(12) BAN MOTA SANG CHE THUOC BANG BOC QUYEN SANG CHE (19) Cong hda xa hoi chit ghia Viet nam (VN) cyc sé HOU TRI TUE (51)? CO7D 333/32, AGIK 31/381, AGIP 7/04, (13) B 43/00 (21) 1-2013-01199 (22) 1.112011 (86) PCT/IP2011/075218 OL.11.2011 (87) WO2012/060388 10.05.2012 (30) 2010-246632 02.11.2010 JP (45) 25.04.2017 349 (43) 25.09.2013 306 (73) NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. (JP) 7-1, Kanda-Nishiki-cho 3-chome, Chiyoda-ku, Tokyo 1010054, Japan (72) IWAMOTO, Shunsuke (JP), NAKANO, Satoshi (JP), ISHIDA, Mariko (JP), YAMAMOTO, Masao (JP), TAKEUCHI, Kazuya (JP) (74) Van phong luat su Pham va Lien danh (PHAM & ASSOCIATES) (64) MUOI AMIN HOU CO CUA DAN XUAT AXIT AMINOBENZOIC, DUOC PHAM CHUA NO VA PHUONG PHAP SAN XUAT NO (57) Séng ché dé cAp dén mudi amin hi co hodc mudi véi ion amoni bac bon cha axit 3- {[((2B)-2-{1-[5-(4--butylphenyl)-4-hydroxy-3- thienylJetyliden }hydrazino)- carbonothioy!}no)benzoic c6 cdc dac tinh thich hop dé ding 1am thudc. Séng ch€ cing dé cap dén amin hitu co hoge mudi véi ion amoni bac b6n ola axit 3 {[((2E)-2-{ 1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3- thienylletyliden }hydrazino)-carbonothioylJamino}benzoic, phuong php san xudt muéi amin hiw co hoac mudi véi ion amoni bac bén nay va chat tang tao tiéu cau. ae Ho Hs Bosc ‘Rag ong hot ng (om) ‘Ta ian ge16640 Linh vuc ky thuat duge dé cap Sang ch€ dé cap dén ch&t hogt héa thu thé thrombopoietin, cu thé a muéi amin how co cita axit 3-{{((2E)-2-(1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienylJetyliden }hydrazino) carbonothioylJamino}benzoic. CAc hop chat theo séng ché c6 thé duge ding lam chét digu tri céc bénh lin quan t6i s6 lugng tigu cu bét thudng hodc Tam chét ting tao tiéu cu. Sing ché fing dé cp dén duge phém chife céc hgp chét nay. ‘Tinh trang ky thuat cia sing ché Axit 3-{[((2B)-2- | 1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl]etyliden) hydrazino)carbonothioylJamino} benzoic (dudi day dugc goi 1a Hop chat A) o6 thé duge ding lam chat hoat héa thy thé thrombopoietin. Hop chat A duge bc 10 trong WO 04/108683 (Tai ligu séng ché 1) va JP-A-2006-527187 (Tai ligu sang ché 2) duéi dang hgp chét c6 cong thie chung va céc dang hé bién, tién chét hoe mu6i duge dung hose dang solvat cita nd. Hop chat A dugc béc 16 trong US 2006/094694 Al (Tai ligu sdng ché 3) duéi dang hop chat cu thé. Mac di c4c muéi kim loai kiém va céc mu6i tuong ty cha hop chat A dugc dé cap dén nhu céc mudi duge dung, nhung khong c6 muéi cu thé nao duge b§c 16 trong phén vi du thyc hign céc sng ché néu trén. Tai ligu sing ché 1: WO 04/108683 ‘Tai ligu sing ch€2: JP-A-2006-527187 Tai lieu sang ch€3: US 2006094694 Al Ban chat ky thuat cia sang ché Muc dich cia séng ché 1a 48 cap dém mudi cha axit 3-{{(2B)-2-(1(5-4 butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienylletyliden}hydrazino}carbonothioylJamino}benzoic 6 cdc dic tinh hitu {ch nhu cdc dac tinh duge dong hoe va d9 én dinh t6t hon so véi dang tr16640 do va c&e mu6i kim loai kiém cita né va duge phém chita né lam hoat chat. Sang ché cing dé xudt phuong phdp san xuat cdc mudi néu trén. Sau nhiéu nghién cifu sau rong dé gidi quyét céc vin dé néu trén, céc téc gid sing ché 4a tim ra cdc muéi amin hi co hode cdc mu6i amoni bac bon cia axit 3-{{(2E)-2- {1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienylletyliden Jhydrazino)carbonothioyl]amino}- benzoic, duge phém chia hoat chat 1A céc mudi amin hitu co ho§e mui amoni bac bon nay va phuong phép sin xuat céc muéi amin hi co hodc musi amoni bac bén nay. Dang ngac nhién 1a cc musi amin hitu co hoc mu6i amoni béc bén nay 1a dac biét hu {ch khi duge ding lam céc chat diéu tri. Tic 1a céc mudi amin hi co hoge cécumuéi amoni bac bén nay o6 cdc dac tinh duge dong hoc vashodc d6 én dinh tt hon déng ké so véi dang ty do cita né va céc mudi kim logi kiém. Do dé, sing ché dé cp dén: (1) Muéi amin hu co hodc mudi véi ion amoni bac bon cia axit 3-{{(2E)-2-(1-[5-(4- t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienylJetyliden )hydrazino)carbonothioyl]amino] benzoic. (2) Mu6i amin hitu co hoge mudi véi ion amoni bac b6n theo muc (1), trong 46 mudi hifa co hoge mudi amoni bac bén nay 1 mudi amin hitu co hoge amoni bc b6n 6 nhém. hydroxy. 3) Muéi amin hit co hose mudi véi ion amoni béc bn theo muc (2), trong 46 musi hitu co hoge mudi amoni bac b6n cé nhém hydroxy nay Ia etanolamin, trometamin ho’c cholin. (4) Muéi etanolamin cita axit 3-{{((2E)-2-{ 1-[5-(4-t-butylpheny!)-4-hydroxy-3-thienyl- Jetyliden )hy¢razino)carbonothioylJamino} benzoic. (5) Muéi trometamin cla axit 3-{[((2E)-2-(1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3- thienylletyliden)hydrazino)carbonothioyl}amino} benzoic. (6) Mu6i cholin cia axit 3-({((2E)-2-(1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl] etyliden}hydrazino)carbonothioyl}amino }benzoic. (7) Duoc phém chifa hoat chét i mudi amin hiu co hoac mu6i véi ion amoni bac bén nhu dugc xc dinh theo muc bat ky mot trong s6 cdc muc tit (1) dén (6). (8) Dugc phém theo muc (7), trong 46 duoc phém nay 1a chét hoat héa thy thé thrombopoietin. (9) Duge phém theo muc (7), trong 46 duc phdm nay Ia chat tang tao tiéu edu.16640 (10) Phuong phép san xuat mu6i amin hiu co hoc muéi véi ion amoni bac bén cba axit 3-{[(2E}-2-{1-[5-(4-t-butylpheny!)