeća eritromicinom, a sada novim

makrolidima (azitromicin, klaritromicin). Azitromicin je vrlo učinkovit i pogodan za primjenu. Uobičajeno je
liječenje jednom dozom od 10 mg/kg na dan tijekom 5 dana. Nije zabilježena rezistencija bordetele na
makrolide, a učinkovita je i kemoprofilaksa djece s povišenim rizikom (novorođenčad, necijepljena
dojenčad koja su bila u kontaktu s bolesnikom) (23, 24).

Azitromicin – antibiotik izbora u liječenju atipičnih

pneumonija
Zbog mnoštva različitih uzročnika i kompliciranih dijagnostičkih postupaka etiološka se dijagnoza upale
pluća malokad postavlja prije početka liječenja. Sve smjernice za liječenje pneumonija iz opće populacije
(stečenih izvan bolnice) temelje se na kliničkoj dijagnozi i empirijskom izboru antibiotika. Zato je radi
racionalnog antimikrobnog liječenja razvrstavanje pneumonija na bakterijske i atipične još i sada klinički
važno, jer svrstava pneumoniju u jednu od dvije osnovne skupine koje nalažu različito liječenje. Iako to
razvrstavanje nije sasvim lako i nije uvijek uspješno, naše dugogodišnje iskustvo u dijagnostici i liječenju
pneumonija pokazuje da ovaj jednostavan, a vrlo praktičan postupak treba primjenjivati pri
svakodnevnomu kliničkom radu (2, 16, 25). Atipične pneumonije načelno se prezentiraju lakšim oblikom
bolesti, poglavito u mlađih bolesnika bez rizičnih čimbenika, a uspješno se liječe ambulantno, peroralnom
primjenom makrolida (2, 25 – 27).
Osim neočekivanog, dakle atipičnog odgovora na liječenje penicilinom (i svim drugim beta-laktamskim
antibioticima), u odnosu prema bakterijskim pneumonijama ovaj naziv upozorava na drukčije (atipične) i
neke druge značajke ovih pneumonija, a to su: simptomi i klinička slika bolesti, auskultacijski nalaz pluća,
rendgenska slika, osnovni laboratorijski nalazi i epidemiološki podaci (tablica 2.).

Tablica 2. Atipična pneumonija: temeljne značajke

Poglavito primarna pneumonija

Bolest školske djece i mlađih odraslih ljudi

Epidemijska pojavnost (M. pneumoniae)

Kliničkom slikom dominiraju opći simptomi (povišena temperatura, glavobolja, mialgije)

Respiratorni simptomi (poglavito suhi kašalj) pojavljuju se poslije

Blag ili srednje težak klinički oblik bolesti

Nerazmjer urednog ili oskudno naglašenog auskultacijskog nalaza i rendgenske slike pluća

Dobra prognoza

Ambulantno liječenje

Empirijski izbor peroralnih antibiotika (makrolidi, tetraciklini, fluorokinoloni)

Većinu atipičnih pneumonija uzrokuju M. pneumoniae, poglavito u mlađoj populaciji, zatim Chlamydophila
pneumoniae, češće u starijih, i Legionella pneumophila, najčešće u srednjoj životnoj dobi. U nas se
pojavljuje i Q-groznica (Coxiella burnetii), a katkad i psitakoza (C. psittaci) (2, 10, 25 – 27).

U školske djece i mlađih odraslih udio atipičnih uzročnika znatno je veći nego u drugim dobnim
skupinama, višestruko češće pojavljuju se od bakterijskih uzročnika, a kudikamo je najvažnija M.
pneumoniae. Mikoplazma je najučestaliji uzročnik pneumonija u dobnoj skupini od 5 do 30 godina. U njih
je mikoplazma odgovorna za 30 – 60% svih pneumonija, a u epidemijskim godinama taj se postotak još
povećava (16, 27 – 29).

M. pneumoniae dobro je osjetljiva na makrolide, tetracikline i kinolone, a potpuno je rezistentna na

peniciline i cefalosporine jer nema staničnu stijenku. Liječenje odgovarajućim antibiotikom ubrzava
ozdravljenje, bitno skraćujući trajanje vrućice i kašlja, a pospješuje i regresiju pneumoničnih infiltrata.
Većina bolesnika postaje afebrilna u 48 sati od početka liječenja. Azitromicin ima niz farmakokinetskih
prednosti, vrlo se dobro podnosi i kratko primjenjuje, svega tri dana, u jednoj dnevnoj dozi (2, 5, 16, 28).
 Vrlo je pohvalno naše kliničko iskustvo u Klinici za infektivne bolesti „Dr. Fran Mihaljević“ u
Zagrebu s trodnevnim liječenjem azitromicinom. U usporedbi s eritromicinom i doksiciklinom normalizacija
tjelesne temperature najbrže je nastupala u bolesnika liječenih azitromicinom. Odnosno, prosječno
trajanje povišene temperature nakon primjene antibiotika bilo je 1,5 dana u bolesnika liječenih
azitromicinom, 1,6 dana u onih liječenih doksiciklinom i 2,0 dana u bolesnika liječenih eritromicinom (27,
28).

Legionarska bolest u nas se redovito pojavljuje kao izvanbolnički stečena pneumonija u svim skupinama
bolesnika i s različitom težinom bolesti (2, 30). No, najčešće je to ipak srednje teška pneumonija koja
nalaže liječenje na bolničkom odjelu. U liječenju legionarske bolesti ključno mjesto imaju brzo postavljanje
dijagnoze i primjena odgovarajućeg antibiotika (2, 26). Jednostavan, brzi test za dokaz antigena legionele
u urinu zadovoljava kliničku prosudbu i uspješno liječenje. Test je vrlo jednostavan za brzu izvedbu, a ima
visoku osjetljivost (70 – 80%) i specifičnost (95 – 100%). Dokaz antigena L. pneumophila, serogrupa 1 u
urinu najbrža je metoda za potvrdu ili isključenje legionarske bolesti (31). Brzi test za dokaz antigena
legionele u urinu indiciran je kod svih hospitaliziranih bolesnika s teškom pneumonijom, odnosno pri
indikativnim epidemiološkim i kliničkim pokazateljima te pri neuspjehu liječenja pneumonije beta-
laktamskim antibioticima (2, 7, 26).

Budući da su svi beta-laktamski antibiotici neučinkoviti, legionarska bolest poprima težak oblik s
komplikacijama ako se zakasni s primjenom odgovarajućeg antibiotika. Pri ranoj primjeni makrolida,
fluorokinolona, pa i doksiciklina postižu se vrlo dobri rezultati. Ako je test pozitivan, ordinira se samo
odgovarajući antibiotik za legionarsku bolest (2, 26). Do sada nema provedenih prospektivnih,
kontroliranih kliničkih istraživanja o usporedbi učinkovitosti makrolida i fluorokinolona. Danas se smatra
da nekomplicirani oblik bolesti ne treba liječiti dulje od 10 dana (26, 32).

Još 1995. godine objavili smo rezultate o uspješnom izlječenju legionarske bolesti peroralnom primjenom
azitromicina tijekom tri dana (33, 34) te sekvencijskom primjenom intravenskog oblika (2 – 3 dana) s
nastavkom peroralnog liječenja tijekom tri dana 2005. godine (35).

Pri primjeni makrolida u liječenju pneumonija, poglavito u ambulantnim uvjetima, valja znati da
razvrstavanje pneumonija na bakterijske i atipične nije posve uspješno bez velikoga kliničkog iskustva, a
treba poznavati i epidemiološke prilike za češću pojavu rezistencije S. pneumoniae na makrolide.
Slijedom toga, naše smjernice propisuju da monoterapijsku primjenu makrolida treba ograničiti samo na
liječenje atipične pneumonije u bolesnika s lakim oblikom bolesti, odnosno onih koji ne iziskuju
hospitalizaciju te ako nemaju teže pridružene (kronične) bolesti i ako nisu primali antibiotike u posljednja
tri mjeseca (2).
Ako 72 sata nakon početka liječenja pneumonije beta-laktamskim antibiotikom ne dođe do poboljšanja,
odnosno normalizacije temperature, uz dodatnu obradu treba beta-laktamski antibiotik zamijeniti
makrolidom jer je najčešće riječ o atipičnoj pneumoniji (2, 26).

Uloga azitromicina u liječenju težih pneumonija

Nakon postavljanja kliničke dijagnoze pneumonije, na osnovi težine bolesti, određuju se mjesto liječenja i
opseg dijagnostičke obrade te se odmah, empirijski započinje liječenje antibioticima. Bolesnici s
umjerenom ugroženošću, odnosno srednje teškim i teškim oblikom bolesti hospitaliziraju se na bolničkim
odjelima, a oni s najtežim oblikom u jedinicama za intenzivno liječenje. Antimikrobno liječenje započinje
se odmah, bez utvrđene etiološke dijagnoze pneumonije i testiranja uzročnika na osjetljivost prema
antibioticima. U hospitaliziranih bolesnika empirijsko liječenje započinje se parenteralnom primjenom
antibiotika (2, 7, 26, 36). Postoje brojni dokazi da je uspješnije liječenje hospitaliziranih bolesnika s
pneumonijom (manja smrtnost, manji broj komplikacija, kraći boravak u bolnici) kombinacijom beta-
laktamskog antibiotika i makrolida ili monoterapijskom primjenom fluorokinolona u usporedbi s
monoterapijskom primjenom beta-laktamskih antibiotika. Ove tvrdnje temelje se na pretpostavci o
protuupalnom i imunomodulacijskom učinku makrolida i fluorokinolona, istodobnim dvojnim infekcijama
(bakterije i atipični uzročnici) i sinergističkom djelovanju antibiotika (37, 38).

Retrospektivnim i prospektivnim istraživanjima potvrđeno je da se u bolesnika liječenih u jedinicama za

intenzivno liječenje kombinacijom beta-laktamskog antibiotika i makrolida (ili fluorokinolona) smanjuje
smrtnost u odnosu prema monoterapijskoj primjeni beta-laktamskih antibiotika (39). Zato se standardnim
liječenjem najtežih oblika pneumonije smatra kombinacija beta-laktamskog antibiotika (amoksicilin /
klavulanska kiselina, ceftriakson) i makrolida, odnosno fluorokinolona (2, 7, 26, 36).

Bolesnicima koji nalažu hospitalizaciju treba ordinirati parenteralni oblik beta-laktamskog antibiotika (u
našim prilikama: penicilin G, amoksicilin / klavulanska kiselina, ceftriakson) što se, prema kliničkoj
prosudbi, kombinira s makrolidom (azitromicin u parenteralnom obliku) (2, 7, 26). Dodatak makrolida
opravdan je pri epidemiološkoj (ili kliničkoj) sumnji na atipične uzročnike i kod bolesnika s težim kroničnim
bolestima (2, 26). Međutim, u nas se često hospitaliziraju i bolesnici s lakim oblikom pneumonije pa pri
njihovu liječenju u bolnici treba postupiti prema stvarnom kriteriju težine bolesti i liječiti ih kao ambulantne
bolesnike.
Uloga azitromicina u liječenju akutnih egzacerbacija KOPB-
a
Akutne egzacerbacije kronične opstruktivne plućne bolesti (AE-KOPB), uz okolišne čimbenike, najčešće
uzrokuju respiratorne infekcije. Razlog i cilj primjene antibiotika u akutnoj egzacerbaciji jest eradikacija
uzročnika, odnosno smanjenje inokuluma traheobronhalnog stabla čime se snižava stupanj upalne
reakcije i usporava progresija osnovne bolesti. Primjena antibiotika također skraćuje i olakšava simptome
bolesti te odgađa pojavu nove egzacerbacije. No, primjenu antibiotika valja razmotriti kritički, treba ih
propisivati u srednje teškim i teškim oblicima egzacerbacije koje karakterizira kliničko pogoršanje
simptoma – povećanje količine iskašljaja, pojava gnojnosti iskašljaja te novonastalo pogoršanje zaduhe.
Važno je klinički razlikovati gnojnu, vjerojatno bakterijsku, od serozne (mukoidne), vjerojatno virusne
akutne egzacerbacije. Pri odluci o primjeni antibiotika obično se rabi nalaz CRP-a, koji, uz kliničke
simptome, može pomoći u razlučivanju neinfektivne, odnosno virusne od bakterijske etiologije AE-KOPB-
a (40).

