Artículo de Revisión

Rev Med Chile 2010; 138: 621-629

Participación del sistema endocanabinoide

en el desarrollo de obesidad

CARINA VALENZUELAa, CAROLINA AGUIRREa, VALESKA CASTILLOb,

ANA MARÍA RONCOb, MIGUEL LLANOSc

A role for the endocannabinoid Laboratorio de Nutrición y

Regulación Metabólica.
system in obesity Instituto de Nutrición y
Tecnología de los Alimentos
(INTA). Universidad de Chile.
Endocannabinoids are the endogenous ligands for the cannabinoid receptors type Santiago. Chile.
1 and 2. These membrane receptors are responsible for the psychotropic effects of a
Nutricionista.
Cannabis Sativa, when bound to its active component known as (-)-D9-tetrahydro- b
Bioquímica.
c
cannabinol. Cannabinoid receptors, endocannabinoids and the enzymes catalyzing Químico Farmacéutico.

their biosynthesis and degradation, constitute the endocannabinoid system (ECS), Trabajo financiado por
which has a remarkable role controlling energy balance, both at central nervous system FONDECYT, Proyecto #
1070663.
and peripheral tissues. The ECS regulates food ingestion by stimulating a network
of orexigenic neurons present in the hypothalamus and reinforcing motivation and Recibido el 22 de junio de
2009, aceptado el 7 de enero
reward to food consumption in the nucleus accumbens. Regarding peripheral tissues,
de 2010.
this system controls lipid and glucose metabolism at different levels, reduces energy
expenditure and leads energy balance to fat storage. Metabolic alterations, includ- Correspondencia a:
Dr Miguel N. Llanos S.,
ing excessive accumulation of abdominal fat, dyslipidaemia and hyperglicaemia, Laboratorio de Nutrición
are suggested to be associated to a hyperactivated ECS. Since obesity is one of the y Regulación Metabólica,
major health problems in modern societies, in this review we discuss the role of the Instituto de Nutrición y
Tecnología de los Alimentos,
endocannabinoid system in metabolic pathways associated to control mechanisms of
Universidad de Chile.
energy balance and its involvement in overweight and obesity. In addition, we also Macul # 5540. Casilla 138-11.
discuss therapeutic possibilities and emergent problems due to cannabinoid receptor Santiago, Chile.
type 1 antagonism utilized as treatment for such alterations. Fono: 978-1507
Fax: 221-4030
(Rev Med Chile 2010; 138: 621-629).
E-mail: mllanos@inta.cl
Key words: CB1 Receptor; Endocannabinoids; Lipogenesis; Obesity.

L
a homeostasis de energía está regulada por
complejos mecanismos centrales y periféri-
cos interconectados entre si, los cuales inter-
actúan con el fin de mantener niveles adecuados de
ingesta, almacenamiento y utilización de la energía.
Los factores ambientales asociados al estilo de vida
actual han llevado a una aparente desregulación
de estos mecanismos y por lo tanto a una elevada
incidencia de obesidad, la cual se asocia con un
aumento del riesgo de insulino resistencia, diabetes
tipo 2, hígado graso no alcohólico, dislipidemia
no aterogénica y enfermedades cardiovasculares.
Actualmente, el sistema endocanabinoide (SEC)
es reconocido como un sistema clave en aspectos
relacionados con la homeostasis de energía ya que
tiene un rol en la ingesta alimentaria, la lipogénesis
hepática, la adipogénesis y lipogénesis del tejido
adiposo, así como en el metabolismo de la glucosa.
En esta revisión se discuten los hallazgos que
relacionan al SEC con la etiología de la obesidad
y los mecanismos involucrados, además de sus
implicancias terapéuticas.
Características generales del sistema
endocanabinoide
El SEC lo comprenden dos receptores para
canabinoides: RCB1 y (RCB2)1, sus ligandos endó-

