(12) BANMOTA SANG CHE THUOC BANG BOC QUYEN SANG CHE (19) Cong hda xa héi chi nghia Viet nam (VN) cuc s6 HOU TRI TUE (51)? AG1K 9/28, 9/48, 47/48, 31/20 (13) B (21) 1-2013-03289 (22) 23.03.2012 (86) PCT/KR2012/002134 — 23.03.2012 (87) WO2012/128587 27.09.2012 (30) 10-2011-0025940 23.03.2011 KR 10-2011-0041168 — 29.04.2011 KR. (45) 25.11.2015 332 (43) 25.12.2013 309 (73) HANMI PHARM. CO.,LTD. (KR) #893-5, Hajeo-ri, Paltan-myeon, Hwaseong-si, Gyeonggi-do 445-910, Republic of Korea (72) KIM, Yong Il (KR), YOON, Eun Jin (KR), IM, Ho Taek (KR), SHIN, Yoon Sub (KR), PARK, Jae Hyun (KR), WOO, Jong Soo (KR) (74) Van phong luat su Pham va Lién danh (PHAM & ASSOCTATES) (4) CHE PHAM DUNG QUA DUONG MIENG VA PHUONG PHAP BAO CHE CHE PHAM NAY (57) Sing ché dé cap dén ché phdm ding qua dudng miéng chifa este cia axit béo omega-3 va chit tic ché HMG-CoA reductaza (3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-CoA reductaza), c6 tc dung lam tang néng 6 lipoprotein ty trong cao va lam giém néng d6 lipoprotein ty trong thap va triglyxerit trong huyét thanh mot céch hieu qua va sit dung dé diéu trj ching tang lipit mau, ché phdm nay cé t6c dO hda tan dude chat, 46 én dinh cao, va khong bi giai phéng cham, tham chi sau 6 théng bao quan trong diéu kién gia t6c (nhiét do 40°C va do dm tuong déi 75%) va phuong php bao ché ché phdm nay. © Ban ain Sam 6 ming bio quim & ubift 65 400C va 4G fam rong 451 75¢0 80.0 Toc 46 hoa tan (%) 3 5 i Vid Vid9 Vido 10 Vi de 11 Vi du 12 ‘Vidu £0 Vi du s0 Vidy so Vidu se sah? siahd saab S eink 614656 Linh vyc ky thu§t durge dé cap Sang ché 48 cap dén ché phim ding qua duing migng chita este ciia axit béo omega-3 va chdt te ché HMG-CoA reductaza (3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-CoA reductaza): va phurong php bio ché ché phim nay. Tinh trang ky thuat ciia sang ché ‘Diu ca bién, con cé tén goi chung 1a dau cé, 1a nguén cung cp chinh cdc axit béo omega-3, tlie axit eicosapentaenoic (Eicosapentaenoic Acid - EPA) va axit docosahexaenoic (Docosahexaenoic Acid - DHA), c6 tac dung digu hda qué trinh chuyén héa lipit. Céc axit béo omega-3 c6 tac dung lim ting néng d6 cholesterol lipoprotein ty trong cao (High Density Lipoprotein - HDL) va lam gidm néng 46 trigryxerit (Triglyceride - TG) trong huyét thanh, huyét 4p tim thu va huyét 4p tam truong, nhip tim, hoat héa phite hgp cia yéu tb déng mau VII va phospholipit, ma khéng cé céc téc dung khéng mong muén, Hign nay, cdc thudc chira axit béo omega-3 chi yéu 14 ché phdm chita cdc este ety! cia axit béo omega-3 (dui day duge goi tit 18 “este clia axit béo omega-3”), chita nhiéu cde axit béo omega-3 dugc este ety héa, tite 1a céc axit béo da bat bao héa tir diu cd chira DHA va EPA, va duge ban duéi nhan hiéu OMACOR®. Noi chung, cdc este cila axit béo omega-3 nay duge bao ché dudi dang vién nang, vi dy, vién nang gelatin, nhur duge boc 16 trong céc Patent My 86 5,502,077, 5,656,667 va 5,698,594. ‘Negoai ra, cdc ché phim Jén men ty nhién, mevastatin va lovastatin (MEVACOR®; xem Patent Mg s6 4,231,938), trén thj trudng cing c6 ban céc dang khdc nhau cita chat tre ché HMG-CoA reductaza ting hgp va ban tng hop nhw simvastatin (ZOCOR®; xem Patent My s6 4,444,784), mu6i nari pravastatin (PRAVACHOL®; xem Patent My s6 4,346,227), mudi natri fluvastatin (LESCOL®; xem Patent My s6 5,354,772), mudi canxi atorvastatin (LIPITOR®, xem Patent My s6 5,273,995), mudi natri cerivastatin (con duge goi 1a rivastatin; xem Patent My s6 5,177,080), mudi canxi rosuvastatin(CRESTOR®;14656 xem Patent Han Quéc sé 105431) va mudi canxi pitavastatin (LIVARO®; xem Patent Han Quée s6 101149). Cée chit tre ché HMG-CoA reductaza nay chita 3-hydroxy lacton ho&e axit dihydroxy vong ho tuong img, va thudng dirge goi chung 1a céc “statin”. Thong