OSNOVNA ANATOMIJA AUTONOMNOG SISTEMA

Autonomni nervni sistem sastoji se iz tri dijela: simpatičkog, parasimpatičkog I enteričkog. Osnovna
(dvo-neuronska) organizacija simpatičkog I parasimpatičkog NS-a sastoji se od preganglijskih neurona sa
ćelijskim tijelima u CNS I postganglijskih neurona sa ćelijskim tijelima u autonomnim ganglijama.

Parasimpatički sistem je vezan za CNS preko dva skupa eferentnih nervnih vlakana:
-kranijalnog (2, 7, 9, 10) (cranial outflow) i
- sakralnog (sacral otuflow)

Parasimpatičke ganglije obično leže blizu ili unutar ciljnih organa.

Skup simpatičkih eferentnih vlakna (sympathetic outflow) napušta CNS u torakalnim I lumblanim
kičmenim korjenovima. Simpatičke glanglije tvore dva paravertebralna lanca, plus neke glanglije u
srednjoj liniji.

Enterički NS sastoji se iz neurona koji leže u intramuralnim pleksusima iz simpatičkog GIT-a. On prima
impulse iz simpatičkog I parasimpatičkog sistema, ali može da djeluje I sam za sebe u kontroli motornih I
sekretornih funkcija crijeva.

FIZIOLOGIJA AUTONOMNOG NERVNOG SISTEMA

Autonomni NS kontroliše glatke mišiće (visceralne i vaskularne), egzokrinu (i dijelom endokrinu)

sekreciju, frekvenciju i snagu srčane kontrakcije i neke metaboličke procese (npr. iskorištavanje glukoze).
Simpatički I parasimpatički sistemi imaju suprotne efekte u nekim situacijama (npr. kontrola frekvencije
rada srca, gastrointestinalnog glatkog mišića) ali ne i u drugim (npr. pljuvačne žlijezde, cilijarni mišić).
Simpatička aktivnost povećana je u stresu (odgovor ‘’borba ili bjekstvo’’) dok parasimpatička aktivnost
dominira za vrijeme sitosti i mirovanja. Oba sistema obezbjeđuju trajnu fiziološku kontrolu specifičnih
organa pod normalnim okolnostima, kada tijelo nije u ekstremnoj situaciji.

TRANSMITERI AUTONOMNOG NS

Glavni transmiteri su acetilholin I noradrenalin.

Preglanglijski neuroni su holinergički; ganglijska transmisija odvija se preko nikotinskih holinergičkih
receptora (iako su ekscitacijski muskarinski receptori takođe prisutni na postganglijskim ćelijama).
Postganglijski parasimpatički neuroni su holinergički i djeluju preko muskarinskih receštora u cijlnim
organima.
Postaglanglijski simpatički neuroni su uglavnom norarenergički iako su neki i holinergički (npr. znojne
žlijezde).
Transmiteri različiti od noradrenalina i acetilholina (NANC transmiteri) takođe se koriste u velikoj mjeri
u ANS. Najvažniji su azotoksid i vazoaktivni intestinalni polipeptid (parasimpatički), ATP i neuropeptid
Y (simpatički). Drugi, kao što je 5-hidroksitriptamin (5-HT), gama-aminobuterna kiselina (GABA) I
dopamin, također igraju izvjesnu ulogu.
Kotransmisija je opšti fenomen.
NEUROMODULACIJA I PRESINAPTIČKE INTERAKCIJE

Osim što funkcionišu direktno kao neutrotransmiteri, hemijski medijatori mogu da regulišu:

- Presinaptičko oslobađanje transmitera

- Ekscitabilnost neurona

Oba procesa su primjeri neuromodulacije i u principu uključuju regulaciju membranskih jonskih kanala
drugim glasnikom.
Presinaptički receptori mogu da inhibišu ili povećaju oslobađanje transmitera pri čemu je ovo prvo
značajnije.
Inhibicijski presinaptički autoreceptori javljaju se na adrenergičkim i holinergičkim neuronima,
omogućavajući da svaki transmiter inhibiše vlastito oslobađanje (autoinhibicijska povratna sprega).
Mnogi endogeni medijatori (npr. GABA, prostaglandini, opioidni I drugi peptidi) kao i sami transmiteri,
ostvaruju presinaptičku kontrolu (uglavnom inhibicijsku) nad oslobađanjem autonomnih transmitera.

HOLINERGIČKI RECEPTROI

Glavna podjela je na nikotinski (nAChR) i muskarinski (mAChR) tip receptora.

nAChR su direktno vezani za jonski kanal i posreduju u brzoj ekscitatornoj sinaptičkoj transimisiji na
nivotu neuromišićne spojnice, automonmne glanglije I različitih struktura u CNS. Mišićni I neuronalni
nAChR razlikuju se po molekulskoj strukturi i farmakološkim svojstvima.
Oba rtipa (mAChR I nAChR) su lokalizovana presinaptički i postsinaptički i učestvuju u regulaciji
oslobađanja transmitera.
mAChR su receptori vezani za G proteine i njihova aktivacija izaziva:
- stimulaciju fosfolipaze C (porast koncentracije drugih glasnika: inozitol-trifosfata i diacilglicerola)
- inhibiciju adenilat ciklaze
- aktivaciju kalijumskih ili inhibiciju kalcijumskih kanala
mCAhR posreduju u efektima acetilholina na postganglijskom sinapsama parasimpatikusa (uglavnom
srce, glatki mišići, žlijezde) a doprinose i ekscitaciji ganglija. Lokalizovani su u mnogim dijelovima CNS.
Tri glavna tipa muskarinskih (mACh) receptora su:

- M1 receptori (‘’nervni’’)- izazivaju sporu ekscitaciju glanglija, selektivno se blokiraju

pirenzepinom
- M2 receptori (‘’srčani’’)- izazivaju smanjenje frekvence rada srca I smanjenje kontraktilnosti
(uglavnom pretkomora), takođe izazivaju u presinaptičku inhibiciju, selektivno se blokiraju
galaminom
- M3 receptori (++žljezdani’’) – efekti njihove aktivacije su sekrecija, kontrakcija visceralnih
glatkih mišića I relaksacija krvnih sudova.