-4-hydroxy-3-thienylJetyliden Jhydrazino)cacbono thioylJamino}benzoic, bao gém buée cho axit 3-{{((2E)-2-(1-[5-(4-t-butylphenyl)-4- hydroxy-3-thienylletyliden }hydrazino)carbonothioyl]amino benzoic phan img véi muéi amin hitu co hoc amoni bac bén trong dung moi. (11) Phuong phép theo muc (10), trong dé phan ting duge thuc hien 6 nhiet d9 nim trong khoang tir 0°C dén 70°C, va mudi amin hw oo hose amoni bac bon thu duge duge két tinh. (12) Phuong phap theo muc (10) hodc (11), trong 46 musi héu co hoa musi amoni bac On Ja etanolamin, trometamin hoge cholin, (13) Phuong phép theo muc (10) hode (11), trong dé amin hiu co la etanol amin, va dung méi 2 axetonitril. (14) Phuong phép theo muc (10) hoac (11), trong 46 amin hdu co 18 trometanin, dung moi 1A tetrahydrofuran, va sau khi tao ra mudi amin hdu co, mu6i amin hitu co duge két tinh bang céch bé sung axetonitril vao dung moi. (15) Phuong phép theo myc (10) hodc (11), trong 46 amin hitu co 1a trometamin, dung méi 8 hén hgp dung moi chifa axeton va nuéc, va sau khi tao ra mu6i amin hitu co, mudi amin hitu co duge két tinh bang cach thay th€ dung'moi bing 1-propanol. (16) Phuong phép theo myc (10) hofc (11), trong 46 mu6i hitu co hode mudi amoni bac én Ja cholin, va dung méi 1a axetonitril. Cie mudi amin hitu co theo sng ché c6 céc dac tinh hitu ich lim hoat chat trong duge phém, nhu chét hoat héa thu thé thrombopoietin va chat tang tgo tiéu cd, va cde dae tinh duge dong hoc va/hoac do én dinh tuyét vai. ‘M6 4 van tat hinh vé Fig.1 Ja d6 thi thé hién két qua thir nghiém hap thu qua dudng miéng 6 cho trong phén vi du va thé hién sy thay ddi néng do trong huyét tuong theo thai gian cia hgp chat A (axit ty do), mu6i ali cia hop chét A (mudi kali), mudi cholin cia hop chat A (mudi cholin), musi etanolamin cita hop chét A (mudi etanclamin) va muéi trometamin cia hgp chat A (mudi trometamin).16640 ‘Mo ti chi tiét sing ché ‘Theo sing ché, “t” ding dé chi bac ba. ‘Truc tien, hgp chat A theo sng ché dugc gidi thich nhu sau. Hgp chét A 1a axit 3-{{(2E)-2-[1-[5-(4-t-butylphenyl)--hydroxy-3-thieny!] etyliden |hy4razino)carbonothioylJamino} benzoic. Cong thiic cu tric cia hop chét A duge thé hién bang c6ng thtéc (II) dudi day. HsC HO. CH; HW Heo eyow Sy ‘on Cong the Foc 6 q Hop chat A bao gém céc chét déng phan di hinh cha né va chat h6 bién cia ching. Hap chat A fing bao gém hén hgp chita céc chat déng phan dj hinh cia né hode chat hd bign cia chiing theo ty Ie thy y. ‘Mac dit hop chat A bao gém axit 3-{[((2E)-2-{ 1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3- thienyletyliden | hydrazino)carbonothioylJamino}benzoic (chat déng phan E) va chat déng phan di hinh cia no I axit 3-{{((2Z)-2-{1-[5-(4-t-burylphenyl)-4-hydroxy-3- thienylJetyliden]hydrazino)carbonothioylJamino |benzoic (chat déng phan Z), theo sing ché, 16t hon néu né 1a chat déng phan E. Tiep theo, cdc amin hu co theo séng che duge mo ta. Theo sng ché, amin hitu co o6 nghia 14 hgp chét thu duge bing céch thay thé it nhat mét nguyén tir hydro trong amoniac bang nhém hydrocacbon. Cée amin him co theo séng ché bao gém céc amin bac mot cé mot nhém hydrocacbon c6 thé c6 phiin tir thé, céc amin bac hai c6 hai nhém hydrocacbon o6 thé cé phéin tir thé va amin bac ba cé ba nhém hydrocacbon cé thé c6 phén tir thé. MuGi amoni bac bon 1a mu6i véi anion 46i khéc truéc khi né tao ra mudi voi hop chat A va tao ra mui véi ion amoni bac bén cia hop chét A bing céch thay thé anion d6i nay. Céc mu6i amin hitu co va mu6i véi ion amoni bac bén theo séng ché duoc mo ta tip dudi day. Cae mu6i amin hia co va muGi amoni bac b6n theo séng ché duge biéu hien bing16640 cong thie (1) bao gém céc ion dudi day. eta Cong thie (1) AB anion hifu eo c6 héa tri n, duge to ra bing céch Logi n ion hydro (trong 46 n 16m hon O va t6i da bing 4) ra khdi hgp chat A, va tot hon néu 1a céc anion hitu co trong 6 n bang 1 hofc 2.c6 cong thite (II) dudi day. Ho OH Hg ghey BOotito® Botyict Boo Bott ‘Oo Bot Bor Ha hs HC, ee HyC. Wo yow ny 6 He. id ¢ Y ie 6 On a0, 8 Whe ES ut Ke 1 Hie Dac biet t6t hon, néu [2 anion hu co trong dé n bang 1 06 cong thiéc (IV) dudi day.16640 py Bony md Bods ho oy Why oe Cong thie (IV) ‘Tét hon nifa, néw Ia anion hiu co cé cong thite (V) duéi day. ie HO CHsy 4 9 Wer PION NaN Cong thie (vy HC! S g ‘Trong cong thae (1), B 1a amin bac mgt, bac hai hogc bac ba c6 n nhém amin hoac mu6i amoni bac bén héa trj n va c6 thé JA dang ket hop cita cing mot logi amin hitu co, céc logi amin hita co Khéc nhau, cing mt Ioai mu6i amoni bée bon va céc logi mudi amoni bac bén khdc nhau. Vi dy cy thé duge wu tién bao g6m céc amin hitu co cé nhém hydroxy va cdc mui amoni béc bn cé nhém hydroxy, va cdc vi du cy thé duge dic bigt uu hién hon 1a diolamin, meglumin, etanolamin, trometamin