thuing, céc statin duge st dung dé digu trj bénh va duy tri ndng 46 cholesterol 6 mitc binh thuong. Céc statin o6 thé tte ché HMG-CoA reductaza 1a enzym diéu hoa qua trinh tng hgp cholesterol do d6 lam giam tir tir qué trinh tng hgp cholesterol, hoc lam gidm ndng 49 cholesterol lipoprotein ty trong thdp trong huyét thanh (Low Density Lipoprotein-LDL) bing céch ting cudng diéu hda cdc thy thé ciia LDL & gan, Do d6, téc dung chinh cia statin 14 lim giém ndng 46 cholesterol LDL trong huyét thanh. Céc statin cing duge biét 14 c6 khé nding lm giam 1/3 nguy co mac bénh mach vanh (Coronary Heart Disease-CHD), nhung 6 ede tac dung han ché trén TG va HDL huyét thanh, Cac ngudi bénh mic chimg tang cholesterol méu va r6i loan lipit mau phéi hyp thung od néng d§ LDL va TG méu cao. Do cé thé didu tri duge cd chimg ting LDL va TG mau, nén sé c6 Igi khi sir dung ché phdm chita este cia axit béo omega-3 va statin. Vige nghién citu phat trién ché phim chira este cia axit béo omega-3 va statin 1a hatu ich 48 digu tr] chimg tang lipit mau do céc ché phim nay c6 tac dung lam ting nng d@ HDL va lam gidm déng thoi ca ndng 4 LDL va TG trong huyét thanh. Vi vay, da c6 nhiéu nghién cira vé céch bao ché ché phdm chita este ciia axit béo omega-3. Vi dy, Don yéu cau cdp Patent My sé 2007/0212411 dé cap dén ché phim OMACOR® lin lugt chira mang bao bio vé bing polyme, mang bao duge cht va mang bao ngoai cing. Vi dy vé cdc duge chat cé thé str dyng dé lam mang bao bao gim simvastatin, fenofibrat, pravastatin, propranolol, enalapril va prioglitazon. Don yéu cau cap Patent Han Quéc sé 2007-0038553, 2007-0108945 va 2009- 0086078 dé cap dén duge pham chira este cia axit béo omega-3 va statin duge phdi tron truc tiép, tuy nhién duge phdm nay khong én dinh khi phdi tron tryc tiép. Ngoai ra, Don yéu cau cp Patent Han Quéc s6 2007-0108945 va 2007-0083715 dé cap dén duge phim chita statin hoc vi nang cia ching, Céc duge phim nay duge bio ché duéi dang vién nang mém, duge tron véi diu axit béo omega-3 lim chm giai phéng statin, vi thé c6 tbc 46 hoa tan statin thdp hon rét nhidu so véi tée 46 hoa tan cita céc thude statin ¢6 ban trén thj trrong.14656 Hign van chua cé ché phim nao chita este cla axit béo omega-3 va chat ire ché HMG-CoA reductaza ma o6 t6c d6 hoa tan statin tong duong véi téc dé hda tan cia cae thude statin dang cé ban trén thi trudng. Do dé, vin cé nhu ciu nghién ctu phat trién ché pham chita este cia axit béo omega-3 va chat ae ché HMG-CoA reductaza ma ¢6 46 6n dinh dugc hoc, téc 4 hda tan va higu yc diéu tri bénh trong duong véi cdc thude statin cé ban trén thj trudng; va khong gidi phong ch4m statin ngay cd trong qué trinh bao quan — lau dai. Ban chat ky thuat cia sing ché Theo m6t khia canh, sang ché dé cap dén ché phdm ding qua dung miéng chia este cia axit béo omega-3 va rosuvastatin hode mudi duge dung cia né, ché phim nay c6 téc 49 gidi phéng rosuvastatin cao va khéng giai phong ch4m rosuvastatin ngay ca trong qué trinh bao quan lau dai. Theo khia canh khée, sang ché dé cap dén phuong phap bao ché ché phim ding qua duimg migng nay. Theo mét khia canh, sang ché dé xudt ché phdm ding qua dung miéng chita: (a) nhan dang vién nang mém chia este cia axit béo omega-3; (b) mang bao thir nhét bao léa ahan dang vién nang mém nay va chita té duge ky nude ding dé bao; va (c) mang bao thit hai bao lén mang bao thir nhit, chita (i) rosuvastatin hotie mu6i duge dung cia né, va (ii) rrgu polyvinylic (polyvinyl alcohol PVA), copolyme lién hgp cla nagu polyvinylic va polyetylen glycol (PVA-PEG), hoc hén hgp ctia chiing. ‘Theo khia cach khéc, sang ché 48 xudt phuong phép bao ché ché phim ding qua duing migng néu trén, bao gdm cac céng dogn: (1) tgo ra nhan dang vién nang mém cha este ciia axit béo omega-3; (2) tgo