Identifier 2015-003454-41

Authorization 18/05/2016

State Recruiting

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Study To Compare The Benefit And Safety Of Luspatercept (ACE-536) Versus Placebo in
subjects with lack of normal Red Blood Cells Requiring Transfusion due to myelodysplastic
syndromes (MDS) with ring sideroblasts

State Type participants Age Ranges

Recruiting Population especially vulnerable , Patient Older than 64 , Adults (18 - 64)

Gender Phases Participants

Phase III 210

Information
Identifier
2015-003454-41

Investigated Disease
Subjects who require regular Red Blood Cell (RBC) Transfusions due to red blood cell count being lower than
normal lead by a blood disorder due to damage in the blood-forming cells in the bone marrow

Scientific Title
A Phase 3, Double-Blind, Randomized Study To Compare The Efficacy And Safety Of Luspatercept (ACE-536)
Versus Placebo For The Treatment Of Anemia Due To IPSS-R Very Low, Low, Or Intermediate Risk Myelodysplastic
Syndromes In Subjects With Ring Syderoblasts Who Require Red Blood Cell Transfusion

Summary
ACE-536-MDS-001 is a phase-3 multicenter randomized double-blind placebo controlled study. Celgene Corporation
is conducting this clinical research study of the investigational drug, called luspatercept, which is being developed to
treat a number of different conditions, including anemia, as a result of a myelodysplastic syndrome (MDS), a bone
marrow disorder causing an anemia (a decrease in red blood cells, which may cause fatigue and tiredness) for which
the patients have to receive blood transfusions. The main purpose of this study is to see if people with this type of
anemia due to MDS will experience a decreased need for regular blood transfusions if they take luspatercept. The
safety of luspatercept will be also evaluated in this study. The multicenter nature of the study provides assurance that
the results are likely to have general applicability

Main Objective
To evaluate RBC transfusion independence (RBC-TI) of luspatercept compared with placebo for the treatment of
anemia due to IPSS-R very low, low, or intermediate risk MDS in subjects with ring sideroblasts (? 15%) who require
 Identifier 2015-003454-41

Authorization 18/05/2016

State Recruiting

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RBC transfusions

Primary Endpoints
Red Blood Cell Transfusion Independence (RBC-TI) maior or equal to 8 weeks - Proportion of subjects who are
RBC transfusion free over any consecutive 56-day period

Temporary moments of secondary assessment

Week 1 through Week 24

Secondary Objective
1. To assess the safety and tolerability of luspatercept compared with placebo
2. To evaluate the effect of luspatercept on reduction in RBC transfusions, increase in hemoglobin, duration of RBC-
TI, improvement in health-related quality of life (HRQoL) (ie, European Organization for Research and Treatment of
Cancer Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]), increase in neutrophils, increase in platelets, decrease in
serum ferritin, decrease in iron chelation therapy use, and time to RBC-TI
compared with placebo
3. To evaluate population pharmacokinetics and exposure-response relationships for luspatercept in MDS subjects

Secondary Endpoints
Key secondary endpoint
1. RBC-TI maior or equal to 12 weeks - Proportion of subjects who are RBC transfusion free over any consecutive
84-day period
2. RBC-TI maior or equal to 8 weeks - Proportion of subjects who are RBC transfusion free over any consecutive 56-
day period
3. Reduction in RBC units transfused over 16 weeks - Mean change in total RBC units transfused over a fixed 16-
week period
4. Modified hematologic improvement - erythroid (mHI-E) per IWG - Proportion of subjects achieving modified HI-E
over any consecutive 56-day period
5. Mean hemoglobin increase maior or equal to 1.0 g/dL - Proportion of subjects achieving hemoglobin (Hgb)
increase from baseline maior or equal to 1.0 g/dL over any consecutive 56-day period in absence of RBC
transfusions
6. Duration of RBC-TI - Maximum duration of RBC transfusion independence for subjects who achieve RBC TI maior
or equal to 8 weeks
7. Health-related quality of life (HRQoL) - Change in EORTC QLQC30 score
8. Hematologic improvement - neutrophils (HI-N) / (HI-P) per IWG - Proportion of subjects achieving HI-N / HI-P over
any consecutive 56-day period
9. Mean decrease in serum ferritin - Change in serum ferritin
10. Mean decrease in iron chelation therapy (ICT) use - Change in mean daily dose of ICT
11. Time to RBC-TI - Time from first dose to first onset of transfusion independence maior or equal to 8 weeks
12. Progression to AML - Number and percentage of subjects progressing to AML; time to AML progression
13. Overall survival - Time from date of randomization to death due to any cause
14. Safety - Type, frequency, severity of AEs and relationship of AEs to luspatercept/placebo
15. A population PK model - A Population PK model that describes the PK exposure data of luspatercept and
associated variability.
16. Exposure-response relationship for the primary efficacy endpoint, AEs of interest, and selected secondary
endpoints.
17. Anti-drug antibodies (ADA) - Frequency of anti-drug antibodies and effects on efficacy, or safety, or PK
 Identifier 2015-003454-41