Antibiotska terapija propisuje se najčešće empirijski, a rukovodi se poznavanjem najčešćih bakterijskih

uzročnika (H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis) i njihove rezistencije na antibiotike. Atipične
bakterije nisu bitniji uzročnici egzacerbacije. Zato je osnovno antimikrobno liječenje zasnovano na
primjeni beta-laktamskih antibiotika. U ambulantnom liječenju antibiotici izbora jesu amoksicilin, odnosno
amoksicilin s klavulanskom kiselinom ili cefalosporini druge generacije. Makrolidi se daju u slučaju alergije
na penicilin. Unatoč sve učestalijoj rezistenciji in vitro bakterija na makrolide (a i penicilin) brojna
usporedna klinička istraživanja makrolida s beta-laktamskim antibioticima pokazuju jednaku učinkovitost
(41, 42). Pri izvođenju zaključaka treba akceptirati gotovo redovitu kolonizaciju bolesnika s KOPB-om
pneumokokom i/ili hemofilusom pa mikrobiološki nalaz nije uvijek nedvojben dokaz stvarnog uzročnika
kao i protuupalni i imunomodulacijski učinak makrolida. Važna prednost azitromicina jest kratkotrajna
primjena s jednostavnim doziranjem, što osigurava dobru suradljivost bolesnika.

Imunomodulacijsko i protuupalno djelovanje azitromicinau

kroničnim plućnim bolestima
Makrolidi su antibiotici s najprije otkrivenim i vjerojatno najsnažnijim protuupalnim i imunomodulacijskim
djelovanjem (43). Posljednjih dvadesetak godina postoji sve veći klinički interes za potencijalno
protuupalno, odnosno imunomodulacijsko djelovanje makrolida jer je primjena niskih doza makrolida
pokazala dobre rezultate u liječenju difuznog panbronhiolitisa, bolesti koja ima brojne sličnosti s cističnom
fibrozom (6). I novija klinička istraživanja pokazala su kliničko poboljšanje pri uporabi makrolida u liječenju
cistične fibroze i astme iako patomehanizam nije potpuno razjašnjen (44). Iz toga je uslijedio zaključak o
mogućem povoljnom utjecaju makrolida u kroničnim plućnim bolestima s upalnom komponentom (KOPB,
astma, bronhiektazije, kronični sinusitis) (5, 6). Pri procjeni kliničkog učinka antibiotika na uzročne
mikroorganizme različitih oblika upale nije važan samo izravni utjecaj antibiotika na uzročnika bolesti,
odnosno minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) i otpornost bakterija. U tom složenome međuodnosu
mikroorganizma i domaćina važna su i brojna druga djelovanja antibiotika na uzročnika, stanice i tkiva
domaćina s interakcijom okoliša.

Uz izravno antibakterijsko i protuupalno djelovanje, azitromicin povoljnim imunomodulacijskim

djelovanjem pojačava imunosni odgovor organizma koji smanjuje lokalni upalni odgovor. Preko funkcije
neutrofila i kemokina, mehaničkim učinkom na razrjeđenje sluzi i adherenciju bakterija te
bronhodilatacijom i utjecajem na stvaranje biofilma (posebno pri infekcijama koje uzrokuje Pseudomonas
aeruginosa) postiže se povoljan efekt kliničkog izlječenja i smanjenja komplikacija, odnosno posljedica
bolesti. Makrolidi, zacijelo, smanjuju oštećenja stanica respiratornog epitela uzrokovana dugotrajnim
imunosnim i upalnim procesima (5, 6, 43). Postoje klinička izvješća da se tijek cistične fibroze
karakteriziran progresivnom kroničnom upalom s akutnim egzacerbacijama uspješno kontrolira i usporava
dugotrajnom primjenom niskih doza azitromicina (44).

Zaključak
Unatoč pojavi sve učestalije rezistencije S. pneumoniae na makrolide, azitromicin je i nadalje vrlo važan i
nezaobilazan antibiotik u liječenju respiratornih infekcija. Ostao je antibiotikom prvog izbora pri liječenju
atipičnih pneumonija i hripavca. Također ima vrlo važnu ulogu u liječenju težih oblika pneumonija u
kombinaciji s beta-laktamskim antibioticima. U liječenju bakterijskih infekcija gornjeg dijela dišnog sustava
(faringitis, sinusitis, otitis media) te AE-KOPB-a azitromicin je alternativni izbor pri alergiji na beta-
laktamske antibiotike, a zbog protuupalnog i imunomodulacijskog djelovanja nalazi mjesto i u liječenju
kroničnih plućnih bolesti. Azitromicin se dugogodišnjim iskustvom primjene potvrdio sigurnim antibiotikom
s vrlo jednostavnim doziranjem uz iskazano zadovoljstvo bolesnika i liječnika.

Literatura
1. Turner RB. The common cold. U: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ (ur.). Mandell, Douglas, and
Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 8. izd. Philadelphia: Elsevier Saunders;
2015., str. 748–52.
2. Kuzman I. Infekcije dišnog sustava – najčešće bolesti suvremenog čovjeka. Medicus 2005;14:19–
26.
3. File TM. The epidemiology of respiratory tract infections. Semin Respir Infect 2000;15:184–94.
4. Kuzman I, Rakušić N, Čivljak R i sur. Smjernice za liječenje pneumonija iz opće populacije u
odraslih. Liječ Vjesn 2017;139:177–91.
5. Blondeau JM. Update on the use of the macrolides for community-acquired respiratory tract
infections. Therapy 2006;3:619–50. DOI: 10.1586/14750708.3.5.619.
6. Sivapalasingam S, Steigbigel NH. Macrolides, clindamycin, and ketolides. U: Bennett JE, Dolin R,
Blaser MJ (ur.). Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases.
8. izd. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2015., str. 358–76; 748–52.
7. Woodhead M, Blasi F, Ewing S i sur. Guidelines for the management of adult lower respiratory
tract infections – full version. Clin Microb Infect 2011;17(Suppl. 6):E1–59. DOI: 10.1111/j.1469-
0691.2011.03672.x.
8. Tambić Andrašević A, Tambić T. Rezistencija bakterijskih izolata u 2016. godini. U: Tambić
Andrašević A, Tambić T (ur.). Osjetljivost i rezistencija bakterija na antibiotike u Republici
Hrvatskoj u 2016. g. Zagreb: Akademija medicinskih znanosti Hrvatske; 2017.
9. Kim L, McGee L, Tomczyk S, Beall B. Biological and epidemiological features of antibiotic-
resistant Streptococcus pneumoniae in pre- and post-conjugate vaccine eras: A United States
Perspective. Clin Microbiol Rev 2016;29:525–52. DOI: 10.1128/CMR.00058-15.
10. Gupta SK, Sarosi GA. The role of atypical pathogens in community-acquired pneumonia. Med
Clin North Am 2001;85:1349–65.
11. Pereyre S, Goret J, Bébéar C. Mycoplasma pneumoniae: Current knowledge on macrolide
resistance and treatment. Front Microbiol 2016;7:974. DOI: 10.3389/fmicb.2016.00974.
12. Penezić A, Gašparić M, Kolumbić-Lakoš A i sur. Effectiveness and safety of azithromycin in the
treatment of upper respiratory tract infections. Infekt Glasn 2015;35:17–25.
13. Arguedas A, Emparanza PO, Schwartz RH i sur. A randomized, multicenter, double blind, double
dummy trial of single dose azithromycin versus high dose amoxicillin for treatment of
uncomplicated acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2005;24:153–61.
14. Principi N, Esposito S. Emerging role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in
paediatric respiratory-tract infections. Lancet Infect Dis 2001;1:334–44. DOI: 10.1016/S1473-
3099(01)00147-5.
15. Esposito S, Bosis S, Faelli N i sur. Role of atypical bacteria and azithromycin therapy for children
with recurrent respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438–44.
16. Kuzman I. Osobitosti akutnih respiratornih infekcija u starije djece i adolescenata. Medicus
2010;19:41–9.
17. Tambić Andrašević A, Baudoin T, Vukelić D i sur. Smjernice ISKRA za grlobolju: dijagnostički i
terapijski pristup – hrvatske nacionalne smjernice. Liječ Vjesn 2009;131:181–91.
18. Cohen R. Defining optimum treatment regimen for azithromycin in acute tonsillopharyngitis. Ped
Infect Dis J 2004;23(Suppl. 2):S129–34. DOI: 10.1097/01.inf.0000112527.33870.0d.
19. Casey JR, Pichichero ME. Higher dosages of azithromycin are more effective in treatment of
group A streptococcal tonsillopharyngitis. Clin Infect Dis 2005;40:1748–55. DOI: 10.1086/430307.
20. Esposito S, Blasi F, Bosis S i sur. Aetiology of acute pharyngitis: the role of atypical bacteria. J
Med Microbiol 2004;53:645–51. DOI: 10.1099/jmm.0.05487-0.
21. Morita JY, Kahn E, Thompson T i sur. Impact of azithromycin on oropharyngeal carriage of group
A Streptococcus and nasopharyngeal carriage of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae.
Pediatr Infect Dis J 2000;19:41–6.
22. Wheeler JG, Simmons AL. Pertussis update. Pediatr Infect Dis J 2005;24:829–30.
23. Waters V, Haklperin SA. Bordetella pertussis. U: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ (ur.). Mandell,
Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 8. izd. Philadelphia:
Elsevier Saunders; 2015., str. 2619–28.
24. Baće A. Hripavac – klinika, dijagnostika, liječenje i profilaksa. Medicus 2005;14:127–35.
25. Kuzman I, Puljiz I, Tudorić N. Liječenje pneumonija iz opće populacije. Medicus 2008;17:29–36.
26. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A i sur. Infectious Diseases Society of America/American
Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in
adults. Clin Infect Dis 2007;44(Suppl. 2):27–72. DOI: 10.1086/511159.
27. Puljiz I, Kuzman I, Đaković-Rode O, Schönwald N, Miše B. Chlamydia
pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae pneumonia: comparison of clinical, epidemiological
characteristics and laboratory profiles. Epidemiol Infect 2006;134:548–55. DOI:
10.1017/S0950268805005522.
28. Schönwald S, Kuzman I, Orešković K i sur. Azithromycin: Single 1.5 dose in the treatment of
patients with atypical pneumonia syndrome – a randomized study. Infection 1999;27:198–202.
29. Walter ND, Grant GB, Bandy U i sur. Community outbreak of Mycoplasma pneumoniae infection:
school-based cluster of neurologic disease associated with household transmission of respiratory
illness. J Infect Dis 2008;198:1365–74. DOI: 10.1086/592281.
30. Kuzman I. Legionarska bolest u nas nije rijetka. Liječ Vjesn 1996;118:59–62.
31. Blanco S, Lacoma A, Prat C i sur. Detection of Legionella antigen in nonconcentrated and
concentrated urine samples by a new immunochromatographic assay. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis 2008;27:1249–51. DOI: 10.1007/s10096-008-0559-6.
32. Pedro-Botet ML, Yu VL. Treatment strategies for Legionella infection. Expert Opin Pharmacother
2009;10:1109–21. DOI: 10.1517/14656560902900820.
33. Kuzman I, Soldo I, Schönwald S, Čulig J. Azithromycin for treatment of community acquired
pneumonia caused by Legionella pneumophila: a retrospective study. Scand J Infect Dis
1995;27:503–5. DOI: 10.3109/00365549509047054.
34. Kuzman I, Soldo I, Schönwald S i sur. Liječenje legionarske bolesti azitromicinom – naše kliničko
iskustvo. Medicus 1995;4:193–6.
35. Kuzman I, Đaković-Rode O, Oremuš M, Banaszak AM. Clinical efficacy and safety of a short
regimen of azithromycin sequential therapy vs standard cefuroxime sequential therapy in the
treatment of community-acquired pneumonia: an international, randomized, open-label study. J
Chemother 2005;17:636–42. DOI: 10.1179/joc.2005.17.6.636.
 36. Musher DM, Thorner AR. Community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2014;371:1619–28.
DOI: 10.1056/NEJMra1312885.
37. Gleason PP, Meehan TP, Fine JM, Galusha DH, Fine MJ. Associations between initial
antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia.
Arch Intern Med 1999;159:2562–72.
38. Musher DM, Abers MS, Bartlett JG. Evolving understanding of the causes of pneumonia in adults,
with special attention to the role of pneumococcus. Clin Infect Dis 2017;65:1736–44. DOI:
10.1093/cid/cix549.
39. Martin-Loeches I, Lisboa T, Rodriguez A i sur. Combination antibiotic therapy with macrolides
improves survival in intubated patients with community-acquired pneumonia. Intensive Care Med
2010;36:612–20. DOI: 10.1007/s00134-009-1730-y.
40. Tudorić N, Kuzman I. Azitromicin u liječenju akutnih egzacerbacija kronične opstruktivne plućne
bolesti. Medicus 2008;17:37–43.
41. El Moussaoui R, Roede BM, Speelman P i sur. Short-course antibiotic treatment in acute
exacerbations of chronic bronchitis and COPD: a meta-analysis of double-blind studies. Thorax
2008;63:415–22. DOI: 10.1136/thx.2007.090613.
42. Panpanich R, Lerttrakarnnon P, Laopaiboon M i sur. Azithromycin for acute lower respiratory tract
infections. Cochrane Database Syst Rev 2008;1:CDOO1954.
43. Čulić O, Eraković V, Čepelak I i sur. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating
inflammatory mediators in healthy human subjects. Eur J Pharmacol 2002;450:277–89.
44. Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N i sur. Azithromycin in patients with cystic fibrosis
chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA
2003;290:1749–56. DOI: 10.1001/jama.290.13.1749.

