DrTus.

com 13
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

TCA SİKLUSU (KREBS SİKLUSU, SİTRİK ASİT SİKLUSU)

14 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

• İnsanda karbonhidrtların, lipidlerin tümü ve bazı aminoasitler Asetil KoA’ya çevrilir. Bazı aminoasitlerde TCA
ara ürünlerine dönüştürülür.
• Bu siklusun temel fonksiyonu aminoasit, yağ asitleri ve karbonhidrat metabolizması ile elde edilen Asetil
KoA’nın ve aminoasitlerden elde edilen TCA ara ürünlerinin CO2 ve H2O’ya oksidayonudur.
• Karbonhidrat, lipid ve aminoasid metanolizmasını birleştirmektedir.
• Ayrıca glukoneogenez, transaminasyon, deminasyon ve lipogenezde de büyük rol oynar. Hem sentezi gibi
reaksiyonlarda da görev yapmaktadır.
• TCA siklusu tamamen mitokondri matriksinde gerçekleşir.
• Siklus hem katabolik hem de anabolik reaksiyonları içerir. Bu nedenle amfibolik yoldur.

Glikoliz glukozun pirüvata yıkımıdır. TCA siklusu asetil KoA’ların OAA ile birleşip sitrat haline çevrilmesi ile başlar. Bu
TCA’nın ilk reaksiyonudur. Glikolizle TCA’yı birleştirmek için pirüvatları asetil KoA’ya çeviren bir reaksiyon gereklidir.
Glikolizde oluşan pirüvatlar mitokondriye taşınır ve mitokondriyal enzim kompleksi olan pirüvat dehidrogenazla
asetil KoA’ya çevrilir. Pirüvat dehidrogenaz reaksiyonu TCA’ya ve glikolize ait değildir. Her iki metabolik yolu
birleştiren bir reaksiyondur. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.

Pirüvatın oksidatif dekarboksilasyonu:

Pirüvat Asetil CoA

(glikoliz son ürünü) (TCA için temel yakıt)

Pirüvat dehidrogenaz
enzim kompleksi

Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi, KoA ve NAD varlığında Asetil KoA, NADH+H ve CO2 üretmek
üzere pirüvatın oksidatif dekarboksilasyonunu sağlar.

Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi:

• Pirüvat dehidrogenaz (TPP)
• Dihidrolipoil transasetilaz (Lipoik asit) enzimlerinden oluşur.
• Dihidrolipoil dehidrogenaz (FAD)

Bu reaksiyon irreversibledir ve Asetil KoA’dan glukoz oluşumunu engeller.

Enzim kompleksi aşağıda gösterildiği gibi işlev görür:

Bu enzim kompleksi koenzim olarak TPP, lipoik asit, NAD, FAD ve CoA kullanır. Metabolizmada aynı
özelliklerde (3 enzimden oluşan ve TPP, lipoik asit, NAD, FAD ve KoA gerektiren) 3 tane enzim bulunur:
1. Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi
2. α-Ketoglutarat enzim kompleksi
3. Dallı zincirli aminoasid dehidrogenaz enzim kompleksi

Pirüvat dehidrogenaz enzim kompleksi metabolizmanın düzenleyici basamaklarından biridir. Fakat bu düzenlenme
glikolize veya TCA’ya ait değildir.

Pirüvat dehidrogenazı düzenlenmesi:

• PDH enzim kompleksi son ürün tarafından ve kovalent modifikasyonla düzenlenir.
• Enzim kompleksi fazla üretildiği zaman A KoA tarafından inhibe edilir. Enzim ayrıca yüksek NADH
düzeyleri ile de inhibe olur (bu olay ETZ substrat ile aşırı yüklenip oksijen sınırlı olursa oluşur). Yüksek
ATP’de inhibisyon yapar. Ca+2 il enzim aktive edilmektedir.
• Pirüvat, KoA, NAD ve ADP enzimi aktifler.
• Insülin pirüvat dehidrogenazı defosforile hale getirir ve aktifler.
 DrTus.com 15
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

• Glukagon enzimi fosforiller ve inhibe eder.

• Katekolaminle enzimi kalp kasında aktifler.

NADH+H

FADH2
Lipoami NAD

TPP FAD
Dihidrolipoil
Pirüvat Hidroksietil TPP
C
Pirüvat TPP Asetil
dihidrolipoami
d
Dihidrolipoil
Dihidrolipo
il

CoA-SH Asetil-CoA

TCA reaksiyonları:
Bu döngü reaksiyonları tamamen kapalı bir döngü olarak değil, bileşiklerin gerektiği zaman girip çıktığı bir trafik
kavşağı olarak değerlendirilmelidir.
16 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