va cholin, va céc vi du cu thé ae biet dupe uu tien hon nia 18 etanolamin, trometamin va céc mudi amoni bac bén c6 cation cholin. BY 1a cation amoni hu co duge tgo ra bing cach bé sung mot ion hydro vio méi nhém amin trong s6n nhém amin hoac 18 géc cation trong mudi amoni bac bén héa tri n Va 06 thé 1a cation héa tri n duge cu thanh tir cing mot loai cation amoni hitu cg, céc loai cation amoni hitu co khde nhau, g6c cation gidng nhau trong mudi amoni bac b6n va céc g6¢ cation khéc nhau trong cdc mudi amoni bac bon. Céc vi dy ou thé duge wu tin 18 cée cation amoni hiu co ¢6 nhém hydroxy va cdc g6c cation trong céc mudi amoni bac bon 06 nhém hydroxy, Céc vi du cu thé duoc uu tién dac biét la cdc cation amoni hit co trong 46.n bing 1 c6 cong thite (VI) duéi day.16640 5 OW OH 4, HO AA OH ie atitad th oH Ho” wi oH, Cong thie (VD) Hoon nctHs ~ Nis Ho Sci Céc vf du cu thé dic bigt duge uu tién hon nifa 18 céc cation amoni hitu co eé cong thie (VID duéi day. OH + CH; ‘ut noon CHa, Cong thie (VI) kor NH no SH Khai nigm vé céc mu6i amin hitu eg va mudi v6i ion amoni bac b6n theo séng che bao gém cd céc dang solvat cia c4c mu6i amin hifu co va mu6i véi ion amoni béc bén nay. Dung moi trong céc dang solvat nay c6 thé 1a dung moi duge sir dung trong qué trinh diéu ché céc mu6i amin hilu co ho§e mui véi ion amoni bac bGn hoac dang két hyp cia ching sau khi diéu ché. Céc vi du cu thé vé dung mi 4 dang solvat nay bao gém céc dung méi nitril nhu axetonitril, cée dung moi ete nhu tetrahydrofuran, céc dung moi keton nhw axeton, céc dung moi nugu nhu metanol va nuéc. Céc dung m6i cé thé tgo ra céc dang solvat nhu axetonitril, tetrahydrofuran, axeton, metanol, 1-propanol va nuéc. ‘Tot hon, néu dung moi duge sit dung trong phuong phép san xugt theo séng ché 1a dung moi nuéc, este axetat houc nuéc, mac di dung moi bét ky khong tie che phan tng 6 thé duge sir dung ma khong bi gidi han cy thé. Tot hon nifa, néu dung mi nay 1 axetonitril, axeton, hén hop dung moi chia axeton va nuée, tetrahydrofuran, dimetyl sulfoxit, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol hoac ety! axetat, con t6t hon nia 1a axetonitril, hén hgp dung moi chifa axeton va nuéc, tetrahydrofuran hogc 1-propanol. Dung moi nuéc ¢6 nghia 1a dung moi cé thé tron lin véi nude theo ty Ié bat ky. ‘Trong phuong phép theo séng ché, mudi amin hitu co hodc amoni bac bén c6 thé duoc bé sung vao hé phan ting 6 dang ban dau ciia né ma khong cén hda tan né vao dung. moi hoge & dang dung ich cfia mu6i hi co hose mui amoni bac bén. Tuy nhién, d6i véi quy mo san xuét trong céng nghiép, tot hon néu bé sung muéi hitu co hose musi16640 amoni bac bon & dang dung djch dé dé thao téc. Tt hon, néu dung méi trong dung dich cla muéi hu co hofc mu6i amoni bac b6n JA metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol hodc nude, t6t hon nia 18 metanol hoge nuéc. Lién quan één thit ty bé sung vao hé phan mg, mu6i hiu eo hoac musi amoni bac b6n c6 thé duge bé sung vao dung dich chita hop chat A, hoac hop chat A c6 thé duoc bé sung vio dung dich chita musi hi co hoac mudi amoni bac b6n. Tuy nhién, t6t hon néu bé sung mu6i hitu co hodc mudi amoni bac bén vao dung dich chita hgp chat A. ‘Trong phuong phép san xuat theo sng ché, tt hon néu thu héi mudi tgo ra bing céch két tinh trong quy mo sin xuét cong nghiép dé dé thao téc va tgo ra sin phém 6 duge cde dc tinh mong muén. Dé Ket tinh, dung moi tho 6 thé duge sit dung. Tot hon, néu dung moi tho 18 ety! axetat, axetonitril, 1-propanol hoc 2-propanol, 16t hon nifa 1a axetonitril, 1-propanol hoae 2-propanol. Tét hon, néu dung moi tho duge bé sung tir tir ting phan nhé. Sit dung dung moi hda tan t6t hgp chat A, va mudi hitu co hoge musi amoni bac bon nhung khé hda tan mudi amin htu co ho3e mudi véi ion amoni bac b6n thu duge sé tao diéu ki¢n cho san phim ket tinh ngay khi tao ra va duge thu héi duéi dang tinh thé. Dé két tinh, céc mam tinh thé c6 thé dugc bé sung. Céc mam tinh thé cé thé thu duge bing cde phuong phdp da biét trong inh vuc ky thuat nay, vi dy, bing céch co xét vao thanh bén trong Io chifa dung dich cia hgp chat bing que khudy. Dac biét, khi mu6i hitu co hoc mudi amoni bic bén la etanolamin hote cholin, c6 thé thu duge mudi etanolamin hoge mudi cholin cia hgp chat A dudi dang tinh thé bing cach sir dung dung moi axetonitril. Khi amin hiu co 1a trometamin, né c6 thé ket tinh mudi trometamin cia hop chat A bing céch sir dung dung moi tetrahydrofuran va bé sung axetonitril vio dung moi nay sau khi tgo ra mu6i hoc bling cach sir dung hén hop dung moi chia axeton va nutéc va thay thé dung moi h6n hop bang 1-propanol sau khi tgo ra mu6i Phan ing gitta hop chat A va mudi hiu co hode mudi amoni bac b6n 6 thé dude thuc hién trong dung dich hodc huyén phi phan tmg & nhiét do nam trong Khoang ti diém dong dac dén diém soi cia dung moi tai 46 46 xay ra phan ting, tot hon 1a & nhiet do ben trong nam trong khoang tir -78°C én 80°C, tot hon nifa la 6 nhiét d6 ben trong nim trong16640 khoing tit 0°C dén 70°C, dac