Authorization 18/05/2016

State Recruiting

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Temporary moments of secondary assessment

1. Week 1 to Week 24; Week 1 to Week 48
2. Week 1 to Week 48
3. Week 9 to 24; Week 32 to 48
4 + 5. Week 1 to Week 24; Week 1 to Week 48
6. Week 1 to Week 24; Week 1 to end of treatment
7. Week 1 to Week 24; Baseline to end of treatment
8. Week 1 to Week 24; Week 1 to Week 48
9 + 10. Week 9 to 24; Week 32 to 48
11. Week 1 to Week 24; Week 1 to Week 48
12 + 13. Randomization to at least 2 years post last dose; Week 1 to Week 48
14. Screening to 42 days post last dose; Week 1 to Week 48
15 + 16. Randomization to end of treatment
17. Randomization to end of treatment; if positive, every 12 weeks for up to 1 year or until return to baseline,
whichever comes first

Criteria of inclusion
1. Subject is maior or equal to 18 years of age the time of signing the informed consent form (ICF).
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being
conducted.
3. Documented diagnosis of MDS according to WHO 2008 classification (Appendix B) that meets IPSS-R
classification (Greenberg, 2012; Appendix D) of very low, low, or intermediate risk disease, and: Ring sideroblast
maior or equal to 15% of erythroid precursors in bone marrow, and minor of 5% blasts in bone marrow
4. Refractory or intolerant to, or ineligible for, prior ESA treatment, as defined by any one of the following:
- Refractory to prior ESA treatment - documentation of non-response or response that is no longer maintained to
prior ESA-containing regimen, either as single agent or combination (eg, with G-CSF); ESA regimen must have been
either:
a) recombinant human erythropoietin (rHu EPO) maior or equal 40,000 IU/wk for at least 8 doses or equivalent;
OR
b) darbepoetin alpha maior or equal to 500 ?g Q3W for at least 4 doses or equivalent;
- Intolerant to prior ESA treatment - documentation of discontinuation of prior ESAcontaining regimen, either as
single agent or combination (eg, with G-CSF), at any time after introduction due to intolerance or an adverse event
- ESA ineligible - Low chance of response to ESA based on endogenous serum erythropoietin level maior to 200 U/L
for subjects not previously treated with ESAs
5. If previously treated with ESAs, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte-macrophage colony-
stimulating factor (GM-CSF), must have been discontinued more or iqual to 6 weeks prior to date of randomization.
6. Requires RBC transfusions, as documented by the following criteria:
- average transfusion requirement of maior or equal to 2 units/8 weeks of pRBCs confirmed for a minimum of 16
weeks immediately preceding randomization.
- no consecutive 56-day period that was RBC transfusion-free during the 16 weeks immediately preceding
randomization
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score of 0, 1, or 2
8. Females of childbearing potential (FCBP) must: a) Have two negative pregnancy tests as verified by the
Investigator prior to starting study therapy. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the
study, and after end of study treatment. This applies even if the subject practices true abstinence from heterosexual
contact.
b) Either commit to true abstinence from heterosexual contact (which must be reviewed prior to each IP
administration or on a monthly basis [eg, in the event of dose delays] and source documented) or agree to use, and
be able to comply with, effective contraception without interruption, 5 weeks prior to starting investigational product,
during the study therapy (including dose interruptions), and for 12 weeks after discontinuation of study therapy.
9. Male subjects must practice true abstinence* (which must be reviewed prior to each IP administration or on a
monthly basis [eg, in the event of dose delays]) or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant
female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least
 Identifier 2015-003454-41

Authorization 18/05/2016

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12 weeks following investigational product discontinuation, even if he has undergone a successful vasectomy.
10. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.

