DrTus.

com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

ÜREME FİZYOLOJİSİ
HORMONLAR

Hormon, hücreler arasında iletişimi sağlayan uyarıcı ve düzenleyici maddelere verilen genel
isimdir. Hücreler arası iletişim 4 şekilde gerçekleşir:

1. Parakrin iletişim: Lokal diffüzyonla komşu hücre reseptörlerine bağlanarak etki.

2. Otokrin iletişim: Tek bir hücrenin salgıladığı regülatör maddenin yine aynı hücrenin
üzerindeki reseptör yoluyla etkisi
3. İntrakrin iletişim: Salgılanmayan maddenin hücre içi reseptöre bağlanarak etki etmesi
(hücre içi iletişim).
4. Endokrin iletişim: Salgılanan maddelerin dolaşımla başka bölgelere taşınıp etki
göstermesi.

Steroid hormonlar kolesterolden sentezlenir. Steroid hormon sentezleyen organların

hücrelerinde granülsüz endoplamik retikulum ve mitokondri aparatı gelişmiştir. Steroid
hormonlar nükleustaki reseptör aracılığı ile etki eder. Krom steroid hormon reseptör
etkileşimini potanisyelize eder.

Over, her 3 seks steroidini de üretir ancak 21 hidroksilaz ve 11 hidroksilaz yokluğu

nedeniyle adrenal bezden farklıdır. Bu nedenle de glukokortikoidler (11 hidroksilaz) ve
mineralokortikoidler (21 hidroksilaz) overde üretilemez. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.

Adlandırma
Steroid hormonları içerdikleri karbon atom sayılarına göre 3 ana gruba ayrılırlar:

STEROİD HORMONLAR
Pregnan (21C) Androstan (19C) Östran (18C)
Pregnenolon Dehidroepiandrosteron sülfat Östron (E1)
(DHEA-S)
17 hidroksi pregnenolon Dehidroepiandrosteron (DHEA) Östradiol (E2)
Progesteron Androstenedion Östriol (E3)
17 hidroksi progesteron Testosteron Östetrol
Deoksikortikosteron Dihidrotestosteron
Kortikosteron
Aldosteron
Kortizol

STEROİDOGENEZ

1
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Steroidogenez karbon kaybıyla ilerler:

Kolesterol (27C) Pregnan (21C) Androstan (19C) Östran (18C).
• Steroidogenetik enzimler, sitokrom p450 oksidaz grubu veya dehidrogenaz
enzimleridir. 5α-redüktaz enzimleri bu grubun dışındadırlar.
• Kolesterolün pregnenolona dönüşümü mitokondride gerçekleşir ve bu dönüşümü
gerçekleştiren p450scc enzimi ACTH ve LH’nın kontrolü altındadır ve bu aşama
steroid sentezinde hız-kısıtlayan basamaktır. FSH ise p450 aromatazı kontrol eder.
• p450scc (kolesterol yan dal ayırıcı) ve p450c11 (11 hidroksilaz, 18 hidroksilaz, 19
metiloksidaz) mitokondriyal enzimdir.
• p450c17 (17 hidroksilaz, 17-20 liyaz), p450 c21(21 hidroksilaz) ve p 450 aromataz
sitozomal enzimlerdir (endoplazmik retikülum).
• ∆5 hidroksi steroid sentez yolu folliküler fazda aktiftir. ∆4 hidroksi steroid sentez yolu
luteal fazda aktiftir. Korpus luteumda sentez yolu ∆4, folikülde ise ∆5 yolundan olur.

Steroid Hormonların Taşınması

Ana seks steroidleri olan testosteron ve östrojen SHBG (seks hormonu bağlayıcı protein)

2
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

adı verilen bir proteine bağlı olarak dolaşır. SHBG karaciğerde üretilir. Hormonlar
SHBG’e sıkıca bağlıdır.