Svi muskarinski receptori aktiviraju se acetilholinom a blokiraju atropinom. Takođe, za određene

podtipove mAChR postoje selektivni agonisti I antagonisti.
HOLINERGIČKA TRANSMISIJA

Sinteza acetilholina:
- zahtijeva holin, koji se putem nosača preuzima u neuron
- zahtjeva acetilaciju holina, iskorištavanje acetil-CoA kao izvora acetil-grupa i holin acetiltransferazu
(citosolni enzim prisutan samo u holinergičkim neuronima)

Acetilholin se putem nosača transportuje u vezikule u kojima dostiže visoku koncentraciju.

Acetilholin se oslobađa posredstvom egzocitoze zavisne od Ca jona. Na nivou neuromišićne spojnice
(NMS), jedan presinaptički nervni impuls izaziva pražnjenje 100-500 vezikula.
Acetilholin na nivou NMS djeluje tako što aktivira nikotinski receptor, što za posljedicu ima
otvaranje katjonskih kanala I nastanak brze depolarizacije (potencijal motorne ploče) koja inicira
nastanak akcionog potencijala u mišićnom vlaknu. Na sličan način transmisija se odvija I u drugim
‘’brzim’’ holinergičkim sinapsama (npr. ganglije)
U ‘’brzim’’ holinergičkim sinapsama, acetilholin se pod dejstvom acetilholinesteraze brzo hidrolizuje
(u okviru 1 ms) pa presinaptički akcioni potencijal dovodi do nastnaka samo jednog postsinaptičkog
akcionog potencijala.
Transmisija koja se odvija preko muskarinskih receptora mnogo je sporija a sinaptičke struketure nisu
tako jasno definisane. U većini slučajeva acetilholin funkcioniše kao modulator prije nego kao
transmiter.
Glavni mehanizmi farmakološke blokade: inhibicija preuzimanja holina, inhibicija oslobađanja
acetilholina, blokada postsinaptičkih receptora ili jonskih kanala, dugotrajna postsinaptička
depolarizacija.

KLINIČKA PRIMJENA MUSKARINSKIH ANTAGONISTA

Kardiologija:
Terapija sinusne bradikardije (npr. poslije infarkta miokarda)

Oftalmologija:
Za širenje zjenica, npr. tropikamid ili ciklopentolat (duže dejstvo) u obliku kapi za oči.

Neurologija:
Prevencija kinetoza, npr.skopolamin (oralno ili transdermalno)
Parkinsonizam, posebno za sprječavanje nastanka poremećaja pokreta izazvanih primjenom
antipsihotika: benzheksol, benztropin.

Respiratorni sistem:
Astma: ipratropium, inhalacionim putem.

Anestetička premedikacija:
Inhibicija sekrecije: npr.atropin, skopolamin (savremeni anestetici su relativno nenadražajni pa je
njihova primjena danas od manjeg značaja) ???

Gastroenterologija:
Za lakše izvođenje endoskopije jer relaksiraju glatki mišić GIT-a (spazmolitičko dejstvo) npr.
 skopolamin.
Kao spazmolitik kod iritabilnog kolona ili divertikuloze kolona, npr. dicikloverin (diciklomin)
U terapiji peptičkog ulkusa jer inhibiraju sekreciju HCl I želucu, npr.pirenzepin (selektivni M1
antagonist). Rijetko se primjenjuje poslije uvođenja H2-antihistaminika I inhibitora protonske pumpe
u kliničku primjenu.

LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA MUSKARINSKE RECEPTORE

Muskarinski agonisti

Značajni su acetilholin, karbahol, metaholin, muskarin I pilokarpin. Razlikuju se u pogledu

selektivnosti za muskarinske I nikotinske receptore I prema osjetljivosti na holinesterazu.
Glavni efekti: bradikardija I vazodilatacija (zavisna od endotela) što odovdi do pada krvnog pritiska,
kontrakcija visceralnih glatkih mišića (GIT, mokraćna bešika, disajni putevi itd.), sekrecija
egzokrinih žlijezda, mioza I kontrakcija cilijarnog mišića, što dovodi do smanjenja intraokularnog
pritiska.
Glavna indikacija za nihovu primjenu je glaukom (posebno pilokarpin).

Antagonisti muskarinskih receptora

Najvažniji su atropin, skopolamin, ipratropium i pirenzepin.
Glavni efekti: inhibicija sekrecija, tahikardija,midrijaza I paraliza akomodacije, relaksacija glatkih
mišića (GIT, disajni putevi, bilijarni rakt, mokraćna bešika), inhibicija želučane sekrecije (posebno
pirenzepin), CNS efekti (atropin- uglavnom ekscitacija; skopolamin- depresija sa amnezijom),
uključujući antiemetički efekat I dejstvo protiv parkinsonizma.

