Семинарска работа по предметот Основи на фармацевтска

технологија

Декември, 2017 Интеракции меѓу

лекови што се
употребуваат во
терапија на
хипертензија и храна

Изработија:
Ментор: Ангела Мирчевска (3806/15)
Доц. Д-р Маја Симоноска Црцаревска Тамара Иваноска (3792/15)
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

АПСТРАКТ

Интеракции на лековите претставуваат било каква промена во фармакокинетиката или

фармакодинамиката на лекот предизвикана од страна на ксенобиотици, диететски фактори и
индивидуални навики од типот на пушење на цигари и пиење алкохол. Хипертензијата е хронично
покачување на систолниот и/или дијастолниот крвен притисок и според статистичките податоци е
една од најчестите хронични заболувања на денешницата и со право е нарекувана „тивок убиец“.
Токму затоа, антихипертензивните лекови се едни од најупотребуваните лекови, а со тоа и таргет
група за можни интеракции со храна и други лекови.

Клучни зборови: Интеракции, Хипертензија, Антихипертензивни лекови, Лек-храна интеракции

1
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

СОДРЖИНА

АПСТРАКТ 1
СОДРЖИНА 2
ВОВЕД 3
ИНТЕРАКЦИИ МЕЃУ РАЗЛИЧНИТЕ ГРУПИ НА АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ ЛЕКОВИ И ХРАНА 5
Интеракции меѓу диуретици и храна 5
Интеракции меѓу храна и α и β- блокатори 5
Интеракции меѓу храна и блокатори на калциумовите канали 6
Интеракции меѓу храна и ангиотензин-конвертирачки ензим (АСЕ)-инхибитори 7
Интеракции меѓу храна и ангиотензин II рецепторни блокатори (ARBs) 8
Интеракции меѓу храна и хидразини 9
Интеракции меѓу сок од грејпфрут и антихипертензивни лекови 10
Други интеракции 11
ЗАКЛУЧОК 12
КОРИСТЕНА ЛИТЕРАТУРА 15

2
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

ВОВЕД

Според СЗО, артериската хипертензија е состојба при која крвниот притисок се зголемува
над високата нормална гранична вредност или над 18,7 kPa (140 mmHg) за систолниот и над 12
kPa (90 mmHg) за дијастолниот крвен притисок. Најзначајна последица од хипертензијата е
зголемениот ризик од кардиоваскуларни болести. Во најголем број од случаевите се работи за
есенцијална (идиопатска) хипертензија, односно хипертензија со недоволно дефинирана
етиопатогенеза.
Во регулацијата на крвниот притисок (КП) се вклучени различни фактори (автономниот
нервен систем - симпатикус, бубрезите и ендокриниот систем), а исто така влијае и начинот на
исхрана и живеење на индивидуата. Од особено значење се внесот на Na+, K+, Mg2+, липиди и
вкупниот калориски внес. Истражувањата покажуваат дека крвниот притисок се намалува со
исхрана со ниски нивоа на заситени масти и холестерол, а богата со овошје, зеленчук и
обезмастено или млеко со низок процент на масти, а тоа е всушност исхрана богата со магнезиум,
калциум, калиум, протеини и растителни влакна. Одредени студии покажале дека најизразено
намалување на крвниот притисок се постигнува со максимален дневен внес на натриум од
1500mg.
Табела 1: СЗО класификација на хипертензијата според висината на крвниот притисок кај возрасни над 18 години
Систолен крвен Дијастолен крвен
притисок (mmHg) притисок (mmHg)
Оптимален притисок <120 <80
Нормален притисок <130 <85
Висок нормален притисок 130 - 139 85 - 89
1 степен (лесна хипертензија) 140 - 159 90 - 99
Подгрупа: гранична 140 - 149 90 - 94
2 степен (умерена хипертензија) 160 - 179 100 - 109
3 степен (тешка хипертензија) ≤180 ≤110
Изолирана систолна хипертензија >140 <90

Терапијата на хипертензија има за цел снижување на вредностите на КП што поблиску до

нормалните вредности, идеално, 120/80 mmHg. Видот на терапијата е во корелација со видот и
степенот на хипертензијата (табела 1). Во основа постои немедикаментозна и медикаментозна
терапија.
Немедикаментозна терапија вклучува промена на животните навики кои претставуваат
ризик фактор за покачување на КП. Конкретно за превенција и регулација на хипертензијата се
препорачува:
● Умерена, но редовна физичка активност
● Прекин на пушење на цигари
● Балансирана исхрана и намален внес на сол