ra mang bao thir nhét bao lén nhn dang vién nang mém nay va chita ti duge ky mde ding té bao; va (3) tao ra mang bao thir hai bao 1én mang bao thir nhat, chiza (i) rosuvastatin hoge mudi duge dung ciia né, va (ii) nro polyvinylic, copolyme lign hgp cia nigu polyvinylic va polyetylen glycol, hoge hén hop cia ching,14656 M6 ta van tit cdc hinh vé Cac myc dich néu trén va du higu khée ciia sang ché sé duge mé ta mdt cach chi tiét duro day cing cdc hinh vé kém theo. Fig.t 1a biéu dd thé sdnh 1, 3 va cdc vi dy tir 1 dén 7. thoi gian r@ cia cdc vién nang bao ché duge theo vi dy so Fig.2 1a 43 thj thé hién mite dO phu thude cita thoi gian ra vao iurgng etyi xenluloza trong cdc vién nang bao ché dugc theo vi dy so sinh 3 va cdc vi du tir 1 dén 7; Fig.3 1a biéu 48 thé hign sir thay di hrong nurée cia céc vién nang bao ché dirge theo vi du so sénh 1, 3 va cde vi du tir 1 dén 7; va Fig.4 la bidu dé thé hién su thay déi téc d6 hoa tan rosuvastatin cia cdc vién nang bao ché duge theo céc vi dy so sénh 2, 4, 5 va céc vi dy tir 8 dén 12. M6 ta chi tiét sang ché Sang ché dé cp dén ché pham diing qua dug migng, khdc biét 4 chd, ché phim ny chita: (a) nhdn dang vién nang mém chita este cba axit béo omega-3; (b) mang bao thir nhdt bao én nhan dang vién nang mém nay va chéta t4 duge ky nude ding dé bao; va (c) mang bao thir hai bao Ién mang bao thi nhdt, chita céc thanh phan (i) rosuvastatin hoge mudi duge dung cia né, va (ii) rugu polyvinylic, copolyme lién hop cia regu polyvinylic va polyetyten glycol, hoac hdn hop ca ching. Céc thanh phan chita trong ché phdm ding qua dung migng theo sang ché duge mé ta chi tiét duéi day. (a) Nhén dang vién nang mém Nhan dang vién nang mém ctia ché phim theo sang ché chtta duge chat thi nhat 14 este ciia axit béo omega-3. Theo mét phuong an cia sing ché, este cita axit béo omega-3 c6 thé 14 cdc este etyl cla EPA va DHA voi lrgng 1d 80% khdi hrong hogc Jon hon, t6t hon néu hrong este cetyl ctia EPA it nhdt 18 40% khéi hrgng va hong este etyl ciia DHA it nhit 1A 34% khéi14656 hrong. Tét hon néu, este cua axit béo omega-3 nay cé thé chita este etyl cia axit béo ‘omega-3 véi rong 1a 90% khéi hrgng hofc lin hon. han dang vién nang mém theo sang ché cé thé chita este cila axit béo omega-3 véi lugng nim trong khoang tir 100mg dén 2000mg. Theo phuong én uu tién, Iugng este cia axit béo omega-3 c6 thé nim trong Khoang tir 70% dén 95% khéi lrong cia nhan dang vién nang mém, nhung khéng chi gigi han 6 khodng nay. Ngoai ra, nhfn dang vién nang mém theo sng ché c6 thé bio ché duge theo cae phuong phdp bao ché vién nang mém bing céch str dung cdc té duge thong thuimg, vi du gelatin. (b) Mang bao thit nhdt ‘Trong ché phim ding qua dung migng cia sing ché, mang bao thir nhét chia ta dugc ky nuéc ding dé bao bao Jén nhn dang vién nang mém dé ngin ngiva sy thay adi lung nude bén trong nhan dang vién nang mém nay lam anh hudng dén tdc 46 hoa tan cia mang bao thit hai chita rosuvastatin va lam tang céc chit lién quan. Khi rosuvastatin duge bao tryc tip 1én nhan dang vién nang mém chita este ciia axit béo omega-3, thi Iugng nude bén trong nhan dang vién nang mém nay cé thé anh huéng dén luong cia rosuvastatin, lam gidm t6c d6 hda tan rosuvastatin va lim ting cdc chdt lién quan. Tuy nhién, theo sang ché, nha cé mang bao ther nhat chita ta duge ky nude ding dé bao nim & gitta nhan dang vién nang mém chira este cila axit béo omega-3 va mang bao thir hai chita rosuvastatin, nén da giam thiéu duge sy anh huéng cia Iugng nude bén trong nhan dang vign nang mém cing nhw cae nguy co tiém an khéc. Vi dy vé ta duge ky nue dig dé bao c6 thé bao gém xenluloza axetat, polyvinyl axetat, etyl xenluloza, va copolyme cua axit (met)acrylic, tire 1a Eudragit®, tt hon néu t4 duge ky nude ding dé