Criteria of exclusion
1. Prior therapy with disease modifying agents or experimental agents for underlying MDS disease
2. Previously treated with either luspatercept (ACE-536) or sotatercept (ACE-011)
3. MDS associated with del 5q cytogenetic abnormality
4. Secondary MDS, ie, MDS that is known to have arisen as the result of chemical injury or treatment with
chemotherapy and/or radiation for other diseases.
5. Known clinically significant anemia due to iron, vitamin B12, or folate deficiencies, or autoimmune or hereditary
hemolytic anemia, or gastrointestinal bleeding
6. Prior allogeneic or autologous stem cell transplant
7. Known history of diagnosis of AML
8. Use of any of the following within 5 weeks prior to randomization: - Anticancer cytotoxic chemotherapeutic agent
or treatment - Corticosteroid, except for subjects on a stable or decreasing dose for maior or equal to 1 week prior to
randomization for medical conditions other than MDS
- Iron-chelating agents, except for subjects on a stable or decreasing dose for at least 8 weeks prior to randomization
- Other RBC hematopoietic growth factors (eg, Interleukin-3)
9. Uncontrolled hypertension, defined as repeated elevations of diastolic blood pressure (DBP) maior or equal to 100
mmHg despite adequate treatment.
10. Absolute neutrophil count (ANC) minor to 500/?L (0.5 x 109/L)
11. Platelet count minor to 50,000/?L (50 x 109/L)
12. Estimated glomerular filtration rate (eGRF) or creatinine clearance minor to 40 mL/min
13. Serum aspartate aminotransferase/serum glutamic oxaloacetic transaminase (AST/SGOT) or alanine
aminotransferase/serum glutamic pyruvic transaminase (ALT/SGPT) maior or equal to 3.0 x upper limit of normal
(ULN)
14. Total bilirubin maior or equal to 2.0 x ULN. - Higher levels are acceptable if these can be attributed to active red
blood cell precursor destruction within the bone marrow (ie, ineffective erythropoiesis). - Subjects are excluded if
there is evidence of autoimmune hemolytic anemia manifested as a corrected reticulocyte count of maior to 2% with
either a positive Coombs? test or over 50% indirect bilirubin
15. Prior history of malignancies, other than MDS, unless the subject has been free of the disease for more or equal
to 5 years. However, subjects with the following history/concurrent conditions are allowed:
- Basal or squamous cell carcinoma of the skin
- Carcinoma in situ of the cervix
-Carcinoma in situ of the breast
- Incidental histologic finding of prostate cancer (T1a or T1b using the tumor, nodes, metastasis [TNM] clinical
staging system)
16. Major surgery within 8 weeks prior to randomization. Subjects must have completely recovered from any
previous surgery prior to randomization
17. History of stroke, deep venous thrombosis (DVT), pulmonary or arterial embolism within 6 months prior to
randomization
18. Pregnant or breastfeeding females
19. Myocardial infarction, uncontrolled angina, uncontrolled heart failure, or uncontrolled cardiac arrhythmia as
determined by the investigator within 6 months prior to randomization
20. Uncontrolled systemic fungal, bacterial, or viral infection (defined as ongoing signs/symptoms related to the
infection without improvement despite appropriate antibiotics, antiviral therapy, and/or other treatment), known
Human Immunodeficiency Virus (HIV), active Hepatitis B Virus (HBV) infection, and/or Hepatitis C (HCV) infection
21. History of severe allergic or anaphylactic reactions or hypersensitivity to recombinant proteins or excipients in the
investigational product.
22. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the
subject from participating in the study.
23. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at
unacceptable risk if he/she were to participate in the study.
24. Subject has any condition or concomitant medication that confounds the ability to interpret data from the study.
 Identifier 2015-003454-41

