11. Az exogén és endogén koleszterin transzportja, felvételének módjai májsejtben és egyéb sejtekben.

Az LDL és HDL
szintézise és sorsa.

1. lipoproteinek fajtái, funkciói

 általános jellemző: bennük a hidrofób lipidek egy hidrofil burokba csomagolva és ezáltal a plazma vizes közegétől
elválasztva találhatók
 burok:
- fehérjék = apoproteinek
- foszfolipidek (poláros csoportjaik a vizes közeg, apoláros csoportjaik a lipoprotein belseje felé)
- koleszterin (3’ OH-csoportjával a foszfolipidek poláros feje felé fordulva)
 lipoproteinek belsejében:
- apoláros lipidek
- trigliceridek
- koleszterin-észterek
 kölcsönhatásba lépnek a burokban elhelyezkedő foszfolipidek apoláros csoportjaival
 ez a szerkezeti adottság minden lipoproteinre jellemző, függetlenül attól, hogy mely szervben keletkezett és
milyen lipid szállítására specializálódott

 de a különböző lipoproteinekben eltérő a lipid- és a fehérjetartalom  denzitásuk is különböző

(minél magasabb a fehérjetartalom, annál nagyobb a denzitás)
 lipoproteinek ultracentrifugálással és elektroforézissel választhatók el egymástól
 lipoproteinek megkülönböztetése denzitás alapján
 kilomikron
 VLDL (very low density lipoprotein)
 IDL (intermediate density lipoprotein)
 LDL (low density lipoprotein)
 HDL (high density lipoprotein)

 apoproteinek szerepe a lipoproteinek működésében:

- lipoproteinek szerkezetének alkotása  lipidek oldatban tartásában vesznek részt
- „megjelöli” a lipoproteineket
 máj- és az egyéb sejteken található receptorok felismerik a lipoproteineket
 endocitózissal felveszik azokat
 ezáltal a keringésből eltávolítják
 - lipoproteinek metabolizmusában meghatározó enzim  fehérjék működését aktiválja/gátolja

2. LDL (low density lipoprotein)

 keringésben lévő VLDL mintegy fele LDL-lé alakul
(a fokozatos átalakulás során trigliceridtartalmát elveszíti  apoproteinek nagy részét a HDL-nek adja át)
 LDL-ben a meghatározó lipid a koleszterin-észter, a fehérjék közül pedig a B-100 apoprotein
 szervezet legtöbb sejtjének van B-100 fehérje felismerő receptorja,
de kevés szervnek van meghatározó szerepe az LDL metabolizmusában
 receptor csak a B-100 apoproteint köti (pedig B-48 és B-100 fehérjékben számos közös epitop van)
 LDL-nek mintegy kétharmada ezen nagy affinitású receptor közreműködésével hagyja el a keringést
 LDL kisebb része más mechanizmussal, lassabban kerül felvételre a sejtekbe
 megnő a jelentősége, ha specifikus receptor hiányzik
 LDL-lebomlás fele májban,
LDL keringésből történő eliminálása: bélrendszer, mellékvese, gonádok
 LDL-receptorok kettős funkciója:
- meghatározzák az LDL keringésből történő eliminációját
- lehetővé teszik a koleszterin sejtekbe juttatását
 receptorok az apo B-100-at ismerik fel és kötik meg
 LDL–receptor–LDL-komplex endocitotikus vezikulákban internalizálódik
 sejten belül az LDL disszociál a receptorról
 receptor visszavándorol a sejtfelszínre
 LDL-t tartalmazó endocitotikus vezikulák lizoszómákkal fúzionálnak
 lizoszomális enzimek  LDL fehérjekomponense lebomlik
 koleszterin-észetrázok  koleszterin szabadul  befolyásolja a sejtek koleszterin-metabolizmusát
- gátolja az LDL-receptorok szintézisét  gátolja a felesleges mennyiségű koleszterin felvételét a plazmából
- sejten belül gátolja a koleszterin de novo szintézisét (HMG-CoA-reduktáz szabályozásán keresztül – ER-ban)
 HMG-CoA-reduktáz koleszterin jelenlétében 10-szer gyorsabban bomlik le, mint a többi enzim az ER-ban
- gátolja az enzim transzkripcióját is
- tehát sejtek koleszterin-felvételét és -szintézisét is gátolja
 megakadályozza kontrollálatlanul nagy mennyiségű koleszterin felhalmozódását a sejtekben
 koleszterinre minden sejtnek szüksége van  membránok felépítése
- mellékvesekéregben és a gonádokban a szteroidhormonok szintéziséhez is felhasználódik
- májban epesavak szintetizálódnak belőle
 acil-CoA:koleszterin-aciltranszferáz (ACAT)
- felesleges koleszterint észteresíti a sejtekben
- LDL-felvétel következtében aktiválódik  koleszterin-észterek a citoplazmában raktározódnak
 triglicerid- és koleszterinszállítás a májból