bao 1a etyl xenluloza. Lugng ta duge ky nude ding dé bao duge sit dung c6 thé nim trong khodng tir 15% dén 75% khéi hrgng, tét hon néu nim trong Khoang tir 16% dén 75% khdi luong, tét hon nita néu nim trong khoang tir 16% dén 72% khéi Iugng cla mang bao thir nhat, Néu Iugng t4 duge ky mude ding dé bao duge sir14656 dung thap hon 15% khéi lugng, thi sy thay ddi vé Iugng nuéc bén trong nhan dang vién nang mém sé lén hon, dan dén Lim gidm a9 én dinh do cé su gidm lugng va téc 46 hoa tan rosuvastatin ciing nhu tang céc chat lién quan. Mang bao thir nhat c6 thé cdn chita cdc ta duge ding dé bao théng thudng nh hydroxypropyl! metyl xenluloza (HPMC) va hy¢roxylpropyl xenluloza (HPC), thudng duge sir dung trong linh vuc duge phim. Ngoai ra, mang bao thir nhat cé thé con chita céc ta duge duge dung khéc nhu ta duge gay 1a, t4 duge pha lodng, té duge lim én dinh, té duge két dinh, va ta duge diéu chinh 46 tron chay & mite khong gay ra anh huéng bat Igi dén tc 46 ra cia nan dang vién nang mém nay. Mang bao thir nhat cé thé duge bao ché bing céch hda tan hode phan tan t4 duge ky nude ding dé bao vao nude, etanol, hoc hén hgp ciia ching, tét hon néu vao hén hop dung méi etanol-nuéc, dé thu dugc dung dich bao, sau d6 phun dung dich bao nay Ién bé mat cia nbén dang vién nang mém. ‘Mang bao thir nhat c6 thé dugc phun lén nhan dang vién nang mém véi lugng 1a 2 phan khéi rong bo§c 1én hon, t&t hon néu voi Iugng nim trong khoang tir 4 dén 10 phan khéi lugng, tink theo 100 phan khdi lugng cia nhén dang vién nang mém, (©) Mang bao thie hai ‘Trong ché phim ding qua duimg migng cia sang ché, mang bao thir hai chita cdc thanh phan; (i) rosuvastatin hoc mudi dugc dung cla n6, déng vai t lam due chét thir hai, va (ji) rugu polyvinylic, copolyme lién hgp cia rugu polyvinylic va polyetylen glycol hode hn hgp cia ching, déng vai trd lam t4 duge bao, cho phép giai phéng nhanh rosuvastatin khi hda tan va ngdn ngira sy giai phong ch4m ciia rosuvastatin sau khi bao quan. Mang bao thir hai cé thé duge bao ché bing cach hda tan hode phan tin cde thanh phan (i) va Gi) nay vao nude, etanol ho3c hén hgp cia ching, tét hon néu vio hn hop dung méi etanol-nuée, dé thu duge dung dich bao, sau 46 phun dung dich bao nay lén bé mat cia mang bao thir nhdt, Lurgng cia thinh phin (i) duge sir dung trong ming bao thir hai c6 thé nim trong14656 khodng tr Img dén SOmg, va Iuong cia thanh phan (ii) duge str dyng cé thé nim trong Khoang tir 25% dén 85% khdi hrgng, tét hon néu nim trong khoang tir 25% dn 80% khdi lugng cita mang bao thit hai. ‘Mang bao thir hai 6 thé cén chita HPMC, polyvinylpyrotidon (PVP), hoc hn hgp cia ching, va néu cdn, mang bao thir hai cé thé cdn chita cdc té due duge dung khdc nh t4 duge kim én dinh dang kiém. Mang bao thir hai co thé duge phun Jén mang bao thir nhat véi lwong nim trong Khoang tir 3 dén 30 phin khdi lrgng, tét hon néu vai Irong nam trong khodng tir 5 dén 20 phan khdi lung, tinh theo 100 phan kh6i long cia nhén dang vién nang mém. Sang ché cting d8 cp dén phuong phap bao ché ché phim ding qua duimg miéng nay, bao gdm cac cong doan: (1) tao ra nhan dang vién nang mém chtra este cia axit béo ‘omega-3; (2) tao ra mang bao thir nhat bao 1én nhan dang vién nang mém va chita ta duge ky nude ding dé bao; va (3) tao ra ming bao thir hai bao Ién mang bao thir nhit, chira cde thanh phin (i) rosuvastatin ho§e muéi duge dung cia né, va (ii) gu polyvinylic, copolyme lién hgp ciia rugu polyvinylic va polyetylen glycol, hodc hén hop ciia ching. Cu thé [a, phutong phap bao ché ché phim ding qua duémg miéng cia sing ché bao gdm cdc céng doan sau: (1) tao ra nhdn dang vién nang mém chita este cla axit béo omega-3 theo phuong phap bao ché vién nang mém théng thudng; (2) tao ra mang bao thir nhdt bao lén nhan