LIJEKOVI KOJU DJELUJU NA AUTONOMNE GANGLIJE

Ganglijski stimulatori

Nikotin i dimetilfenilpiperazin (DMPP). Efekti su kompleksni, jer dolazi do stimulacije simpatičkih I

parasimpatičkih ganglija: tahikardija I porast krvnog pritiska, varijabilni efektri na motilitet GIT-a I
sekreciju, pojačana bronhijalna I pljuvačna sekrecija I znojenje. Ostali efekti su podljedica stimucalcije
drugih nervnih struktura uključujući senzorne I noradrenergičke nervne završetke.
Stimulacija ganglija može biti praćena depolarizoaciskim blokom. Nikotin takođe ispoljava važne efekte
u CNS-u. Nemaju terapijsku primjenu.

Glanglijski blokatori
Heksametonijum, trimetafan, tubokurarin (takođe I nikotin). Blokada svih autonomnih ganglija I
enteričkog gangliona. Glavni efekti su hipotenzija I gubitak KVS refleksa, inhibicija sekrecije, GIT
relaksacija, poremećaj mokrenja. Klinički opsolentni, izuzev trimetafana koji se povremeno primjenjuje
za izazivanje kontrolisane hipotenzije tokom anestezije.
NEUROMIŠIĆNI BLOKATORI

Supstance koje blokiraju preuzimanje holina: hemiholin, trietilholin (nameju kliničku primjenu).
Supstance koje sprječavaju oslobađanje acetilholina: aminoglikozidni antibiotici, botulinski toksin.
Lijekovi koji sekoriste za izazivanje paralize mišića tokom anestezije;
- nedepolarizirajući miorelaksansi: tubokurarin, pankuronijum, antrakurijum, vekuronijum, djeluju kao
kompetitivni antagonisti na nivou nikotinskog holinergičkog receptora a razlikuju se uglavnom po dužini
dejstva
- depolarizirajući miorelaksansi: suksametonijum

Važne karakteristike nedepolarizirajućih I depolarizirajućih miorelaksantnih lijekova:

- nedepolarizacijski blok je reverzibilan (može se poništitit primjenom antiholinseteraza)
- depolarizacijski blok u početku dovodi do fascikulacija a često je praćen postoperativnim bolom
- suksametonijum se hidrolizuje uglavnom pod dejstvom holinesteraze plazme I ispoljava kratko dejstvo.
Može izazvati produženu paralizu kod osoba koje imaju kongenitalni poremećaj aktivnosti holinesteraze.

Glavna neželjena dejstva:

- tubokurarin izaziva blokadu ganglija, oslobađanje histamina, hipotenziju, bronhokonstrikciju
- noviji nedepolarizirajući miorelaksansi imaju manje neželjenih dejstava
- suksametonijum može izazvati brahikardiju, poremećaj ritma srca zbog oslobađanja kalijuma (posebno
kod povrijeđenih I pacijenata sa opekotinama), porast intraolularnog pritiska I malignu hipertermiju
(rijetko).

HOLINESTERAZE I ANTIHOLINESTERAZNI LIJEKOVI

Postoje dvije glavne forme holinesteraze koje pripadaju familiji serinskih hidrolaza:
- acetilholinesteraza (AchE), koja je uglavnom vezana za membranu, relativno je specifična za acetilholin
i odgovorna je za brzu hidrolizu acetilholina u holinergičkim sinapsama
- butirilholinesteraza (BchE) ili pseudoholinesteraza, relativno je neselektivna, prisutna je u plazimi i
mnogim tkivima.

Antiholinesteraze se dijele u 3 glavne grupe:

kratkog dejstva (edrofonijum), srednje dugog dejstva ( neostigmin, fizostigmin) I ireverzibilne
(organofosfati, diflos, ekotiopat). Razlikuju se u odnosu na prirodu njihove hemijske interakcije sa
aktivnim mjestom enzima.
Efekti antiholinesteraznih lijekova uglavnom su rezultat potencioniranja holinergičke transmisije u
autonomnim holinergičkim sinapsama I NMS.
Antiholinesterazni lijekovi koji prolate hematoencefalnu barijeru (npr. Fizostigmin, organofosfati)
izazivaju I značajne efekte u CNS.
Autonomni efekti: bradikardija, hipotenzija, pojačanasekrecija, bronhokonstrikcija, hipermotilitet GIT-a,
sniženje intraokularnog pritiska.
Neuromišićni efekti dovode do fascikulacija mišića I potencioniranja tenzije mišićne kontrakcije a mogu
izazvati depolarizacijski blok.
Trovanje antiholinesterazama može se dogoditi prilikom izlaganja insekticidima ili nervnim bojnim
otrovima.

KLINIČKA PRIMJENA ANTIHOLINESTERAZA

Anesteziolozi primjenjuju neostigmin za prekid dejstva nedepolarizirajućih miorelaksantnih lijekova na

kraju operacija.
Neostigmin (dužina dejstva 2-4h) ili pridostigmin (3-6h) primjenjuju se u liječenju miastenije gravis.
Edrofonijum (lijek ktratkog djelovanja) primjenjuje se intravenski za dijagnostiku miastenije gravis.
Takođe primjenjuje se za razlikovanje slabosti nastale usljed predoziranja antiholinesterazama
(‘’holinergička kriza’’) od slabosti usljed miastenije gravis (‘’miastenička kriza’’).
Ekotiopat u obliku kapi za oči se primjenjuje u terapiji glaukoma.