3
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

● Намалување на телесната тежина

● Умерена консумација на алкохол
Медикаментозна терапија подразбира употреба на антихипертензивни лекови. Денес
во употреба има голем број на антихипертензиви: диуретици, α и β-блокатори, блокатори на Са-
канали, АСЕ инхибитори, блокатори на рецепторот за ангиотензин II (ARBs) и некои други како
натриум нитропрусид, моноксидин, хидралазин, миноксидил.
Биорасположливоста и ефикасноста на антихипертензивните лекови е одредена главно од
нивниот метаболизам. Од орално администрираната доза, само неметаболизираната фракција од
лекот ќе премине во системската циркулација, која пак зависи од активноста на ензимите. Голем
дел од лековите, вклучувајќи ги и антихипертензивните лекови се метаболизираат со помош на
ензимите од фамилијата цитохром P450. CYP системот има различни изоформи, од кои
изоформата CYP3A4 (која 70% се наоѓа во епителните клетки на тенкото црево, а 30% во хепарот)
е одговорна за метаболизмот на 50-60% од лековите. Значајно е да се напомене дека одредена
храна и лекови можат да се однесуваат како индуцери или инхибитори на ензимите од СYР
системот, така што истовремена употреба на антихипертензивите со други лекови или храна може
да резултира со токсичност и други несакани ефекти. Инхибицијата на CYP3A4 од одредена храна
ќе интерферира со метаболизмот на лекот, што како резултат доведува до зголемување на АUC на
лекот.
Од друга страна пак, некои промени во биорасположливоста зависат од интеракциите со
храната, кои можат да го инхибираат Р-гликопротеинскиот транспортер (P-gp) кој враќа одредена
количина од лекот во интестиналниот лумен, односно претставува ефлукс транспортер за голем
број на лекови. Инхибицијата на овој протеин може да предизвика пораст во апсорбираната
фракција на лекот.
Транспортните системи ОАТ (органски анјонски транспортер) и ОСТ (органски катјонски
транспортер), делуваат спротивно на Р-гликопротеинот. Така храната која селективно ги инхибира
на пример Р-гликопротеинот или ОАТ, ќе предизвика прво ефект на зголемување, па намалување
на биорасположливоста на лекот.
Интеракции на лековите се дефинирани како било каква промена во фармакокинетиката
или фармакодинамиката на лекот предизвикана од страна на ксенобиотици, диететски фактори и
индивидуални навики од типот на пушење на цигари и пиење алкохол.
Лек-храна интеракциите можат да доведат до потенцирање или редуцирање на ефектот
на лекот. Најголем број од клинички значајните лек-храна интеракции настануваат поради
промена во биорасположливоста на лекот предизвикана од некои компоненти на храната.
Доколку дојде до намалување на биорасположливоста на лекот, а со тоа и неговото дејство, се
зголемува ризикот од неуспех на терапијата, а од друга страна доколку дојде до зголемување на
биорасположливоста, значително се зголемува ризикот од несакани ефекти.

4
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

ИНТЕРАКЦИИ МЕЃУ РАЗЛИЧНИТЕ ГРУПИ НА АНТИХИПЕРТЕНЗИВНИ ЛЕКОВИ

И ХРАНА

 Интеракции меѓу диуретици и храна

Диуретиците се лекови дизајнирани за да ја зголемат елиминацијата на вода и соли од
организмот во вид на урина. Постојат неколку групи на диуретици кои се препишуваат: тијазиди и
сродни диуретици на Хенлеовата петелка, диуретици кои штедат калиум, осмотски диуретици,
инхибитори на јаглерод анхидраза. Диуретиците најчесто се препишуваат за да помогнат во
терапија на хипертензија, но се користат и во други случаеви.
Истовременото земање на храна и некои диуретици на Хенлеовата петелка како
фуросемид и буметанид, предизвикува намалување на биорасположливоста на овие лекови,
каде во случај со фуросемид е доста високо (околу 30%). Студиите покажуваат дека екскрецијата
на овие лекови е намалена после консумирање на храна. При состојби на протеинско-калориска
малнутриција, биорасположливоста на фуросемид значајно се зголемува после орална
администрација, што се должи на намалениот метаболизам во хепарот, а со тоа се избегнува
ефектот на прв премин. Кога станува збор за спиронолактон и неговиот активен метаболит,
канренон (диуретици од групата диуретици што штедат калиум), може да се каже дека
истовременото земање на лековите со храна, ја зголемува биорасположливоста на двата лекови,
со тоа што ја зголемува нивната апсорпција и го намалува ефектот на прв премин. Оваа ситуација
е карактеристична и за хидрохлоротијазидот (тијазиден диуретик). Истражувањата покажале
дека истовремената администрација на тијазидниот диуретик индапамид, во форма со
продолжено ослободување, со храна, нема никакво влијание на неговата биорасположливост.

 Интеракции меѓу храна и α и β- блокатори

Алфа блокаторите, исто така наречени алфа-адренергични антагонисти, ги третираат
состојбите како што е висок крвен притисок и бенигна хиперплазија на простата. Блокаторите на
α1-адренергичните рецептори предизвикуваат компетитивна и реверзибилна блокада на овие
рецептори, со намалување или отстранување на дејствата на катехоламините посредувани преку
активација на овие рецептори. Примери за лекови од групата на α- блокатори се: доксазосин,
празосин, теразосин, фентоламин, феноксибензамин, индорамин, урапидил и други.
Доксазосинот, киназолински дериват, ги блокира постсинаптичките α-адренергични
рецептори и предизвикува пад на крвниот притисок. Во услови на гладување, доза на доксазосин
во гастроинтестинална форма со контролирано ослободување и поединечна стандардна доза на
доксазосин покажуваат слична Сmax, со биорасположливост на формата со продолжено
ослободување од 75%. При администрација на доксазосинот во форма со продолжено
ослободување, со храна богата со масти, Сmax и AUC се 31% и 18% повисоки, соодветно, во однос
на поединечната стандардна доза.