dang vién nang mém nay bing cdch héa tan ta duge ky nude ding dé bao vao dung méi thich hop dé bao bao vé, vi dy, héa tan vao hin hop etanol va nuée, hun dung dich bao lén nhan dang vién nang mém, va sau 46 lam khé dung dich bao nay; va (3) tgo ra ming bao thir hai bao lén mang bao thir nhdt bang céch héa tan cde thinh phan (i) va (ii) véi t4 duge lam dn dinh dang kiém va/hoic cdc ta drge duge dung khic vao dung méi thich hop, vi dy, hén hgp etanol va nude, phun dung dich bao lén bé mat cia ming bao thir nhét, va sau d6 lam kho dung djch bao nay. Ché pham theo sang ché cé thé durgc bao ché thanh dang vién nang, va sir dung qua dung migng. Ché phim ding qua duing miéng cita sing ché cé téc d6 gidi phéng rosuvastatin14656 hofc mudi duge dung cia né bing 80% hofc ign hon trong dung dich dém xitrat 0,05M trong 30 phat, t6t hon néu trong 10 phat; va khong giai phong cham sau khi bao quan tong thoi gian 6 théng 6 nhiét 49 40°C va d6 am tuong 46i 75%. Cac két qua thir nghiém néu trén cho thdy ring ché phim theo sang ché cé tc d9 hda tan va dO én dinh cao, do dé c6 thé sir dung duge 6 dang hin hyp. Ché pham ding qua duéng miéng ciia sang ché chita déng thi cdc duge chit 1a este ciia axit béo omega-3 va rosuvastatin, cé thé lam tang néng 49 HDL va lam giam déng thai cd néng 49 LDL va TG trong huyét thanh. Do 46, ché phim nay cé6 thé duge sir dung 48 didu tri hoe phong ngira m§t cach hitu higu ching ting triglyxerit méu, chimg ting cholesterol méu, bénh dGng mach vanh (Coronary Arterial Heart Diseases-CAHD), chimg 16i loan lipit mau, va chimg tang cholesterol LDL mau, va cing cé thé str dung dé didu tri hoc phong ngira céc bénh tim mach. Vidy thyc hign sang ché ‘Cée vi dy sau duge the hién dé minh hoa céc phong én wu tién cla sing ché, va khong nhim myc dich gidi han pham vi cia sang ché, Quy trinh bao ché nhan dang vién nang mém Vi du so sdnh 1 Vién nang mém chita este cia axit béo omega-3 ‘Vién nang mém chira 100mg este cia axit béo omega-3 bao ché durgc theo phuong phap bao ché vién nang mém gelatin thong thuéng. Vi du so sanh 2 Vién nang mém chita este cia axit béo omega-3 va rosuvastatin ‘Vien nang mém chtta hén hgp dong nhét gém 100mg este ciia axit béo omega-3 va 10mg rosuvastatin duxgc bao ché bang cach !4p lai cdc quy trinh theo vi dy so sdnh 1. Mang bao thit nhat14656 ‘Vi dy so san 3 Vién nang mém chita este ciia axit béo omega-3 cb ming bao béo vé quy wée Bé sung cée thanh phan duge thé hién trong Bang 1, hydroxypropyl metyl xenluloza (HPMC 2910, Shinetsu Co. Ltd, Japan), polyetylen glycol (PEG 6000, Sanyo Chemical Industries, Ltd., Japan) va polyvinylpyrolidon (PVP K-30, BASF SE, Germany) vao hdn hap etanol va nude, sau 46 khudy tron d& thu duge dung dich bao. Phun dung dich bao nay lén-bé mat cia vién nang mém bao ché duge theo vi du so sénh 1 bing cdch sir dung thiét bj bao (SFC-30, SEJONG Co., Ltd.), trong 46 nhiét 46 cia ding khi cdp 1a 45°C va diéu chinh nhiét d6 cia ché phim dén 30°C, Lam khé ché phim nay trong 30 phut dé lam bay hét dung méi va thu duge vién nang mém cé mang bao bio vé. Cae vi du tir 1 dén 7 Vién nang mém chita este ciia axit béo omega-3 cé mang bao bao vé ky nude \Véi céc thanh phan duge mé ta trong Bang 1, vién nang mém o6 mang bao bao ve ky nue duge bao ché bing cach lap Iai cdc quy trinh theo vi dy so sanh 3, chi khac [a etyl xenluloza (Dow Chemical Company, US) duge bé sung lam t4 duge ky nude ding dé bao. Thanh phan cia cac vién nang mém va mang bao bao vé duge thé hién trong Bang 1. Bang | Vidu so Vidy | Vidy | Vidy | Vidy | Vidy | Vidy7 | sinh 3 2 3 4 5 6 | Nain dang viéu aang | Vidwso | Vidy | Vid | Vidy | Vidy | Vide | Vide | Vide | mem sini | $0 so | so | so | so | so | sosinh sénb1 | sénh1 | sinh | sinh | sinh | sinh | 1 1 1 il 1 HPMC 2910 