STEROİDLERİNİN TAŞINMASI
Serbest Albümin SHBG Transkortin
Östrojen %1 %30 %69 -
Testosteron %1 %30 %69 -
DHEA %4 %88 %8 -
Androstenedion %7 %85 %8 -
DHT %1 %71 %28 -
Progesteron %2 %80 %<1 %18
Kortizol %10 %15 - %75

ÖSTROJENLER
C-18 (18 karbonlu) steroidlerdir:
1. 17 ß östradiol (E2): En potent östrojendir.
2. Östriol (E3): En zayıf östrojendir.
3. Östron (E1): Göreceli olarak zayıf bir östrojendir.
4. Östetrol (15α hidroksi östriol)

• Fetal karaciğerde oluşur

• Termde maksimum düzeye çıkar
• Bebeklik döneminde aktivitesi azalır ve yetişkinlerde tespit edilemez
• Klinik kullanımı yoktur

Biyosentez yolları
• Androjenlerden
• Periferde androstenedionun aromatizasyonu
Östrodiol biyosentezinde birincil mesenger gonadotropin olup, adenil siklazı aktive
ederek ikincil mesenger olan cAMP’nin uyarılmasını sağlar.
Östrojenler, overde folliküler granüloza ve teka hücrelerinden, korpus luteumdan ve
plasentadan sekrete edilirler. Ayrıca dolaşımda, androstenedionun aromatizasyonu ile
meydana gelirler.
Folliküler gelişim sürecinde, teka interna hücreleri, LH etkisiyle kolesterolü
androstenediona dönüştürür. Meydana gelen androstenedionun bir kısmı granüloza
hücrelerinde FSH etkisiyle östron (E1) ve östradiole (E2) dönüşür (aromatizasyon).
İki farklı gonadotropinin, follikülde iki farklı hücre üzerindeki bu etkisi iki hücre-iki
gonadotropin teorisi olarak adlandırılır.
Postmenopozal kadınlarda E1 sekresyonu ön plana geçer ve E1 androstenodionun periferik
organlarda dönüşümü ile oluşur. Androstenedionun E1 ’e dönüşümü aromataz enzimi aracılığı ile
gerçekleşmektedir. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.

3
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Aromataz testosteronun E2’ye dönüşümünü de katalize eder.

Olgun granüloza hücrelerinde LH reseptörleri de bulunur ve LH, E2 üretimini uyarır.
Testosteronun aksine E2 hedef hücre içinde değişikliğe uğramaz.
Reprodüktif dönemde en fazla üretilen östrojen E2’dir.

Östrojen Metabolizması
Östrojenler genel olarak, karaciğerde metabolize olarak glukronid ve sulfat konjügatlarını

4
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

oluştururlar ve safra ile atılırlar. Östrojenlerin tamama yakını over kökenlidir. Östriol,
östron ve östradiolün periferik metabolitidir. Östriol overden salgılanan bir ürün
değildir. Östradiol, östrondan da oluşabilir.

Östrojenlerin menstrual siklus boyunca iki piki olmaktadır:

a. Ovulasyon öncesi
b. Midluteal faz

Östrojenlerin etkileri
1.Genital sisteme etkileri:
a. Overde follikül gelişimini kolaylaştırır.
b. Tubaların motilitesini ve silial aktiviteyi artırır.
c. Endometriumda glandüler ve stromal proliferasyon ve uzamış etkisiyle endometrial
hiperplazi yapar.
d. Servikal mukusun viskozitesini azaltır, elastistesini arttırır ve Spin-Barkeit testi
pozitifleşir. Servikal mukusta NaCl kristalize olarak ferning (eğrelti otu) görüntüsü
oluşur.
e. Vajinal ve üretral epitel proliferasyonuna neden olur. Vajinal mukozada yüzeyel
hücre hakimiyeti olur.
f. Uterin kas kitlesini, protein içeriğini artırır. Uterin kontraktiliteyi artırır.
g. Myometrium aktifleşir, uyarılabilir olur. Myometrium oksitosine daha duyarlı hal alır.
h. Progesteron reseptör sentezini stimüle eder.

2. Endokrin etkileri:
a. Gonadotropinler üzerine negatif feed back etki oluşturur
b. Ovulasyon öncesi LH’ya pozitif feed back
c. SHBG artırır
d. Karaciğerde sentezlenen tiroksin bağlayıcı globülin (TBG) ve anjiotensinojeni artırır
e. Hayvanlarda adrenal androjen salınımını artırır

5
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

3. Meme:
Meme dokusunda hem yapısal hem fonksiyonel hormondur.
Duktus büyümesini sağlar. Pubertede meme gelişiminde etkilidir (Telarş).

4. Sekonder seksüel:
A. Kadınsı form
B. Kadınsı tüylenme
Embriyolojik gelişim sırasında AMH ve testosteron yokluğunda iç genitaller dişi tipte
gelişir
5. Kemik:
Kemik kütlesinde artış
6. Karaciğer:
a. Karaciğerde pıhtılaşma faktörü üretimini artırır. Faktör II, VII, VIII, IX ve X artar,
antitrombin III azalır.
b. HDL kolesterolü artırır, LDL kolesterolü azaltır
c. Doğal östrojen, oral alınırsa karaciğerde metabolize olur
.