5
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

Во поглед на индораминот и празосинот, нема објавени студии во врска со можните

интеракции со храна.
Кога станува збор за урапидил (периферен постсинаптички α-1 адренергичен антагонист
со централно агонистичко дејство кај серотонинските 5-HT1A рецептори), внесот на храна не
влијае на неговата биорасположливост, кога тој е администриран во форма на таблета. После
истовремена администрација на формите со продолжено ослободување и храна, Сmax и tmax, се
зголемуваат, додека пак t½, се намалува, а АUC останува непроменето. При гладување, АUC, после
администрација на форма со продолжено ослободување се намалува за 28%, во однос на
администрација на стандардна форма, додека пак внесот на храна ги елиминира ваквите разлики.
Бидејќи намалувањето на КП кај пациенти со хипертензија, третирани со урапидил, е
многу позабележливо во растечкиот дел на кривата на серумска концентрација на лекот, со
максимизирање на тој дел од кривата, како што е во случајот со администрација на капсули со
продолжено ослободување земени со појадок, може да биде многу поволен во терапија на
хипертензија.
Бета блокаторите, исто така познати како бета-адренергични блокатори, се лекови кои го
намалуваат крвниот притисок. β-адренергичните блокатори, компетитивно и реверзибилно ги
блокираат дејствата на катехоламините посредувани со стимулација на β-адренергичните
рецептори. Понатаму, некои од овие лекови имаат вазодилататорни ефекти кои се поврзани со
зголемено ослободување на NO или со блокирање на α-адренергичните рецептори. Примери за
лекови од групата на β-блокатори се: бевантолол, метопролол, ацебутолол, диацетолол,
пропранолол и други.
Биорасположливоста на бевантолол, метопролол, пропранолол, тимолол, кога тие се
администрирани во форма со продолжено ослободување, со истовремена консумација на храна,
не претрпува никакви промени. Но, во случај со ацебутолол и диацетолол, постои намалување
на нивната биорасположливост, при паралелна администрација со храна, но без некои особени
клинички ефекти. Биорасположливоста на пропранолол, може да се зголеми со истовремен внес
на храна, посебно при високо-протеински диети. Други диети (со висок внес на јаглехидрати и
низок на протеини) не ја менуваат биорасположливоста на пропранололот. Интересно е да се
напомене дека истовремен внес на лук и пропранолол ја зголемува биорасположливоста на
пропранолол, без да предизвика клинички ефекти. И кај метопрололот, високо-протеинска
диета ја зголемува неговата биорасположливост, но без некои особени клинички ефекти.

 Интеракции меѓу храна и блокатори на калциумовите канали

Блокатори на калциумовите канали се антихипертензивни лекови кои го намалуваат
тонусот на васкуларната мазна мускулатура и продуцираат периферна и коронарна
вазодилатација, подобрувајќи ја коронарната циркулација и намалувајќи го васкуларниот отпор.
Постојат три класи на блокатори на калциумовите канали, и тоа: а) дихидропиридини (нифедипин,
амлопидин, никардипин, фелодипин, нисолдипин, барнидипин, исрадипин); b) деривати на
фенилалкиламини (верапамил); и с) деривати на бензодијазепини (дилтиазем).

6
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

Фелодипинот има одложена апсорпција кога се администрира во формулација со

продолжено ослободување заедно со храна, што се должи на зголемената ретенција на лекот во
желудникот.
Верапамилот употребен како генерички лек во формулација со продолжено
ослободување заедно со храна, покажува многу поголема апсорпција, во споредба со употреба на
референтен лек. Покрај тоа, забележано е отсуство на промени во биорасположливоста на
верапамилот, кога истиот е земан со високо-протеинска храна.
Во однос на нисолдипин, во времето на максимална плазма концентрација, има
дополнително намалување на крвниот притисок поради ефектот на храната, кое изнесува околу 7-
15% за дијастолниот крвен притисок и 3-9% за систолниот крвен притисок. Контраиндицирана е
инхибиција или индукција на CYP3A4, при истовремена употреба на обложени таблети на
нисолдипин со други лекови. Истовремена употреба на обложени таблети на нисолдипин и храна
богата со масти и високо калорична храна, резултира со пораст на максималната плазма
концентрација на нисолдипинот. Овој „ефект на храна“ може да се избегне со администрација на
обложените таблети на нисолдипин 30 минути пред консумација на храна.
Фармакокинетските карактеристики на барнидипинот не се под влијание на храната.
Во поглед на солта, познато е дека висок внес на обична сол (NaCl) претставува основа за
развој и одржување на хипертензијата. Антихипертензивниот ефект на фелодипинот, блокатор
на калциумовите канали со натриуретични особини, се одржува при висок внес на сол, барем кога
се администрира во максимална антихипертензивна доза.
Исрадипинот, друг блокатор на калциумовите канали, ги намалува систолниот и
дијастолниот крвен притисок , при диета со висок внес на сол, со најмал ефект во текот на диетите
со рестрикција на внесот на сол.