Authorization 18/05/2016

State Recruiting

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Calendar

Authorization Start of Test End of test Last Update

18/05/2016 23/06/2016 No aportado 06/06/2017

Sponsor

Celgene Corporation Estados Unidos

86 Morris Avenue 07901 NJ

Contact Person

PPD - PPD Project Manager

+34 900 834223

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Monetary support: Celgene Corporation|

Centers

COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO

VIRGEN DEL ROCÍO GREGORIO MARAÑÓN
Inactive

Inactive

SEVILLA MADRID

SEVILLA MADRID

Servicio de Hematología Servicio de Hematología

 Identifier 2015-003454-41

Authorization 18/05/2016

State Recruiting

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HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

FE

Inactive
BARCELONA
Inactive

VALENCIA
BARCELONA
VALENCIA
Servicio de Hematología
Servicio de Hematología

HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

Inactive
ASTURIAS
Inactive

BARAKALDO
OVIEDO
VIZCAYA
ASTURIAS

HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA

L'HOSPITALET (ICO)
Inactive

SALAMANCA
Inactive

HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´)

SALAMANCA
BARCELONA
Servicio de Hematología
Servicio Hematología Clínica

Medication

Luspatercept Luspatercept
Liofilizado para solución inyectable Liofilizado para solución inyectable

Active Principles: Luspatercept| Active Principles: Luspatercept|

Orphan Experimental Orphan Experimental

 Identificador 2015-003454-41

Autorización 18/05/2016

Estado Reclutando

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Estudio para comparar la eficacia y la seguridad de luspatercept (ACE-536) frente a placebo en

sujetos con anemia (falta de globulos rojos en sangre) debida a síndromes mielodisplásicos con
sideroblastos en anillo que necesitan transfusiones.

Estado Tipo Participantes Rangos de Edad

Reclutando Población especialmente vulnerable , Pacientes Mayores de 64 , Adultos (18 - 64)

Género Fases Participantes

Fase III 210

Información
Identificador
2015-003454-41

Enfermedad investigada
Sujetos que necesitan transfusiones regulares de globulos rojos al tener un nº de globulos rojos en sangre es mas
bajo de lo normal al estar dañada la formación de celulas sanguineas en médula ósea.

Título Científico
Estudio de fase 3, doble ciego y aleatorizado para comparar la eficacia y la seguridad de luspatercept (ACE-536)
frente a placebo en el tratamiento de anemia debida a síndromes mielodisplásicos con riesgo muy bajo, bajo o
intermedio según el sistema IPSS-R en sujetos con sideroblastos en anillo que necesitan transfusiones de eritrocitos

Justificación
El ACE-536-MDS-001 es un estudio de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.
Celgene Corporation ( el Promotor) están llevando a cabo este ensayo clínico para investigar un medicamento
experimental llamado luspatercept, que se está desarrollando para tratar varios de los trastorno, como la anemia,
debidos al síndrome mielodisplásico (SMD), un trastorno de la médula ósea que le produce anemia (disminución de
los glóbulos rojos que puede ocasionar fatiga y cansancio) y que le los pacientes en la actualidad son tratados con
transfusiones de sangre. La finalidad principal de este estudio es ver si las personas con anemia debida al SMD
necesitan menos transfusiones periódicas de sangre en caso de recibir luspatercept. En este estudio se evalúa
también la seguridad del luspatercept.

Objetivo Principal
Evaluar la independencia de las transfusiones de eritrocitos (ITE) del luspatercept comparado con un placebo en el
 Identificador 2015-003454-41

Autorización 18/05/2016

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tratamiento de la anemia debida a SMD con riesgo muy bajo, bajo o intermedio según el IPSS-R en sujetos con
sideroblastos en anillo (? 15%) que precisan transfusiones de eritrocitos

Variables de Evaluación Primaria

Independencia de las transfusiones de eritrocitos (ITE) mayor o igual a 8 semanas -Proporción de sujetos sin
transfusiones de eritrocitos durante cualquier período de 56 días consecutivos