ÖSTROJEN AGONİST VE ANTAGONİSTLERİ

Agonistik etki reseptör bağlanmayı izler ve östrojenik etkiyi potansiyelize eder. Antagonistler
ise reseptöre bağlanarak östrojenik etkiyi bloke ederler. Çoğunlukla nükleer reseptöre
bağlanarak agonist ve antagonist etki bir arada ortaya çıkar.

Kısa etkili antagonist:

Kısa etkili antagonistlere örnek östriol (E3) olup agonist ve antogonist etki biraradadır.

Uzun etkili antagonist:

Klomifen ve tamoksifen mikst etkili östrojen agonist ve antagonistidir. Endometrium agonist
etkiye çok duyarlı iken, meme ise antagonist etkiye daha duyarlıdır. GnRH dekapeptid yapılı bir
hormondur. 6 ve 10. aminoasitlerin dizilimi değiştirilerek agonistler oluşur. Farklı pozisyonlarda
antagonist etki ortaya çıkar. Adenohipofizde reseptöre bağlandığında başlangıçta gonadotropin
salınımı olur ve östrojenik etki ortaya çıkarken bir süre sonra reseptörde down regülasyon ile
kompatetif inhibisyon gerçekleşerek antagonist etki meydana gelir. GnRH agonistleri
endometriozis, uterin leiomyom, puberte prekoks, prostat kanseri, ovaryan hiperandrojenizm ve
premenstruel sendrom tedavisinde kullanılır. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.

Fizyolojik antagonist:
Progestinlerin östrojen antagonisti olmadığı söylenmektedir. Östrojen reseptörlerinin
sayısını azaltarak östrojen etkisini modifiye ederler. Progestinler ayrıca enzimatik
aktiviteyi uyararak potent östrodiolün daha az potent östron sülfata dönüşümünü

6
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

sağlarlar.
Androjenler östrojen etkisini bloke ederler; fakat mekanizma net bilinmemektedir.

Antiöstrojenler:
Saf ve mikst olmak üzere 2 gruba ayrılır.

Mikst antiöstrojenler:
Trifeniletilen derevesi
• Tamoksifen
• Klomifen
• Droloksifen
• Toremifen
Benzotifen derevesi
• Raloksifen
Saf antiöstrojen
• Fulvestrant

Tamoksifen
Östrojenin reseptör düzeyinde kompetitif inhibitörüdür. Meme kanseri olgularında uzun
süreli hastalıksız sağkalım meydana getirir.
Östrojen reseptörü pozitif olgularda yanıt daha yüksektir. Tamoksifen-negatif veya
östrojen reseptörü-negatif olgularda tamoksifene rezistanstan bahsedilir.
Antitrombin III, kolesterol ve LDL kolesterolü azaltırken, HDL ve SHBG’i artırır.
Postmenopozal kadınlarda FSH düzeylerinin düşürülmesinde E2 kadar etkilidir.
Progesteron reseptör sentezini uyarır.
Kemikleri korur, vajinal mukoza ve endometrium üzerinde östrojenik etkiler gösterir.
Endometrial hiperplazi, endometrial polip ve endometrium kanseri
gelişimini uyarabilir; endometriozisi alevlendirebilir.

• Tamoksifen bir selektif östrojen reeptör modülatörüdür (SERM).

• Meme dokusunda antiöstrojenik, endometriumda parsiyel östrojen agonist etkilidir.
• Tamoksifen kullanacak meme kanseri olgularına profilaktik Levonorgestrelli RIA önerilebilir.

Klomifen
Parsiyel agonisttir. Hipotalamik ve hipofizer düzeyde agonistik etkisi vardır. Buradaki
östrojen reseptörlerine uzun süre bağlı kalır. Sonuçta hipotalamus dolaşımdaki
östrojen miktarını anlayamaz. GnRH ve bu sayede FSH ve LH salınımını arttırır.
Dezavantajı uterus, serviks ve vajende antiöstrojenik etkisinin olmasıdır.

7
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Klomifen bir selektif östrojen reseptör modülatörüdür.

• Üst merkezlerde, endometrium ve diğer genital sistemde antiöstrojeniktir.
• Ovülasyon indüksiyonunda kullanılır.