 Интеракции меѓу храна и ангиотензин-конвертирачки ензим (АСЕ)-

инхибитори
ACE инхибиторите се лекови кои дејствуваат со блокирање на ангиотензин-
конвертирачкиот ензим, со што го спречуваат формирањето на ангиотензин II, главниот
вазоконстриктор во човековиот организам и клучен ефектор на ренин-ангиотензин-алдостерон
системот. Со инхибицијата на создавањето на ангиотензин II, се овозможува вазодилатација и пад
на крвниот притисок. АСЕ-инхибиторите се една од повеќето групи на лекови кои се способни да
интерферираат со ренин-ангиотензин-алдостерон системот, помеѓу кои се и ренин-инхибиторите,
и АТ1-рецепторни блокатори.
АСЕ-инхибиторите се хетерогена група на лекови, кои меѓусебно имаат фармаколошки,
фармакокинетски и терапевтски разлики. Обично се класифицираат во три групи во однос на
присуството на сулфхидрилна, карбоксилна или фосфинилна група. Генерално земено, нема
релевантни лек-храна интеракции опишани за овие агенси. Од таму, се чини дека храната не
влијае на ефектот на биорасположливоста на лизиноприл. Во поглед на каптоприл, се покажало

7
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

дека коадминистрацијата со храна или со антациди ја намалува биорасположливоста на овој лек,

како и клиренсот на лекот. Но, и покрај тоа, намалената биорасположливост на каптоприлот кога
се зема заедно со оброк не го менува значајно одговорот на лекот.
Кога станува збор за еналаприл, неговата биорасположливост не се менува кога се зема со
храна, а беназеприл може да се зема во било кој период од денот, со или без храна, бидејќи тоа
нема влијание врз биорасположливоста.
Беназеприлот брзо се конвертира до беназеприлат и, и покрај тоа што храната малку ја
забавува апсорпцијата, биорасположливоста сепак не се менува. Апсорпцијата на кинаприл не се
менува поради храната. Максималната концентрација на кинаприл и кинаприлат во серумот се
постигнуваат во текот на еден, односно два часа, соодветно.
Моексиприлат, активниот метаболит на моексеприл покажува продолжено време на
делување поради долгиот терминален фармакокинетски полу-живот и продуцира подолготрајна
(перзистентна) АСЕ-инхибиција. Иако внесот на храна делумно влијае врз фармакокинетиката, тој
нема особено влијание врз АСЕ-инхибицијата.
Генерално, биорасположливоста на АСЕ-инхибиторите може да се намали како последица
на внесот на храна или на антациди, коишто можат да го забават празнењето на желудникот и да
ја покачат желудочната рН. Во случајот со нифедипин, оброк богат со јаглехидрати, а со ниска
содржина на масти, ја намалува брзината, но не и вкупната апсорпција на лекот. Од друга страна,
некои од несаканите ефекти на лекот кои се поврзани со високата максимална плазма
концентрација поради пребрзата апсорпција можат да се избегнат со администрација заедно со
оброци. За најголем број на пациентите на регуларни (рутински) терапевтски режими, капсулите
нифендипин можат да се администрираат независно од внесот на храна.

 Интеракции меѓу храна и ангиотензин II рецепторни блокатори (ARBs)

Ангиотензин II рецепторните блокатори (ARBs) или сартани претставуваат класа на
ефективни и добро толерирани орални антихипертензивни лекови. ARBs специфично ја блокираат
интеракцијата на ангиотензин II и АТ1-рецепторот, така што доведуваат до релаксација на мазната
мускулатура, зголемување на екскрецијата на вода и сол, намалување на волуменот на плазма и
намалување на хипертрофијата на клетките. После орална администрација, ARBs брзо се
апсорбираат (tmax=0,5-4ч), но имаат широк опсег на биорасположливост (од ниски вредности како
13% за епросартан, до вредности високи и до 60-80% за ирбесартан).
Воглавно, храната не влијае на нивната биорасположливост, освен кај валсартан (каде
што доаѓа до намалување од 40-50%) и епросартан (биорасположливоста се зголемува). Фактот
дека повеќето ARBs не интерреагираат со храната ја прави нивната орална администрација
прилично едноставна. Неколку од ARBs, ирбесартан и лосартан се метаболизираат со CYP450, и
се подложни на потенцијални лек-лек интеракции со други лекови коишто ја менуваат активноста
на CYP. И покрај отсуството на значајни ефекти од внесот на храна врз биорасположливоста на
ARBs, храната ја забавува апсорпцијата и ја намалува Сmax на лосартан (5-10%) и телмисартан (10-
20%). Дополнително, храната ја намалува биорасположливоста, Сmax и AUC (3,5%) на валсартан,

8
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

иако неговите плазматски концентрации се слични на оние постигнати без внес на храна во
следните осум часа. Спротивно на тоа, храна богата со масти ја зголемува С max и AUC на
епросартан (80% односно 55% соодветно).
Ирбесартанот е специфичен AТ1 рецепторен антагонист со рапидна орална
биорасположливост (врвот на плазма концентрациите се постигнуваат на 1,5-2ч после
администрација) и долг полу-живот (11-15ч) што овозможува 24-часовна контрола на крвниот
притисок со дозирање еднаш на ден. Максималниот пад на крвниот притисок се случува меѓу 3 и
6ч после примањето на дозата. Овој антихипертензивен агенс е релативно незасегнат од внесот на
храна и други лекови.