Azitromicin u djece
Prof. dr. sc. Goran Tešović, dr. med.
08.01.2019.

Azitromicin, prvi azalid u makrolidnoj skupini, ubrzo nakon uvođenja u kliničku uporabu,
postao je jedan od najpropisivanijih antibiotika za liječenje respiratornih infekcija u
djece. Zašto se azitromicin često propisuje? Popularnost duguje jednostavnoj primjeni i
načinu doziranja – jedanput na dan tijekom 3 ili 5 dana, relativno dobrom okusu i
dobrom sigurnosnom profilu.

Respiratorne infekcije
Azitromicin, prvi azalid u makrolidnoj skupini, ubrzo nakon uvođenja u kliničku uporabu, postao je jedan
od najpropisivanijih antibiotika za liječenje respiratornih infekcija u djece. Zašto se azitromicin često
propisuje? Popularnost duguje jednostavnoj primjeni i načinu doziranja – jedanput na dan tijekom 3 ili 5
dana, relativno dobrom okusu i dobrom sigurnosnom profilu. Ima dugo vrijeme poluživota jer dobro ulazi u
stanice i polimorfonuklearne neutrofile te ondje postiže puno više koncentracije nego u serumu, a ima i
opaženi postantibiotski učinak (1). U pedijatriji se azitromicin niz godina upotrebljavao najviše za liječenje
infekcija gornjega respiratornog sustava (akutni tonzilofaringitis i akutni otitis media) i donjega
respiratornog sustava (pneumonija). Rastuća rezistencija na makrolide najčešćih bakterijskih patogena
koji uzrokuju respiratorne infekcije u djece (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (beta-
hemolitički streptokok grupe A – BHS-A) i Haemophilus influenzae) u novije je vrijeme promijenila i
azitromicinu donekle suzila indikacijsko područje (2, 3). S druge strane, promjene koje je u epidemiologiji
bakterijskih akutnih respiratornih infekcija (ARI) u djece donijelo cijepljenje protiv H. influenzae tipa b te
cijepljenje protiv pneumokoka (koje od 2019. godine postaje sastavni dio univerzalnog programa
cijepljenja djece), kao i spoznaje da znatan broj ARI-ja u djece uzrokuju tzv. atipični
uzročnici: Mycoplasma pneumoniae (Mp) i Chlamydophila pneumoniae (Cp), trajna prisutnost hripavca u
populaciji te druge, „nerespiratorne“ indikacije ostavljaju dovoljno mjesta za uporabu azitromicina u
liječenju ovih infekcija / bolesti (4 – 6).

Pneumonija iz opće populacije (engl. Community Acquired

Pneumonia – CAP)
U liječenju pedijatrijskih bolesnika s CAP-om makrolidi imaju dva jasno definirana indikacijska područja:

1) monoterapija CAP-a u djece starije od 5 godina i

2) terapijska kombinacija za liječenje CAP-a u djece mlađe od 5 godina ako postoji sumnja na miješanu
infekciju, odnosno teži / komplicirani klinički tijek bolesti (7).

U bolesnika u kojih zbog težine općeg stanja postoje teškoće s peroralnim uzimanjem lijeka, azitromicin
se i u djece može sigurno primjenjivati parenteralnim putem (8). S obzirom na znatno veću mogućnost
pneumokokne etiologije CAP-a u dojenčadi starije od tri mjeseca i male djece, u situaciji u kojoj je
rezistencija pneumokoka na makrolide poznata činjenica (a u RH je 2016. godine iznosila čak 35%),
makrolidi se rabe u terapijskoj kombinaciji (4, 7, 9).
Azitromicin je prva linija terapije za pneumoniju iz opće populacije uzrokovanu atipičnim bakterijama (oko
1/4 svih CAP-a), koja se javlja uglavnom u djece školske dobi i adolescenata, a karakterizira ju subakutni
tijek, kašalj (koji može perzistirati tjednima), minimalna leukocitoza i nealveolarni infiltrat (10). Infekcije
ovim uzročnicima mogu se, suprotno prijašnjim stajalištima, očekivati i u djece mlađe od 5 godina, pa i u
dojenčadi, a javljaju se i kod primarno zdrave djece i u imunokompromitiranih (5, 10, 11). Prema nekim
objavljenim studijama, gotovo 50% djece u dobi od 2 do 14 godina ima CAP koji uzrokuju Mp ili Cp, pri
čemu su oni ipak najčešći razlog CAP-a u starijih od 10 godina (11, 12, 13). Koinfekcije su u djece s CAP-
om česte, tako da se u oko 30% djece s upalom pluća uz Mp kao mogući uzročnik pneumonije
nalazi Streptococcus pneumoniae, dok se u 15% djece s CAP-om dokazuje istodobna prisutnost Mp-a i
Cp-a (14). Zbog toga se azitromicin preporučuje kod liječenja djece s atipičnom pneumonijom ili kao
nadopuna ceftriaksonu pri teškim pneumonijama. Iako je CAP uzrokovan Mp-om i Cp-om uobičajeno
relativno blaga bolest povoljne prognoze, postoje izvještaji i o teškim kliničkim slikama CAP-a
uzrokovanog atipičnim bakterijama s nastankom različitih plućnih komplikacija (pleuralni izljev,
nekrotizirajući pneumonitis, bronhiektazije, kronična intersticijska plućna fibroza), redovito kao posljedica
infekcije Mp-om (10, 11, 15).

Osim CAP-a, infekcija atipičnim bakterijama povezuje se i s nastankom, pogoršanjem i egzacerbacijom

astme, i u odraslih i u djece (čak od 15,5 do 22,5% slučajeva) te su makrolidi apsolutno indicirani u
liječenju egzacerbacije, odnosno u određenim slučajevima novonastale astme u djece (10, 11). Iako se u
početku kao važnija naglašavala uloga Mp-a, danas se čini da je doprinosni učinak infekcije Cp-om u
egzacerbaciji astme barem jednako važan (11, 16, 17). Također je pokazano da bolesnici inficirani Mp-
om i Cp-om znatno češće imaju sindrom rekurentne sipnje u odnosu prema neinficiranima. Infekcija
atipičnim bakterijama bila je češće dokazana i u mlađe djece, u koje se ponavljane epizode sipnje
tradicionalno češće povezuju s akutnim virusnim infekcijama (17, 18). Također je pokazano da upravo
djeca s rekurentnim ARI-jem u prvim godinama života imaju učestaliji ARI i poslije u životu, osobito za
vrijeme školske dobi i adolescencije te da su u njih češći kirurški zahvati poput tonziloadenektomije (19).
Atipične bakterije mogu biti i uzročnik dugotrajnog kašlja sličnog hripavcu u čak do 26% bolesnika
(posebice Mp) (16, 20).

Azitromicin je učinkovit i jednostavan za primjenu, a učinkovitost na eradikaciju uzročnika pokazana je u

kliničkoj studiji koja je provedena u Hrvatskoj (21). Upotreba makrolida u liječenju infekcija gornjega dijela
dišnog sustava, ako su one uzrokovane atipičnim bakterijama, osim što utječe na regresiju kliničkih
simptoma, osobito u slučaju infekcije Mp-om, preventivno djeluje i na razvoj rekurentnih ARI-ja (10, 11).
Rano liječenje infekcije uzrokovane Mp-om dokazano smanjuje i vjerojatnost njezina prijenosa na okolinu
bolesnika (22).

Iako rjeđe nego u odraslih, i nozokomijalne i izvanbolničke legioneloze opisuju se i u dječjoj populaciji,
većinom među imunosuprimiranom djecom. Na temelju aktivnosti in vitro, farmakokinetičkog profila,
kliničkog iskustva i tolerabilnosti, noviji makrolidi, uključivo azitromicin, postali su lijek izbora za peroralno
liječenje legionarske bolesti. U odraslih se za teže oblike preporučuje intravenski oblik azitromicina
tijekom 7 – 10 dana (23, 24).

Akutni tonzilofaringitis (ATF)

Azitromicin može imati specifičnu ulogu u liječenju druge česte dječje infekcije – ATF-a (uz dokazan BHS-
A), no nije prvi lijek izbora (već penicilin / amoksicilin na koje do sada nije dokazana rezistencija).
Stečena rezistencija na makrolide može ugroziti ishod terapije. Rezistencija BHS-A na makrolide u
Hrvatskoj 2016. g. iznosi 7% i nije se posljednjih godina bitnije mijenjala (9% u 2015. g. i 2014. g, 10% u
2013. g., 9% u 2012. g., 7% u 2011. g., 8% u 2010. g., 9% u 2009. g., 13% u 2008. g.) (4). Sretna je
okolnost da streptokokni tonzilofaringitis, osim u najtežim kliničkim oblicima, ne iziskuje otpočinjanje
antimikrobne terapije prije prispijeća nalaza antimikrobne osjetljivosti, što dodatno smanjuje mogućnost
terapijskoga neuspjeha pri primjeni makrolida (25). Dvogodišnje istraživanje Susanne Esposito i
suradnika provedeno na 127 bolesnika s ATF-om u dobi od 6 mjeseci do 14 godina pokazalo je da je Mp
drugi najčešći pojedinačni uzročnik ATF-a u djece (nakon virusa) i uzrokuje 14,2% svih tonzilofaringitisa
(25). Pokazalo se također da Mp može biti i kopatogen u nastanku ATF-a, i bakterijskih (BHS-A, Cp) i
virusnih (adenovirus, virus influence B). ATF kod kojega je dokazan Mp ima, ako izostane antimikrobno
liječenje, nepovoljan klinički tijek, karakteriziran prolongiranom vrućicom i sklonošću recidiviranju
simptoma, najčešće u kratkom razdoblju (25, 26). U situacijama kada je nalaz bakteriološke pretrage
obriska ždrijela negativan, a klinička je impresija da se ne radi o virusnoj bolesti, odluka o primjeni
makrolida u liječenju dodatno je opravdana, s obzirom na nemalu vjerojatnost da je uzročnik atipična
bakterija.

Pokazalo se, također, da u djece s recidivnim ATF-om uzrokovanim Mp-om, kao i u one kojoj je kao
kopatogen dokazan Cp postoji sklonost kasnijem razvoju infekcija donjih dišnih putova uzrokovanih
spomenutim uzročnicima, što ističe potrebu da se u svakoga djeteta kod kojega postoji sumnja da je ATF
uzrokovan atipičnim bakterijama provede antimikrobno liječenje (26, 27). Budući da su makrolidi i azalidi
antibiotici izbora za liječenje infekcija uzrokovanih atipičnim bakterijama u dječjoj dobi, izbor azitromicina
za liječenje ovih infekcija u našoj populaciji nameće se kao razumna ili čak optimalna opcija (28).

Epidemiološki podatak o rekurentnim respiratornim infekcijama, pa i rekurentnom ATF-u, dodatno

povećava vjerojatnost da je uzročnik upravo atipična bakterija, što može olakšati donošenje odluke o
primjeni makrolida u liječenju (28). Također, azitromicin se preporučuje za profilaksu rekurencije
reumatske vrućice u bolesnika s ozbiljnom reakcijom preosjetljivosti na penicilinske antibiotike (29).
Akutni otitis media, sinusitis
Glavnu zapreku uporabi azitromicina u liječenju akutnog otitisa čine rezistentni sojevi pneumokoka i
suboptimalna klinička efikasnost azitromicina protiv H. influenzae, utvrđena stupnjem bakterijske
eradikacije u tekućini srednjeg uha. Zbog toga se azitromicin ne preporučuje kao terapija prvog izbora za
liječenje akutnog otitisa, osim ako dijete ima podatak o prethodnoj anafilaksiji na penicilinske antibiotike.
Budući da je azitromicin antibiotik koji postiže visoku koncentraciju intracelularno, niske plazmatske
koncentracije azitromicina mogu povećati šansu za terapijski neuspjeh (posebice kod bakteriemije) te
rezistenciju. Zbog toga azitromicin nije terapija prvog izbora ni za liječenje akutnoga bakterijskog
sinusitisa, iako postoje radovi (ponajprije na odraslim bolesnicima) koji govore u prilog usporedivoj
učinkovitosti u odnosu prema, npr., amoksicilin-klavulanskoj kiselini (30 – 33).