Raloksifen
Uterus ve memede antiöstrojenik aktivite gösterir. Kemik ve lipidler
(HDL’yi etkilemez) üzerine östrojenik etki gösterir.

PROGESTERONLAR
21 karbonlu steroidlerdir. Over ve plasenta kaynaklıdır (az miktarda adrenal ve testiste de
üretilmektedir). Diğer hormonlar için bir intermediyer prekürsördür (testosteron,
kortikosteroidler).
Korpus luteum tarafından sentezlendiğinde ise bir end-hormondur. Gebe olmayan bir
kadında periferik yolla progesterona dönüşüm görülmez. Progesteronun temel prekürsörü
maternal kolesterol (%97) iken, çok az miktarda (%3) pregnenolonun dönüşümünden elde
edilir.
17ß hidroksi progesteron: Korpus luteum (7-10. haftaya kadar) ve plasentadan
salınmaktadır. Progesteron sentezinin korpus luteumdan plasentaya geçişi
(luteoplasental değişim) 7. haftada başlar ve yaklaşık 10. haftada korpus luteumdan
sentezlenen miktar önemsiz hale gelir. Bu nedenle eğer 7. gebelik haftasından önce
korpus luteum cerrahi olarak çıkarılırsa spontan abortus gelişir.
Progesteron sentezi plasentaya geçtikten sonra, progesteron düzeyleri sürekli artar ve büyük
kısmı maternal dolaşıma geçer. Progesteron üretimi fetusa ait değildir.
Gebelikte ayrıca desidua ve fetal membranlar tarafından bir miktar progesteron sentezlenir
ve bu sentezde prekürsör pregnenolondur.
Desidual progesteronun doğumun başlamasında rolü bulunmaktadır.
Progesteronun %2’si serbest, %80’ı albümine bağlı, %18’ı de CBG’ye (kortikosteroid
bağlayıcı globulin=Transkortin) bağlı olarak taşınmaktadır. Transkortine bağlanan diğer
hormonlar kortizol, deoksikortikosteron ve kortikosterondur. Gebelik dışında kandaki
progesteron sadece over ve adrenal kaynaklıdır.
Progesteronun maternal kandaki düzeyi RIA (radyoimmünoassay) ile değerlendirilir.
Diurnal varyasyonlar göstermez. Progesteron korpus luteum kaynaklı olduğundan ovulatuar
sikluslarda ortaya çıkar ve nonkonsepsiyonel bir siklusta periferik kandaki düzeyi 3-15
ng/mL’dir. Gebelik gerçekleşirse geç luteal dönemde hCG etkisiyle progesteron düzeyleri
yükselir. Çoğul gebelikte miktar olarak daha fazla üretilmektedir.

Progesteron Metabolizması
• Progesteron karaciğerde pregnandiole çevrilir, burada glukronik asit ile konjüge edilir
ve idrarla atılarak metabolize edilir.

8
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• 17 hidroksi progesteron ise metaboliti olan pregnantriole dönüşür.

Konjenital adrenal hiperplazi tanısında faydalıdır.

Progesteronun Etkileri
a. Endometrium, serviks ve vajinada siklik değişikliklere neden olur. Endometriumu
nidasyona hazırlar.
b. Myometriumda antiöstrojenik etkilidir, relaksasyon meydana getirir. Doğumun
başlamasından sorumlu olduğu düşünülmektedir.
c. Endometriumda östrojen reseptör sayısını azaltır, östrojen katabolizmasını artırır.
d. Memede lobül ve alveollerin gelişimini sağlar. Östrojen ile hazırlanmış duktal dokuyu
sekresyona hazır hale getirir
e. Termojeniktir
f. Respirasyonu stimüle eder. Gebelik ve luteal fazda alveolar PCO2 azalır
g. Antidiüretik hormona zıt olarak natriüretiktir, gebelikte aldosteron üretimini stimule
eder.
h. Anabolik etkileri azdır
i. Spesifik reseptör inhibitörü mifepristondur (RU-486)
j. Epostan, progesteron yapımını inhibe eder.
k. Kemikte antirezorbtif etkilidir.
l. Ciltte 5α redüktazı inhibe ederek kıl gelişimini bloke eder.

ANDROJENLER
Vücutta kaynakları adrenal bezler, over ve periferik dönüşümdür (deri, adipoz doku,
karaciğer). Gebe olmayan bir kadında, androjen üretiminde hız-sınırlayıcı basamak
P450c17 gen ekspresyonunun regulasyonudur ve bu basamak overde LH,
adrenalde ise ACTH kontrolündedir.