biét 16t hon Ia & nhiét do bén trong nim trong khodng tit 10°C dén 60°C. Qué trinh két tinh mui amin hifu co hose mudi v6i ion amoni bac bon c6 thé duge thue hin trong dung dich hoac huyén phi & nhiét do ndm trong khodng ti diém dong dae d€n diém soi ciia dung méi trong dé xy ra qué trinh két tinh, tot hon 1a 6 nhigt 40 bén trong nim trong khoang tir -78°C dén 50°C, t6t hon nifa 1A & nhigt 46 bén trong nim trong khodng tir -10°C dén 40°C, dac biét 16t hon la 4 nhiet 46 ben trong ném trong khodng tir 0°C dén 30°C. Hop chat A va amin hitu co hoe amoni bac bén 6 thé duge cho phan tmg trong Khoang thdi gian bat ky véi diéu kign qué trinh phan hiy khong xay ra, nhung t6t hon néu thdi gian phan tng ndm trong khodng ti 1 phuit dén 5 giv, tot hon nifa 18 nim trong Khodng tir 1 phuit dén 3 gid. Dé ket tinh muci amin hi co hoac mudi véi ion amoni bac bdn, mudi cé thé duge khudly trong khoang thoi gian bat ky voi diéu kien qud trinh phan hy khong xiy ra va xdy ra qué tinh két tinh, nhung t6t hon néu thdi gian khudy nim trong khoang tir 1 gids dén 48 gid, t6t hon nita 1a nam trong khoang tir 2 git dén 24 gid. ‘Trong phuong php theo séng ché, nguyen ligu ban déu JA dang solvat cia hop chat A.c6 thé duge sir dung. Céc vi dy cu thé vé dang solvat nay bao gém céc dang solvat véi metanol, 2-propanol, 2-butanol va cdc hap chat tuong tu. Céc vi du cu thé vé duge phim theo séng ché bao gém duge phim ding qua dudng migng nh vign nén, vien nang, bot, hat, vien tron va sir6, duge phém ding theo dutng tye trang, duge phdm ding theo du’ng duéi da va dugc phém ding dé tiem. Ducge phim theo séng ché cé thé duge sir dung ket hgp véi chat diéu tr khéc va 66 thé duge diing 1am chit phéi tron. Dusge pham theo séng ché chéa hogt chét 18 muéi amin hiiu co hoge mudi véi ion amoni bac b6n cita hgp chat A. Dug pham theo séng ché 06 thé bao gém mui hitu co hode mudi véi ion amoni bac bon cha hop chat A riéng 1é. Tuy nhién, t6t hon néu duge pham theo séng ché la che phéin chia hogt chat 14 mudi amin hitu co ho}c musi véi ion amoni bac bén cia hop chét Ava céc thanh phin khéc. ‘Cc ché phém nay c6 thé duge diéu ché bang céc, phuong phép thong thutng boi cac -10-16640 14 duge c6 tc dung diéu tri. Tue 1a d6i v6i duge phim ding qua dudng miéng, cdc t6 duoe thong thutmg nhu t4 duge long, chét boi tron, chat két dinb, chat lam phan ra, chat gitt dm, chat déo hod va chét bao cé thé duge sir dung. Cac ché phém long ding qua duong migng 06 thé & dang nuéc hoc huyén phi déu, dung dich, nha tuong, sird hoac én ngot hodc c6 thé duge ding du6i dang sird kho céin duoc tron voi nuée hoae cée dung moi thich hop khéc trade khi sit dung. Cac ché phém long nay c6 thé chita chat phu gia thong thuéng nhu chét tao huyén phi, hyong ligu, chat pha loang va chat t2o nb tuong. ‘Trong trudng hop ding theo duémg tryc trang, ching c6 thé duge ding dudi dang céc thuGe dan. Céc thude dan 06 thé sit dung cdc chat thich hop ahu bo cacao, mo lavrin, Macrogol, glyxerogelatin, Witepsol, natri stearat va hn hop cita chting duéi dang bazo va 6 thé, néu céin, chifa chét tg0 nha twong, chét tao huyén phi, chdt bao quan va cde chit tyong tu. Dé tiém, cdc thanh phan duge dung nhu nude cat ding dé tiem, nude mudi sinh ly, dung dich glucoza 5%, propylen glycol va céc dung moi hoae chat hoa tan khée, chat digu chinh 4 pH, chat ding truong va chat dn dinh cé thé duge sir dung dé tao ra dang liu tong nuéc hose dang liu cén hda tan trudc khi sir dung, Khéi niém “duge phdm chia hoat chat 2 mudi amin hiu co hoac mudi véi ion amoni bac b6n” theo séng ché cfing c6 thé duge goi 18 “ede mui amin hitu co hofe cée muti véi ion amoni bac b6n 4 ding lam duge phim”. Khi duge pdm 1a chat hoat héa thu thé thrombopoietin, sng ché cting c6 thé dé cp dén “céc mudi amin hiw co hoge musi véi ion amoni bac bn dé ding 1am chat hoat h6a thy thé thrombopoietin”. Khi duge phém 1a chat tang tao tiéu cu, sing ché cing c6 thé dé cap dén “cdc must amin hitu co hoe cdc mudi véi ion amoni bac bén dé ding lam chat tang tao tiéu cu” Khi duge pham 18 chat diéu trj dé Jam gidm luong tiéu cfu, sing ché cing 06 thé duge m6 14 18 “cde mudi amin hitu co hoe céc mudi véi ion amoni bac bén dé ding 1m chat digu tri dé gidm Iuong tiéu céu”. Liéu ciia duge pham theo séng ché dé ding cho ngudi thudng nim trong khoang tir 0,1 dén 1000mg/ngudi/ngay trong tru’ng hgp ding thuGc qua dutng migng hoac dung true trang VA nim trong khodng tir 0,05mg dén 500mg/ngudi/ngay trong trung hgp duge phim dugc ding dé tiem, mac dit né cin tiiy thudc vao dé tdi va cac tinh trang benh ly cba bénh nhan, Céc khodng liéu néu ten chi mang tinh cht minh hga, va liéu nay cén -ll-16640 duge xéc dinh theo céc tinh trang benh IY cia bénh nhan. Cée mudi amin hu co hose mudi véi ion amoni bac bon theo sng ché va duce phim chifa hogt chat 1& mu6i amin hiu ec hoe mu6i véi ion amoni béc bén duge sit dung. khi sit dung hop chat cé 4i luc thu thé thrombopoietin va déng vai trd Jam cée ch&t chi van thy thé thrombopoietin 48 mong mun cai thign duge céc tinh trang