KLASIFIKACIJA ADRENERGIČKI RECEPTORA

Glavna farmakološka klasifikacija na alfa I beta podtipove, prvobitno zasnovana na redoslijedu

potentnosti među agonistima, a kasnije na selektivnim antagonistima.
Postoje dva glavna podtipa alfa adrenergičkih receptora ( α1 I α2, od kojih se svaki dalje dijeli u tri
podtipa) i tri podtipa β-adrenergičkih receptora (β1, β2, β3). Svi pripadaju osnovnoj grupi receptora
vezanih za G proteine.
Drugi glasnici:
- α1 adrenergički receptori aktiviraju fosfolipazu C, proizvodeći pri tome inozitol trifosfat I diacilglicerol
kao druge glasnike
- α2 receptori, inhibišu adenilat ciklazu I pri tome smanjuju stvaranje cAMP.
- svi tipovi β-receptora stimulišu adenilat ciklazu

Glavni efekti aktivacije receptora su:

- α1 receptori: vazokonstrikcija, relaksacija glatke muskulature GIT-a, sekrecija pljuvačke I hepatička
glikogenoliza
- α2 receptori: inhibicija oslobađanja transmitera (uključujući oslobađanje noradrenalina I acetilholina iz
autonomnih nerava), agregacija trombocita, kontrakcija vaskularnih glatkih mišića, inhibicija oslobađanja
insulina.
β1-receptori: pojačanje frekvence I snage srca
- β2 receptori: bronodilatacija, vazodilatacija, relaksacija vaskularne glatke muskulature, hepatička
glikogenoliza, mišićni tremor
- β3 receptori: lipoliza.

NORADRENERGIČKA TRANSMISIJA

Sinteza transmitera sastoji se iz sljedećih koraka:

- L-tirozin se pretvara u dopa pod uticajem tirozin hidroksilaze (ključna reakcija- od nje zavisi
brzina cijelog procesa). Tirozin hidroksilaza se javlja samo kod kateholaminergičkih neurona.
 - Dopa se pretvara u dopamin pod uticajem dopa dekarboksilaze
- Dopamin se pretvara u noradrenalin pod uticajem dopamin β-hidroksilaze (DBH), locirane u
sinaptićkim vezikulama
- U srži nadbubrežne žlijezde, noradrenalin se pretvara u adrenalin pod uticajem feniletanolamin
N-metiltransferaze.

Deponovanje transmitera: noradrenalin se deponuje u visokoj koncentraciji u sinaptičkim vezikulama,

zajedno sa ATP, hromograninom I DBH, pri čemu se svaki od njih oslobađa egzocitozom. Transport
noradrenalina u vezikule dešava se u prisustvu transportera osjetljivog na zezerpin. Obično, sadržaj
noradrenalina u citosolu je nizak, zbog monoamin oksidaze u nervnim završecima.
Oslobađanje transmitera iz varikoziteta mreže nervnih završetaka dešava se egzocitozom koja zavisi od
jona Ca. Do oslobađanja bez egzocitoze dolazi pod uticajem simpatomimetika sa indirektnim djelovanjem
(npr. Amfetamin) koji istiskuju noradrenalin iz vezikula. Noradrenalin izmiče procesom preuzimanja-
uptake 1 (obrnuti transport).
Dejstvo transmitera završava se uglavnom preuzimanjem noradrenalina u nervne završetke. Ovo
preuzimanje (preuzimanje 1) blokiraju triciklični antidepresivi I kokain.
Oslobađanje noradrenaline je pod kontrolom autoinhibitornog mehanizma povratne sprege koji se
ostvaruje preko α2- adrenergičkih receptora.
Do kotransmisije dolazi na niovu mnogih noradrenergičkih nervnih završetaka, pri čemu se ATP I
neuropeptid Y često zajedno oslobađaju sa noradrenalinom. ATP posreduje u ranoj fazi kontrakcije
glatkih mišića do koje dolazi pod uticajem aktivacije simpatičkih nerava.

AGONISTI ADRENERGIČKIH RECEPTORA

Noradrenalin i adrenalin pokazuju relativno malu receptorsku selektivnost. Selektivni α1-agonisti

obuhvataju fenilefrin I oksimetazolin.
Selektivni α2- agonisti obuhvataju klonidin I α-metilnoradrenalin. Oni izazivaju pad arterijskog pritiska,
dijelom zbog inhibicije oslobađanja noradrenalina, a dijelom centralnim dejstvom. Metilnoradrenalin
nastaje kao lažni transmiter od metildope, antihipertenzivnog lijeka koji je sada uglavnom napušten.
Među selektivne β1-agoniste spada dobutamin. Povećana kontraktilnost srca, može biti klinički korisna,
ali svi β-agonisti mogu izazvati srčane aritmije.
Selektivni β2-agonisti obuhvataju salbutamol, terbutalin I salmeterol I uglavnom se koriste zbog
bronhodilatornog dejstva u liječenju astme.
Selektivni β3-agonisti se razvijaju kao lijekovi za kontrolu gojaznosti.

KLINIČKA PRIMJENA AGONISTA ADRENERGIČKIH RECEPTORA

KVS
- srčani zastoj: adrenalin
- kardiogeni šok: dobutamin (β1 agonist)
- srčani blok: β-agonisti (npr. izoprenalin) mogu se koristiti privremeno, dok se ne pripremi električni
pejsing.
Anafilaktički šok (akutna preosjetljivost), adrenalin je terapija prve linije.