0 m | @ | 4 | 32 [16 | 8 a (% khéi lugng) PEG 6000 | 10 10 wo | i { 1 | io | wo | (% khdi lugng) | PVP K-30 10 10 1 | to [10 [10 | 10) 10 (% khéi lugng) |14656 Eiylxentuloza 0 % we | |] ® ] & | 2 7] 80 (% khéi lgng) Etanol (oso) | (Toad) | (Oa | (1040) | (1040) | (1040 | (1040) | (040) (mg) Nave edt a0) | a0) | a0) AO) | E4O) | HHO) | 440) | Gay (mg) ‘Tong khdilugageia | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 { 100 ming bao thir nhat (% khdi trong) Laryng EC trot 0 %0 | 162.0 | 322,0 | 480 | 692.0 | 7220) 802.0 ming bao thé mbit (% kh6i lugng) ! Mang bao thic hai Céc vi du so sdnh tir 4 dén 6 Vién nang mém chita este ctia axit béo omega-3 cé mang bao rosuvastatin Bé sung mudi rosuvastatin canxi, hydroxypropyl metylxenluloza (HPMC 2910, Shinetsu Co.,.Ltd., Japan), polyetylen glycol (PEG 6000, Sanyo Chemical Industries, Ltd., Japan) va PVA (Kurary Co., Ltd., Japan) vao hén hgp etanol va nude, sau 46 khudy tron a8 thu duge dung dich bao. Lan lugt, phun dung dich bao nay 1én bé mat ciia vién nang mém chita este cita axit, béo omega-3 bao ché dugc theo vi du so sanh 1, 3 va vi du 5, bing cach sir dung thiét bj bao (SFC-3, SEJONG Co., Ltd.), trong 46 nhiét 46 cia dong khi cap 1a 45°C va diéu chinh nhiét 46 cla ché phdm dén 30°C, Lam khé cdc ché phim nay trong 30 phat dé lam bay hét dung midi, va thu duge céc ché phim mong mudn. Céec vi dy tir 8 dén 12 Vien nang mém chita este ctia axit béo omega-3 cb mang bao rosuvastatin B6 sung rosuvastatin canxi, hydroxypropyl metylxenluloza (HPMC 2910, Shinetsu Co., Ltd., Japan), va polyetylen glycol (PEG 6000, Sanyo Chemical Industries, Ltd., Japan) vao hn hop etanol va nude. Ngoai ra, PVA (Kurary Co., Ltd., Japan) hoge copolyme lién hop cia PVA va PEG (Kollicoat IR, BASF SE, Germany) ciing duge bé sung vio, sau 46 khudy tron 48 thu dugc dung dich bao. Phun dung dich bao nay lén bé mit cia vién nang mém chita este ca axit béo -Il-14656 omega-3 bao ché duge theo vi du 5 bing cach sir dung thiét bi bao (SFC-3, SEIONG Co., Lid.), trong 46 nhiét 46 cia dong khi cép 1a 45°C va diéu chinh nhiét 46 ciia ché phim dén 30°C. Lam khé cdc ché phim nay trong 30 phat 48 lam bay hét dung mdi, va thu duge cdc ché phim mong muén. ‘Thanh phan cia cdc nang bao thir hai duge thé hién trong Bang 2. Bang2 Vidy | Vidy | Vidy | Vidy | Widy | Vidy] Vidy | Vidy sosinh | sosinh | sosinh| 8 9 | w] au | 2 4 8 6 ‘Nhin dang vin nangmém | Vidy | Vidy | Vidy | Vidw | Vidy | Vidy| Vidy | Vidy (c6 mang bao thir abdt) | sosinh | so sinh 5 5 5 5 5 5 1 3 Rosuvastatin camsi 10s | i04 [104 | 104 | 104 | 104 | 104 | 104 (mg) HPMC 2910 (P645) 10 10 | 36 | 2% | 10 | 0 0 (mg) PEG 6000 36 356 36 | 56 | 56 | 56 | 56 | 56 (mg) PVA a a 0 ws | 2 | @ | 3a 0 (mg) ‘Kollicoat IR 0 @ 0 0 o | oo 4 (mg) Etanol (644) | (644) | (644) | (644) | (644) | (644) | (460) | (460) (mg) Ninge elt 276) | 276) | (276) | (276) | (276) | 76) | (460) | (60) (ng) ‘Tong khoi hrong ciia 70 70 70 70 70 70 70 70 ming bao thir hai (mg) Lugng PVA hoge Kollicoat | 62,9 | 629 [020 | 25,7 | 4020 [ 629 | 771 | 771 ng mang bao thit hai (%4 hoi hung) ‘PVA/(EPMC#PVA) Bis | 815 | 020 | 333 | Si9 | 815 | 1002, | 10020 (% khdi lugng) oo} Qué trinh dénh gid Thi nghiém 1 Phép thit d6 ra ctia cde vien nang mém cé mang bao béo vé Phép thir 46 ra duge thyte hign trén cdc vién nang mém bao ché duge theo vi du so sfnh 1, vién nang mém c6 mang bao bio vé bao ché duge theo vi dy so sanh 3 va vién nang14656 mém cé mang bao ky nude bao ché duge theo cac vi dy tir 1 dén 7, theo phuong phap ¢uge m6 ta trong Duge dién Han Quéc. Cac két qua duge thé hién trén Fig.1 va Fig.2. Nhu duge thé hién trén Fig.1 va Fig.2, cdc vién nang mém bao ché duge theo vi du 80 sinh 1 va 3 06 théi gian ra nhd hon 20 phist dap img céc tiéu chun cia Duge