 Интеракции меѓу храна и хидразини

Хидразините се лекови кои дејствуваат директно на мазната мускулатура на ѕидот на
артериолите, каде што ја активираат гванилил циклазата и го зголемуваат интрацелуларното ниво
на цикличен гванозин монофосфат (cGMP). Исто така го инхибираат ослободувањето на калциум
од саркоплазматскиот ретикулум предизвикана од инозитол-1,4,5-трифосфатот (IP3), со што
предизвикуваат намалување на интраваскуларната концентрација на калциум, што од друга
страна води до намалување на периферниот васкуларен отпор и намалување на крвниот
притисок, при што венскиот тонус останува речиси непроменет.
Хидралазинот е широко применет, сам и во комбинација со други антихипертензивни
агенси, особено со бета-блокатори и диуретици. Една од главните причини за оваа комбинација е
сврзана со фармаколошките ефекти на хидралазинот, како што се задршка на течности и
рефлексна тахикардија. Со вклучувањето на диуретик во комбинацијата се постигнува
елиминација на задршката на течности, додека пак бета-блокаторот ја контролира тахикардијата.
Испитувањата за фармакокинетиката на хидралазинот покажуваат дека AUC и Сmax вредностите се
многу поголеми при земањето на гладно, отколку при земањето со појадок, што наведува на тоа
дека апсорпционата и/или диспозиционата кинетика се менува под дејство на храната. Исто така,
брзината на внесот, но не и физичката форма на нутритиентите се покажува како значаен фактор
во одредувањето на големината на влијанието на храната.
Во едно истражување, максималните концентрации на хидралазин во крвта биле
намалени поради внесот на храната, и кај хидралазинот (69%) и кај хидралазинот со бавно
ослободување (66%). Времето на постигнување на максималната концентрација било значајно
одложено кај формата со бавно ослободување, а статистички значајно намалување на AUC било
забележано само кај обичниот хидралазин (за 44%). Кај хидралазин со бавно ослободување било
забележано намалување на AUC само за 29% поради храната. Авторите заклучиле дека
хидралазинот треба да се дава во фиксно време во однос на храната.
Во поглед на ендралазин, споредувана била доза од 5mg и 10mg по стандарден појадок,
кај дозата од 5mg концентрацијата во просек била 57,5% помала и AUC било значително намалено
за 49.9%, додека кај дозата од 10mg постпрандијалната максимална концентрација и AUC биле
намалени за 82,9% односно 64,7%, соодветно. Во студијата со 5mg средниот артериски крвен

9
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

притисок бил намален за 30mmHg во групата што не земала храна, и за 21mmHg

постпрандијалната група. За дозата од 10mg, соодветните вредности биле 35 и 24mmHg,
соодветно. Намалувањето на крвниот притисок покажало слаба корелација со намалувањето на
плазма концентрацијата на лекот предизвикано од храната. Резултатите сугерираат дека
ендралазинот има слична кинетичка интеракција со храната како таа пронајдена кај
хидралазинот.

 Интеракции меѓу сок од грејпфрут и антихипертензивни лекови

Во 1998, Bailey et al., укажале на тоа
дека сокот од грејпфрут го инхибира
пресистемскиот метаболизам на лековите
посредуван од CYP ензимите, особено од
CYP3A4 во интестинумот. Исто така тие
објавиле дека луѓето кои имаат високи
нивоа на CYP3A4 и хепатална Сл. 1 Фуранокумарините присутни во сокот од грејпфрут се
инсуфициенција имаат поголема најверојатно одговорни за интеракциите со лековите.
предиспозиција да патат од интеракции меѓу сокот од грејпфрут и администрираните лекови.
Имено, сокот од грејпфрут дејствува на интестиналниот CYP3A4, кој е одговорен за метаболизмот
на повеќе од 60% од најчесто пропишуваните лекови. Сокот од грејпфрут содржи многу
биоактивни компоненти, како флавоноиди (флаванони, флавони, флавоноли, антоцијани),
гликозиди, фуранокумарини, (бергамотин, дихидроксибергамотин), аскорбинска киселина, фолна
киселина, каротеноиди, пектини, калиум и др. Воглавно, интеракциите со лековите се
препишуваат на фуранокумарините (Сл. 1). Инактивацијата на CYP3A4 е иреверзибилна и се
случува после земање на 200-300ml на сок од грејпфрут, и ефектот на зголемување на
биорасположливоста на лековите, кој може да се појави и после 24 часа после земањето, се
особено релевантни.
Во групата на дихидропиридински антагонисти на калциумовите канали многу лекови
пројавуваат интеракции со сокот од грејпфрут, како што се: фелодипин, нифедипин, амлодипин,
азелнидипин, бенидипин, ефонидипин, нимодипин, нисолдипин, нитерндипин и пранидипин.
Резултатот од интеракцијата е зголемување на плазма концентрациите на овие лекови. Paine et al.
во експериментално истражување, објавиле дека фуранокумарините се активните компоненти на
сокот од грејпфрут одговорни за зголемување на системската расположливост на фелодипинот и
веројатно на останатите супстрати на CYP3A4 кои се подложни на голем интестинален
метаболизам со ефект на прв премин. Се претпоставува дека интеракцијата меѓу сокот од
грејпфрут и фелодипинот треба да се земе предвид кај постарите луѓе и дека консумирањето на
сокот од грејпфрут треба да биде одвоено од земањето на лекот барем 2-3 дена. Покрај
наведеното, се смета дека врз оваа интеракција влијание има и интериндивидуалната
варијабилност.
Во други случаи интеракцијата меѓу сокот од грејпфрут и некои лекови предизвикува
намалување на Сmax, AUC и t1/2. Ова е карактеристично за алискирен, инхибитор на ренинот.

10
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

Во однос на дилтиазем, пронајдено е дека внесот на сок од грејпфрут предизвикува мало,

но значајно зголемување на системската расположливост на дилтиаземот. За овој ефект се смета
дека е одговорна инхибицијата на интестиналниот метаболизам и/или P-gp ефлукс транспортерот.
Што се однесува до верапамилот, сокот од грејпфрут значително ги зголемува неговите
AUC и Сmax. Во студија од Но et al., е демонстрирана интеракција меѓу верапамилот и сокот од
грејпфрут, која е поради инхибиција на интестиналниот метаболизам што резултира со зголемена
орална биорасположливост на верапамилот.
Во поглед на блокаторите на рецепторот за ангиотензин II, треба да се напомене дека АUC
на лосартанот, се зголемува незначително, при употреба на сок од грејпфрут и времето за
појавување на лекот во серумот е пролонгирано. Сокот од грејпфрут исто така предизвикува
промени во фармакокинетските карактеристики на фармаколошки активните метаболити на
лосартанот. Периодот на полу-елиминација на метаболитите исто така било се зголемува, но AUC
се намалува, затоа што лосартанот примарно се метаболизира од CYP2C9, но резултатите од
истражувањата на Zaidenstein et al., покажале дека ефектот на сокот од грејпфрут врз CYP3A4 во
ГИТ може да ја промени фармакокинетиката на лосартанот.
Помеѓу β-блокаторите, апсорпцијата на талинололот е модифицирана од инхибиторниот
ефект на нарингинот врз Р-гликопротеинот. Најпотентен инхибитор на талинололот, меѓу
компонентите на сокот од грејпфрут е 6’7-епокси-бергамотинот, пратен од 6’7’-
дихидроксибергамотин и бергамотин. После повторлив внес на сок од грејпфрут,
биорасположливоста на талинолол се намалува, при што параметри кои се афектирани се AUC,
Сmax и реналниот клиренс. Истовремениот внес на сок од грејпфрут, ацебутолол и неговиот главен
метаболит, диацетолол, предизвикува мало намалување на нивните плазма концентрации,
поради интерферирање со интестиналната апсорпција, но без значителни клинички
манифестации.

Други интеракции
Во поглед на сокот од портокал, хесперидин (Сл. 2), еден од неговите флавоноиди, е
одговорен за намалената интестинална апсорпција на целипролол и за умереното
интерферирање на сокот од портокал со апсорпцијата на атенолол. Од друга страна,
биорасположливоста на целипролол се намалува
при коадминистрација со сок од портокал,
најверојатно по пат на рН варијацијата и
промените во функцијата на транспортерите во
интестинумот. Сокот од горчлив Seville портокал
дава интеракции со фелодипин слични на тие на
сокот од грејпфрут (инактивација на

интестиналните CYP3A4), но без дејство врз Сл. 2 Хесперидинот присутен во сокот од портокал се
нивото на P-gp. Во една компаративна студија со смета за одговорен за интеракциите со лековите.
сок од грејпфрут, сок од лимета и црвено вино,

11
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

било заклучено дека интеракцијата со фелодипин не е предизвикана од инхибиторната активност

на бергамотинот врз CYP3A4. Хисперидинот од горчливиот портокал ја зголемува
биорасположливоста на верапамил преку интерферирање на ниво на интестиналното празнење.
Маслото од пеперминт, ментол, метил ацетатот и аскорбил палмитатот се покажале како
умерено потентни реверзибилни инхибитори на активноста на CYP3A4 во in vitro услови. Слично
на сокот од грејпфрут, и маслото од пеперминт може да ја зголеми оралната биорасположливост
на фелодипин по пат на инхибиција на пресистемскиот метаболизам на лекот со CYP3A4. Во
случајот на аскорбил палмитат, тој не ја намалува активноста на CYP3A4 во in vivo услови.
Во поглед на рамипрол, експериментално било пронајдено дека во комбинација со
фелодипин и со храна со ниско ниво на сол (или калиумови и магнезиумови соли) се постигнува
поголем поволен кардиоваскуларен ефект.
Во поглед на никардипин,
експериментално била докажана интеракција
при коадминистрација со гинко (Ginkgo biloba)
која настанува поради индукција на CYP3A2
изоформата. Консумацијата на мед од родот
Rhododendron, кој содржи токсин наречен
грејантоксин (Сл. 3) во еден пријавен случај
резултирала со целосен атриовентрикуларен

блок при коадминистрација со верапамил. Во Сл. 3 Групата токсини грејантоксин во Rhododendron

поглед на витамините, администрацијата на медот
аскорбинска киселина (витамин С) влијае на апсорпцијата и метаболизмот на прв премин на
пропранолол, продуцирајќи намалување на Cmax и времето на нејзиното постигнување, како и
намалување на AUC, но без поголемо клинички значење.