Respiratorni sistem
- astma: selektivni agonisti β2-receptora (salbutamol, terbutalin, salmeterol, formoterol)
- nazalna dekongestija: kapi koje sadrže oksimetazolin ili efedrin (kratkotrajna upotreba)

Različite indikacije:
- adrenalin se koristi da produži dejstvo lokalnih anestetika
- inhibicija prijevremenog porođaja (salbutamol)
- druge indikacije za α2-agoniste (npr. klonidin) obuhvataju hipertenziju, menopauzalne navale vrućine,
smanjenje intraokularnog pritiska I profilaksu migrene

KLINIČKA PRIMJENA ANTAGONISTA α-ADRENERGIČKIH RECEPTORA

Hipertenzija: selektivni antagonisti α1-receptora. Prazosin ima kratko dejstvo. Prednost imaju lijekovi sa
dužim djelovanjem (doksazosin, terazosin), koji se koriste u monoterapiji ili kombinaciji sa drugim
lijekovima.
Benigna hiprtrofija prostate (naročito tamsulozin, selektivni antagonisti α1A- receptora)
Feohromocitom: fenoksibenzamin se koristi u kombinaciji sa antagonistima α1-receptora u pripremi za
hiruršku intervenciju.

ANTAGONISTI ADRENERGIČKIH RECEPTORA

Jedinjenja su selektivna za α- ili β-adrenergičke receptore a neka pokazuju dalju selektivnost za pojedine
podtipove receptora.
Lijekovi koji blokiraju α1- i α2-receptore (npr. fenoksibenzamin, fentolamin) nekada su se koristili za
izazivanje vazodilatacije u liječenju periferne vaskularne bolesti a sada su uglavnom napušteni.
Selektivni α1-antagonisti (npr. prazosin, doksazosin, terazosin) koriste se u liječenju hipertenzije.
Posturalna hipotencija i impotencija su im neželjeni efekti.
Johimbin je selektivan α2-antagonist. Ne koristi se klinički.
Tamsulozin je α1A-selektivan i uglavnom djeluje na urogenitalni trakt.
Antagonisti β-receptora obuhvataju propanolol, alprenolol, oksprenolol (neselektivni između β1 i 2),
atenolol ( β1 selektivan). Neki ( alprenolo, oksprenolol) imaju parcijalno agonističko djelovanje. Koriste
se uglavnom u liječenju hipertenzije, srčanih aritmija, angine i infarkra miokarda. Takođe se koriste i u
liječenju anksioznosti. Važni su rizici od nstanka bronhokonstrikcije, bradikardije i srčane insuficijencije
(vjerovatno manji sa parcijalnim agonistima). Neželjeni efekti uključuju hladne ekstremitete, nesanicu i
depresiju. Neki imaju izražen metabolizam prvog prolaska i zato slabu bioraspoloživost.
KLINIČKA PRIMJENA β-ADRENERGIČKIH BLOKATORA

KVS:

- Hipertenzija
- Angina pectoris
- Poslije infarkta miokarda (postinfarktna zaštita od aritmije I ponovnog infarkta)
- Srčane aritmije

Klinički stabilna srčana insuficijencija (produžava preživljavanje)

Ostale primjene:

- Glaukom npr timolol kapi za oči

- Tireotoksikoza, kao dopuna određenoj terapiji (npr. preoperativno)
- Anksiozna stanja, za kontrolu somatskih tegoba udruženih sa hiperaktivnošću simpatikusa, kao
što su palpitacija i tremor
- Profilaksa migrene
- Benigni esencijalni tremor (nasljedni poremećaj)

LIJEKOVI KOJI DJELUJU NA NORADRENERGIČKE NERVNE ZAVRŠETKE

Lijekovi koji inhibišu sintezu noradrenalina (NA) uključuju:

- α-metiltirozin: blokira tirozin hidroksilazu, ne koristi se klinički

- karbidopa: blokira dopa dekarboksilazu I koristi se u liječenju parkinsonizma, slab efekat na
sintezu NA.

Metildopa dovodi do povećanja nivoa lažnog transmitera (metilnoradrenalin) koji je poentan α2-agonist,
izazivajući tako snažnu presinaptičku inhibiciju mehanizma povratne sprege (takođe ima I centralna
dejstva). Ponekad se koristi kao antihipertenzivni lijek.

Rezerpin blokira akumulaciju NA preko transportera u vezikulama, prezneći na taj način depoe NA I
blokirajući transmisiju. Efikasan je u hipertenziji ali može izazvati tešku depresiju.

Lijekovi koji blokiraju noradrenergičke neurone (npr. gvanetidin, betanidin) selektivno se koncentrišu u
završecima (preuzimanje 1) I u vezikulama ( vezikularni transporter). Oni blokiraju oslobađanje
transmitera, djelimično I lokalnim anestetičkim dejstvom. Efikasni su kod hipertenzije ali izazivaju teška
neželjena dejstva (posturalna hipotenzija, dijareja, nazalna kongestija ..) te se sada malo koriste.

6-hidroksidopamin je selektivno neurotoksičan za noradrenergičke neurone jer se preuzima I pretvara u

toksični metabolit. Koristi se eksperimentalno za eliminaciju NA neurona ali ne I klinički.

Simpatikomimetski amini sa indirektnim dejstvom (npr. amfetamin, efedrin, tiramin) akumuliraju se

preuzimanjem 1 I istiskuju NA iz vezikula, omogućavajući mu da izađe. Dejstvo im se znatno pojačava
inhibicijom monoaminooksidaze (MAO), što može da dovede do teške hipertenzije poslije unosa hrane
bogate tiraminom kod pacijenata liječenih sa MAO inhibitorima.