bénh IY, te 18 c6 higu qua trong viéc ngan ngita, diéu tri hog cai thién bénh chéng lai su hoat héa thy thé thrombopoietin nay. Céc vi du cu thé vé cdc benh nay bao gém cdc r6i loan vé méu kém theo su bat thudng vé s6 luong tiéu cau. Dac bier, chiing c6 tc dung hi¢u qua 4é diéu tr} hoge ngan ngia bénh & ngudi va dong vat c6 vi gay ra bdi si bat thudng trong viec san sinh cdc t€ bao trong tiy xuong, dic biét chting thutmng di km v6i vigc gidm s6 Iugng tiéu cfu. Vi dy vé céc bénh nay bao gém vige gidm Iuong tiéu cdu di kém voi héa tri Lieu vivhodc xa-tri ung thy, gidm Iuong tiéu céu di kém véi viée tr ligu khéng virut d6i voi cdc bénh nhu bénh viém gan C, giam luong tiéu cau gay ra bai cay ghép tay xuong, phéu thuat va céc bénh nhiém khudn nghiém trong, hoae chay méu rugt-da day, nhung cdc benh nay khong bj han ché & céc bénh 44 néu. Chimg giém lwgng tiéu céu thong thutng nh ching thiéu méu khong tai tgo, chiimg gidm lugng tiéu céu ty phat, hoi chimg loan sin tiy, bénh vé gan, nhiém HIV va réi loan thrombopoietin cing 1a dich cia duge phim theo sang ché. Séng ché c6 thé duge sir dung lam chat van chuyén t€ bao g6c ngoai vi, chat cam ting biét héa té bao bach cfu dang tién nguyén tiéu cfu hoac bach cfu tiéu céu me va chft tng tao tidu cfu d6i véi thé cho tigu cu. Ngoai ra, céc mg dung tiém nang khdc bao gém su tao mach trong tj Ligu dua tren qué trinh bigt héa va tang sinh té bao ngi mach va té bao géc ndi mo, ngan nga va diéu tri bénh xo cimg dong mach, ching nhéi mau co tim, chiing dau hong khong én dinh, béah téc nghén dong mach ngoai vi, nhung Khong chi gi6i han & cdc ting dung nay. Vidu thye hign sng ché Sang ch€ sé duge mé t4 chi tiét hon trong cdc vi dy téng hop, vi dy thirnghiém va vi dy diéu ché. Tuy nhién, cén phai hiéu rng sng ché khong bi gidi han boi céc vi dy cu thé nay. ‘Trong céc vi du, LC duge ding 4é chi séc ky long, HPLC duge ding dé chi séc ky -12-16640 Jong higu nang cao, MS duge ding dé chi phép phan tich phd khéi, LC/MS duge ding dé chi sdc ky long-phép phan tfch phé khoi, LC/MS/MS duge ding 48 chi sc ky Jéng-phép phén tich phé kh6i theo tun ty, TG duge ding dé chi phan tich nhiét trong, Cmax duge ding dé chi néng do 161 da trong huyét tuong, Tmax duge ding dé chi thoi gian dé dat néng do t6i da trong huyet tuong, va AUC duge ding 4é chi dign tich duéi dutng cong cia néng 46 trong huyét tuong thoi gian. Céc phan tfch thiét bi dugc thuc hign theo cdc diéu kien duéi day véi céc thiét bi sau. H-NMR dugc do & 300MHz. TG duge thuc hién bing céch sir dung TG8120 (Rigaku Corporation). ‘Vi dy tng hgp vign din 1 Axit 3-{{((2B)-2-{ 1-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl]etyliden }hydrazin) carbonothioy!Jamino} benzoic Axit 3-{[(2E)-2-{1-[5-(4-t-Butylphenyl)-4-hydroxy- carbonothioylJamino} benzoic duge diéu ché theo t8i ligu sang ché US 2006094694. -thienylletyliden}hydrazin) =~ Vi du téng hop vign din 2 Kali 3-{{((2E)-2-{1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl]}etyliden Jhydrazin) carbonothioylJamino} benzoat Kali 3-{[((2E)-2-(1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienylletyliden }hydrazin) carbonothioylJamino} benzoat duge diéu ché theo tii ligu sng ché US 2006094694, Vidu téng hop 1 Muéi etanolamin cla axit 3-{{((2E)-2-(1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-tiydroxy-3-thieny]] etyliden}hydrazino)carbonothioylJamino | benzoic Huyén phd cia axit 3-{[(2E)-2-{1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl] etyliden}hydrazino)carbonothioy!Jamino benzoic (10,25g, 21,92mmol) trong axetonitril (218mL) duoc khuay véi dung dich chita etanol amin (1,47g, 24,07mmol) trong metanol (24,0mL) 6 nhiet do trong phong trong 2 gid 50 phit. Phan ket tha thu durge duge thu gom bang céch loc, duge rita bing axetonitril va duge Jam kho dudi 4p sudt gidm dé thu duge 10,88g sin phim mong mudn (hieu suat 94%). -13-16640 Hinh thai hoc: chat ran mau vang nhat. ‘H-NMR (300MHz, DMSO-d,): 5 1,30 (9H, s), 2,39 (3H, s), 2,84 (2H, t, J=5,0Hz), 3,56 (2H, t, J=5,0Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,0&7,5H2), 7,40 (2H, d, J=8,5Hz), 7,46 (1H, d, J=7,5Hz), 7,62 (1H, s), 7,73 (2H, d, J=8,5Hz), 7,91 (1H, d, J=8,0Hz), 8,50 (1H, s) ‘Vi du téng hop 2 Mu6i trometamin cia axit 3-{{((2E)-2-{1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl] etyliden}hydrazino)carbonothioy!amino } benzoic Dung dich cia axit 3-{{((2E)-2-{1-[5-(4t-butylpheny!)