ЗАКЛУЧОК
Во Р. Македонија има околу 250 000 пациенти кои страдаат од артериска хипертензија, и
според извештајот на Институтот за јавно здравје за Болнички морбидитет во Република
Македонија, стапката на болести на циркулаторниот систем, во кои спаѓа и артериската
хипертензија изнесува 162,8/10000. Од таму произлегува и големата употреба на
антихипертензивните лекови и големиот ризик од интеракции меѓу лековите и храната како и
меѓу различните лекови.
Пациенти кои најчесто страдаат од хипертензија се геријатриските пациенти, кои покрај
оваа состојба имаат и други коморбидитети, што доведува до користење на повеќе лекови
истовремено, што заедно со неправилната исхрана, дополнително го зголемува ризикот од
интеракции, кои се манифестираат како засилено или како ослабено дејство на лекот. Засилениот
ефект на лекот понекогаш може да има толку голем интензитет што може да го загрози здравјето
и животот на пациентот.

12
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

Едновременото препишување на повеќе лекови понекогаш може да биде и многу полезно

поради очекуваните интеракции (постигнување на адитивен ефект). Пример за тоа е погоре
споменатиот хидралазин, кој се применува во комбинација со бета-блокатори и диуретици. Во
овие случаи кога имаме позитивен ефект од интеракцијата, се работи за случај на политерапија.
Почеста е полипрагмазијата, кога без потреба, нерационално се препишуваат повеќе лекови. Без
разлика на евентуалната тераписка полза, мултиплата терапија неминовно го зголемува ризикот
од појава на несакани дејства на лековите.
Храната не е секогаш причина за појава на интеракции. Храната главно влијае врз
лековите по пат на промени во гастричното празнење, хелирање, индукција и инхибиција на
ензимите со кои се метаболизираат и транспортираат лековите и промени во прокрвеноста на
спланхичната регија.
Интеракциите кои настануваат како последица на внесената храна можат да бидат и
позитивни. Таков е примерот со урапидилот со продолжено дејство, кај кој внесот на храна ја
зголемува Cmax, па земањето на лекот со појадок е многу поволно во терапијата; и примерот со
нифедипинот каде што храната ја намалува брзината на апсорпција и ги елиминира несаканите
ефекти поврзани со високата Cmax поради пребрзата апсорпција.
Сепак, генерално земено, храната ја забавува ресорпцијата на лековите, со што ја
намалува нивната биорасположливост и со тоа го намалува и нивниот ефект, што во некои
специфични случаеви мора внимателно да биде земено во предвид.
Одговорот кон антихипертензивните лекови може да варира меѓу пациентите од
различни популации како и кај секој поединечен пациент, што со себе може да носи сериозни
последици. Поради тоа, од големо значење е на пациентите прецизно да им се нагласува
режимот на земање на лекот и да се советуваат која храна треба да се избегнува, а која може да
има поволен ефект врз терапијата. Здравствените работници, лекарите и особено фармацевтите
треба да ги познаваат добро следните ефекти на храната врз антихипертензивните лекови:
● Истовременото внесување на храна и диуретици како фуросемидот, може да ја намали
биорасположливоста на диуретикот. Но во случај на спиронолактон и
хидрохлоротијазид биорасположливоста може да биде зголемена.
● Сmax и AUC на доксазосинот можат да бидат зголемени кога се внесуваат со храна богата
со масти.
● Администрација на формулација со продолжено ослободување на урапидилот со
појадок, се смета дека може да постигне подобри резултати во намалувањето на крвниот
притисок.
● И покрај зголемувањето на биорасположливоста на пропранололот кога тој се внесува со
високо-протеинска храна или со лук, тоа нема релевантни клинички ефекти.
● Фелодипинот во формулација со продолжено ослободување, администриран заедно со
храна, има одложена апсорпција, поради пролонгирана ретенција на лекот во
желудникот.

13
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

● Зголемувањето на плазма концентрацијата на нисолдипин обложена таблета, земена со

храна богата со масти и високо калорична храна, може да се избегне кога лекот би се
администрирал 30 минути пред внесување на храна.
● Биорасположливоста на АСЕ инхибиторите може да биде намалена поради
вообичаената исхрана или поради антациди, коишто можат да го намалат гастричното
празнење и да ја покачат желудочната рН.
● Иако внесот на храна слабо влијае врз биорасположливоста на ARBs, фармакокинетиката
на лосартан, телмисартан, валсартан и епросартан може да биде променета кога се
земаат со храна.
● Фармакокинетските параметри на хидралазин можат да бидат променети поради внесот
на храна, затоа хидралазин треба да се зема во постојано време во однос на внесот на
храната. Истото важи и за ендралазин.
● Вообичаената употреба на сок од грејпфрут ја зголемува плазма концентрацијата на
следниве агенси: азелнидипин, бенидипин, цилнидипин, ефонидипин, фелодипин,
манидипин, никардипин, нифендипин и пранидипин. Амлодипинот не е засегнат при
истовремена примена со сок од грејпфрут.
● Во поглед на фелодипин, (еден од блокаторите на калциумови канали кој покажува
најјасна интеракција со сокот од грејпфрут), внесот на сок од грејпфрут треба да биде
најмалку 2-3 дена оддалечен од внесот на лекот. Мора да се забележи и дека сокот од
горчив Sevilla портокал има интеракција со фелодипин, слична на таа со сокот од
грејпфрут.
● Во однос на верапамил и внесот на сок од грејпфрут, останува извесна контроверзија,
бидејќи и покрај тоа што ја зголемува AUC и Cmax, истражувањето на Zaidenstein et al. не
пронашло значителен ефект врз биорасположливоста на верапамил, кога бил земан со сок
од грејпфрут.
● Кога станува збор за талинол, ацебутолол и целипролол, истовремениот внес на сок од
грејпфрут може да ја намали биорасположливоста, но без позначајни клинички ефекти.