Lijekovi koji inhibiraju preuzimanje 1 uključuju kokain I triciklične antidepresive. Simpatički efekti se
potenciraju ovim lijekovima.

DISTRIBUCIJA, BIOSINTEZA I RAZGRADNJA 5-HIDROKSITRIPTAMINA (5-HT)

Strukture bogate 5-HT su:

- GIT (hromafine ćelije I enterički neuroni)

- Trombociti
- CNS

Metabolizam je veoma sličan metabolizmu noradrenalina

5-HT se stvara iz triptofana koji potiče iz hrane I koji se konveretuje u 5-hidroksitriptofan pomoću
enzima triptofan hidroksilaze, a onda u 5-HT pomoću nespecifične dekarboksilaze

5-HT se transportuje u ćelije koje ga sadrže specifičnim transportnim sistemom.

Razgradnja se odvija uglavnom pomoću monoaminooksidaze, stvarajući 5-HIAA (5-hidroksiindolsirćetnu

kiselinu), koja se izlučuje preko urina.

DEJSTVO I FUNKCIJA 5-HT

Važna dejstva su:

- Povećan motilitet GIT (direktna ekscitacija glatke muskulature I indirektno dejstvo preko
enteričkih neurona)
- Kontrakcija druge glatke muskulature (bronhija, uterus)
- Mješavina vaskularne kontrakcije (direktna I preko simpatičke inervacije ) I dilatacije (endotel
zavisna)
- Agregacija trombocita
- Stimulacija perifernih nociceptivnih nervnih završetaka
- Ekscitacija/inhibicija CNS neurona

Pretpostavljene fiziološke i patofiziološke uloge uključuju:

- Na periferiji: peristaltiku, povraćanje, agregaciju trombocita I hemostazu, posredovanje u

inflamaciji, senzitizaciju nociceptora I mikrovaskularnu kontrolu
- - u CNS: više funkcija, uključujući kontrolu apetita, spavanje, raspoloženje, hlaucinacije,
stereotipno ponašanje, percepciju bola I povraćanje
Klinička stanja udružena sa poremećajem 5-HT funkcije uključuju: migrenu, karcinoidni sindrom,
poremećaj raspoloženja i anksioznost.

5-HT RECEPTORI

Postoji 7 tipova receptora sa daljim podtipovima (A-D) za 5-HT1 I 5-HT2. Svi su vezani za G proteine,
izuzev 5-HT3 koji je receptorski katjonski kanal.

5-HT receptori se uglavnom nalaze u CNS (svi podtipovi) I nekim krvnim sudovima (5-HT1D podtip).
Efekti su inhibicija neurona i vazokonstrikcija. Djeluju inhibišući adenilat ciklazu. Specifični agonisti
uključuju sumatriptan (u terapiji migrene) I buspiron (kod anksioznosti). Ergotamin je parcijalni
agonist. Specifični antagonisti uključuju spiperon i metiotepin.

5-HT2 receptori se nalaze u CNS i na periferiji (posebno u krvnim sudovima, trombocitima i autonomnim
neuronima). Neuralni i efekti na glatkoj muskulatori su ekscitatorni. Neki krvni sudovi su dilatirani kao
posljedica oslobađanja azot oksida iz endotelnih ćelija. 5-HT2 receptori djeluju preko fosfolipaza
C/inozitol trifosfatnog puta. Specifični ligandi uključuju LSD (dietilamid lizerginske kiseline, agonist u
CNS, antagonist na periferiji). Specifični antagonisti su ketanserin, metizergid i ciproheptadin.

5-HT3 receptori nalaze se u perifernom NSA posebno u nociceptivnim aferentnim neuronima i enteričkim
naureonima u CNS. Efekti su ekscitatorni, prenose se posredstvom receptora vezanih za jonske kanale.
Specifični agonist je 2-metil-5-HT. specifični antagonisti su ondansetron i tropisetron. Antagonisti se
uglavnom koriste kao antiemetički lijekovi a mogu I kao anksiolitici.

5-HT4 receptori se uglavnom nalaze u enteričkom NS (takođe i u CNS). Efekti su ekscitatorni,

prouzrokuju pojačanje GIT motiliteta. Djeluju stimulacjiom adenilat ciklaze. Specifični agonisti uključuju
metoklopramid (upotrebljava se za stimulaciju pražnjenja želuca).

Malo se zna o funkciji i farmakološkim svojstvima 5-HT5, 6 I 7 receptora. Razvijaju se mnogi novi
agonisti i antagonisti selektivni za pojedine receptore.

ERGOT ALKALOIDI

Ove aktivne supstance su proizvod gljivica koje inficiraju usjeve žitarica: odgovorne su za povremena
zadesna trovanja.

Najvažnija jedinjenja su sljedeća:

- Ergotamin i dihidroergotamin, primjenjuju se kod migrene

- Ergometrin, koristi se u akušerstvu da spriječi krvarenja poslije porođaja
- Metizergid, koristi se za terapiju karcinoidnog sindroma I ponekad za profilaksu migrene
- Bromokriptin koristi se kod parkinsonizma i endokrinih poremećaja
Glavna mjesta djelovanja dsu 5-HT receptori, dopaminergički receptori i adrenergički receptori
(pomiješani agonistički, antagonistički i parcijalni agonistički efekti)

Neželjeni efekti uključuju mučninu i povraćanje, vazokonstrikciju (ergot alkaloidi su kontraindikovani

kod pacijenata koji imaju periferna vaskularna oboljenja).