Hripavac (pertusis)
Unatoč visokom cijepnom obuhvatu, ova bolest ostaje znatan uzročnik pobola i jedina je bolest
preventabilna cjepivom kojoj raste incidencija. Ni cjepivo ni preboljela bolest ne pružaju doživotnu zaštitu
protiv hripavca (34). Hripavac je sve češće prisutan kao atipična bolest adolescenata i odraslih (koji su
izvor infekcije za najmlađu, neimuniziranu populaciju) te teška bolest upravo u vrlo male dojenčadi,
nerijetko praćena komplikacijama pa i smrtnim ishodom (35, 36). Hripavac najčešće uzrokuje Bordetella
pertussis (Bp), dok Bordetella parapertussis (Bpp) uzrokuje blažu bolest sličnu hripavcu. Iako je aktivna
imunizacija bitno reducirala broj oboljelih te uspostavila znatne promjene u epidemiologiji hripavca,
osobito u dobnoj raspodjeli bolesnika, nije uspjela izmijeniti uobičajeni obrazac pojave epidemijskih
ciklusa (svake 2 – 5 godina), što sugerira činjenicu da cijepljenje nije uspostavilo kontrolu nad
cirkulacijom uzročnika u populaciji (37).

Azitromicin je lijek prvog izbora za liječenje hripavca u svim dobnim skupinama. Od 1994. godine iz nekih
se zemalja (SAD, Tajvan) pojavljuju izvještaji o izolatima B. pertussis rezistentnima na makrolide (38 –
40). U nedavnom istraživanju Fua i suradnika 41,1% (58/141) visokovirulentnih sojeva (karakteriziranih s
ptxP3/prn2/ptxC2) bilo je uniformno osjetljivo na makrolide, dok su niskovirulentni sojevi
(ptxP1/prn1/ptxC1) kojih je u ovom istraživanju bilo 58,9% (83/141), bili u 97,6% (81/83) slučajeva
visokorezistentni na makrolide (41). Ova studija upućuje na globalno postojanje visokovirulentnih
sojeva B. pertussis, kao i na rastuću incidenciju rezistencije. Za sada u RH nije dokazana rezistencija Bp-
a na makrolide, što omogućava otpočinjanje liječenja hripavca azitromicinom bez prethodnog podatka o
antimikrobnoj osjetljivosti uzročnika. Kemoprofilaksa hripavca može se također provesti azitromicinom u
jednakoj dozi i jednako dugo kao i terapija, a preporučuje se osobito djeci s povišenim rizikom od razvoja
teške bolesti (novorođenčad, nepotpuno cijepljena ili necijepljena dojenčad), koja su bila u kontaktu sa
zaraženom osobom (42).
Akutni gastroenteritis
Akutni gastroenteritis (AGE) jedan je od najčešćih zdravstvenih problema dojenčadi i male djece,
posebice u nerazvijenim zemljama. AGE uzrokuju brojni virusi, bakterije i paraziti, a učestalost ovisi o
dobi, domaćinu i mjestu na svijetu gdje je infekcija stečena. Blaži AGE većinom se etiološki i ne dokazuje,
a oralna rehidracijska terapija univerzalno je prihvaćena metoda liječenja. Nema jasnih indikacija za
antimikrobnu terapiju, no antibiotici se unatoč tomu često propisuju. Posljedica toga jest povećanje
učestalosti rezistentnih mikroorganizama, cijene liječenja i neželjenih nuspojava. Iako se vrućica,
abdominalna bol i prisutnost krvi u stolici smatraju kliničkim biljezima bakterijske etiologije proljeva,
nijedan od navedenih simptoma / znakova ne predviđa pouzdano bakterijsku etiologiju AGE-a (43).

Antibiotsko liječenje AGE-a indicirano je samo u posebnim okolnostima. Terapija je indicirana kod kolere,
šigeloze, dizenteričke prezentacije kampilobakterioze i netifusne salmoneloze te kod imunosuprimiranih,
kao i kod pothranjene djece te one s kroničnim ili limfoproliferativnim bolestima. Antimikrobno liječenje
treba razmotriti i za umjereno teški / teški proljev putnika. Bakterijski patogeni uzrokuju 80% putničkog
proljeva. Enterotoksična E. coli (ETEC), enteroinvazivna E. coli (EIEC) i enteroagregativna E. coli (EAEC)
najčešći su uzročnici, no znatnu ulogu imaju i Campylobacter, Salmonella i Shigella. Azitromicin u dozi od
10 mg/kg tijekom 3 dana pruža zaštitu za djecu koja putuju u rizične zemlje. Katkad se antibiotici
propisuju i radi skraćenja trajanja simptoma AGE-a ili smanjenja njihove težine, kao i sniženja rizika od
prijenosa infekcije na druge osobe. Antimikrobno liječenje gastroenteritisa
izazvanog Campylobacterom preporučuje se za liječenje dizenteričke forme bolesti i kao prevencija
prijenosa infekcije u kolektivu. Terapija je učinkovita u smanjenju simptoma samo ako se započne u ranoj
fazi bolesti (u prva 3 dana od početka simptoma). Terapija izbora u djece upravo je azitromicin u trajanju
od 3 dana (43 – 45).

Lajmska borelioza
Lajmska borelioza (LB) uzrokovana je spirohetom Borrelia burgdorferi sensu lato, a prenose je krpelji.
Migratorni eritem (Erythema migrans –EM), solitarna kožna lezija koja se pojavljuje na mjestu ugriza
krpelja ima karakteristični izgled i najčešća je manifestacija ranoga lokaliziranog oblika bolesti. Bolesnici
sa solitarnim EM-om liječe se antibioticima kako bi se skratilo trajanje akutne bolesti i prevenirao
nastanak težih kasnijih komplikacija LB-a. Neke studije iz SAD-a pokazale su manju učinkovitost
azitromicina u odnosu prema ostalim oralnim antibioticima i preporučile uporabu azitromicina samo u
slučaju jasne kontraindikacije za primjenu doksiciklina ili amoksicilina. No, pokazano je da azitromicin ima
niže vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) i minimalne baktericidne koncentracije (MBK)
od tetraciklina i doksiciklina. U animalnim se infekcijama pokazao učinkovitijim i od klaritromicina. S druge
strane, neke su europske studije, kao i nedavno provedena studija u Sloveniji, pokazale da su azitromicin
i fenoksimetilpenicilin jednako učinkoviti u liječenju djece sa solitarnim EM-om i imaju usporedivi spektar
nuspojava. Pokazale su i da doksiciklin ima znatno više nuspojava u usporedbi s azitromicinom, a u prilog
azitromicinu ide i kraća primjena lijeka (5 dana u usporedbi s 14 dana doksiciklina). Također, u usporedbi
azitromicina i amoksicilina pri liječenju djece sa solitarnim EM-om pokazane su ista učinkovitost, kao i
usporedive nuspojave liječenja. Zaključak je da se azitromicin može sigurno i učinkovito upotrebljavati u
liječenju ranog LB-a (46 – 49).

Neonatalne infekcije
Infekcije Chlamydiom trachomatis u novorođenčadi uključuju spektar bolesti od konjunktivitisa,
rinofaringitisa do pneumonije. 20 – 50% novorođenčadi rođene od majki s infekcijom C.
trachomatis razvije konjunktivitis, a u 5 – 20% nastane upala pluća. U obje kliničke prezentacije
azitromicin je antibiotik izbora. Osim u liječenju infekcija uzrokovanih klamidijom, pokazao se učinkovit i u
liječenju infekcija uzrokovanih Ureaplasmom urealyticum. Upravo zbog opservacije da je infekcija ovom
bakterijom povezana s nastankom bronhopulmonalne displazije (BPD) provode se studije radi utvrđivanja
potencijala ovog lijeka i kao kemoprofilakse BPD-a. Jedan je sustavni pregled literature pokazao da
azitromicin znatno snizuje rizik od BPD-a u nedonoščadi / novorođenčadi i kako je vrlo učinkovit u
liječenju klamidijskog konjunktivitisa (50).

Imunomodulatorni učinak
Osim antimikrobne aktivnosti (inhibicijom sinteze bakterijskih proteina), makrolidi imaju i
imunomodulatorna svojstva, koja su otkrivena ubrzo nakon njihova otkrića 1950-ih. Od 1970. godine
makrolidi su uvedeni u kliničku uporabu i kao imunomodulatorni lijekovi. Najvažniji učinak makrolidi imaju
na reduciranje intenziteta neutrofilne upale, što dovodi do nižih koncentracija neutrofilne elastaze, IL-8 i
IL-1 beta te na inhibiciju funkcije eozinofila. Randomizirane kontrolirane studije pokazale su da bolesnici s
kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB) i cističnom fibrozom (CF) imaju brojne kliničke dobrobiti
(poboljšanje simptoma i respiratorne funkcije te snižena frekvencija egzacerbacija) od liječenja
azitromicinom (51).

Nedavno provedena turska studija uključila je 24 bolesnika s CF-om u dobi od 4 do 23 godine, a

primjenjivan je azitromicin u dozi od 10 mg/kg na dan 3 puta na tjedan tijekom 6 – 60 mjeseci. Bolesnici
su na kraju perioda praćenja (nakon 6, 9 i 12 mjeseci) imali znatno bolji nutritivni status te manji broj i
blažu kliničku sliku egzacerbacija s potrebom antimikrobnog liječenja. Dugotrajna je terapija, s druge
strane, povećala učestalost rezistencije na makrolide (52).

Druga je studija pokazala da je liječenje azitromicinom (tijekom 8 tjedana) bilo udruženo s poboljšanjem
bronhalne hiperreaktivnosti i redukcijom neutrofilne infiltracije u dišnim putovima kod djece s astmom.
Studija Patricije Valery i suradnika pokazala je da kontinuirana 12 – 24-mjesečna terapija azitromicinom
snižava frekvenciju egzacerbacija u djece s ne-CF bronhiektazijama ili kroničnom supurativnom bolešću
pluća za 50% (95%-tni CI 35%, 71%, p < 0,0001) (53, 54).

Infekcije kože i mekih česti

Dvije komparativne studije upozorile su na usporednu učinkovitost azitromicina (u odnosu prema,
primjerice, flukloksacilinu) u liječenju nekompliciranih akutnih infekcija kože i mekih česti (impetigo,
erizipel, celulitis, folikulitis, paronihija) u pedijatrijskih bolesnika. U obje je studije azitromicin bio povezan
s eradikacijom 95% izolata S. aureusa, 96% S. pyogenesa i 78% ostalih identificiranih patogena. U
Republici Hrvatskoj rezistencija S. aureusa na azitromicin jest oko 14% te se azitromicin može razmotriti
(iako nije prvi izbor) za liječenje infekcija kože i mekih česti (4, 55).

Bolest mačjeg ogreba

Bolest mačjeg ogreba (BMO) infekcija je limfnih čvorova uzrokovana Bartonellom henselae,
mikroorganizmom osjetljivim na mnoge uobičajene antibiotike. Azitromicin se pokazao uniformno
aktivan in vitro u vrlo niskim koncentracijama. To je jedini antimikrobni lijek za koji je dokazano da
ubrzava rezoluciju tipične limfadenopatije uzrokovane BMO-om (dvostruko slijepa studija provedena na
29 imunokompetentnih bolesnika koja je uključivala djecu i odrasle – 14-ero liječenih azitromicinom, 15-
ero primalo placebo). U ovoj je studiji pokazano da petodnevno liječenje azitromicinom (kod djece u dozi
od 10 mg/kg 1. dan, zatim 5 mg/kg još 4 dana) dovodi do kliničkog uspjeha mjerenog na osnovi
smanjenja volumena limfnog čvora (> 80%) u prvom mjesecu nakon provedenog liječenja (opaženo u
7/14 bolesnika).