621
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Participación del sistema endocanabinoide en el desarrollo de obesidad - C. Valenzuela et al

genos denominados endocanabinoides, siendo do hidrolasa (FAAH), mientras que el 2-AG es

los más estudiados la anandamida (ADA) y el
2-araquidonilglicerol (2-AG)2, y las enzimas re-
sponsables de su formación y degradación.
Los RCB1 y RCB2 son receptores de membrana
acoplados a proteína G, que fueron descubier-
tos como blancos moleculares del componente
psicotrópico de la planta Cannabis Sativa, el
(-)-D9-Tetrahidrocannabinol (D9-THC), y par-
ticipan en la modulación fisiológica de muchas
funciones centrales y periféricas. El RCB2 se ex-
presa principalmente en las células del sistema
inmune, mientras que el RCB1 se expresa tanto a
nivel central como periférico3-7. Ambos receptores
pueden ser antagonizados selectivamente, siendo
los más estudiados el compuesto SR141716A, que
antagoniza al RCB1, y el compuesto SR144528 que
antagoniza al RCB28-10.
Los endocanabinoides ADA y 2-AG son bio-
sintetizados a demanda, a partir de fosfolípidos
de membrana por la acción de distintas fosfoli-
pasas y, posterior a su liberación, son degradados
enzimáticamente. La anandamida es degradada
específicamente por la enzima ácido graso ami-
inactivado por la enzima monoacilglicerol lipasa.
Las vías de síntesis y degradación se han descrito
fundamentalmente a nivel neuronal, pero es muy
probable que sean similares en otros tejidos (Fi-
gura 1).
Endocanabinoides y regulación de la ingesta
de alimentos
La regulación de la ingesta de alimentos por el
SEC ocurre a nivel del sistema nervioso central.
De hecho, los efectos antieméticos e inductores
del apetito del D9-THC, son conocidos desde hace
bastante tiempo y por esta razón este compues-
to, así como la nabilona, su análogo de síntesis,
se han utilizado para disminuir los vómitos y
náuseas en pacientes con cáncer, y para prevenir
la pérdida de peso en pacientes con SIDA7. El
aumento de la ingesta por acción del D9-THC y
de los endocanabinoides11-13 se produce a través
de la estimulación de RCB1, ya que la inhibición
de éstos por la administración de SR141716A,

Figura 1. A) Estructura química de los principales agonistas y del antagonista clásico del RCB1. B) Vías de síntesis, degrada-
ción de endocanabinoides y su acción retrograda en el RCB1 pre-sináptico. AA: ácido araquidónico; FAAH: ácido graso amido
hidrolasa; PLC: fosfolipasa C; MAGL: monoacilglicerol lipasa; DAGL: diacilglicerol lipasa; NAPE-PLD: Fosfolipasa D selectiva para
N-acilfosfatidil-etanolamida; NAT: N-aciltransferasa; 2-AG: 2-araquidonilglicerol; NarPE: N-araquidonil-fosfatidil-etanolamida;
CRH: hormona liberadora de corticotrofina; CART: transcripto regulado por cocaína y anfetamina.