-4-hydroxy-3-thienyl] etyliden Jhydrazino)carbonothioyl]amino | benzoic (9,4g, 20,1 mmol) trong tetrahydrofuran (100mL) duge khuty véi dung dich nude (20mL) chita wometamin (2,7g, 22,3mmol) va tigp 6 khudy véi axetonitril (400mL) va duge khudy & nhiet do trong phdng wong 1 ngay. Phan két tia thu duge duge thu gom bing céch loc, duge rita bing axetonitril va duge 1am kho duéi dp sudt giém dé thu duge 11,3g san phém mong mu6n (hiéu suat 95%). Hinh théi hoe: chat ran mau ti trang dén vang xanb 14 cay. ‘H-NMR (300MHz, DMSO-4,): 5 1,30 (9H, s), 2,38 (3H, s), 3,45 (6H, s), 7,29 (1H, dd, J=8,087,5Hz), 7,40 (2H, 4, J=8,5H2), 7,47 (1H, 4, J=7,5H2), 7,64 (1H, s), 7,72 2H, 4, J=8,5Hz), 7,89 (1H, d, J=8,0Hz), 8,51 (1H, s) Vi du téng hop 3 Muéi trometamin cia axit 3-{[(2E)-2-{1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl] — - etyliden Jhydrazino)carbonothioylJamino }benzoic Dung dich cia axit 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl] etyliden}hydrazino)carbonothioyl]amino }benzoic (4,7g, 10,0mmol) trong hén hop chia axeton (130mL) va nude (5,2mL) duge khudy véi dung dich nuée (4,7mL) chta trometamin (1,27 g, 10,Smmol) & 50°C trong 30 phuit. Dung moi duge thay thé bing 1- propanol, va phan két tia thu duge duge thu gom bing céch loc va dugc Jim kho duéi 4p sudt gidm dé thu duoc 5,14g sin phém mong mus (higu sust 91%). Hinh thai hoo: chet rin mau vang nhat. Vidu téng hop 4 “1416640 ‘Muéi cholin cba axit 3-{{((2E)-2-{ 1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl]etyliden}- hydrazino)carbonothioy!Jamino} benzoic Huyén phd cia axit 3-{{((2E)-2-{1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl] _ etyliden hydrazino)carbonothioyljamino}benzoic (9,40g, 20,11mmol) trong axctonitril (300mL) duge khusy véi dung dich 3,5M chia cholin trong metanol (6,11mL, 21,39mmol) & nhiét 49 trong phdng trong 40 phiit, va tigp dé véi cée mam tinh thé (khoang 10mg) 4 nhiét 46 trong phing trong 15 gid. Phan két tia thu durge due thu gom bing cfch loc, duge rita bing axetonitril va dugc lm kho du6i 4p suat gidm dé thu duoc 10,05g san pham mong muén (hiéu sudt 82,3%). Hinh th4i hoc: chat rén mau ving nhat. ‘H-NMR (300MHz, DMSO-4,): 5 1,30 (9H, s), 2,39 (GH, s), 3,10 (OH, s), 3,37-3,40 QH, m), 3,80-3,85 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J=8, 187,582), 7,38-7,41 BH, m), 7,55 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=8,4H2), 7,92 (1H, d, J=8,1Hz), 8,61 (1H, s) Vi du thir nghiém 1 Thirnghi¢m kha nang hép thu qua dubng migng & ché Dang ty do (hgp chat A), mu6i kali, céc mui amin hiu co (mui etanolamin va mu6i trometamin) va muéi cba ion amoni bée bén (mudi cholin) cita axit 3-{{((2E)-2-{1- {5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl]etyliden J hydrazino)carbonothioylJamino)- benzoic trong vién nang duge ding qua dutng migng cho ché becgié véi liéu 360mg/con. Sau khi ding 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 va 24 gid, mau duge thu gom 4é thu duge cde méu huyét twong. Cée néng a9 cia ching & huyét tong ché duge xéc dinh bing LC/MS/MS. Bing céch sit dung néng do huyét tuong thu duge, néng 46 t6i da trong huyét tuong (Cmax), thdi gian dé dat néng do t6i da trong huyét tuong (Tmax) va dign tich duéi dung cong néng do huyét tuong-thdi gian duge tinh. Fig.1 thé hign néng 49 huyét tuong-thai gian cia hop chat A, mu6i kali vA cée mu6i amin hiu co khéc nhau vA mudi amoni bac bén sau khi dling qua duéng migng cho ché véi liéu 360mg/con, G Fig.1, * 06 nghia la hop chat A (axit ty do), #6 nghia 1& muéi kali (mu6i kali), 0 6 nghia 1& mu6i cholin (musi cholin), c6 nghia Ja etanolamin (mu6i etanolamin), va o 6 nghia 14 muéi trometamin (mu6i trometamin). Céc musi amin hiu co va mudi cia ion amoni bac bOn theo sng ch€ c6 céc thong “15.16640 86 duge dong hoc t6t hon nhiéu so véi hgp chét A va mudi kali duge boc 10 trong WO004/108683. Tic 18 lien quan t6i néng d9 t6i da trong huyet twong, khi mudi kali ob néng é6 I6n hon 7,2 lan so véi hgp chat A, thi cée mudi amin hitu co va mudi cia ion amoni bac b6n theo sng ché'c6 su ci thign déng ké va ndng d9 cao hon tt 1,7 dén 2,2 én so vi mudi kali va cao hon tir 12,0 dén 15,7 lin so véi hgp chat A. Lién quan dén dign tich duéi duimg cong gitta néng do huyét tuong theo thoi gian, khi mudi kali cé dién tich lén hon 6,3 ln so v6i hgp chét A, thi cée mu6i amin hiu co va mu6i ca ion amoni bac bén theo sing ch€ 6 sy cai thién dang ké vA cao hon ti 2,9 dén 4,4 Ién so voi mudi kali va cao hon tit 18,4 dén 27,6 ln so véihgp chat A. Nhu di néu trén, cdc dac tinh duge ong hoe ciia céc mu6i amin hou co va mu6i cia ion amoni bac bén (nhdt Ja musi cholin, mu6i etanolamin va mudi trometamin) duge cdi thign déng ké, tham chf ngoai su mong doi cba ngudi cé trinh 46 trung binh trong Tinh vuc kj thuat nay, va dif lieu thé hién tinh. hitu ich ca séng ché. ‘Trong cc vi dy thir nghiém tir2 dén 4 dudi day, d6 én dinh cha muéi etanclamin (1), mu6i trometamin (2), mui cholin (3) va mudi kali (4) cba axit 3-{{((2E)-2-{1-[5-4- t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienylletyliden hydrazino)carbonothioyl]amino} benzoic véi nhigt 46, 46 4m va anh sng duge dénh gid, theo ty Ié tang luong chat lign quan (%), thay 461 kh6i luong (%) hod thay d6i lugng hao hut TG (%) bing céch ya chon thich hop. ‘TY 1é tang Jong chat lién quan (%) Méi mau duge phan tich bing sic ky long higu ning cao truée va sau khi diéu tri, va téng phan tram dign tich cia cde chat tuong ty trong méi mau dugc tinh. Cot: cot L ODS (Vien nghién ctu va dénh gié héa hoc - Chemicals Evaluation and Research Institute, Nhat Bin véi dudng kinh trong 18 4,6mm, chiéu dai 1a 250mm) BQ dd: may hap thu UV (bude séng: 254nm) Nhiet 49 cot: 40°C Toc dO ding: 1,0mL/phit ‘Thé tich tiém: 10pL_ Pha dong: (a) dung dich dem amoni format 0,01M (40 pH = 3,0) (b) axetonitril Vige do duge thuc hien véi gradien ti céc dung dich (a) dén (b). Vigc tang céc chat lién quan so véi trj s6 ban déu nhan thay ring c6 thé xdy ra qué -16-16640 tinh thodi bign hgp chat, va do 46 viee tang cée chat lien quan ching 16 ring hgp chét 18 én dinh. Mic thay déi kh6i hrong (%)s Méi mu duge can trude va sau khi diéu tri, va Khoi lugng thu duge duge tinh theo ty Ig phan tram vé mite 46 chénh Iéch kh6i Iugng. D6 Jén vé sy thay déi khoi lugng trong qué trinh diéu trj ching 15 ring hop chat nay 1a én dinh. Mic thay 46i lwong hao hut TG (%); Khoing Smg m6i mdu duge c&n trude va sau khi diéu tr] va dat trong dia nhom, va vige xéc dinh TG duge tign hanh bang dia da m nép. TY 1é hao hut TG cha méi mu duge tinh bang ty 1¢ phan tram (%). Céc diéu kien x4c dinh dugc chi ra duéi day. Cc diéu kign xéc dinh; ‘Thiét bj: TG8120 (Rigaku Corporation) Khoing xéc dink: ti nhigt d6 trong phong dén 105°C Toe do gia nhiet: S°Ciphut ‘Khong khf: khi SOmL/phiit Vige gia tang lugng hao hut TG so véi céc trj s6 ban déu ching t6 ring o6 thé xay ra sut hiit ém va thodi bién hop chét. Vi vay, do Ién cla sy thay déi vé Iugng hao hut TG ching té hop chét nay 1 én dinh. Céc tr} s6 ban d4u cia iuong hao hut TG va céc chét lién quan cia méi mu duoc thé hign trong Bang 1. Bing 1 a) @ @) j @ (Che chat 0,34 0.07 034 1,86 lién quan (%) Hao hyt TG 0,64 OU 1,19 3.18) (%) I t Vi du thir nghigm 2 Thirnghiém 46 6n dinh vé nhiét 716640 Do én dinh vé nhiét cha mudi etanolamin (1), mudi trometamin (2), mu6i cholin (3) va mudi kali (4) cia axit 3-({((2E)-2-{1-[5-(4-t-butylpheny!)-4-hydroxy-3-thieny]] etyliden}hydrazino)carbonothioylJamino} benzoic duge dénh gié nh sau. Didu tr M6i mu duge dat vao lo thiy tinh mau nau, va lo nay duge dé & 60°C trong 2 tuan ‘ma khéng cn kiém sodt 46 dm. Sau 2 tudn, mau nay duoc ly ra, va mifc tang luong chat Tien quan (%) duge dénh gid. Kéi qua duge thé hien trong Bang 2. Bang 2 { OT@)]eT®@ | Mic ving lugng chai lien | 0,16 | -001 [001 | 2,46 | gvan Cée mudi amin hitu co Va mudi amoni bac bon theo séng ché c6 mite tang luong chat lign quan cao hon so véi muéi kali va o6 46 én dinh t6t hon dang ké trong céc diéu kién dugc sit dung trong thir nghiém do én dinh vé nhiét. Vi dy thirnghiem 3 Thirnghi¢m vé d9 én dinh vai dg Am Dé 6n dinh voi 46 4m cia mudi etanolamin (1), mudi trometamin (2), mudi cholin (3) va mudi Kali (4) cia anit 3-{{((2E)-2-(1-(5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl] etyliden hydrazino)carbonothioy!Jamino} benzoic duge dénh gia nhu sau. Didu tj Khoing 1g méi mu dugc dat vio lo thily tinh trong suét va duge duy tri 6 25°C/do dm tuong d6i (relative humidity - RH) 90% trong 2 tuén véi diéu kien mé nip Io. Sau 2 twin, mau nay duge lay ra, va mite tang lugng chat lién quan (%), mite thay 46i khéi ugng (%) va mite thay déi hugng hao hut TG (%) duoc dénh gid. Két qua dugc thé hién trong Bang 3. Bang 3 I @ O) @ @ [Made tang Tuong [0,04 -0,03 -0,01 0,39 -18-16640 chat lién quan Mic thay dif 029 0,00 010 7322 kh6i long Mic thay d8i|~ -026 “0.13 0,66 786 lugng hao hut | 1G Céc mu6i amin hitu co v2 mu6i amoni béc b6n theo sing ché e6 mife tang lugng ce chat lién quan, mic thay déi kh6i lugng va mic thay déi lvong hao hyt TG nhé hon nhiév 0 v6i mudi kali va c6 9 én dinh Ién hon déng ké trong céc diéu kign duoc sit dung trong thir nghiém 49 én din vé do 4m. Da lieu ching 16 ring céc mudi amin htu co va mudi amoni bic bén theo sing ché 1A khd hitu ich so véi mudi kali. ‘Vi du thirnghiém 4 ‘Thit nghiém vé 46 6n dinh voi anh séng Do én dinh vdi 4nh séng cia mu6i etanolamin (1), mudi trometamin (2), mudi cholin (3) va mu6i kali (4) cha axit 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3- thienylJetyliden} hydrazino)carbonothioylJamino) benzoic dugc dénh gié nhu sau. Diu tr Khodng 1g méi mfu duge dat vao Jo thy tinh trong sudt & 25°C/60%RH (49 4m tuong di) véi diéu kien mé n§p lo va duge chiéu séng véi Anh séng 200 Wegioem? trong 37 gid. Sau 2 tudin, miu nay duoc ly ra, va mile tang lugng céc chat lién quan (%), mic thay d6i kh6i lugng (%) va mde thay déi Iuong hao hyt TG (%) duce dénh gid. Ket qua duge thé hién trong Bing 4. -19-16640 Bang 4 ay Q) @) (4) Mile ting lugng “001 O01 0,00 027 chat lién quan i Mae thay d6i Khdi 023 O01 017 9,36 lung Mie thay d8i “0.25 O13 058 3,16 hurong hao hut TG ‘Céc mui amin hifu co va mudi amoni bac bén theo séng ché c6 mitc tang Iugng céc chat lién quan, mifc thay d6i kh6i lvong va mite thay déi lugng hao hut TG nhé hon nhiéu so V6i mudi Kali va ¢6 49 én dinh lén hon dang ké trong céc diéu kien duge sir dung trong thir nghi¢m vé do én dinh véi anh séng. Vi du diéu ché 1 ‘Ché phim dang hat chita céc thanh phiin duéi day duge bao ché. Thanh phan Hop chat ¢6 cong thite (1) 10mg Lactoza 700mg Tinh bot ngo 274mg HPC-L 16mg 100mg Hop chét c6 cong thie (1) va lactoza duge sing qua