Iako je vrijednost / potreba antimikrobnog liječenja BMO-a upitna u svjetlu njegove većinom benigne
prirode i povoljnog ishoda, azitromicin (tijekom 5 dana) terapija je prvog izbora za liječenje „tipičnog“
limfadenitisa uzrokovanog BMO-om ako se liječnik odluči za antimikrobno liječenje. Azitromicin nije
osobito učinkovit u liječenju diseminiranog BMO-a, kao ni za prevenciju progresije lokaliziranog BMO-a u
diseminiranu bolest ili komplikacija poput encefalitisa ili endokarditisa (56, 57).

Kriptosporidioza
U djece nema učinkovite terapije za kriptosporidiozu. Postoje anegdotalni izvještaji o korisnosti
azitromicina u imunosuprimirane djece pri liječenju kriptosporidioze (58).

Kemoprofilaksa meningokokne bolesti

Antimikrobna kemoprofilaksa bliskih kontakata bolesnika s invazivnom meningokoknom bolešću važna je
u prevenciji sekundarnih slučajeva (ukućani, kontakti u vrtićima, direktno eksponirani bolesnikovim
sekretima tijekom 7 dana prije početka bolesti). S obzirom na to da se sekundarni slučajevi bolesti javljaju
ubrzo nakon obolijevanja indeksnog pacijenta, kemoprofilaksu bi trebalo započeti što prije (idealno do 24
sata). Kemoprofilaksa započeta više od 14 dana nakon ekspozicije nema učinka (59).

Rifampicin, ciprofloksacin i ceftriakson 90 – 95% su učinkoviti u eradikaciji nazofaringealnog (Nf)

kliconoštva N. meningitidis. Iako se azitromicin ne preporučuje kao terapija prvog izbora za
kemoprofilaksu, jedna je studija izvijestila da je jednostruka doza azitromicina (1 × 500 mg) bila efikasna
u eradikaciji Nf kliconoštva N. meningitidis. Preporučuje se kao profilaktički lijek u rijetkim slučajevima
rezistencije na ciprofloksacin u lokalnoj zajednici (59, 60).

Literatura
Diculencu D, Andrews JM, Boswell FJ, Wise R. The postantibiotic effect of azithromycin on respiratory
pathogens. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 1996;100:128–34.
2. Jacobs MR, Felmingham D, Appelbaum PC, Gruneberg RN; the Alexandre Project Group. The
Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory
tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 2003;52:229–46. DOI:
10.1093/jac/dkg321.
3. Arguedas A, Emparanza P, Schwartz RH i sur. A randomized, multicenter, double blind, double
dummy trial of single dose azithromycin versus high dose amoxicillin for treatment of uncomplicated acute
otitis media. Pediatr Infect Dis J 2005;24:153–61.
4. Tambić-Andrašević A, Tambić T (ur.). Osjetljivost i rezistencija bakterija na antibiotike u Republici
Hrvatskoj u 2016. g. Zagreb: Akademija medicinskih znanosti Hrvatske; 2016.
5. Principi N, Esposito S, Blasi F, Allegra L; Mowgli study group. Role of Mycoplasma pneumoniae
and Chlamydia pneumoniae in children with community-acquired lower respiratory tract infections. Clin
Infect Dis 2001;32:1281–9. DOI: 10.1086/319981.
6. von König CH. Use of antibiotics in the prevention and treatment of pertussis. Pediatr Infect Dis J
2005;24:S66–8.
7. Korppi M. Community-acquired pneumonia in children: issues in optimizing antibacterial
treatment. Pediatr Drugs 2003;5:821–32.
8. Jacobs RF, Maples HD, Aranda JV i sur. Pharmacokinetics of intravenously administered
azithromycin in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J 2005;24:34–9.
9. Gužvinec M, Tešović G, Tambić Andrašević A, Židovec Lepej S, Trošelj Vukić B, Begovac J. The
epidemiology of invasive Streptococcus pneumoniae disease in Croatian children. Med Sci Monit
2008;14:PH59–64.
10. Principi N, Esposito S. Emerging role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in
paediatric respiratory-tract infections. Lancet Infect Dis 2001;1:334–44. DOI: 10.1016/S1473-
3099(01)00147-5.
11. Principi N, Esposito S. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae cause lower
respiratory tract disease in pediatric patients. Curr Opin Infect Dis 2002;15:295–300.
12. Sinaniotis CA, Sinaniotis AC. Community-acquired pneumonia in children. Curr Opin Pulm Med
2005;11:218–25.
13. Korppi M, Heiskanen-Kosma T, Kleenola M. Incidence of community-acquired pneumonia in
children caused by Mycoplasma pneumoniae: serological results of a prospective, population-based
study in primary health care. Respirology 2004;9:109–14. DOI: 10.1111/j.1440-1843.2003.00522.x.
14. Hardy RD, Jafri HS, Olsen K i sur. Elevated cytokine and chemokine levels and prolonged
pulmonary airflow resistance in a murine Mycoplasma pneumoniae pneumonia model: a microbiologic,
histologic, immunologic, and respiratory plethysmographic profile. Infect Immun 2001;69:3869–76. DOI:
10.1128/IAI.69.6.3869-3876.2001.
15. Klig JE, Shah NB. Office pediatrics: current issues in lower respiratory infections in children. Curr
Opin Pediatr 2005;17:111–8.
16. Blasi F, Cosentini R, Tarsia P. Chlamydia pneumoniae respiratory infections. Curr Opin Infect Dis
2000;13:161–4.
17. Esposito S, Blasi F, Arosio C i sur. Importance of acute Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia
pneumoniae infections in children with wheezing. Eur Resp J 2000;16:1142–6.
18. Freymuth F, Vabret A, Brouard J i sur. Detection of viral, Chlamydia pneumoniae and
Mycoplasma pneumoniae infections in exacerbations of asthma in children. J Clin Virol 1999;13:131–9.
19. Rovers MM, Balemans WA, Sanders EA, van der Ent CK, Zielhuis GA, Schilder AG. Persistence
of upper respiratory tract infections in a cohort followed from childhood to adulthood. Fam Pract
2006;23:286–90. DOI: 10.1093/fampra/cml001.
20. Hallander HO, Gnarpe J, Gnarpe H, Olin P. Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis,
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae and persistent cough in children. Scand J Infect Dis
1999;31:281–6.
21. Baće A, Zrnić T, Begovac J, Kuzmanović N, Čulig J. Short-term treatment of pertussis with
azithromycin in infants and young children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:296–8.
22. Dorigo-Zetsma JW, Wilbrink B, van der Nat H, Bartelds AI, Heijnen ML, Dankert J. Results of
molecular detection of Mycoplasma pneumoniae among patients with acute respiratory infection and in
their household contacts reveals children as human reservoir. J Infect Dis 2001;183:675–8. DOI:
10.1086/318529.
23. Liao JY, Zhang T. Distribution characteristics of Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia
pneumoniae, and Legionella pneumophila in hospitalized children with acute respiratory tract infection: an
analysis of 13 198 cases. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2016;18:607–13.
24. Huong Ple T, Hien PT, Lan NT, Binh TQ, Tuan DM, Anh DD. First report on prevalence and risk
factors of severe atypical pneumonia in Vietnamese children aged 1-15 years. BMC Public Health
2014;18;14:1304. DOI: 10.1186/1471-2458-14-1304.
25. Esposito S, Blasi F, Bosis S i sur. Aetiology of acute pharyngitis: the role of atypical bacteria. J
Med Microbiol 2004;53:645–51.
26. Esposito S, Cavagna R, Bosis S, Droghetti R, Faelli N, Principi N. Emerging role of Mycoplasma
pneumoniae in children with acute pharyngitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:607–10. DOI:
10.1007/s10096-002-0780-7.
27. Esposito S, Bosis S, Begliatti E i sur. Acute tonsillopharyngitis associated with atypical bacterial
infection in children: natural history and impact of macrolide therapy. Clin Infect Dis 2006;43:206–9. DOI:
10.1086/505120.
28. Esposito S, Bosis S, Faelli N i sur. Role of azithromycin therapy for children with recurrent
respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J 2005;24:438–44.
29. Gopal R, Harikrishnan S, Sivasankaran S, Ajithkumar VK, Titus T, Tharakan JM. Once weekly
azithromycin in secondary prevention of rheumatic fever. Indian Heart J 2012;64:12–5. DOI:
10.1016/S0019-4832(12)60004-2.
30. Bradley JS, Byington CL, Shah SS i sur. The management of community-acquired pneumonia in
infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious
Diseases Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;53:e25–76. DOI:
10.1093/cid/cir531.
31. Harrison CJ, Woods C, Stout G, Martin B, Selvarangan R. Susceptibilities of Haemophilus
influenzae, Streptococcus pneumoniae, including serotype 19A, and Moraxella catarrhalis paediatric
isolates from 2005 to 2007 to commonly used antibiotics. J Antimicrob Chemother 2009;63:511–9. DOI:
10.1093/jac/dkn538.
32. Vaz LE, Kleinman KP, Raebel MA i sur. Recent trends in outpatient antibiotic use in children.
Pediatrics 2014;133:375–85. DOI: 10.1542/peds.2013-2903.
33. Klapan I, Culig J, Oresković K, Matrapazovski M, Radosević S. Azithromycin versus
amoxicillin/clavulanate in the treatment of acute sinusitis. Am J Otolaryngol 1999;20:7–11.
34. Pertussis vaccination: use of acellular pertussis vaccines among infants and young children:
recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep
1997;46(RR-7):1–25.
35. de Melker HE, Schellekens JF, Neppelenbroek SE, Mooi FR, Rümke HC, Conyn-van Spaendonck
MA. Reemergence of pertussis in the highly vaccinated population of the Netherlands: observation of the
surveillance data. Emerg Infect Dis 2000;6:348–57. DOI: 10.3201/eid0604.000404.
36. Karagul A, Ogunc D, Midilli K i sur. Epidemiology of pertussis in adolescents and adults in Turkey.
Epidemiol Infect 2015;143:2613–8. DOI: 10.1017/S0950268814003483.
37. Pimentel AM, Baptista PN, Ximenes RA i sur. Pertussis may be the cause of prolonged cough in
adolescents and adults in the interepidemic period. Braz J Infect Dis 2015;19:43–6. DOI:
10.1016/j.bjid.2014.09.001.
38. Bartkus JM, Juni BA, Ehresmann K i sur. Identification of a mutation associated with erythromycin
resistance in Bordetella pertussis: implications for surveillance of antimicrobial resistance. J Clin Microbiol
2003;41:1167–72.
39. Korgenski EK, Daly JA. Surveillance and detection of erythromycin resistance in Bordetella
pertussis isolates recovered from a pediatric population in the Intermountain West region of the United
States. J Clin Microbiol 1997;35:2989–91.
40. Yao SM, Liaw GJ, Chen YY i sur. Antimicrobial susceptibility testing of Bordetella pertussis in
Taiwan prompted by a case of pertussis in a paediatric patient. J Med Microbiol 2008;57(Pt 12):1577–80.
DOI: 10.1099/jmm.0.2008/002857-0.
41. Fu P, Wang C, Tian H, Kang Z, Zeng M. Bordetella pertussis Infection in Infants and Young
Children in Shanghai, China, 2016–2017: Clinical Features, Genotype Variations of Antigenic Genes and
Macrolides Resistance. Pediatr Infect Dis J 2018. DOI: 10.1097/INF.0000000000002160.
42. Tešović G. Infekcije respiratornog sustava u djece – novosti u primjeni azitromicina. Medicus
2008;17:21–27.
43. Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS i sur; Infectious Diseases Society of America. Practice
guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin Infect Dis 2001;32:331–51. DOI:
10.1086/318514.
44. Bruzzese E, Giannattasio A, Guarino A. Antibiotic treatment of acute gastroenteritis in children.
F1000Res 2018;7:193. DOI: 10.12688/f1000research.12328.1.
45. Gendrel D, Cohen R; European Society for Pediatric Infectious Diseases; European Society for
Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Bacterial diarrheas and antibiotics: European
recommendations. Arch Pediatr 2008;15:S93–6. DOI: 10.1016/S0929-693X(08)74223-4.
46. Strle F, Preac-Mursic V, Cimperman J, Ruzic E, Maraspin V, Jereb M. Azithromycin versus
doxycycline for treatment of erythema migrans: clinical and microbiological findings. Infection
1993;21:83–8.
47. Weber K, Wilske B, Preac-Mursic V, Thurmayr R. Azithromycin versus penicillin V for the
treatment of early Lyme borreliosis. Infection 1993;21:367–72.
48. Strle F, Ruzic E, Cimperman J. Erythema migrans: comparison of treatment with azithromycin,
doxycycline and phenoxymethylpenicillin. J Antimicrob Chemother 1992;30:543–50.
49. Arnež M, Ružić-Sabljić E. Azithromycin Is Equally Effective as Amoxicillin in Children with Solitary
Erythema Migrans. Pediatr Infect Dis J 2015;34:1045–8. DOI: 10.1097/INF.0000000000000804.
50. Smith C, Egunsola O, Choonara I, Kotecha S, Jacqz-Aigrain E, Sammons H. Use and safety of
azithromycin in neonates: a systematic review. BMJ Open 2015;5:e008194. DOI: 10.1136/bmjopen-2015-
008194.
51. Zimmermann P, Ziesenitz VC, Curtis N, Ritz N. The Immunomodulatory Effects of Macrolides-A
Systematic Review of the Underlying Mechanisms. Front Immunol 2018;9:302. DOI:
10.3389/fimmu.2018.00302.
52. Emiralioğlu N, Öztürk Z, Yalçın E, Doğru D, Özçelik U, Kiper N. Long term azithromycin therapy in
patients with cystic fibrosis. Turk J Pediatr 2016;58:34–40.
53. Piacentini GL, Peroni DG, Bodini A i sur. Azithromycin reduces bronchial hyperresponsiveness
and neutrophilic airway inflammation in asthmatic children: a preliminary report. Allergy Asthma Proc
2007;28:194–8.
54. Valery PC, Morris PS, Byrnes CA i sur. Long-term azithromycin for Indigenous children with non-
cystic-fibrosis bronchiectasis or chronic suppurative lung disease (Bronchiectasis Intervention Study): a
multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2013;1:610–20. DOI:
10.1016/S2213-2600(13)70185-1.
55. Ladhani S, Garbash M. Staphylococcal skin infections in children: rational drug therapy
recommendations. Paediatr Drugs 2005;7:77–102.
56. Klotz SA, Ianas V, Elliott SP. Cat-scratch Disease. Am Fam Physician 2011;83:152–5.
57. Bass JW, Freitas BC, Freitas AD i sur. Prospective randomized double blind placebo-controlled
evaluation of azithromycin for treatment of cat-scratch disease. Pediatr Infect Dis J 1998;17:447–52.
58. Barboni G, Candi M, Villacé MI, Leonardelli A, Balbaryski J, Gaddi E. Intestinal cryptosporidiosis
in HIV infected children. Medicina (B Aires) 2008;68:213–8.
59. Girgis N, Sultan Y, Frenck RW Jr, El-Gendy A, Farid Z, Mateczun A. Azithromycin compared with
rifampin for eradication of nasopharyngeal colonization by Neisseria meningitidis. Pediatr Infect Dis J
1998;17:816–9.
60. González de Aledo Linos A, García Merino J. Control of a school outbreak of serogroup B
meningococcal disease by chemoprophylaxis with azithromycin and ciprofloxacin. An Esp Pediatr
2000;53:412–7.
Izazovi razvoja oralnoga farmaceutskog oblika
po mjeri bolesnika
Doc. dr. sc. Ivan Pepić, mag. pharm.
Prof. dr. sc. Jasmina Lovrić, mag. pharm.
03.01.2019.