Momentos temporales de evaluación primaria

Semana 1 a semana 24

Objetivo Secundario
1. Valorar la seguridad y la tolerabilidad del luspatercept comparado con un placebo
2. Evaluar el efecto del luspatercept en la reducción de las transfusiones de eritrocitos, el aumento de la
hemoglobina, la duración de la ITE, la mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) (es decir, el
Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer [QLQ-C30
de la EORTC]), el aumento de los neutrófilos, el aumento de las plaquetas, el descenso de la ferritina sérica, el
descenso del uso de tratamiento quelante del hierro y el tiempo hasta la ITE en comparación con un placebo
3. Evaluar la farmacocinética poblacional y las relaciones exposición-respuesta del luspatercept en sujetos con SMD

Variables de Evaluación Secundaria

Criterios de valoracion secundarios: 1. ITE mayor o igual a 12 semanas -Proporción de sujetos sin transfusiones de
eritrocitos durante cualquier período de 84 días consecutivos
2. ITE mayor o igual a 8 semanas -Proporción de sujetos sin transfusiones de eritrocitos durante cualquier período
de 56 días consecutivos
3. Reducción de las unidades de eritrocitos transfundidas durante 16 semanas - cambio medio de las unidades
totales de eritrocitos transfundidas durante un período fijo de 16 semanas
4. Mejoría hematológica - eritroide modificada (MH-Em) según el IWG -Proporción de sujetos que consiguen MH-E
modificada durante cualquier período de 56 días consecutivos
5. Aumento medio de la hemoglobina mayor o igual a 1,0 g/dl -Proporción de sujetos que consiguen un aumento de
la hemoglobina mayor o igual a 1,0 g/dl respecto a la basal durante cualquier período de 56 días consecutivos en
ausencia de transfusiones de eritrocitos 6. Duracion de la ITE -Duración máxima de la independencia de
transfusiones de eritrocitos en los sujetos que consiguen ITE mayor o igual a 8 semanas
7. Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) - Cambio de la puntuación del QLQ-C30 de la EORTC
8. Mejoría hematológica - neutrófilos (MH-N)/ plaquetas (MH-P) según el IWG -Proporción de sujetos que consiguen
MH-N/ MH-P modificada durante cualquier período de 56 días consecutivos
9. Descenso medio de la ferritina sérica - cambio de la ferritina sérica
10. Descenso medio del uso de tratamiento quelante del hierro (TQH) -cambio de la dosis media de TQH
11. Tiempo hasta la ITE - Tiempo desde la primera dosis hasta el comienzo de independencia de las transfusiones
mayor o igual a 8 semanas
12. Progresión a LMA - Número y porcentaje de sujetos con progresión a LMA; tiempo hasta la progresión a LMA
13. Supervivencia global - Tiempo desde la aleatorización hasta el fallecimiento por cualquier causa.
14. Seguridad - Tipo, frecuencia e intensidad de los AA, y su relación con luspatercept o placebo
15. Un modelo de FC poblacional - Un modelo de FC poblacional que describa los datos de exposición FC del
luspatercept y la variabilidad asociada.
16. Relación exposición-respuesta - Relación exposición-respuesta del criterio de valoración de la eficacia principal,
los AA de interés y criterios de valoración secundarios seleccionados
17. Anticuerpos antifármaco (AAF)- Frecuencia de anticuerpos antifármaco y efectos en la eficacia, la seguridad o la
FC
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Autorización 18/05/2016

Estado Reclutando

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Momentos temporales de evaluación secundaria

1. Semana 1 a semana 24; Semana 1 a semana 48
2. Semana 1 a semana 48
3. Semana 9 a semana 24; Semana 32 a semana 48
4 + 5. Semana 1 a semana 24; Semana 1 a semana 48
6. Semana 1 a semana 24; Semana 1 al final de tto 7. Semana 1 a semana 24;mto basal a final de tto 8. Semana 1
a semana 24; Semana 1 a semana 48
9 + 10. Semana 9 a semana 24; Semana 32 a semana 48
11. Semana 1 a semana 24; Semana 1 a semana 48
12 + 13. Desde aleatorización hasta al menos 2 años tras ultima dosis. Semana 1 a semana 48 .
14. Desde selección a 42 días tras la última dosis; Semana 1 a semana 48
15 + 16. Desde aleatorización a fin de tto
17. Desde la aleatorización hasta el final del tratto; si son +, cada 12 semanas durante un máximo de 1 año o hasta
la vuelta al estado basal, lo que antes ocurra.