9
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Ovaryan androjen üretimi:

Androjenler overde, östrojen sentezinde bir prekürsör olarak üretilir. Normal bir siklusta
preantral folliküldeki teka hücrelerinde LH uyarısına yanıt olarak androstenedion, DHEA
ve testosteron üretilir. FSH etkisiyle granüloza hücrelerinde androjenler östron ve
östradiole aromatize olur.

Adrenal androjen üretimi:

Adrenal glandın ACTH ile stimulasyonu ile adrenal korteksin zona retikülaris ve zona
fasikülata bölgelerinde androjen üretimi gerçekleşir. Adrenal kaynaklı seks steroidleri
glukortikoid ve mineralokortikoid sentezinin ara ürünleri olarak ortaya çıkar. Adrenalde
üretilen ana androjen DHEAS’tır. Bununla birlikte az miktarlarda DHEA, androstenedion
ve testosteron üretilir.
Testosteron:
DHT’un ardından 2. en potent androjendir. Normal erişkin bir kadında dolaşımdaki
düzeyleri 20-80 ng/dL’dir.
%50 periferik androstenedionun testosteron dönüşümünden, %25 over, %25
adrenal kaynaklıdır.
%70 biolojik olarak inaktif formda SHBG’e bağlıdır. %25-30 albümine bağlanmakta,
ancak kadınlarda %1-2’si serbest olarak dolaşımda bulunmaktadır. Serbest ve
albumine bağlı formları biyolojik olarak aktiftir.

Kıl follikülü ve deride bulunan 5α-redüktaz ile DHT’a dönüşmektedir. DHT da 3α-
androstenediol glükronide dönüşerek metabolize olmaktadır. Periferik düzeyleri
kortizole benzer hafif bir diurnal varyasyon gösterir.
Dihidrotestosteron (DHT):

10
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Dolaşımdaki düzeyleri 2-8 ng/dL’dir. Hemen tamama yakını 5α-redüktaz ile periferde
testosterondan dönüşümü ile oluşur.

Androstenedion:
17-ketosteroidlerdendir. %45 overde, %45 adrenalde üretilir. %10 oranında periferik
dönüşümden elde edilir. Androstenedion düzeyleri diurnal varyasyonlar gösterir ve
kortizol düzeylerindeki artışa paralel artış gösterir. Testosteronun aksine, SHBG’den
çok albumine bağlıdır.

DHEA ve DHEAS:
17-ketosteroidlerin majör prekürsörüdür. DHEA %50 adrenalde üretilirken, %25 over
kaynaklıdır. Kalan %25’lik kısmı DHEAS’ın periferik hidrolizi ile oluşur. Kortizole
benzer geniş diurnal varyasyonlar gösterir.
DHEAS ise neredeyse tamamen adrenal kökenlidir ve zayıf diurnal varyasyonlar
göstermektedir. DHEAS düzeyi yaşla birlikte azalır. Menopoz sonrası bu düşme
belirgin hale gelir ve 70 yaşından sonra kanda tanımlanamaz düzeylerdedir.
Prolaktin düzeylerinde artış, DHEAS ve 17 ketosteroidleri artırır. Ayrıca
hiperprolaktinemide SHBG azalacağından serbest testosteron düzeyleri artar.

Androjenisite dereceleri:
• Dihidrotestosteron : 15 (en potent)
• Testosteron : 5
• Androstenedion : 2
• DHEAS : 1 (en zayıf)

Kaynağa göre androjen belirteçleri:

• Over ⇒ Testosteron ve androstenedion

• Adrenal ⇒DHEAS

• Perifer ⇒ 3α androstenediol (DHT’un periferik metaboliti)

• En potent androjen dihidrotestosterondur.

• Adrenal patolojilerin değerlendirilmesinde DHEAS kullanılır.
• DHEAS dolaşımdada en fazla bulunan androjendir.

11
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

İNHİBİN
Granüloza ve sertoli hücreleri ile plasenta tarafından üretilmektedir. Polipeptid
yapısındadır. 3 alt-ünitesi bulunur: α, ßA ve ßB.
Erişkinlerde FSH regulasyonundan sorumlu olan ßB’dir (inhibin B). İnhibin B, erken folliküler
fazda daha aktif iken, inhibin A ise luteal dönemde fonksiyon gösterir.
Gebelikte inhibin A plasentadan salınır ve Down sendromu için bir
belirteç olarak kullanılır. Down sendromlu fetuslarda inhibin A’nın artışı
karakteristiktir.
Merkezi olarak FSH sekresyonunu inhibe ederken, lokal olarak LH’yı artırır. Geç folliküler
fazda LH ve IGF-2 etkisiyle androjenlerin artışına ve dolayısıyla östrojen üretiminde artışa
neden olur. Başarılı bir ovulasyon ve luteal dönem için inhibinin LH’a yanıtı önemlidir.
Erkeklerde FSH üzerine etkili olan inhibin B’dir. FSH etkisiyle sertoli hücreleri inhibin B
salgılar. Erkeklerde dolaşımda inhibin A bulunmaz.