LIJEKOVI KOJI SE KORISTE ZA MIGRENU

Akutni napadi
Obični analgetici (npr. aspirin, paracetamol) mogu se dati sa metoklopramidom da bi se ubrzala
apsorpcija.
Ergotamin (parcijalni agonist 5-HT1D receptora).
Sumatriptan (5-HT1D agonist) efikasan je ali ktatkotrajnog dejstva (poluživot oko 2h). za novija
jedinjenja (npr. zolmitriptan) tvrdi se da imaju brže djelovanje I da ne prouzrokuju bol u grudima.

Profilaksa (odnosi se na pacijente koji imaju više od jednog teškog napada mjesečno):
Antagonisti beta-adrenergičkih receptora (npr. propranolol, metoprolol)
Pizotifen (antagonist 5-HT2 receptora). Neželjeni efekti uključuju porast tjelesne težine, antimuskarinske
efekte.
Drugi antagonisti 5-HT2 receptora;

- Ciproheptadin: ima i antihistaminske efekte i klacijumski je antagonist

- Metizergid: rijetko se koristi zbog rizika od nastajanja retroperitonealne fibroze I oštećenja
bubrežne funkcije.

Triciklični antidepresivi (npr. amitritilin). Mogu biti efikasni iako pacijenti nisu depresivni.
Klonidin, agonist α2-receptora. Može se koristiti ali je efikasnost sumnjiva.
Kalcijumski antagonisti (npr. dihidropiridini, verapamil): glavobolja je neželjeni efekt ali paradoksalno,
mogu smanjiti učestalost migrenoznih napada. Mehanizam dejstva nepoznat.

PURINI KAO MEDIJATORI

ATP funkcionište kao neurotransmiter (ili kotransmiter) na perifernim neuroefektronim spojnicama I

centralnim sinapsama.

ATP se deponuje u vezikulama i oslobađa egzocitozom. ATP iz citoplazme može biti oslobođen, ako su
ćelije oštećene. Takođe, funkcioniše kao intracelularni medijator, inhibišući otvaranje membranskih
kalijumskih kanala.

ATP djeluje na dva tipa purinergičkih receptora (P2), od kojih je jedan (P2x), receptorski jonski kanal
odgovoran za brzi sinaptički odgovor. Drugi (P2y) je vezan za različite druge glasnike. Suramin blokira
P2x receptor.

Oslobođeni ATP se brzo konvertuje u ADP i adenozin.

ADP djeluje na trombocite, uzrokujući agregaciju. Ovo je važno kod tromboze. Takođe djeluje na
vaskularnu i druge tipove glatke muskulature, kao i na CNS.

Adenozin utiče na mnoge ćelije i tkiva, uključujući glatku muskulaturu i nervne ćelije. On nije uobičajen
transmiter ali može biti značajan kao lokalni hormon i ‘’homeostatski modulator’’.

Adenozin djeluje preko A1, A2 I A3 receptora, vezanih za inhibiciju ili stimulaciju adenilat ciklaze. A1 I
A2 receptore blokiraju ksantini, kao npr. teofilin.

Glavni efekti adenozina su:

- Hipotenzija (A2) I depresija miokarda (A1)

- Inhibicija sprovođenja kroz atrioventrikularni čvor (antiaritmijski efekat, A1)
- Inhibicija agregacije trombocita (A2)
- Bronhokonstrikcija (vjerovatno slijedi aktivaciju mastocita, A3)
- Presinaptička inhibicija u CNS (odgovorna za neuroprotektivni efekt, A1)

Adenozin ima vrlo kratko dejstvo i ponekad se koristi zbog svog antiaritmijskog efekta.

Novi adenozinski agonisti I antagonisti su u razvoju, uglavnom za primjenu u terapiji ishemijske bolesti
srca I moždanog udara.

STRUKTURA I FUNKCIJA PEPTIDNIH MEDIJATORA

Veličina varira od 3 do nekoliko stotina AK ostataka, dogovorno, molekuli sa manje od 50 ostataka

nazivaju se petidi dok su veći molekuli označeni kao proteini.

Veličina nervnih i endokrinih medijatora je u opsegu od 3 do 200 ostataka. Citokrini, hemokini I faktori
rasta su u principu veći od 100 ostataka.

Većina poznatih peptidnih medijatora potiče iz nervnog sistema I endokrinih organa. Međutim, neki se
stvaraju u plazmi a mnogi se javljaju I na drugim mjestima (npr. u vaskularnom endotelu, srcu, ećlijama
imunog sistema it.) isti peptid može se nalaziti na više mjesta I može imati različite funkcije.

Mali peptidi i hemokrini djeluju uglavnom preko receptora vezanih za G proteine I dejstvo ostvaruju
preko istih sistema drugih glasnika, kao I drugi medijatori. Citokini I faktori rasta u principu djeuju preko
membranskih receptora vezanih za tirozin kinazu.

Peptidi često funkcionišu u NS kao kotransmiteri sa drugim peptidima ili nepeptidnim transmiterima.

Broj poznatih peptidnih medijatora sada uveliko prevazilazi broj nepeptidnih medijatora.
BIOSINTEZA I OSLOBAĐANJE PEPTIDA

Genski kodiran preprohormon je veliki protein koji sadrži signalnu sekvencu (uključenu u transport
proteina preko membrane) plus prohormon, koji sadrži umetnutu sekvencu jednog ili više aktivnih
peptida.