Criterios de Inclusión
1. Edad mínima de 18 años en el momento de firmar el impreso de consentimiento informado (ICI). 2. Comprender
y firmar voluntariamente el ICI antes de que se realice cualquier valoración o procedimiento relacionado con el
estudio. 3. Diagnóstico documentado de SMD según la clasificación de 2008 de la OMS (apéndice B) que cumpla
los criterios de la clasificación del IPSS-R ((Greenberg, 2012; apéndice D) de enfermedad con riesgo muy bajo, bajo
o intermedio, y: Sideroblastos en anillo mayor o igual a 15% de los precursores eritroides en la médula ósea. Menor
de 5% de blastos en la médula ósea
4. Resistencia o intolerancia al tratamiento previo con FEE o inelegibilidad para recibirlo, definidas como sigue: -
Resistencia a tratamiento previo con FEE: documentación de falta de respuesta o de mantenimiento de la respuesta
a un régimen previo que contenía FEE en monoterapia o en combinación (p. ej., con G-CSF); el régimen de FEE
debe haber sido:
- eritropoyetina humana recombinante (EPOHur), mayor o igual a 40.000 UI/semana durante al menos 8 dosis o su
equivalente; O
- darbepoetina alfa mayor o igual a 500 µg C3S durante al menos 4 dosis o su equivalente; ? Intolerancia a
tratamiento previo con FEE: documentación de la interrupción de un régimen previo que contenía FEE, en
monoterapia o en combinación (p. ej., con G CSF), en cualquier momento tras la introducción debido a intolerancia o
a un acontecimiento adverso
? Inelegibilidad para FEE: probabilidad baja de respuesta a los FEE basándose en un nivel sérico de eritropoyetina
endógena mayor a 200 U/l en sujetos no tratados previamente con FEE 5. En caso de tratamiento previo con FEE,
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
(GM-CSF), deberá haberse interrumpido más o igual a 6 semanas antes de la fecha de aleatorización.
6. Necesidad de transfusiones de eritrocitos, documentada por los criterios siguientes:
? necesidad media de transfusiones de mayor o igual a 2 unidades/8 semanas de concentrados de eritrocitos
confirmada durante un mínimo de 16 semanas inmediatamente anteriores a la aleatorización.
? ningún período de 56 días consecutivos sin transfusión de eritrocitos durante las 16 semanas inmediatamente
anteriores a la aleatorización
7. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ó 2 (apéndice G).
8. Las mujeres en edad fértil (MEF) deberán:
a) Tener dos pruebas de embarazo negativas comprobadas por el investigador antes del inicio del tratamiento del
estudio. Deberán aceptar someterse a pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio y después del
final del tratamiento del estudio. Se hará así aunque las mujeres practiquen abstinencia completa* de las relaciones
heterosexuales.
b) Comprometerse a la abstinencia completa* de relaciones heterosexuales (que deberá revisarse antes de cada
administración de PI o mensualmente [p. ej., si hay aplazamientos de dosis] y consignarse documentalmente) o
aceptar (y ser capaz de cumplir) el uso de un método anticonceptivo eficaz sin interrupción 5 semanas antes del
inicio del producto en investigación, durante el tratamiento del estudio (incluidas las suspensiones de dosis) y en las
12 semanas tras la interrupción del tratamiento del estudio. 9. Los varones deberán: Practicar la abstinencia
completa* (que deberá revisarse antes de cada administración de PI o mensualmente [p. ej., si hay aplazamientos
 Identificador 2015-003454-41

Autorización 18/05/2016

Estado Reclutando

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de dosis] o aceptar usar preservativos durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o en edad fértil
mientras participen en el estudio, durante las suspensiones de la dosis y durante al menos 12 semanas tras la
interrupción del producto en investigación, aunque se haya sometido a vasectomía con éxito. 10. Estar dispuestos a
seguir el programa de visitas del estudio y los demás requisitos del protocolo y ser capaces de hacerlo.