dién Han Quéc. Céc két qua théa dang ciing thu duge tir cdc vién nang mém bao ché durge theo cde vi dy tir 1 dén 7. Tuy nhién, vin nang mém bao ché duge theo vi du 7 cé thai gian ra cham hon do durge bd sung ta durge ky nude etyl xenluloza véi lugng 1én hon 75% khéi lung 43 ngin ngia su thay ddi vé luong nusc. Do dé, tét hon néu hrong 14 duge ky nude ding dé bao 6 mang bao thir nhat bing 75% khéi long hodc thép hon, t5t hon nita néu bing 72% khéi Iugng hodc thp hon, tinh theo tng khdi rong ciia mang bao thir nbat, dé dap img cdc tiéu chun cia phép thir 46 ra. Thi nghigm 2 Ty Ig hap thu mede cita vién nang mém 06 mang bao bao vé ‘Lam khé cdc vién nang mém bao ché duge theo vi dy so sinh I va 3, va cac vi dy tir 1 dén 7 trong 6 ngay & 46 4m tuong déi 30%, va dinh Iugng lugng nude trong mang bao nang gelatin. Quan sat su thay déi vé lugng nude bing cdch dinh. Iugng lugng nude mat do Jam kh6 theo phuong php duge m6 ta trong Duge dién Hin Quée, trong dé phép do nay duge thyc hién & nhiét 46 90°C & trang thai can bang, tai dé khéi lrgng cia cde mau 1a khong d4i, va sau 46 cdc két qua thu duge durge ghi lai lim hong nude ban dau, Cac mau cing duge thir nghiém dé danh gid higu qua ngdn ngira sy thim nude bing cach lip lai phurong php do nay sau 24 gid & nhiét d9 25°C va 6 Am tuong di 60% va cde két qua thu duge duge ghi Iai lam luong nuée sau cing, nhu duge thé hién trén Fig.3. Nhu duge thé hién trén Fig.3, cdc vién nang mém khéng 6 mang bao va cé mang bao bdo vé quy wée duge bio ché trong img theo vi dy so sanh 1 va 3 c6 sy thay déi tuong d5i lon vé lugng nuée, tite 1a 6% hoge lén hon, so véi lugng nuéc ban diu, Tuy nhién, cée vién nang mém c6 mang bao ky nude chita etyl xenluloza bao ché -13-14656 duge theo cae vi dy tir 1 dén 7 chi c6 thay déi nhé vé lrong nude. Cy thé, 6 cdc vién nang mém o6 mang bao ky nudc chita etyl xenluloza véi hong la 16% hofc Ién hon, su thay 4éi vé lugng nude chi la 3% hode thdp hon, két qua nay cho thay ring viée sit dung etyl xenluloza da cai thién ding ké d6 én dinh cia ché phim theo sang ché do lam gidm su hip thu nude & mire 50% hodc lén hon so véi mang bao khéng chira etyl xenluloza, Ngoai ra, c6 thé nhan thay ring, t5t hon néu lugng tA durge ky nuéc ding dé bao sir dung trong mang bao thir nhat 14 nim trong khong tir 15% dén 75% khéi luong, t5t hon nita néu nim trong khoang tir 16% dén 75% khéi hrong, tot nhit 1a nim trong khoang tir 16% dén 72% khdi lugng cia mang bao thir nhét. Thi nghiém 3 Téc a6 héa tan rosuvastatin Phép thir d} hoa tan cia rosuvastatin duge thyc hién trén duge phim déi chimg 1a CrestoR® (AstraZeneca plc, UK), va cdc ché phim bao ché duge theo céc vi dy so sanh 2, va cde vi dy so sinh tir 4 dén 6, va cde vi dy tir8 dén 12. Thuc hién phép thir d6 hda tan theo phuong phap cénh khudy dugc mé td trong Duge dién Han Quéc, 6 téc 4 khudy 1a 50 véng/phut bing céch sit dung mi trréng hda tan 14 900mL dung dich dém axit xitric 0,05M va mdi tung hoa tan duge My ra sau 10 phit, sau 46 dinh Iugng tc 46 hoa tan ban dau. Ngoai ra, cac mau duge bao quan trong chai HDPE kin trong 6 thang trong diéu kign lo hoa cdp tc (nhiét dO 40°C va do dm tuong déi 75%) va dink hrgng tdc d6 hoa tan ciia cdc miu nay. Cac két qua duge thé hign trén Fig.4. Nhu duge thé hién trén Fig.4, ché phim bao ché duge theo vi dy so snh 2 cé tc 46 da tan rosuvastatin ban dau thdp. Cac ché phim bao ché duge theo cdc vi dy so sinh 4 va 5 06 téc 46 hoa tan rosuvastatin ban dau bing 80% hoi lin hon, nhung ty 1é nay gidm sau 6 thang bao quan trong diéu kién Ido héa cp téc. Ngoai ra, ché phdm bao ché duge theo vi dy so sanh 6, khéng chira PVA hoac copolyme lién hgp cia PVA va PEG bat ky, 6 tée a9 hoa tan rosuvastatin thép hon so véi cdc ché pham bao ché duge theo céc vi dy tir 8 dén 