3. HDL (high density lipoprotein)

 koleszterinhomeosztázis fenntartásában játszik fontos szerepet
 koleszterint szállít reverz koleszterintranszporttal: extrahepatikus sejtekből és artériák falából  májba
 májban: koleszterin epesavakká alakul  kiválasztódik az epébe  kiürül a szervezetből vagy beépül VLDL-be
 HDL: „jó” koleszterin, LDL: „rossz” koleszterin
 naszcens HDL
- legnagyobb része májból és bélből szekretálódik
- korongszerű képződmény
- főleg foszfolipideket, koleszterint és apoproteineket tartalmaz
- meghatározó fehérje az apo E
 érett (gömb alakú) képződménnyé válásában két tényező játszik szerepet:
- lecitin:koleszterin-acil-transzferáz (LCAT)
 koleszterin-észetereket (neutrális lipidek) hozza létre
  HDL apoláros, belső részébe mozogva a bilayert szétfeszítik, amíg a gömb-forma létre nem jön
- apo E helyett apo A-I beépülése a struktúrába (érett HDL legjellegzetesebb apoproteinje)
 HDL nem statikus struktúra, összetétele a keringésben folyamatosan változik
 koleszterint vesz fel más lipoproteinektől és a sejtek membránjából
 LCAT koleszterin-észterré alakítja
 foszfolipidek és trigliceridek épülnek be
 koleszterin-észetereket ad le
 apoproteineket ad le vagy vesz fel más lipoproteinektől
 lipidek felvétele részben lassú spontán folyamat, részben lipid transzfer fehérjék közreműködésével megy végbe
 HDL foszfatidilkolin komponense:
- az LCAT enzim egyik szubsztrátja is
- más foszfolipidekkel együtt szubsztrátja a máj-lipáznak is
 apoproteinek is cserélődnek a lipoproteinek között
- érett HDL-ben az apo A-I egy része apo A-II-re cserélődhet
- apo C számára HDL olyan „raktár”, ahonnan a trigliceridtartalmú neszcens lipoproteinekre transzferálódhat
 szubpopulációi léteznek
- lipidösszetételben különböznek  HDL2 trigliceridekben gazdagabb és nagyobb méretű, mint a HDL 3
- trigliceridek:
VLDL-ről kerülnek a HDL-re
koleszterin-észtereket vesznek fel a HDL-ről
- táplálkozás után megnő a HDL trigliceridtartalma
- HDL-trigliceridek a máj-lipáz szubsztrátjai  belőlük keletkező zsírsavakat a májsejtek veszik fel
- HDL2 a máj-lipáz hatására válik HDL3-má
- HDL-ből a koleszterin-észtereket is a máj veszi fel  koleszterin továbbalakulhat
 epidemiológiai vizsgálatok:
- negatív összefüggés a plazma HDL-koleszterin-szint (HDL 2) és arteriosclerosis kialakulása között
- HDL védő hatása nem teljesen tisztázott mechanizmussal működik
 reverz koleszterintranszport normális funkciója  megszabadítja a sejtek és az artériák falát a felesleges
koleszterintől
 HDL közvetlenül befolyásolhatja az atherogenezis folyamatát

koleszterin- és trigliceridszállítás a bélből

4. familiaris hypercholesterinaemiák
 LDL-receptorok számának vagy funkciójának elégtelensége  súlyos zavarok koleszterin-anyagcserében
 mutációk  receptorok szintézisének hiánya
 - sérülhet a receptorok poszttranszlációs módosítása
- szerkezeti módosulás jöhet létre a ligandkötő doménben
 betegség homozigóta formája:
- 2 LDL-receptor gén hibás  gyakorlatilag nincsen LDL-receptor szintézis
- gyógyszeres terápiának nincs hatása
 egyedüli lehetőség: korai életkorban elvégzett májtranszplantáció
 betegség heterozigóta formája:
- csak 1 LDL-receptor gén hibás
 a receptorok száma normálisnak a fele  csökken az LDL keringésből történő eliminációja
- hatékony terápiás lehetőség a HMG-CoA-reduktáz gátlók (Lovastatin) alkalmazása
 de novo koleszterinszintézis gátlása
 sejtek koleszterintartalma csökken
 LDL-receptorszám-emelkedés
 plazmából történő fokozott LDL-felvétel
- epesavkötő gyanták
 bélben megakadályozzák az epesavak felszívódását, vagyis az enterohepatikus körforgást
 májsejtekben koleszterinből fokozott epesavszintézis
 LDL-receptorok számának nagymértékű növekedése
 csökken a plazma LDL-szintje familiáris hypercholesterinaemia homozigóta

5. lipidek transzportjának zavarai