• İnhibin A: Luteal fazda,

• İnhibin B: Folliküler fazda aktiftir.

AKTİVİN
Granüloza hücreleri tarafından sekrete edilir ve FSH sekresyonunu aktive etmektedir.
A, AB ve B olmak üzere 3 formu bulunur. FSH’nın follikül hücrelerindeki reseptörlerine
bağlanmasını arttırır.
FSH’nın p450 aromataz üzerine etkilerini ve FSH’nın granüloza hücrelerinde LH ve FSH
reseptör oluşumu üzerine etkilerini artırır. Aktivin, tekal androjen üretimini ve granüloza
hücrelerinden progesteron salgısını baskılar. Prolaktin ve GH yanıtlarını inhibe eder.
Kemik iliğinde beyaz küre üretimine etkileri bulunmakta ve embriyolojik gelişim sırasında
mezoderm gelişimini de aktive etmektedir. Aktivinlerden α-inhibin, tümör supresör bir
gendir.

FOLİSTATİN (FSH-SUPRESÖR PROTEİN)

Dokularda aktivinleri bağlayan ve etkilerini inhibe eden glikoproteinlerdir. Hipofiz ve
gonadlarda sentezlenir. GnRH’a FSH yanıtını inhibe eder.

RELAKSİN
Polipeptid yapısındadır, yapısı insüline benzer. Korpus luteum, desidua, plasenta ve
erkeklerde prostattan salınmaktadır.
Pelvik bağları gevşetir, uterin serviksi yumuşatır ve dilate eder. Dolayısıyla doğumu
kolaylaştırmaktadır. Ayrıca uterin kontraksiyonları inhibe eder ve meme bezlerinin

12
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

gelişiminde görev alır.

Gebelik boyunca korpus luteumdan salınır. Gebe olmayan bir kadında sekretuar fazda
endometrium ve korpus luteumdan salınır.

GEBELİK ENDOKRİNOLOJİSİ

GEBELİKTE HORMONLAR
Fetal Plasental kompartman Maternal kompartman
kompartman
Alfa-fetoprotein Hipotalamik hormonlar Desidual proteinler
• GnRH • Prolaktin
• CRH • Relaksin
• TRH • Progesteron ilişkili endometrial
• Somotostatin protein
• GHRH • IGFBP-1
• İnterlökin-1
• Koloni stümülan faktör-1
Hipofizer hormonlar Korpus luteum proteinleri
• hCG • Relaksin
• hPL • Pronenin
• hCH
• hCT
• ACTH
• Oksitosin
Büyüme faktörleri
• IGF-1
• IGF-2
• Epidermal büyüme faktörü
• Fibroblast büyüme faktörü
• Trombosit derivesi büyüme faktörü
• Transforming (değiştirici) büyüme faktör
α, β
• Aktivin
• İnhibin
• Follistatin
Sitokinler
• İnterlökin
• İnterferon
• Doku nekroz faktörü-α
• Koloni stümülan faktör-1

13
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Diğer proteinler
• Opiatlar
• Prorenin
• Gebeliğe özgü β1 glikoprotein
• PAPP-A

Plasental hormonlar
1) Human Koryonik Gonadotropin (hCG)
Plasental sinsityotrofoblastlar tarafından üretilen bir glikoproteindir. hCG sekresyonu
plasental GnRH ile ilişkilidir. hCG’yi kodlayan genler 19. kromozomda lokalizedir. α ve ß
alt-üniteleri bulunur ve α alt-uniti LH, TSH ve FSH ile benzerdir. ß alt-uniti ise spesifiktir.
hCG reseptörü aynı zamanda LH içinde reseptör fonksiyonu görür.
Gebelikte ß-hCG, fertilizasyondan 8 ve implantasyondan 1 gün sonra kanda
tanımlanabilir düzeye ulaşır ve tüm olgularda fertilizasyondan sonraki 11. günde gebelik
saptanabilir.
Erken gebelikte ß-hCG serumda 1.3-2 günde bir iki katına yükselir. 60-70. günlere
kadar (8-10. hafta) seviyesi bu şekilde yükselerek pik yapar, daha sonra tedrici olarak
azalır ve 18-20. haftadan itibaren oldukça düşük seviyelere iner.
Desidual inhibin ve prolaktin ß-hCG üretimini inhibe ederken, desidual aktivin artırır. ß-
hCG yarılanma ömrü yaklaşık olarak 24 saattir ve normal gebelik sonrası 21-24. günde
düzeyleri normale döner.