Aktivni peptidi se stvaraju intracelularno selektivnim enzimskim cijepanjem, usmjerenim na parove

susjednih Arg ili Lys rezidua: u većini slučajeva aktivni peptidi se skladište (često u vezikulama) u formi
koja je podložna oslobađanju.

Pojedinačni prekusorski gen može dati nekoliko peptida, I to selektivnom obradom primarnog transkripta,
selektivnim cijepanjem prohormona ili post-translacionim medifikacijama.

Brojni su primjeri blisko povezanih peptida, vjerovatno nastalih divergentnom evolucijom od istog gena,
sa različitim lokacijama I fiziološkim funkcijama.

Pepitidi i proteini su locirani u intracelularnim vezikulama, koje pupe iz endoplazmatskog retikuluma I

Golđijevog aparata.

Nakon razvrstavanja i posttranslacione obrade peptidnih produkata, vezikule diferenciraju u sekretorne

vezikule koje oslobađaju svoj sadržaj egzocitozom.

Kod konstitutivnog oslobađanja (npr. plazma proteini, faktori koagulacije) sekretorne vezikule se prazne
odmah po formiranju I sekrecija je kontinuirana. Kod regulisanog oslobađanja (neuropeptidi I endokrini
peptidi) egzocitozu kontroliše intracelularni Ca kao kod oslobađanja konvencionalnih transmitera.

PEPTIDI I PROTEINI KAO LIJEKOVI

Uprkos velikom broju poznatih peptidnih medijatora samo nekoliko peptida se, za sada, koristi kao lijek,
a većina njih su bliski analozi endogenih peptidnih medijatora.

U većini slučajeva peptidi postaju loši lijekovi jer:

- Slabo se resorbuju primjenjeni oralno

- Imaju kratko trajanje dejstva usljed brze degradacije in vivo
- Ne prolaze krvno-moždanu barijeru
- Skupi su za proizvodnju

Peptidni antagonisti su sporo otkrivani ali danas su mnogi dostupni za eksperimentalne svrhe a nalaze se I
u razvoju kao terapijski agensi.

Važni peptidni antagonisti koji se koriste klinički obuhvataju nalokson, losartan I bosentan.

Malo je terapijskih agenasa koji se zasnivaju na proteinima- hormoni (npr. insulin, faktor rasta), faktori
koagulacije, citokini, antitijela I enzimi. U mnogim slučajevima, za njihovu proizvodnju se koristi
rekombinantna tehnologija.
Očekuje se da će ‘’dizajnirani proteini’’ pripremljeni rekombinantnim metodama, igrati sve veću
terapijsku ulogu u budućnosti.

HISTAMIN

Histamin je bazni amin, deponovan u granulama unutar mastocita I bazofila a izlučuje se nakon
interakcije komponenti komplementa C3a I C5a sa, specifičnim membranskim receptorima ili
interakcijom antigena sa IgE antitijelima pričvršćenim za ćelije.

Izaziva efekte posredstvom H1-, H2 ili H3-receptora smještenih na ciljnim ćelijama.

Glavna dejstva u judi (koja natsaju posredstvom receptora) su:

- Stimulacija gastrične sekrecije (H2)

- Kontrakcija većine glatkih mišića, osim glatkih mišića krvnih sudova (H1)
- Srčana stimulacija (H2)
- Vazodilatacija (H1)
- Povećana vaskularna permeabilnost (H1)

Ubrzigan intradermalno histamin izaziva ‘’trostruki odgovor’’: crvenilo, usljed lokalne vazodilatacije,
otok usljed direktnog dejstva na krve sudove I vazodilatacije, I crveni obruč oko prve promjene, usljed
aktivacije ‘’aksonskog refleksa’’ u senzornim nervima koji otpuštaju peptidni medijator.

Glavne patofiziološke uloge histamina su:

- Uloga stimulatora sekrecije gastrične kiseline (ovo dejstvo može se blokirati H2-receptorskim
antagonistima)
- Uloga medijatora u reakcijama preosjetljivosti tipa 1, kao što su urtikarija I visoka temperatura
(ovo dejstvo može se blokirati H1-receptorskim antagonistima)

H3-receptori smješteni su presinaptički I inhibiraju oslobađanje različitih neurotransmitera.

KLINIČKA PRIMJENA ANTAGONISTA HISTAMINSKIH H1 RECEPTORA

Kod alergijskih reakcija uključujući alergijski rinitis (polenska groznica), urtikariju, ujed insekta I
preosjetljivost na lijekove. Prednost se daje lijekovima koji nemaju sedativno ili antagonističko dejstvo na
muskarinske receptore (npr. feksofenadin ili cetirizin). Takođe postoje preparati za lokalnu primjenu (npr.
za oko, nos). u obliku injekcija, dodaju se adrenalinu koji se koristi u urgentnoj terapiji anafilaktičkih
reakcija.

Kao antiemetici u prevenciji kinetoza ili drugih uzroka mučnine, posebno one koja je udružena sa
vrtoglavicom (npr. poremećaji labirinta). Antagonistički efekt na muskarinske receptore nekih
antihistaminika (npr. cinarizin, ciklizin) vjerovatno doprinosi efikasnosti ai takođe izaziva sporedne
efekte.

Za sedaciju: neki antagonisti H1 receptora (npr. prometazin) prilično su jaki sedativi I mogu se koristiti u
te svrhe.