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Participación del sistema endocanabinoide en el desarrollo de obesidad - C. Valenzuela et al
antagonista/agonista inverso de RCB1, reduce el
consumo de alimentos11,14. El RCB1 se expresa en
áreas del hipotálamo involucradas en el control del
apetito, como es el núcleo paraventricular (NPV) y
el hipotálamo lateral (HL). Los endocanabinoides
hipotalámicos liberados por las neuronas post-
sinápticas participan en el control de la ingesta
alimentaria regulando la expresión y/o acción de
varios mediadores anorexígenos y orexígenos15,
a través un mecanismo de regulación retrógrada
mediado por RCB1, localizados mayoritariamente
a nivel pre-sináptico16,17 (Figura 1). En el NPV, la
estimulación de RCB1 reduce la liberación de la
hormona liberadora de corticotrofinas (CRH) un
compuesto de carácter anorexígeno18. En el HL, los
endocanabinoides estimulan la excitabilidad de las
neuronas que contienen la hormona concentrado-
ra de melanina (MCH)19, generando un aumento
de la ingesta. Mientras que la activación de RCB1
inhibe la liberación del transcripto anorexígeno
relacionado a cocaína y anfetamina (CART)20.
Adicionalmente el RCB1 coexiste con los receptores
serotonérgicos 5-HT1B y 5-HT3 en la formación
hipocampal y en la neocorteza21. De manera que
la interacción SEC-sistema serotoninérgico podría
dar cuenta de otra vía involucrada en el control
de la ingesta.
Se ha sugerido que el SEC tiene un rol impor-
tante en la modulación del circuito de recompensa
y reforzamiento de la ingesta, ya que RCB1 se
co-localiza con los receptores dopaminérgicos
D1 y D2 en el sistema mesolímbico21. Así, la
“conversación-cruzada” entre ambos sistemas
se ha demostrado en experimentos en los cuales
antagonistas del receptor D1 reducen el estímulo
orexigénico inducido por D9-THC22. Por otro lado,
el bloqueo de RCB1 por SR141716A reduce el au-
mento de dopamina estimulado por el consumo
de alimentos palatables23. También se ha postulado
una interacción funcional entre los sistemas en-
docanabinoide y opioide en los mecanismos de
recompensa a nivel central22.
Es interesante el hecho que los niveles hipota-
lámicos de endocanabinoides están inversamente
correlacionados con los niveles sanguíneos de la
hormona leptina; así, se sabe que ratones obesos
con señalización defectuosa de leptina (ratones
ob/ob y db/db) muestran niveles elevados de en-
docanabinoides (ADA y 2-AG) hipotalámicos15,
y que la administración de leptina disminuye
concomitantemente la ingesta de alimentos y los
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niveles de ADA y 2-AG en ratones normales y ob/
ob. Por lo tanto, los efectos cruciales de leptina
en la regulación de mediadores orexígenos y ano-
rexígenos hipotalámicos implican la participación
de endocanabinoides y RCB1, los que parecen
estar involucrados en la hiperfagia y obesidad en
situaciones de señalización defectuosa de leptina15.
Endocanabinoides y regulación del
metabolismo energético
El bloqueo de RCB1 por SR141716A reduce
la ingesta de alimentos en modelos genéticos
de obesidad tales como ratones ob/ob, db/db y
ratas Zucker24. Sin embargo, el efecto de los blo-
queadores de RCB1 sobre la ingesta es transitorio,
mientras que la disminución de peso es sostenida
en el tiempo24, lo que se observó en estudios con
alimentación pareada y en modelos animales de
obesidad inducida por dieta. En estos últimos, el
tratamiento crónico con bloqueador del RCB1 pro-
duce una reducción significativa de la masa grasa
en relación a la magra, y una mejora de ciertos
parámetros metabólicos, como niveles de gluco-
sa, insulina, leptina y colesterol, entre otros25,26.
Notablemente, los ratones knockout para RCB1
(RCB1-/-), presentan un fenotipo magro, además
de una tendencia a un mayor gasto energético
en la fase oscura, que los ratones nativos con ali-
mentación pareada27. Incluso con una dieta alta en
grasa, los ratones RCB1-/- no desarrollan obesidad
o insulino-resistencia, a pesar de que consumen
tanto alimento como sus pares nativos28. Estos
antecedentes demuestran que la reducción de
peso y masa grasa, producto del tratamiento con
antagonistas RCB1, se deben inicialmente a su
acción anorexígena a nivel central y posterior-
mente a un efecto a nivel periférico, sugiriendo la
participación del SEC en la regulación periférica
del metabolismo energético, lo que ha generado
estudios asociados a lipogénesis, primeramente