Etkileri
• Korpus luteumdan progesteron üretimini stimule eder.
• Fetal gonadotropinlerle beraber leydig hücrelerinden testosteron salınımı uyararak
erkek fetusta seksüel gelişimde rol oynar.
• Molar gebelikler için bir belirteçtir ve izlemde kullanılmaktadır.
• LH’a biyolojik benzerliği ile ovülasyon indüksiyonunda oosit maturasyonu için
kullanılmaktadır.
• Mol hidatiformda düzeyi çok yükseldiğinden TSH benzeri etkisi ile hipertiroidiye
neden olabilir.
• Erken gebelikte, düşük düzeylerde ise plasental fonksiyon kaybını gösterir ve abortus
veya ektopik gebelik için uyarıcı olabilir.
• Down sendromunda (trizomi 21) düzeyi artar, Edward sendromunda (trizomi 18) de ise
azalır.

2) Human chorionic somatomammotropin (hCS veya hPL)

Human plasental laktojen (hPL) olarak da adlandırılır. Yapısal olarak büyüme hormonu

14
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

(GH) ve prolaktine benzeyen ve büyüme hormonu benzeri etkileri olan protein yapısında
bir hormondur.
Plasental sinsityotrofoblastlar tarafından üretilir. hPL’yi kodlayan genler 17. kromozomda
lokalizedir. Molar gebeliklerde de izlenir.
Gebeliğin büyüme hormonudur, diyabetojenik etkilidir. Uzamış açlık ve insüline bağlı
hipoglisemi salınımını artırır.
Maternal insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) düzeyini artırır.
Lipoliz (plazma serbest yağ asidi düzeyini artırır), anjiogenezis ve anti-insülin (insülin
rezistansı) etkisi bulunmaktadır.
Annede tokluk durumunda glukoneogenezi ve glukoz uptakeini inhibe eder; glukoz
intoleransına neden olur. Bununla birlikte fetusa glukoz ve aminoasit transferini
artırır.
Plasental fonksiyonu değerlendirmek amacıyla kullanılabilir. Düzeyi plasenta kütlesi
ile doğru orantılıdır, dolayısıyla çoğul gebeliklerde düzeyi artar.
Kan düzeyi gebelikten itibaren yükselerek 34-36. haftada pik yapar. Yarı ömrü 30
dakikadır. Pospartum birinci günde serum düzeyi ölçülemeyecek değerlere iner.

3. Human chorionic corticotropin (hCC)

4. Plasental proteinler
En çok bilinenler, gebelikle ilişkili plazma proteinleridir: PAPP-A, PAPP-B, PAPP-C ve
PAPP-D.
PAPP-D=hPL hormonudur.

5. Fetoplasental hormonlar
Gebelikte Östrojenler
Gebelikte östrojen üretimi fetal kontrol altındadır. Plasentada 17α hidroksilaz ve 17-
20 desmolaz enzimleri yoktur (aynı zamanda 16 hidroksilaz aktivitesi de
bulunmaz). Bu nedenle pregnenolon ve progesteron androjenlere dönüşemez.
Gebelikte plasenta kolesterol sentezleyemez ve steroid biyosentezi için maternal ve
fetal prekürsörlere ihtiyaç duyar. Kolesterol temel olarak maternal LDL kaynaklıdır,
plasentada pregnenolon ve progesterona dönüşür.
Plasenta östrojen sentezi için de büyük oranda fetal androjen ve kısmen de maternal
andojen kullanır ve aromatizasyon kapasitesi ile bunları östrojene çevirir.
En önemli androjenik prekürsörü ise DHEA-S’tır.
Plasental pregnenolon dolaşıma geçer ve fetal adrenal kaynaklı pregnenolon fetal
adrenalde DHEAS’a dönüşür.
DHEAS fetal karaciğerde 16-α hidroksilaz ile 16-α hidroksi DHEAS’a dönüşür.
Ardından plasentada gerçekleşen iki basamakla: sülfataz ve aromataz aktivitesiyle
önce DHEA’a ardından androstenedion, testosteron, östron, östradiol ve östriole
dönüştürülür.
DHEAS östrojen dönüşümü sinsityotrofoblastlarda gerçekleşir.