12, ‘Trai lai, cdc ché phdm bao ché duge theo cae vi dy tir 8 dén 12, trong dé mang bao thir nbdt chia t4 duge ky nude ding dé bao, tic 1a etyl xentuloza, voi Iugng nim trong le14656 khoang tir 16% dén 72% khéi long va mang bao thit hai chita PVA hoi copolyme lién hop cia PVA va PEG va rosuvastatin, c6 tc 49 héa tan rosuvastatin ban dau bing 80% ho&ic Ign hon. Ngoai ra cdc ché phdm nay cing khéng gidi phong chim hoi gidi phing cham rit it sau 6 thang bao quan trong diéu kign lao héa cép téc, tire 14 c6 tc 46 hoa tan én inh vé mit duge hoc. Do 46, tir cdc két qua thir nghiém nay cé thé khing dinh ring ché phdm theo séng ché sé c6 hiéu lye diéu trj bénh in vivo. Tuy sang ché duge mé ta bing céc phuong an cy thé néu trén, nhumg cdc phurong 4n bién ddi va sita déi khac nhau cia sing ché cé thé duge cdc chuyén gia trung binh trong inh wye nay thyc hién ma khéng ndm ngoai pham vi yéu cau bao hé cita sng ché. -15-14656 YEU CAU BAO HO 1. Ché phdm ding qua dudng miéng, chita: (a) nan dang vién nang mém chia este ciia axit béo omega-3; (b) mang bao thir nhat bao 1én nhan dang vién nang mém va chira ta duge ky nude ding 48 bao; va (c) mang bao thit hai bao lén mang bao thir nhit, chiza: (i) rosuvastatin hoje mudi duge dyng cia né, va (ii) nagu polyvinylic, copolyme lin hop cia rugu polyvinylic va polyetylen glycol hogc hin hgp cia ching, 2. Ché phim theo diém 1, trong dé este cla axit béo omega-3 chita este etyl ciia axit eicosapentaenoic va axit docosahexaenoic véi lrgng 18 80% khéi lugng hogc 1én hon. 3. Ché phdm theo diém 1, trong 46 ché phdm nay chita este cita axit béo omega-3 véi lugng ndm trong khoang tir 100mg dén 2000mg. 4. Ché phdm theo diém 1, trong 46 té duge ky nude ding 4é bao duge chon tit nhém bao gdm xenluloza axetat, polyvinyl axetat, etyl xenluloza, copolyme cia axit (met)acrylic va hén hgp cia ching. 5. Ché phdm theo diém 1, trong 46 ché phdm nay chira ta duge ky nude ding 4é bao véi lugng nim trong khoang ti 15% 4én 75% khéi lugng ciia mang bao thir nhit, 6. Ché pham theo diém 1, trong dé ché phdm nay chia rosuvastatin ho&c mudi duge dung cia né voi lrgng nim trong khoang tir Img dén 50mg. 7. Ché phdm theo diém 1, trong 46 ché phim nay chiza ruqu polyvinylic, copolyme lién hop cia rugu polyvinylic va polyetylen glycol ho&e hén hyp cia chiing véi lrong nim trong khong tir 25% dén 85% khéi Iugng ea mang bao thit hai. 8. Ché pham theo diém 1, trong dé ché pham nay cé téc 46 gidi phong rosuvastatin hofe mudi duge dung cia né 1 80% hoc lén hon trong dung dich dém xitrat 0,05M trong 10 phut. 9. Phuong phap bao ché ché phdm theo diém 1, phuong phap nay bao gdm cdc cong doan sau: (1) tao ra nhan dang vién nang mém chifa este cila axit béo omega-3; (2) tao ra mang bao thé nhdt bao lén nhan dang vién nang mém va chita té duge ky nuéc ding 48 bao; va -16-14656 (3) tao ra mang bao thir hai bao én mang bao thir nhdt, chita: (i) rosuvastatin hoc muéi duge dung ctia né, va (ji) regu polyvinylic, copolyme lién hgp cla rugu polyvinylic va polyetylen glycol hodc hén hgp cia ching. ATThéi gian rd (pluit) (phat) EY Théi ginny 14656 v2 28.0 eee ee 20.0 15.0 -—- 10.0 - pg ei oy i as 0.0 ~ - Yidu so Vi du soVi dy 1Vi du 2Vi du 3Vi dud Vidy SVi dus Vidn 7 simhL sanh3 Fig.1 5.0 0.0 —.—-—__—__—___-__--. i 0.0% — 20.0% 40.0% — 60,0°o 80.0% Lurgng etyl xenluloza Fig.2 -18-14656 22 7 Ban dan mm San 24 git o niet 6 S vA dé fm trong d6i 60% e © 12,0- Zz 80- 2 E 40 ° adtan 0.0 Ll a Vidu so VidyseVidu Vidu Vidu Vida Vida Video Vide stah1 simh3 1 z 3 4 5 6 7 Fig.3 © Ban din fm Sau 6 thang bao quan 6 nhiét 46 40°C ya 46 aun tuong 100,0 ; . 80,0 [ i f] i | | 60,0 | Lib | 40,0 + a ai Crestor ‘Vidu8 Vi dy 9 Vi du 10 Vi dn 1] Vi dn 12, Vi du s0 Vi du so Vi dy so Vidu so sinh? sanh4 simhS sank 6 Fig.4 -19-