en tejido graso27 y luego en hígado4, entre otros.
Diversos hallazgos sugieren que el incremento
de la actividad del SEC contribuye a la acumula-
ción de triglicéridos en el tejido adiposo, inde-
pendiente de la cantidad de alimento consumido.
En este sentido, se ha observado la expresión de
RCB1 en grasa epididimal de ratones machos y en
cultivos primarios de adipocitos. La estimulación
de dichos adipocitos con WIN-55,212, agonista
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de RCB1, aumenta en forma dosis-dependiente la
actividad de la lipasa lipoproteica, efecto que es
bloqueado por SR141716A, demostrando que este
efecto es mediado por RCB127. Otro aspecto im-
portante de señalar es la mayor expresión de RCB1
en ratas obesas Zucker (fa/fa), al compararlas con
ratas control5. El bloqueo de RCB1 en estas ratas es
capaz de estimular la expresión de adiponectina,
hormona sintetizada en tejido adiposo que pro-
mueve la oxidación muscular de ácidos grasos y
la reducción de peso29. Otros estudios demuestran
además que SR141716A disminuye la hiperglice-
mia, la hiperinsulinemia y la acumulación de grasa
visceral en modelos animales de estrés, diabetes
y obesidad30-32.
Dado que el rol del tejido adiposo en lipogé-
nesis de novo es menor en comparación con dicha
función a nivel hepático33, diversos estudios han
apuntado a examinar al hígado y su maquinaria
molecular como un tejido blanco para las acciones
metabólicas de los endocanabinoides. Se ha obser-
vado la expresión de RCB1 en hepatocitos, cuya
activación estimula la expresión de un importante
factor de transcripción lipogénico, la proteína de
unión del elemento regulatorio de esteroles 1c
(SREBP-1c) y de sus genes blanco, las enzimas
acetil-CoA-carboxilasa-1 (ACC1) y la sintetasa de
ácidos grasos (FAS)4. Esto probablemente explica
los efectos de agonistas para RCB1 en la estimu-
lación de la síntesis de ácidos grasos de novo y
lipogénesis en células hepáticas4. La ausencia de
respuesta lipogénica hepática en ratones RCB1-/- y
la inhibición de ésta en ratones nativos por acción
del antagonista del RCB1, SR141716A, dan mayor
respaldo a la función lipogénica de RCB1 hepáticos.
Este mecanismo parece contribuir a la obesidad
inducida por dieta, la que está asociada a niveles
hepáticos elevados de RCB1 y de ADA, al parecer
por una disminución en la actividad de la enzima
FAAH. De esta forma, la estimulación sostenida
de RCB1 generaría síntesis de ácidos grasos de novo
en hígado de ratón, la cual no se observa en híga-
do ni en hepatocitos aislados de ratones tratados
con SR141716A ni en ratones RCB1-/- 4. Estudios
más recientes indican que ratones knockout RCB1
hígado-específico alimentados con una dieta alta
en grasa, presentan menos esteatosis, hiperglice-
mia, dislipidemia y resistencia a insulina y leptina,
al compararlos con los ratones nativos alimentados
con la misma dieta hipergrasa. Estos resultados
indican que la activación de RCB1 hepáticos con-
624
tribuye al desarrollo de esteatosis inducida por la
dieta y a las alteraciones hormonales y metabólicas
asociadas34. De esta forma, es posible que factores
hepáticos liberados a la circulación y dependientes
de la hiperactivación de RCB1, estén asociados al
desencadenamiento de ciertas condiciones fisio-
patológicas35.
Otros hallazgos sugieren que los endocanabi-
noides están involucrados en el control del me-
tabolismo de hidratos de carbono por medio de
la regulación de los niveles de insulina, así como
de la captación y utilización de glucosa por los
tejidos, con el posterior impacto en los niveles de
glucosa circulante. Al respecto, se ha demostrado la
expresión de RCB1 y RCB2 en páncreas endocrino,
los primeros en células a y los segundos tanto en
células a como en b36. Además, en insulinoma
de ratas se ha observado que la producción de
endocanabinoides está regulada negativamente
por insulina32 y existe evidencia que indica que
la hiperactivación del SEC durante períodos de
hiperglicemia podría contribuir a la hiperinsuli-
nemia característica de la obesidad36. Por otro lado,
se ha observado la expresión de RCB1 en músculo
esquelético humano y de ratones37,38. En este
sentido, ratones RCB1-/- muestran una tendencia
hacia un mayor gasto energético27, mientras que
un tratamiento de 7 días con SR141716A aumenta
en 37% el consumo de oxígeno (activación de
termogénesis) en ratones genéticamente obesos
(ob/ob), produciendo, además, un incremento
significativo de la captación de glucosa en músculo