1. Basamak:
• AKoA ve oksaloasetatın birleşmesi sitrat sentaz ile katalizlenir ve sitrat oluşur.
• Bu reaksiyon TCA’nın bir ara ürününü kullanır (OAA) ve bir ara ürününü oluşturur (sitrat). Bu nedenle
AKoA’nın siklusa girmesi ile siklus ara ürünlerinin net üretimi veya tüketimi olmaz.
• Tek yönlü bir basamaktır.
• Sitrat sentaz reaksiyonu TCA siklusunun ilk reaksiyonudur ve ilk düzenleyici basamağını oluşturur.
Tek yönlü reaksiyondur. Sitrat sentaz enzimi:
• Yüksek ATP
• Yüksek NADH+H
• Yüksek süksinil KoA
• Yağ asitleri açil KoA türevlerinin artışı ile inhibe olur.
• Ayrıca reaksiyon hızı substrat konsantrasyonu ile de düzenlenir ve asetil KoA artışı ile aktive
olur.
• ADP ve AMP enzimi aktifler.
 DrTus.com 17
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

Sitrat metabolizmada önemli metabolitlerden birisidir:

• TCA ara ürünüdür
• Yağ asitlerinin sitozolik sentezi için Asetil KoA kaynağıdır. Asetil KoA’lar mitokondriden
sitozole sitrat formunda taşınır.
• Sitratın sitozolde artışı glikoliz hız kısıtlayıcı enzimi olan FPK’I inhibe eder
• Sitratın sitozolde artışı yağ asiti sentezi hız kısıtlayıcı enzimi olan Asetil KoA karboksilazı
aktive eder.

2. basamak: akonitaz enzimi ile katalizlenir ve reaksiyonda sitrat izositrata döner. Reaksiyon fluroasetat ile
inhibe edilir. Reversible reaksiyondur. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.
18 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

1. basamak:
• Izositrat, izositrat dehidrogenaz ile α-ketoglutarata çevrilir (oksidatif dekarboksilasyon). Mg veya Mn
gerektirir.
• Bu basamakta siklusda üretilen 3 NADH+H’dan biri ve CO2 açığa çıkar.
• Hız kısıtlayıcı basamaklardan biridir.
• Reversible reaksiyondur.
• Izositrat dehidrogenaz:
• Yüksek ADP, Ca+2 ile aktive,
• Yüksek ATP ve artmış NADH oranı ile inhibe olmaktadır.
• Üç farklı izositrat dehidrogenaz tanımlanmıştır: Bir tanesi NAD’ye özgündür mitokondride yer alır. Diğer iki
tanesi NADP’ye özgündür, mitokondri ve sitoplazmada yer alır.

2. basamak:
• α-KG’ın süksinil KoA’ya dönüşümü α-ketoglutarat dehidrogenaz enzim kompleksi ile sağlanır (oksidatif
dekarboksilasyon).
• Reaksiyonda TCA’daki ikinci CO2 çıkışı ve 2. NADH+H üretimi sağlanır.
• Irreversible reaksiyondur.
• α-ketoglutarat enzim kompleksi:
• 3 enzimin beraber çalışması ile reaksiyon gerçekleşir. Gerekli olan koenzimler TPP, lipoik asit,
FAD, NAD ve KoA’dır.
• Enzim artmış ATP, GTP, NADH+H ve süksinil KoA ile inhibe edilir. Ca+2 artışıyla aktive edilir.
• Arsenit reaksiyonu inhibe eder.
3. Basamak:
• Süksinil CoA süksinat tiokinaz enzimi (süksinil KoA sentetaz) ile süksinata çevrilir. Bu reaksiyonda 1
mol GTP açığa çıkar.
• TCA’daki tek substrat düzeyinde fosforilasyon basamağıdır.
• Reversible basamaktır.
• Süksinil KoA tek sayıda karbon atomu taşıyan yağ asitlerinin oksidasyonundan, dallı zincirli aa’lerden
kaynaklanan propionil CoA’dan sentezlenebilir. Başlıca hem sentezinde kullanılır.

4. Basamak:
• Süksinat süksinat dehidrogenaz enzimi ile fumarata dönüşür.
• Bu reaksiyonda indirgenmiş koenzim olan FADH2 oluşur.
• TCA siklusunda mitokondri iç membranına bağlı tek enzimdir.
• Reversible basamaktır.
• Bir dikarboksilik asit olan ve süksinatın yapısal eşdeğeri olan malonat süksinat dehidrogenazı kompetetif
olarak inhibe eder.
• Fumarat TCA siklusunu üre siklusu ile birleştiren bileşiktir.
• FADH2 TCA’yı oksidatif fosforilasyon, yağ asidi yıkım ve sentezine bağlamaktadır.

5. Basamak
• Fumarat fumaraz enzimi ile malata döner. Reversible basamaktır.

6. Basamak:
• Malat malat dehidrogenaz ile oksaloasetata çevrilmektedir. Bu reaksiyonda 3. ve son NADH+H
sentezlenir.
 DrTus.com 19
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

Siklusta ara ürünlerin net bir üretimi ve tüketimi yoktur. 1 döngüde 4 çift e’
transferi olur:
• üç çift e’→NAD’I NADH+H’a indirger
• 1 çift e’→FAD’yi FADH2’ye indirger.