Criterios de Exclusión
1. Tratamiento previo con fármacos modificadores de la enfermedad o fármacos experimentales para el SMD
subyacente
2. Tratamiento previo con luspatercept (ACE-536) o sotatercept (ACE-011)
3. SMD asociado con la anomalía citogenética del 5q 4. SMD secundario, es decir, SMD que se sabe que ha
surgido a consecuencia de una lesión química o de tratamiento con quimioterapia o radioterapia por otras
enfermedades
5. Anemia de importancia clínica conocida debida a déficit de hierro, vitamina B12 o folato, anemia hemolítica
autoinmunitaria o hereditaria o hemorragia digestiva
6. Alo o autotrasplante de células madre previo
7. Antecedente conocido de diagnóstico de LMA 8. Uso de cualquiera de los siguientes en las 5 semanas previas a
la aleatorización:
? fármaco quimioterapéutico o tratamiento citotóxico contra el cáncer ? corticosteroides, excepto en los sujetos
tratados con una dosis estable o descendente durante mayor o igual a 1 semana antes de la aleatorización por
procesos médicos distintos del SMD
? quelantes del hierro, excepto en los sujetos tratados con una dosis estable o descendente durante al menos 8
semanas antes de la aleatorización
? otros factores de crecimiento hematopoyéticos de eritrocitos (p. ej., interleucina 3)
9. Hipertensión incontrolada, definida como elevaciones repetidas de la presión arterial diastólica (PAD) mayor o
igual a 100 mm Hg a pesar de tratamiento adecuado. 10. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) menor a 500/?l
(0,5 x 109/l)
11. Recuento de plaquetas menor a 50.000/µl (50 x 109/l) 12. Filtración glomerular estimada (FGe) o aclaramiento
de creatinina menor a 40 ml/min 13. Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutamicooxaloacética sérica
(AST/SGOT) o alanina aminotransferasa/transaminasa glutamicopirúvica sérica (ALT/SGPT) maior or equal to 3,0 x
límite superior normal (LSN)
14. Bilirrubina maior or equal to 2,0 x LSN. ? son aceptables concentraciones más altas si pueden atribuirse a
destrucción activa de precursores de eritrocitos dentro de la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz) ? se
excluirá a los sujetos si hay indicios de anemia hemolítica autoinmunitaria manifestada como un recuento de
reticulocitos corregido mayor a 2% con una prueba de Coombs positiva o una bilirrubina indirecta superior al 50%
15. Antecedentes de procesos malignos distintos del SMD, a menos que el sujeto lleve más o igual a 5 años sin la
enfermedad. Sin embargo, puede incluirse a los sujetos con los antecedentes y los procesos concomitantes
siguientes:
?Carcinoma basocelular o espinocelular de la piel
?Carcinoma in situ del cuello uterino
?Carcinoma in situ de la mama
?Hallazgo histológico casual de cáncer de próstata (T1a o T1b según el sistema de estadificación clínica TNM
[tumor, ganglios, metástasis])
16. Operación quirúrgica importante en las 8 semanas previas a la aleatorización. Los sujetos deberán haberse
recuperado totalmente de cualquier intervención previa a la aleatorización
17. Antecedentes de ictus, trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar o arterial en los 6 meses previos a
la aleatorización
18. Embarazo o lactancia materna
19. Infarto de miocardio, angina no controlada, insuficiencia cardíaca no controlada o arritmia cardíaca no controlada
determinadas por el investigador en los 6 meses previos a la aleatorización
20. Infección micótica, bacteriana o vírica sistémica no controlada (definida como signos y síntomas persistentes
relacionados con la infección sin mejoría a pesar del tratamiento apropiado con antibióticos o antivíricos o cualquier
otro tratamiento), infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa con el virus de la
hepatitis B (VHB) o infección con el virus de la hepatitis C (VHC) conocidas. 21. Antecedentes de reacciones
alérgicas o anafilácticas intensas o hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes o excipientes del producto
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en investigación (véase el Manual del investigador).

22. Cualquier proceso médico, anomalía analítica o enfermedad psiquiátrica importante que impida al sujeto
participar en el estudio.
23. Cualquier circunstancia, incluida la presencia de anomalías analíticas, que entrañe un riesgo inaceptable para el
sujeto si participa en el estudio.
24. Cualquier circunstancia o medicación concomitante que altere la capacidad de interpretar los datos del estudio.

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18/05/2016 23/06/2016 No aportado 06/06/2017

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