soleo3. Se ha observado también que la expresión
de RCB1 en músculo soleo de ratón, aumenta al
someterlos a una dieta alta en grasa38.
Perturbaciones del sistema endocanabinoide
en obesidad
Los RCB1 podrían jugar un rol crucial en la
regulación del gasto energético en humanos. Esto
se observó con el uso de un antagonista RCB1 en
sujetos con sobrepeso y obesos, donde el gasto
energético basal aumentó significativamente con
respecto al grupo placebo, luego de 2 a 5 h post-
tratamiento39. Dada la secreción local y rápida de-
gradación de los endocanabinoides, la importancia
de los niveles circulantes de estos compuestos no
es totalmente comprendida, ya que podrían reflejar
el recambio de células sanguíneas circulantes o los
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Participación del sistema endocanabinoide en el desarrollo de obesidad - C. Valenzuela et al
endocanabinoides liberados por órganos periféri-
cos. Sin embargo, varios estudios han encontrado
diferencias entre distintos subgrupos de pacientes.
Por ejemplo, los niveles circulantes de ADA y 2-AG
están aumentados en mujeres post-menopáusicas
obesas, en comparación con aquellas mujeres post-
menopáusicas con mayor masa magra6, mientras
que mujeres obesas con trastornos alimentarios
(“binge eating disorder”) presentan niveles plasmá-
ticos de ADA 2 veces mayores que sus controles40.
Estos hallazgos sugieren un aumento periférico del
tono endocanabinoide, además del posible rol de
ADA en aspectos hedónicos de algunos desórdenes
alimentarios40.
Por otra parte, el aumento de niveles de 2-AG
solamente se ha observado en tejido adiposo
visceral, pero no subcutáneo, en humanos con
sobrepeso y obesos32. La hiperactivación del SEC
en los depósitos adiposos visceral vs subcutáneo
fue confirmada por estudios que mostraron una
correlación positiva entre los niveles plasmáticos
de 2-AG, pero no de ADA, y la cantidad de grasa
intra-abdominal41,42. En pacientes diabéticos tipo
2 no obesos (IMC≈30) y con hiperglicemia par-
cialmente controlada, los niveles plasmáticos de
ADA y 2-AG están aumentados al compararlos con
sujetos controles no diabéticos32. Una posible causa
del aumento de los niveles de endocanabinoides
es una menor expresión de sus enzimas de degra-
dación, lo que se ha observado en grasa visceral y
subcutánea de pacientes obesos6,41,43.
La relación entre un SEC disfuncional y obe-
sidad podría involucrar también polimorfismos
genéticos. Así, se ha observado una correlación
entre sobrepeso/obesidad y un polimorfismo en
el gen FAAH44, que genera una enzima con menor
actividad degradatoria de ADA.
Los resultados en relación a la expresión de
RCB1 en sujetos obesos también son contradicto-
rios. Se ha observado una menor expresión en te-
jido adiposo omental y subcutáneo6,41,45. Mientras
que en un estudio realizado en pacientes obesos
no se encontró cambio en los niveles de ARNm
para RCB1 en ningún tipo de depósito graso cor-
poral43. También se ha reportado que los niveles
de ARNm para RCB1 están aumentados en la grasa
subcutánea y visceral, y disminuidos en la grasa
subcutánea glútea46. Asimismo, se han encontrado
correlaciones entre polimorfismos en CNR1, el
gen que codifica para el RCB1, y la ocurrencia de
fenotipos magros u obesos en varias poblaciones
Rev Med Chile 2010; 138: 621-629
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humanas adultas47,48. La relevancia patológica de
estos hallazgos debe esperar más estudios que
investiguen el impacto de estas mutaciones en la
actividad funcional del RCB1.
Adicionalmente, una desregulación de los
niveles de endocanabinoides puede ocurrir por
acciones alteradas de leptina e insulina. En obesi-
dad, la leptina pierde su capacidad para inhibir la
ingesta energética y aumentar el gasto energético49,
lo que podría explicar el impacto negativo de una
señalización defectuosa de leptina en el cerebro50.
Esta situación también podría aumentar los niveles
de endocanabinoides en el hipotálamo, con la pos-
terior hiperfagia y aumento de peso corporal. Por
otro lado, la insulina genera una disminución de
los niveles de endocanabinoides en insulinoma de
células b, cultivadas con niveles bajos de glucosa32 y
estimula la expresión de la enzima FAAH en tejido
adiposo subcutáneo de sujetos magros, pero no de
aquellos obesos51, donde los altos niveles de 2-AG
se correlacionan con bajos niveles de ARNm para
FAAH en tejido adiposo visceral41. Por lo tanto,