Izazovi razvoja oralnoga farmaceutskog oblika po mjeri bolesnika – primjer lijeka

Sumamed

Uvod
Lijekovi se u terapiji ne rabe kao djelatne tvari, nego se oblikuju u konačni farmaceutski oblik (npr.,
tablete, kapsule, gelovi) radi lokalne ili sistemske primjene te postizanja optimalne djelotvornosti,
sigurnosti i prihvatljivosti za bolesnika. U današnje vrijeme većina svih lijekova (65 – 70%) čvrsti su oralni
farmaceutski oblici (tablete i kapsule). Takvi oblici osiguravaju brojne prednosti za proizvodnju (primjerice,
sigurne i dostupne pomoćne tvari koje su odobrene i uobičajeno se rabe u farmaceutskoj industriji) te pri
distribuciji (primjerice, osigurana stabilnost lijeka tijekom relativno dugog perioda bez zahtjeva za
„hladnim lancem“) i primjeni (jednostavno, točno, ponovljivo i neinvazivno doziranje lijeka). Međutim, s
gledišta bolesnika i radi osiguravanja primjene lijeka važna značajka takvih oblika jest mogućnost njihova
gutanja. Novija istraživanja pokazuju da je primjena tableta ili kapsula često povezana s problemima
gutanja ili strahom od gušenja pa je sve veći broj slučajeva kada takvi farmaceutski oblici nisu prihvatljivi
za bolesnika. Procjenjuje se da 20% stanovništva ima psihičke ili fiziološke poremećaje koji ih
ograničavaju pri gutanju tableta ili kapsula. To je osobito važno za djecu, starije i bolesnike s disfagijom,
ali i psihijatrijske bolesnike (1).

Nedostaci klasičnih oralnih farmaceutskih oblika lijekova

pri primjeni
U današnje su vrijeme oralni farmaceutski oblici lijekova sve složeniji tako da oblik (primjerice, tablete s
prilagođenim oslobađanjem) kontrolira brzinu, opseg i mjesto oslobađanja djelatne tvari te njezinu
stabilnost u farmaceutskom obliku i probavnom sustavu. Neodobrene manipulacije prije primjene čvrstih
oralnih oblika (primjerice, lomljenje, žvakanje i/ili drobljenje tableta i otvaranje kapsula) radi prilagodbe
doze i/ili olakšavanja gutanja mogu utjecati na fizičku i kemijsku stabilnost djelatne tvari, povećanje ili
smanjenje njezine bioraspoloživosti, odnosno na kraju rezultirati smanjenjem djelotvornosti te
povećanjem pojavnosti i učestalosti nuspojava lijekova (2). Udio bolesnika koji imaju probleme pri
primjeni lijekova povećava se sa starenjem zbog različitih promjena (primjerice, slabljenje mentalnih,
osjetilnih i fizičkih sposobnosti). U novijem istraživanju identificirane su značajke čvrstih oralnih oblika koje
rezultiraju nepravilnom primjenom lijekova u starijih bolesnika. Praktični problemi pri primjeni
kategorizirani su u „teškoće pri uporabi“ i „pogreške uporabe“. Ukupno je identificirano 158 problema
primjene takvih lijekova, od kojih je 45 kategorizirano kao „teškoće pri uporabi“ i 113 kao „pogreške
uporabe“. Značajke lijekova koje su najviše pridonijele pojavi „teškoća pri uporabi“ jesu dimenzije (29,6%
lijekova) i površinska tekstura (18,5% lijekova) čvrstih oralnih farmaceutskih oblika. Značajka oblika koja
je najviše pridonijela pojavi „pogrešaka uporabe“ jest problem pri protiskivanju lijeka iz blistera (22,1%
lijekova) (3).

Pojedini su lijekovi (najčešće djelatne tvari) gorka okusa, a budući da su djeca osjetljivija na gorak okus
od odraslih, prilagodba doze i dijeljenje ili drobljenje farmaceutskog oblika negativno utječu na
adherenciju u djece (4). Mala količina hrane ili tekućine (npr., dječja hrana ili sokovi) obično se rabi radi
poboljšanja okusa i/ili olakšavanja gutanja da bi se unaprijedila adherencija u djece. Međutim, često su
nepoznate interakcije lijek-hrana, odnosno nepoznat je utjecaj takve prilagodbe oblika na apsorpciju i
farmakokinetski profil lijeka, osim u slučajevima kad je to ispitano i naznačeno u odobrenim informacijama
o lijeku (5).

Problemi adherencije i postizanja očekivanih ishoda

liječenja zbog disfagije
Zbog starenja stanovništva problemi gutanja rastu i znatno utječu na oralnu primjenu lijekova. Učestalost
otežanoga gutanja (disfagija) povećava se sa starenjem zbog funkcionalnih poremećaja (primjerice,
degeneracija jednjaka povezana s dobi, trauma, operacija), brojnih bolesti (primjerice, moždani udar,
Parkinsonova i Alzheimerova bolest, rak) i nuspojava lijekova (primjerice, antikolinergičke nuspojave koje
uzrokuju suha usta). Disfagija je osobito prisutna u psihijatrijskih bolesnika zbog nuspojava antipsihotika
ili pridruženih neuroloških bolesti (1, 6).

Prilagodba oralnoga farmaceutskog oblika lijeka ili odustajanje od propisane terapije (neadherencija)
najčešći su „strateški pristupi“ bolesnika za prevladavanje teškoća s gutanjem. Brojna istraživanja
pokazuju da bolesnici zbog otežanoga gutanja pri oralnoj primjeni tableta i kapsula prilagođavaju takve
oblike tako da lome, drobe ili žvaču tablete ili otvaraju kapsule, a radi osiguravanja njihove oralne
primjene, odnosno olakšavanja gutanja. Primjerice, progresivno pogoršanje sistemske skleroze često
rezultira iznimno velikom učestalošću teškoća pri gutanju oralnih oblika lijekova pa 40% takvih bolesnika
prijavljuje prilagodbu farmaceutskog oblika lijeka: lomljenje tableta (100%), otvaranje kapsula (50%),
miješanje lijeka s tekućinama (25%) ili drobljenje tableta (13%). O opravdanosti primjene takvih
„strategija“ neznatan se dio bolesnika savjetuje sa zdravstvenim djelatnikom (liječnikom ili ljekarnikom)
(7). Teškoće s gutanjem i primjenom oralnih oblika ispitane su među bolesnicima u javnom ljekarništvu:
16,5% bolesnika prijavljuje probleme s gutanjem, a 10,6% svih ispitanika prijavljuje različite prilagodbe
oralnoga farmaceutskog oblika lijeka. Gotovo polovica (44,2%) bolesnika ne smatra važnim prijaviti takvu
prilagodbu zdravstvenom djelatniku niti smatra da bi to mogao biti terapijski problem (8). Nadalje, u
skupini bolesnika koji prijavljuju teškoće s gutanjem za većinu njih one su prisutne pri svakoj pojedinačnoj
primjeni lijeka (83,7%) i uz primjenu jednog lijeka (59,8%) (9). Osim opisanih prilagodba tableta i kapsula,
određeni dio bolesnika s teškoćama pri gutanju (9,4%) nije adherentan, odnosno ne primjenjuje terapiju
zbog takvih teškoća (1).

Farmaceutska industrija treba osigurati nove oblike i doze lijekova da potreba za prilagodbu
farmaceutskog oblika lijeka bude smanjena na najmanju moguću mjeru. Potrebno je razmotriti i potaknuti
razvoj inovativnih farmaceutskih oblika lijekova u okvirima originalnih i generičkih proizvođača radi
prevladavanja opisanih problema primjene lijekova u bolesnika s teškoćama pri gutanju.

Novi oralni farmaceutski oblici lijekova po mjeri bolesnika

Farmaceutska industrija i regulatorna tijela prepoznali su prednosti razvoja farmaceutskih oblika
prilagođenih pojedinim dobnim skupinama. U središnjim smjernicama razvoja lijekova Europske agencije
za lijekove (EMA) naglasak je na osiguravanju prihvatljivosti farmaceutskog oblika lijeka kao
„sveobuhvatne sposobnosti i spremnosti pacijenta da samostalno primijeni lijek sukladno njegovoj
namjeni“ (10). Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) promiče različite aktivnosti na području
pedijatrijskih lijekova, uključujući i kampanju Make Medicines Child Size. U ključnim zaključcima WHO
potiče razvoj prilagodljivih oralnih farmaceutskih oblika lijekova (11). Prema zaključcima nedavnih
radionica M-CERSI-ja (Centar za izvrsnost u Marylandu u regulatornoj znanosti i inovacijama),
posvećenih razvoju pedijatrijskih farmaceutskih oblika lijekova, dva glavna elementa koja utječu na
ukupnu prihvatljivost oralnih lijekova jesu mogućnost gutanja i njihov okus (12). Termin „usredotočenost
na pacijenta“ trenutačno se rabi za procjenu značajka lijekova koje zadovoljavaju potrebe pojedinih
skupina pacijenata. Razumijevanje pacijenata i njihove perspektive presudno je za razvoj farmaceutskih
oblika lijekova po mjeri pacijenta (13). Poštovanje i razumijevanje preferencija pacijenata velik je iskorak
u razvoju oralnih farmaceutskih oblika u farmaceutskoj industriji, ali i za zdravstveni sustav u cjelini (14).