Düzenleyici enzimler:
• Sitrat sentaz
• İzositrat dehidrogenaz
• α-ketoglutarat dehidrogenaz

CO2 çıkışı olan basamaklar:

• İzositrat dehidrogenaz
• α-ketoglutarat dehidrogenaz

TCA siklusunda NADH+H üretilen basamaklar:

• İzositrat dehidrogenaz
• α-ketoglutarat dehidrogenaz
• malat dehidrogenaz

TCA siklusunda substrat düzeyinde fosforilasyon basamağı:

• Süksinat tiokinaz (süksinil koenzim A sentetaz)

TCA siklusunda FADH2 üretilen basamak:

• Süksinat dehidrogenaz

TCA siklusunda mitokondri iç membranına bağlı enzim:

• Süksinat dehidrogenaz

Sadece mitokondride yerleşen TCA enzimleri:

• α-KG dehidrogenaz
• Süksinat dehidrogenazdır.

Siklusda tek yönlü reaksiyonu katalizleyen TCA enzimleri:

• Sitrat sentaz
• α-ketoglutarat dehidrogenaz

TCA siklusunun anaplöretik reaksiyonları (yerine koyma):

1. Pirüvat karboksilaz: Pirüvattan oksaloasetat üreten reaksiyon
2. Aminoasit reaksiyonları:
a. α-ketoglutarat ve oksaloasetatın transaminasyonu
b. glutamat dehidrogenaz
c. dallı zincirli aminoasitler ve tek karbonlu yağlardan süksinil KoA sentezi.
ADP artışı ile, ATP üretiminde ADP’yi kullanan reaksiyonların (en önemlisi oksidatif fosforilasyondur)
hızını artırılır. ATP oluşumu enerji gerektiren reaksiyonların ATP tüketim hızını karşılayacak düzeye
gelene kadar artar.
20 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA
 DrTus.com 21
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA

Eğer ADP kısıtlı miktarda ise oksidatif fosforilasyon ile ATP oluşumu ADP ve P azlığına bağlı azalır. Oksidatif
fosforilasyon hızı ADP-P/ATP ile orantılıdır. Bu enerjinin solunumsal kontrolüdür. NADH ve FADH2’nin solunum
zincirindaki oksidasyonu, eğer ADP kısıtlı ise durur. NADH ve FADH2 biriktikçe, okside formları azalır ve okside
koenzimlerin azalmasına bağlı olarak AKoA’ların TCA’da oksidasyonu durur. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.

TCA’da yer alan vitaminler:

• Riboflavin: FAD yapısında olup, α-ketoglutarat enzim kompleksi ve süksinat dehidrogenaz
yapısında bulunur.
• Niasin: NAD’nin yapısında yer alır, izositrat dehidrogeaz, α-ketoglutarat dehidrogenaz ve malat
dehidrogenazın yapısında bulunur.
• Tiamin: α-ketoglutarat dehidrogenazın kofaktörüdür.
• Pantotenik asit: CoA yapısında bulunur.

İNHİBİTÖRLER:
• Gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz → İodoasetat
• Enolaz → Florür
• Fosfofruktokinaz-1 → Fosfoglikolik asid
• α-ketoglutarat dehidrogenaz → Arsenit
• Akonitaz → Floroasetat
• Süksinat dehidrogenaz → Malonat
• Pirüvat dehidrogenaz kinaz → Dikloroasetat

TCA SONUNA KADAR GLİKOLİZ DAHİL ENERJİ KAZANÇLARI

Organel Metabolik yol Enzim Üretilen ATP eşdeğeri
Glukokinaz
Heksokinaz - 1 ATP - 1 ATP
PFK-1 - 1 ATP - 1 ATP
Gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz (malat-aspartat mekiği) + 2 NADH+H + 6 ATP
Gliseraldehit 3-fosfat dehidrogenaz (gliserol-fosfat mekiği) + 2 FADH2 + 4 ATP
Sitoplazma Glikoliz Fosfogliserat kinaz + 2 ATP + 2 ATP
Pirüvat kinaz + 2 ATP + 2 ATP
Glikolizle TCA’yı
birleştiren Pirüvat dehidrogenaz + 2 NADH+H + 6 ATP
reaksiyon
Izositrat dehidrogenaz + 2 NADH+H + 6 ATP
α-ketoglutarat dehidrogenaz + 2 NADH+H + 6 ATP
Süksinat tiokinaz + 2 GTP + 2 ATP
Mitokondri
TCA Süksinat dehidrogenaz + 2 FADH2 + 4 ATP
Malat dehidrogenaz + 2 NADH+H + 6 ATP
Net kazanç 36/38 ATP
22 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
BİYOKİMYA