Personalizovana, genotip-usmjerena terapija uznapredovalog NSCLC

Pokretačke / pogonske / aktivirajuće mutacije (engl. driver mutations) kao biomarkeri

Najkorisniji biomarkeri za predviđanje efikasnosti ciljane terapije kod uznapredovalog

nemikrocelularnog karcinoma pluća su somatske genomske alteracije poznate kao pogonske (engl.
driver) mutacije. Ove mutacije se javljaju u ćelijama karcinoma unutar gena koji kodiraju proteine
kritične za rast i preživljavanje ćelije. Mnoge druge rekurentne molekularne alteracije, koje su mnogo
manje važne za održavanje onkogenog fenotipa, identifikovane su kod NSCLC i često se nazivaju
prolazne/prateće mutacije (engl. passenger). Pogonske mutacije obično nisu pronađene u genomu
reproduktivnih ćelija domaćina i obično se međusobno isključuju (tj. malo je vjerovatno da će
karcinom imati više od jedne pogonske mutacije).

Pogonske mutacije su obično transformativne, što znači da iniciraju evoluciju / razvoj nekancerozne
ćelije do maligniteta. Pored toga, pogonske mutacije često transformisanu ćeliju čine onkogen-
zavisnom, što znači da mutirani protein

Onkogena zavisnost je termin skovan sa ciljem da se opiše zavisnost nekih tumorskih ćelija od nekog
aktiviranog onkogenog proteina ili signalnog puta kako bi očuvale svoje maligne osobine, uprkos
akumulaciji višestrukih mutacija sticanja (engl. gain-of-function) i gubitka (engl. loss-of-function)
funkcije koje doprinose tumorigenicitetu.

Često korišćena analogija je u tome što ćelija koja normalno funkcioniše može imati

Kod NSCLC, kao i kod drugih maligniteta, usklađivanje/uklapanje/podudaranje specifičnog ciljanog

lijeka sa identifikovanom pogonskom mutacijom za svakog pojedinačnog pacijenta, rezultovalo je
značajno poboljšanom terapijskom efikasnošću, često u kombinaciji sa smanjenom toksičnošću.
Skrining za pogonske mutacije stoga postaje sve standardniji dio dijagnostičkog procesa za/kod
NSCLC, a rezultujuće/povratne informacije su korisne prilikom izbora između standardne
hemoterapije u odsustvu ciljane pogonske mutacije ili ciljane terapije.

Ciljane terapije će pružiti ljekarima adekvatniji način da terapiju malignih bolesti izrade „po mjeri“
pacijenta. Istraživanja se kreću u pravcu individualizirane terapije, zasnovane na setu molekularnih
ciljeva i/ili genetskoj konstituciji koju ispoljavaju maligne ćelije. Ciljane terapije ometaju rast i
reprodukciju malignih ćelija na različite načine i na različitim nivoima tokom razvoja, rasta i širenja
karcinoma. Veliki broj ovih terapija je usmjeren na proteine koji su uključeni u proces signaliziranja.
Blokiranjem signala koji malignoj ćeliji govori kako da neograničeno raste i dijeli se, ciljane terapije
za karcinome mogu zaustaviti njihov rast i diobu.

MOLEKULARNA ANALIZA RAKA PLUĆA

Kod raka pluća, slično kao i u drugim malignim oboljenjima, u stanicama dolazi do specifičnih
genskih promjena koje kontroliraju rast i širenje tumora. One se često nazivaju „pogonskim“
(engl.driver) mutacijama i igraju presudnu ulogu u rastu i širenju raka pluća. Neke vrste raka sa
specifičnim „pogonskim“ mutacijama odgovaraju bolje na liječenje lijekovima koji ciljano djeluju na
te mutacije – takva se liječenja nazivaju ciljanim (”targetiranim”) terapijama. Pokazalo se da je
ciljana terapija djelotvornija od kemoterapije u bolesnika koji imaju te mutacije. Svaka ciljana
terapija razvijena je tako da ometa djelovanje specifične „pogonske“ mutacije i tako sprječava
dijeljenje stanica raka. Stoga je vrlo važno da Vaš liječnik utvrdi imate li vrstu raka pluća za koju je
izgledno da će odgovoriti na ciljano liječenje. Prilagođavanje liječenja na ovakav način primjer je
„personalizirane terapije“. Kod raka pluća nemalih stanica (NSCLC), osobito adenokarcinoma,
otkriveno je nekoliko različitih „pogonskih“ mutacija koje se mogu utvrditi samo specijaliziranim
molekularnim testiranjem. Međutim, trenutno su ciljane terapije dostupne samo za dvije vrste
„pogonskih“ mutacija, EGFR i ALK, i stoga su samo malobrojni bolesnici pogodni za takvo liječenje.
EGFR mutacije nađu se u 10-15% bolesnika s adenokarcinom (a čak u do 35% Azijaca), dok je ALK
promjena gena prisutna u oko 4% bolesnika. Obje navedene mutacije češće su u mlađih bolesnika s
adenokarcinomom, nepušača i žena.