Orodisperzibilni farmaceutski oblici lijekova (tablete, liofilizati) brzo se otapaju/dispergiraju u usnoj šupljini
nakon dodira sa slinom, bez potrebe za žvakanjem ili dodatnom vodom, čime se olakšava oralna
primjena lijeka. Otapanje/dispergiranje lijeka u slini omogućava lagano gutanje, čak i u bolesnika s
teškoćama pri gutanju. Razvijeni su farmaceutski oblici lijekova za uobičajene gerijatrijske indikacije kao
što su bol, depresija, Parkinsonova i Alzheimerova bolest. Preferencije pacijenata za takve oblike u
usporedbi s uobičajenim oralnim tabletama ili kapsulama dokazana je u slučajevima disfagije, depresije i
Parkinsonove bolesti (15). Primjerice, ključne značajke orodisperzibilnih farmaceutskih oblika koje utječu
na prihvatljivost oblika jesu osjećaj ljepljivosti oblika u ustima i vrijeme potrebno za njegovo
otapanje/dispergiranje u ustima (16). Nadalje, okus je također kritična značajka koja utječe na uspješnu
primjenu lijekova. Štoviše, osjećaj okusa u djece i starijih pacijenata može se razlikovati od ostatka
populacije, što dodatno komplicira farmaceutski razvoj takvih oblika (6). Izazovi u području njihova
razvoja povezani su s pronalaženjem ravnoteže između primjerene mehaničke čvrstoće oblika i njegova
brzog otapanja/dispergiranja u ustima, uklapanjem visokih doza djelatnih tvari ili teško topljivih djelatnih
tvari te prikrivanjem njihova neugodnog okusa. Premda su mnogi orodisperzibilni oblici namijenjeni
gerijatrijskim bolesnicima, prevalencija stanja suhoće usne šupljine (kserostomije) u takvoj skupini
bolesnika znatno ograničava njihovu ekstenzivnu primjenu. Glavni čimbenici rizika od takvog stanja jesu
primjena lijekova pojedinih skupina i njihove antikolinergičke nuspojave. Procjenjuje se da 1 od 5 starijih
osoba pati od kserostomije (17). Relativno je neispitano u kojoj su mjeri orodisperzibilni farmaceutski
oblici prikladni za primjenu u bolesnika sa kserostomijom s obzirom na nedostatni volumen sline
raspoloživ za otapanje/dispergiranje oblika u ustima, a bez potrebe za dodatnim uzimanjem tekućine
čime se gubi svrha razvoja takvoga farmaceutskog oblika (15).

Tablete za oralnu suspenziju – primjer lijeka Sumamed

Tablete za oralnu suspenziju čvrsti su farmaceutski oblici koji se dispergiraju (rekonstituiraju) u tekućini
radi izrade suspenzije lijeka neposredno prije primjene. Inovativni su oralni farmaceutski oblici lijekova
koji osiguravaju brojne prednosti u odnosu prema konvencionalnim tabletama; ponajprije prevladavaju
teškoće pri gutanju s kojima se suočavaju pedijatrijski i gerijatrijski bolesnici. Takvi farmaceutski oblici
posebno su korisni u primjeni relativno visokih pojedinačnih doza djelatnih tvari (primjerice, lijek
Sumamed u pojedinačnoj dozi azitromicina od 500 ili 1000 mg) (18) jer znatno olakšavaju gutanje i
osiguravaju pravilnu primjenu lijeka (19).

Brojni su izazovi u razvoju takvih oblika, a u prvom redu odnose se na čimbenike prihvatljivosti (ponajprije
okus poput gorkog okusa azitromicina) i sigurnosti primjene (volumen izrađene suspenzije) tableta za
oralnu suspenziju (19, 20). Sukladno regulatornim zahtjevima u razvoj takvih oblika ugrađene su najnovije
spoznaje vrlo propulzivnog područja farmacije koje je usmjereno na prepoznavanje i praćenje čimbenika
prihvatljivosti oralnih farmaceutskih oblika lijekova. Primjerice, takvi oblici nalažu učinkovito maskiranje
okusa sukladno zahtjevima razvoja tekućih farmaceutskih oblika lijekova. Općenito je poznato da je gorak
okus lijeka najvažniji čimbenik prihvatljivosti u djece. Iako je taj čimbenik manje opsežno ispitan u
gerijatrijskoj populaciji, poznato je da je neugodan okus tekućih farmaceutskih oblika glavna zapreka pri
oralnoj primjeni lijekova u starijih pacijenta s disfagijom. Pacijenti obično bolje podnose manji volumen
tekućeg pripravka neugodnog okusa, osim u slučajevima kada se većim volumenom razrijeđenog
pripravka postiže bolje maskiranje okusa (21). Stoga su uspješno maskiranje gorkog okusa azitromicina i
prilagodba volumena izrađene suspenzije posebno važni čimbenici prihvatljivosti. Iako se najnovijim
znanstvenim istraživanjima predlaže izrada prilično složenih farmaceutskih oblika radi maskiranja gorkog
okusa azitromicina (primjerice, izrada pH-osjetljivih mikročestica s uklopljenim azitromicinom u konačnom
obliku tableta za oralnu suspenziju) (22), iskustvo pokazuje da su takva rješenja često daleko od primjene
najčešće zbog brojnih problema povezanih s povećanjem mjerila proizvodnje (scale up) i/ili neispitanoga
sigurnosnog profila pomoćnih tvari potrebnih za izradu takvoga složenog farmaceutskog oblika. U
današnje se vrijeme često rabi fiziološki pristup maskiranja gorkog i/ili neugodnog okusa djelatne tvari koji
uključuje dodatak zaslađivača i aroma u konačni farmaceutski oblik lijeka (20). Tako, primjerice, odobreni
farmaceutski oblici azitromicina (lijek Sumamed u obliku tableta za oralnu suspenziju) sadržavaju
zaslađivače (saharin natrij i aspartam) te aromu (aroma naranče) kao pomoćne tvari koje uspješno
maskiraju gorak okus azitromicina (18).

povećaj sliku

Problem povezan s primjenom tekućih oblika u starijih bolesnika, posebno onih s disfagijom, jest
aspiracija uzrokovana neadekvatnom zaštitom dišnih putova pri gutanju. Prevalencija aspiracije
zabilježena je u 51% bolesnika s disfagijom, a 36% zdravih starijih osoba pokazuje određeni stupanj
aspiracije pri gutanju. U podlozi takvog rizika reološke su značajke tekućega farmaceutskog oblika.
Poznato je da otopine i niskoviskozne suspenzije različito utječu na aktivnost mišića uključenih u proces
gutanja u usporedbi s viskoznim suspenzijama, a što može biti povezano s višim rizikom od aspiracije pri
gutanju u bolesnika s disfagijom. Viši rizik od aspiracije pri gutanju imaju niskoviskozni tekući
farmaceutski oblici zbog manjeg otpora pri tečenju pa obično stižu do donjeg ždrijela prije započinjanja
gutanja, a takav je rizik najviše vezan uz starije bolesnike s disfagijom. Povećanje viskoznosti tekućih
oblika usporava orofaringealni prolaz tekućeg sadržaja pa se sprječavaju prerano pražnjenje iz usta i rizik
od aspiracije (21). Zbog odraslih pacijenata koji su na režimu prehrane s ograničenim dnevnim unosom
tekućine potrebno je težiti razvoju tableta za oralnu suspenziju koje se mogu rekonstituirati u što je
moguće manjem volumenu tekućine (23). Tako se, primjerice, lijek Sumamed u obliku tableta za
oralnu suspenziju dispergira u svega pola čaše tekućine (voda, sok od jabuke ili naranče), a
pomoćne tvari upotrijebljene radi izrade tableta za oralnu suspenziju osiguravaju njezinu
primjerenu viskoznost (18).

Razvoj i odobravanje lijeka Sumamed u obliku tableta za oralnu suspenziju upućuju na postojanje
čvrstih dokaza o prihvatljivosti takvih oblika i potencijalu poboljšanja adherencije te ishoda
liječenja. Za izradu suspenzije nije potrebno precizno odmjeravanje volumena za dispergiranje
takvih oblika (tj. preporučeno je pola čaše tekućine), ali postoji nekoliko važnih savjeta povezanih
s primjenom takvih farmaceutskih oblika. Lijek se mora potpuno dispergirati prije primjene i
potrebno je upozoriti pacijenta da se ukupni volumen pripravljene suspenzije mora jednokratno
popiti. Moguće ostatke na stijenkama posude potrebno je dispergirati u dodatnome malom
volumenu tekućine i popiti (18).

Zaključak
Poštovanjem bitnih aspekata sigurne i pravilne primjene lijeka s gledišta pacijenta, a u sprezi s
inovativnim tehnologijama i kompetentnim stručnjacima farmaceutske industrije, uspješno je razvijen i
odobren novi farmaceutski oblik lijeka Sumamed – tablete za oralnu suspenziju. Temeljem poznavanja
potreba i dobne strukture pacijenata te njihovih problema pri primjeni lijeka, a sukladno suvremenim
znanstvenim, stručnim i regulatornim smjernicama za razvoj farmaceutskih oblika lijekova, tablete za
oralnu suspenziju azitromicina namijenjene su poboljšanju adherencije i unaprjeđenju ishoda liječenja u
pedijatrijskoj skupini (djeca > 45 kg) i gerijatrijskoj skupini bolesnika, a posebno onih s disfagijom različite
etiologije.

Literatura
1. Schiele JT, Quinzler R, Klimm HD, Pruszydlo MG, Haefeli WE. Difficulties swallowing solid oral
dosage forms in a general practice population: prevalence, causes, and relationship to dosage
forms. Eur J Clin Pharmacol 2013;69:937–48. DOI: 10.1007/s00228-012-1417-0.
2. Mc Gillicuddy A, Kelly M, Sweeney C, Carmichael A, Crean AM, Sahm LJ. Modification of oral
dosage forms for the older adult: An Irish prevalence study. Int J Pharm 2016;510:386–93. DOI:
10.1016/j.ijpharm.2016.06.056.
3. Notenboom K, Leufkens HGM, Vromans H, Bouvy ML. Learning from patients: Identifying design
features of medicines that cause medication use problems. Int J Pharm 2017;517:128–34. DOI:
org/10.1016/j.ijpharm.2016.12.004.
4. Mennella JA, Spector AC, Reed DR, Coldwell SE. The bad taste of medicines: overview of basic
research on bitter taste. Clin Ther 2013;35:1225–46. DOI: 10.1016/j.clinthera.2013.06.007.
5. Batchelor H, Kaukonen AM, Klein S, Davit B, Ju R, Ternik R, Heimbach T, Lin W, Wang J, Storey
D. Food effects in paediatric medicines development for products co-administered with food. Int J
Pharm 2018;536:530–35. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.05.011.
6. Cilurzo F, Musazzi UM, Franze S, Selmin F, Minghetti P. Orodispersible dosage forms:
biopharmaceutical improvements and regulatory requirements. Drug Discov Today 2018;23:251–
59. DOI: 10.1016/j.drudis.2017.10.003.
7. Messerli M, Aschwanden R, Buslau M, Hersberger KE, Arnet I. Swallowing difficulties with
medication intake assessed with a novel self-report questionnaire in patients with systemic
sclerosis – a cross-sectional population study. Patient Prefer Adherence 2017;11:1687–99. DOI:
10.2147/PPA.S142653.
8. Lau ETL, Steadman KJ, Mak M, Cichero JAY, Nissen LM. Prevalence of swallowing difficulties
and medication modification in customers of community pharmacists. J Pharm Pract Res
2015;45:18–23. DOI: org/10.1002/jppr.1052.
9. Marquis J, Schneider MP, Payot V, Cordonier AC, Bugnon O, Hersberger KE, Arnet I. Swallowing
difficulties with oral drugs among polypharmacy patients attending community pharmacies. Int J
Clin Pharm-Net 2013;35:1130–36. DOI: 10.1007/s11096-013-9836-2.
10. EMA, 2013. Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use. Dostupno
na:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/07/WC50014
7002.pdf. Datum pristupa: 13. 7. 2018.
11. WHO, 2012. Development of Paediatric Medicines: Points to Consider in Formulation. Dostupno
na: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Rev3-
PaediatricMedicinesDevelopment_QAS08-257Rev3_17082011.pdf. Datum pristupa: 13. 7. 2018.
12. Ternik R, Liu F, Bartlett JA, Khong YM, Thiam Tan DC, Dixit T, Wang S, Galella EA, Gao Z, Klein
S. Assessment of swallowability and palatability of oral dosage forms in children: Report from an
M-CERSI pediatric formulation workshop. Int J Pharm 2018;536:570–81. DOI:
10.1016/j.ijpharm.2017.08.088.
13. Stegemann S. Towards better understanding of patient centric drug product development in an
increasingly older patient population. Int J Pharm 2016;512:334–42. DOI:
10.1016/j.ijpharm.2016.01.051.
14. Page S, Coupe A, Barrett A. An industrial perspective on the design and development of
medicines for older patients. Int J Pharm 2016;512:352–54. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.03.008.
15. Quinn HL, Hughes CM, Donnelly RF. Novel methods of drug administration for the treatment and
care of older patients. Int J Pharm 2016;512:366–73. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.01.050.
16. Scarpa M, Stegemann S, Hsiao WK, Pichler H, Gaisford S, Bresciani M, Paudel A, Orlu M.
Orodispersible films: Towards drug delivery in special populations. Int J Pharm 2017;523:327–35.
DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.03.018.
17. Thomson WM. Dry mouth and older people. Aust Dent J 2015:60(Suppl 1):54–63. DOI:
10.1111/adj.12284.
18. Sažetak opisa svojstava lijeka Sumamed u obliku tableta za oralnu suspenziju. Dostupno na:
http://www.halmed.hr/upl/lijekovi/SPC/SPC_UP-I-530-09-16-01-335-336-14330.pdf. Datum
pristupa: 13. 7. 2018.
19. Stegemann S, Gosch M, Breitkreutz J. Swallowing dysfunction and dysphagia is an unrecognized
challenge for oral drug therapy. Int J Pharm 2012;430:197–206. DOI:
10.1016/j.ijpharm.2012.04.022.
20. Huang R, Zhang Y, Wang T, Shen L, Zhang Z, Wang Y, Quan D. Creation of an assessment
system for measuring the bitterness of azithromycin-containing reverse micelles. AJPS 2018:1–
10. (In Press) DOI: org/10.1016/j.ajps.2018.02.001.
21. Liu F, Ranmal S, Batchelor HK, Orlu-Gul M, Ernest TB, Thomas IW, Flanagan T, Tuleu C.
Patient-centred pharmaceutical design to improve acceptability of medicines: similarities and
differences in paediatric and geriatric populations. Drugs 2014;74:1871–89. DOI:
10.1007/s40265-014-0297-2.
22. Tung NT, Tran CS, Nguyen TL, Hoang T, Trinh TD, Nguyen TN. Formulation and
biopharmaceutical evaluation of bitter taste masking microparticles containing azithromycin
loaded in dispersible tablets. Eur J Pharm Biopharm 2018;126:187–200. DOI:
org/10.1016/j.ejpb.2017.03.017.
23. Walsh J, Ranmal SR, Ernest TB, Liu F. Patient acceptability, safety and access: A balancing act
for selecting age-appropriate oral dosage forms for paediatric and geriatric populations. Int J
Pharm 2018;536:547–62. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.07.017.
Azitromicin po mjeri bolesnika – prikaz slučajeva iz
prakse
Iva Benković, univ. mag. pharm
13.03.2020.