Сокот од грејпфрут е дел од исхраната со највисок потенцијал за интеракции и токсични

ефекти сврзани со внесот на некои антихипертензивни лекови и некои антиаритмици. Со оглед на
тоа што ефектот на сокот од грејпфрут трае дури и 24 часа по ингестија, најдобра препорака е да
се советуваат пациентите да го отстранат сокот од грејпфрут од нивната исхрана кога примаат
лекови за кардиоваскулаторниот систем. Други сокови, како сокот од портокал, треба исто така да
се земат во предвид кога се пропишуваат антихипертензивни лекови.
Промените во биорасположливоста на антихипертензивните лекови кои настануваат
поради погоре споменатите интеракции и последователно евентуалните токсични ефекти треба
да се земат во предвид со детално проучување на навиките за исхрана на пациентите со
хипертензија уште пред да се препишат антихипертензивните лекови.

14
 Интеракции меѓу лекови што се употребуваат во терапија на хипертензија и храна | Декември, 2017

КОРИСТЕНА ЛИТЕРАТУРА

1. Bailey et al., 1998. (cited in Jáuregui-Garrido, B., Jáuregui-Lobera, I., 2012, p. 1870)
2. Bushra, R., Aslam, N., & Khan, A. Y. (2011). Food-Drug Interactions. Oman Medical Journal,
26(2), 77–83. [online] Available at: <http://doi.org/10.5001/omj.2011.21>
3. Dresser, G. K., Bailey, D. G. and Carruthers, S. G. (2000), Grapefruit juice–felodipine interaction
in the elderly. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 68: 28–34. doi:10.1067/mcp.2000.107524
4. Но et al., no date (cited in Jáuregui-Garrido, B., Jáuregui-Lobera, I., 2012, p. 1871)
5. Jáuregui-Garrido, B., Jáuregui-Lobera, I., 2012. Interactions between antihypertensive drugs and
food. Nutr. Hosp., [online] Available at: <http://scielo.isciii.es/pdf/nh/v27n6/11revision10.pdf>
ISSN 0212-1611
6. Lilja, J. J., Raaska, K. and Neuvonen, P. J. (2005), Effects of grapefruit juice on the
pharmacokinetics of acebutolol. British Journal of Clinical Pharmacology, 60: 659–663.
doi:10.1111/j.1365-2125.2005.02489.x
7. Malhotra, S., Bailey, D. G., Paine, M. F., Watkins, P. B., 2001. Seville orange juice-felodipine
interaction: comparison with dilute grapefruit juice and involvement of furocoumarins. Clinical
Pharmacology & Therapeutics, 69: 14–23. doi:10.1067/mcp.2001.113185
8. Schmidt, L.E. & Dalhoff, K., 2002. Food-Drug Interactions. Drugs 62: 1481. [online] Available at:
<https://doi.org/10.2165/00003495-200262100-00005>
9. Takanaga, H., Ohnishi, A., Murakami, H., Matsuo, H., Higuchi, S., Urae, A., Irie, S., Furuie, H.,
Matsukuma, K., Kimura, M., Kawano, K., Orii, Y., Tanaka, T. and Sawada, Y. (2000), Relationship
between time after intake of grapefruit juice and the effect on pharmacokinetics and
pharmacodynamics of nisoldipine in healthy subjects. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 67:
201–214. doi:10.1067/mcp.2000.104215
10. Winstanley, P. A., Orme M. L'E., 1989. The effects of food on drug bioavailability. Br. J. clin.
Pharmac. 28, 621-628
11. Zaidenstein et al., 2001 (cited in Jáuregui-Garrido, B., Jáuregui-Lobera, I., 2012, p. 1871)
12. Институт за јавно здравје на Република Македонија, 2017. Болнички морбидитет во
Република Македонијa. Скопје, стр. 5-12
13. Коњановски, Ѓ., 2014. Покачениот крвен притисок - "тивок убиец". Доктори.мк. [онлајн]
<http://doktori.mk/element/view/4d6ad03769422/visok-krven-pritisok-hipertenzija>
14. Никодијевиќ, Б., (уредник) (2006) ФАРМАКОТЕРАПИСКИ прирачник: за лекари, фармацевти
и стоматолози. Министерство за здравство на Република Македонија, Биро за лекови,
Скопје, стр. 23-50, 712-794
15. Поп Ѓорчева, Д. (уредник) (2011) ПАТОЛОШКА ФИЗИОЛОГИЈА, Учебник и практикум за
студенти по фармација. Институт за патолошка физиологија и нуклеарна медицина
„Академик Исак С. Таџер“ – Медицински факултет, Универзитет „Св. Кирил и Методиј“,
Скопје, стр. 122-127

15