ray 60 mét Iuéi. Tinh bot ngo duge sang qua ray 120 mat luéi. Chiing duge tron trong méy trn kiéu V. Hn hop bot nay duge nhao tron véi dung dich nuée hyéroxypropylxenluloza (HPC-L) c6 46 nhét thép, duge tao het (tao hat bing cach ép din, kich c3 het 0,5-Imm) va duge lam kho. Het kho thu duge duge sang qua ray lée (12/60 mét iuéi) dé thu duoc ché phdm dang hat. Vi du diéu ché2 Ché phim dang bot dé tgo nang chita cdc thinh phan duéi day duge bio ché. ‘Thanh phin -20-16640 Hop chat 06 cong thie (1) 10mg Lactoza 79mg Tinh bot ngo 10mg Magie stearat Img 100mg Hop chat c6 cong thite (1) va lactoza duge sang qua ray 60 mat luéi. Tinh bot ngd duge sang qua ray 120 mét ludi. Ching duge nhao tron véi magie stearat trong may tron kiéu V. 10% bot nay dugc cho vao vien nang cting s6 5, mdi vien 100mg. Vicdu diéu ché3 Ché phém dang het dé tao nang chifa céc thinh phin dui day dugc bao ché. ‘Thanh phén Hop chat c6 cong thtte (1) 15mg Lactoza 90mg Tinh bot ngo 42mg HPC-L 3mg 150mg Hop chat c6 cong thitc (1) va lactoza duge sing qua ray 60 mat ludi. Tinh bot ngo duge sing qua ray 120 mat luéi. Ching duge nhao tron trong may tron kigu V. Hén hop bot niy duge nhao tron véi dung dich nuéc hydroxypropylxenluloza (HPC-L) c6 40 nhét thap, duoc 120 hat va duge 1am kho. Hat kho thu duge duge sang qua ray Ide (12/60 mét luéi). Hat nay duge cho vien nang cing s6 4, méi vien 150mg. Vi du diéu ché 4 Ché phém dang vien nén chia céc thanh phan duéi day dugc bao ché. Thanh phén Hop chat c6 cong thitc (1) 10mg Lactoza 90mg ‘Xenluloza vi tinh thé 30mg Magie stearat Smg CMC-Na 15mg 150mg Hop chat c6 cong thite (1), lactoza, xenluloza vi tinh thé va CMC-Na (mu6i natri -21-16640 carboxymetylxentuloza) duge sing qua ray 60 mat luéi va duge tron. Hén hgp bot nay duge tron voi magie stearat dé tao ra hén hop bot dang kh6i. Hon hop bot nay duge ép truc tip thanh vien nén 150mg. Vi dy digu ché'5 ChE phim ding qua duéng tinh mach duge bao ché nhu sau. Hop chat c6 cong thife (1) 100mg Axit béo glyxerit bao hoa 1000ml Céc dung dich o6 thanh phén néu trén thutng duge ding cho bénh nhan qua duong tinh mach v6i t6c do Lml/Iphot. Céc muéi amin hitu co va céc mu6i_véi ion amoni béc bén cha séng ché 1a hi ich dé ding 1am hoat chét cho duge phém nhw chét hogt héa thy thé thrombopoietin va chét tang tao tiéu cdu. ‘Toan bd phén béc 1d trong don yéu céu cp sing ché Nhét Ban s6 2010-246632 nop ngay 2 thang 11 ném 2010 bao gém phéin m6 ta, yeu céu bio ho, tom tét va hinh vé duge két hgp toan b6 vao day bang céch vien din. -22-16640 YEU CAU BAO HO 1. Mui amin hitu co ho%e mudi véi ion amoni bac b6n cia axit 3-{{(2E)-2-(1-[5-(4-t- butylphenyl}-4-hydroxy-3-thienyl]etjliden hydrazino}carbonothioylJamino benzoic, trong 46 mu6i amin hiu co hokc mudi amoni bac bén nay 18 muéi etanolamin, mudi trometamin hoge muéi cholin. 2. Mudi etanolamin cia axit 3-{{((2B)-2-{1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl] etyliden J bydrazino)carbonothioylJamino benzoic. 3. Muéi trometamin cita axit 3-/{((2E)-2-{1-{5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thienyl]- etyliden hydrazino)carbonothioyl]amino | benzoic. 4. Mudi cholin cia axit 3-{{((2E)-2-(1-[5-(4-t-butylphenyl)-4-hydroxy-3-thieny]] etyliden Jhydrazino)carbonothioylJamino} benzoic. 5. Duge phim, chita hoat chat Ja muéi amin hiw co hotic mudi véi ion amoni bac bén nhu duge xéc dinh theo diém bat ky trong s6 céc diém ti i dén 4. 6. Phuong phép sin xvdt mu6i amin hifu co ho§e muéi V6i ion amoni bic bén cia axit 3- {1(@E)-2-( 1-{5-(4-t-butylpheny])-4-hydroxy-3-thienylJetyliden Jhydrazino)- carbonothioylJamino}benzoic, bing céch cho axit 3-{{((2E)-2-{1-[5-(4-t-butylphenyl)-4- hydroxy-3-thienylJetyliden Jhydrazino)carbonothioylJamino}benzoic phan ing véi mudi amin hiu cg hoge amoni bfc bon trong dung méi, trong 46 mu6i amin hitu co ho&e mudi amoni bac bén nay I mudi etanolamin, mudi trometamin hoac mudi cholin. 7. Phuong php theo diém 6, trong 46 phan ting duoc thyc hign & nhigt 46 nam trong Khodng ty 0°C dén 70°C, va muéi amin hifu co hoc muéi v6i ion amoni bac bén thu drgc duge két tinh. 23-16640 8. Phuong phép theo diém 6 hoge diém 7, wong d6 mudi hitu co 1a etanolamin va dung moi JA axetonitril. 9, Phuong phép theo diém 6 hode diém 7, trong 46 amin hau co Ia trometamin, dung moi 1a tetrahydrofuran, vi sau khi tg0 ra mudi amin hitu co, mudi amin hiu eo nay duge ket tinh bing céch bé sung axetonitril vao dung moi. 10. Phuong phap theo diém 6 hodc diém 7, trong 46 amin hitu co la trometamin, dung moi 1a hén hop dung m6i chifa axeton va nuGe, va sau khi tao ra muéi amin hw co, mudi amin hiu co nay dugc két tinh bing céch thay thé dung méi bing 1-propanol. 11. Phuong phép theo diém 6 hode diém 7, trong 46 mudi amin hiu co hoae amoni bac b6n 1a cholin, va dung moi Ta axetonitril -24-16640 Fig. 1 25.000 =e Musi kali 20.000 G+ Mb6i cholin te Mui etanolamin 15.000 -O- Ma6i trometamin ye Axittrdo 10.000 5.000 Néng dé trong huyét trong (mg/mL) (issceee asset fataa,/ Sette Fae’, seeeee ‘Thdi gian (gid) -25-