U praksi se svakodnevno susrećemo s mnogim poteškoćama gutanja lijekova, bilo da

se radi o disfagiji (otežanom gutanju), pojavi kserostomije (suhoće usta) kod primjene
određenih lijekova ili pak strahu od gutanja tableta. Učestalost disfagije raste sa
starenjem populacije. Starenje negativno utječe na oralnu, faringealnu i ezofagelanu

Stanje se može dodatno pogoršati zbog smanjenog lučenja sline. Starijim pacijentima s disfagijom veća
količina propisanih lijekova u obliku čvrstih oralnih oblika predstavlja veliki problem (1). Kako bi se
povećala adherencija (pridržavanje) i na kraju i ishodi liječenja važno je u takvim slučajevima imati
prikladne oblike lijekova kao što je u ovim slučajevima azitromicin u formi tableta za oralnu suspenziju (2).
Uloga ljekarnika je važna u prepoznavanju slučajeva u kojima je prisutan problem s gutanjem tableta.
Ljekarnik prepoznavanjem ovog problema može pomoći svojom intervencijom kako bi se liječenje
adekvatno provelo.

Prikaz bolesnice koja ima problem suhoće usta zbog

primjene antidepresiva
Opis slučaja
Gospođa, 58 godina, dolazi u ljekarnu podignuti svoju kroničnu terapiju za poremećaj raspoloženja.
Između ostalog dobila je i antibiotik (azitromicin) za akutnu upalu ždrijela. Gospođa je alergična na
penicilin. Gospođu zanima koliko su velike tablete antibiotika i koliko dana će ih morati uzimati.

Iz razgovora saznajemo da pacijentica ima problema s gutanjem jer joj je suho u ustima, što joj dodatno
stvara anksiozne epizode. Uz stalnu prisutnost suhoće usta, sada zbog upale ždrijela ima i dodatnih
problema s gutanjem. Iz razgovora u ljekarni, prilikom uzimanja farmakoterapijske anamneze, saznajemo
da gospođa najradije ne bi pila antibiotik i pita što bi joj drugo preporučili kako bi ublažili grlobolju.

Propisana terapija:
 • venlafaksin XL 75 mg; 0,0,2

• zolpidem 10 mg; 0,0,1

• olanzapin 5 mg; 1,1,1

• lamotrigin 100 mg; 1,1,1

• azitromicin 500 mg 1x1

Terapijski problemi
• Povećan rizik od smanjene adherencije
• Suhoća usta kao nuspojava antidepresiva
• Otežano i bolno gutanje zbog akutne upale ždrijela
• Strah od gutanja velikih tableta
• zolpidem i lamotrigin – interakcija stupnja značajnosti D
• zolpidem i olanzapin – interakcija stupnja značajnosti D
• olanzapin i lamotrigin – interakcija stupnja značajnosti C
• olanzapin i venlafaksin – interakcija stupnja značajnosti C
• olanzapin i azitromicin – interakcija stupnja značajnosti C

Ljekarničke intervencije
Pacijenticu treba informirati o nuspojavi antidepresiva u vidu suhoće usne šupljine. Neki antipsihotici
imaju antikolinergični učinak i djeluju na muskarinske receptore što se manifestira u vidu suhoće usta,
suhoće oka, tahikardije, opstipacije i retencije urina (3). Kada nije moguće zamijeniti lijekove u terapiji
tada se ti lijekovi trebaju uglavnom uzimati tako da se najveći učinak suhoće usta pojavi u toku dana radi
prevencije pojave karijesa zbog noćne kserostomije. Lijekove treba uzimati u oblicima koji su najprikladniji
za gutanje. Prije primjene lijekova, usta treba ovlažiti vodom. Pomoći mogu preparati umjetne sline,
nezaslađen čaj, žvakače gume i bomboni na bazi ksilitola (4). Pacijentici smo objasnili važnost korištenja
antibiotske terapije. Kao pomoć kod grlobolje mogu se primjenjivati pastile ili sprejevi za grlo ili si olakšati
bol korištenjem paracetamola.

S obzirom na pojavu suhoće usta kod pacijentice preporučeno je umjesto tableta azitromicina dati tablete
za oralnu suspenziju čime smo olakšali način primjene lijeka, a time povećali i adherenciju i ishode
liječenja (2). Pacijenticu treba savjetovati da lijek otopi u maloj količini vode (pola čaše) miješanjem do
pojave fine suspenzije. Dobila je napomenu da se svaki ostatak u čaši mora resuspendirati kako bi dobila
punu dozu. Liječenje traje kroz tri dana, a svaki dan je potrebno pripremiti svježu suspenziju i odmah
popiti neovisno o hrani i to približno u isto vrijeme (5).
Uz terapiju azitromicinom potrebno je preporučiti i primjenu probiotika zbog česte pojave proljeva,
nadutosti i mučnine. Po mogućnosti, kod ove bolesnice, treba preporučiti primjenu probiotika u tekućem
obliku i napomenuti da ga uzima u razmaku od tri sata od primjene antibiotika.

• zolpidem i lamotrigin – interakcija stupnja značajnosti D

• zolpidem i olanzapin – interakcija stupnja značajnosti D

Istovremena primjena oba lijeka može povećati depresivni učinak zolpidema na središnji živčani sustav.
Može se javiti omamljenost i smanjena psihomotorička funkcija. Ako je potrebna istovremena primjena
tada koristiti manje doze zolpidema (5).

• olanzapin i lamotrigin – interakcija stupnja značajnosti C

Lamotrigin može povećati sedativni učinak olanzapina. Potrebno je pratiti znakove sedacije i druge
znakove depresije središnjeg živčanog sustava (5).

• olanzapin i venlafaksin – interakcija stupnja značajnosti C

Olanzapin može povećati učinke venlafaksina. Potrebno je pratiti znakove serotoninske toksičnosti
(promjene mentalnog statusa, neuromuskularna hiperaktivnost…) (5)

• olanzapin i azitromicin – interakcija stupnja značajnosti C

Istodobna primjena može povećati rizik od produljenja QT intervala. Potrebno je praćenje QT intervala i
ventrikularne aritmije (6).

Interakcije lijekova se definiraju kao promjena učinka jednog lijeka zbog istodobne ili prethodne primjene
drugog lijeka. Kod interakcije stupnja značajnosti C potrebno je pratiti bolesnika tijekom liječenja, dok je
kod interakcije stupnja značajnosti D potrebno razmisliti o prilagodbi doze lijeka (7).

Prikaz bolesnice od 11 godina sa strahom od gutanja tableta

Opis slučaja
Djevojčica stara 11 godina dolazi u ljekarnu u pratnji svoje majke podignuti antibiotik koji joj je propisala
liječnica opće medicine za atipičnu upalu pluća. Prilikom donošenja propisanog antibiotika u obliku film
tablete od 500 mg majka je zamolila da li bi mogla dobiti antibiotik u formi sirupa jer djevojčica još nikada
nije pila tablete i boji se da ih neće moći progutati.

Iz razgovora saznajemo da djevojčica ima 53 kg.

Propisana terapija:

• azitromicin film tablete 500 mg: 1x1

Terapijski problemi
• Povećan rizik od neadherencije
• Strah od gutanja tablete

Ljekarnička intervencija
S obzirom da dijete ima više od 45 kg, terapija azitromicinom od 500 mg je adekvatna za njezinu težinu
(5). Kako bismo povećali adherenciju i ostvarili ishode liječenja, preporučeno je uzimanje azitromicina u
obliku tablete za oralnu suspenziju. Osim što se dispergira (rekonstituira) u maloj količini vode ujedno je i
ugodnog okusa naranče što je djeci prihvatljivo (2, 5). Potrebno je naglasiti pacijentici da se pripremljena
suspenzija mora popiti odmah i to svaki dan neovisno o obroku u približno isto vrijeme.

Uz primjenu azitromicina može se preporučiti primjena probiotika, u tekućem obliku ili granula za otapanje
u vodi, zbog prevencije gastrointestinalnih nuspojava. Probiotik je potrebno uzeti u razmaku od najmanje
tri sata od primjene antibiotika.

Zaključak
Kako bismo povećali adherenciju i ostvarili ciljeve liječenja danas na tržištu imamo tablete azitromicina za
oralnu suspenziju koja je ugodnog okusa i otapa se u maloj količini tekućine (voda, sok od jabuke ili
naranče). Takav oblik prihvatljiv je i starijoj populaciji koja ima problema sa gutanjem, djeci (>45 kg) i
svima koji otežano gutaju zbog različitih uzroka.

Literatura
1. Logrippo i sur. Oral drug therapy in elderly with dysphagia: between a rock and a hard place! Clin
Interv Aging. 2017; 12: 241–251.
2. Pepić I, Lovrić J. Izazovi razvoja oralnoga farmaceutskog oblika po mjeri bolesnika – primjer lijeka
Sumamed. Medicus 2018;27(2):171-175.
3. MSD priručnik dijagnostike i terapije, Available at: http://www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-
simptomi/disfagija, datum pristupa: 17.02.2020.
4. Uzun S, Kozumplik O, Mimica N, Folnegović-Šmalc V. Nuspojave psihofarmaka, Medicinska
naklada i Psihijatrijska bolnica Vrapče-Zagreb, Zagreb, 2005.
5. HALMED, Sažetak opisa svojstava lijeka Sumamed. Available at:
http://www.halmed.hr/Lijekovi/Baza-lijekova/Sumamed-500-mg-tablete-za-oralnu-
suspenziju/14329/ , datum pristupa: 17.02.2020.
6. UpToDate. Lexicomp®Drug Interactions.Available at: https://www.uptodate.com/drug-
interactions/?source=responsive_home#di-druglist, datum pristupa: 18.02.2020.
7. Walker R, Edwards C. (Božikov V, Bačić Vrca V.) Klinička farmacija i terapija, Zagreb: Školska
knjiga, 2004, str. 327-346.