niveles aumentados de endocanabinoides también
podrían generarse por insulino resistencia, funda-
mentalmente en tejidos periféricos.
La Figura 2 resume los efectos de un SEC
hiperactivo en diferentes tejidos que se traducen
en último término en el desarrollo de sobrepeso/
obesidad y sus alteraciones metabólicas asociadas.
Problemas emergentes asociados a
tratamientos con antagonista RCB1
Los resultados obtenidos en los diferen-
tes programas RIO (“Rimonabant in Obesity/
Overweight”), demostraron que el bloqueo crónico
de los RCB1 con el compuesto Rimonabant en in-
dividuos obesos con síndrome metabólico generó
pérdida de peso y un considerable mejoramiento
en el perfil lipídico de estos pacientes, acompa-
ñado además de un aumento en la sensibilidad
a la insulina52,53. Estos resultados, claramente
positivos, llevaron a la aprobación en Europa
(no así en Estados Unidos de Norteamérica) de
la utilización masiva del compuesto Rimonabant
durante alrededor de dos años, período en el cual
fue posible constatar que la mayor limitante de
este compuesto era el bloqueo no selectivo de
RCB1 en el sistema nervioso central, hecho que
eventualmente llevó a problemas de ansiedad y
625
Artículo de Revisión
Participación del sistema endocanabinoide en el desarrollo de obesidad - C. Valenzuela et al
depresión marcada en pacientes susceptibles54. Es
necesario recordar que el SEC está asociado a la
mantención de un estado homeostático de com-
portamiento, respondiendo a períodos de estrés
y ansiedad a través de la liberación protectora
de ADA y 2-AG18, que actúan sobre RCB1 para
generar una modulación neuronal retrógrada55,56.
De manera que el bloqueo de RCB1 en el sistema
nervioso central debiese afectar los mecanismos
de “manejo” del estrés y la ansiedad, facilitando la
manifestación de efectos secundarios con carácter
depresivo. Dado que fue posible constatar que los
riesgos de desórdenes siquiátricos a causa de este
compuesto sobrepasaban los efectos beneficiosos,
la Agencia Europea de Medicina recomendó en
octubre de 2008 la suspensión de la venta de esta
droga para el tratamiento de la obesidad57. La
empresa Sanofi-Aventis siguió estas recomenda-
ciones y determinó finalizar todos los estudios
clínicos en desarrollo con este compuesto. A esto
se ha sumado recientemente la detención de otros
estudios clínicos ya en Fase III, que utilizaban los
bloqueadores de RCB1 taranabant (Merck) y CP-
945,598 (Pfizer) como agentes antiobesidad. Estos
antecedentes sugieren que indicar al RCB1 como
un blanco para el tratamiento de la obesidad57 ya
626
Figura 2. Consecuen-
cias de un sistema en-
docanabinoide hiper­
activo a nivel del siste-
ma nervioso central y
tejidos periféricos, me-
diadas por aumento
o sobre–estimulación
de RBC1. AGL: ácidos
grasos libres.
no sería un paradigma vigente, dado que este no
tendría un sustento práctico de aplicación terapéu-
tica beneficiosa para el ser humano. Sin embargo,
es posible que el abandono de esta posibilidad
terapéutica sea prematuro, ya que los resultados
obtenidos durante dos años en el estudio RIO-
Europa indican otros efectos susceptibles de ser
aprovechados. Adicionalmente, la posibilidad
que la investigación actual sea reorientada hacia
la obtención de bloqueadores RCB1 que sean in-
capaces de atravesar la barrera hematoencefálica
también es plausible. De esta manera, el blanco
natural de dichos compuestos serían los RCB1 que
se encuentran a nivel periférico en los diversos
tejidos ya descritos. Al respecto, estudios recientes
en animales indican que los efectos metabólicos
beneficiosos están mediados preferentemente por
los RCB1 presentes en tejidos periféricos34,58 y que,
por lo tanto, antagonistas de RCB1 restringidos a
la periferia deberían retener su eficacia terapéu-
tica reduciendo los potenciales efectos colaterales
a nivel del sistema nervioso central35. En efecto,
un estudio preliminar reciente describe que un
tratamiento oral con un antagonista restringido
sólo a RCB1 periféricos es efectivo en el manejo
de la obesidad y sus alteraciones metabólicas
Rev Med Chile 2010; 138: 621-629

Participación del sistema endocanabinoide en el desarrollo de obesidad - C. Valenzuela et al
asociadas59. En conclusión y pese a las recientes
decepciones terapéuticas en este campo de investi-
gación, la manipulación del SEC sigue siendo una
estrategia prometedora para el tratamiento de la
obesidad y sus comorbilidades.
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