15
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

E3 plasentada oluşur ve maternal dolaşıma geçer.

Kolesterol → Pregnanolon (plasenta ve fetal adrenal bez) → DHEAS (fetal adrenal)
→ 16-α hidroksi DHEAS (fetal karaciğer) → E3 (plasenta).

Plasental Sulfataz Eksikliği

X’e bağlı resesif geçişli bir hastalıktır.16α hidroksi DHEAS hidrolize olamaz. Bu
nedenle plasenta normal düzeylerde östrojen üretemez. Hastalarda düşük E3 ve östetrol
düzeyleri ve uzamış gebelik vardır.
İhtiyozis-X hastalığı olarak bilinir. Fetus genellikle sağlıklıdır. Kız fetuslar taşıyıcıdır.
Erkeklerde hiperkeratotik cilt lezyonları, korneal opazite, kriptorşizm ve pilor stenozu ile
birlikte olabilir. Tanıda yüksek amniotik DHEAS, normal DHEA ve androstenedion ile
düşük E3 düzeyleri yol göstericidir. Günaşımı riski yüksektir. Oksitosine dirençli servikal
distosi vardır ancak sezaryen doğum dışında diğer gebelik komplikasyonlarında artış
yoktur.

● Gebelikte östrojen sentezi için kullanılan androjenler erken gebelikte anneden gelir fakat 20.
haftadan sonra E3’ün 90%’ı fetal adrenalde üretilen DHEAS’nin dönüşümünden yapılmaktadır.
● Fetal adrenal bez DHEAS üretimi maternal üretimin 10 katıdır.
● DHEAS plasental E2 ve E3’ün en önemli prekürsörüdür.

1.Fetusta var olan ancak plasentada var olmayan enzimler:

a. P450c17 (17α hidroksilaz, 17-20 desmolaz)
b. 16 hidroksilaz
c. Sulfokinaz

2. Plasentada aktif olan ancak fetusta tam olarak aktif olmayan enzimler:

a. Sulfataz

b. 3ß hidroksi steroid dehidrogenaz

Gebelik sırasında E3 ana östrojendir (%90). Düzeyi gebelik öncesi döneme oranla
1000 kat artış gösterir. E3 sentezi gebelikte fetus, plasenta ve annedeki bir grup
metabolik aşamadan geçerek meydana gelmektedir. Başlıca etkileri:
• Uterin kan akımını artırırlar.
• Östriol, östradiolden daha az aktiftir ancak aynı etkiyi gösterir.
• Utero-plasental yatağa direkt östriol salgısı çok fazla olduğundan kan akımını artıran
ana hormonun östriol olduğu düşünülmektedir.
• Plasental progesteron üretiminin regülasyonunda rol oynarlar.

16
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Gebelikte E3 düzeyi ikinci trimesterden itibaren belirgin bir şekilde artmaya başlamaktadır.
E3 fetusun ve plasentanın iyilik halinin bir göstergesidir. E3 düzeyi periferik kanda
RIA (radioimmünoassay) ile ölçülebilir, ancak diurnal farklar belirgindir. 24 saatlik
idrarda ise kromatografi tekniği ile değerlendirilir.

• Östriol fetomaternal plesental ünitenin iyilik halini gösteren bir belirteçtir.

• 16-α hidroksilazın plasentada olmayıp, fetusta olan enzim olduğu unutma!!!

E3 düzeyinin düşük olduğu durumlar:

• Down sendromu
• Fetal ölüm
• Anensefali
• Annenin steroid tedavisi
• Fetal adrenal hipoplazi
• Plasental sülfataz eksikliği
• Plasental aromataz eksikliği
• Diabetes mellitus
• Preeklampsi, eklampsi
• Molar gebelik
E3 düzeyinin yüksek olduğu durumlar:
• Annede renal hastalık (serumda değişmez veya artar, idrarda azalır)
• Preeklampsi, eklampsi
• Fetal hipoksi (ACTH artışına bağlı olarak DHEAS artar)
• Çoğul gebelikler
• Rh izoimmunizasyon

Gebelikte Diğer Hormonlar

1.Paratiroid Hormonla ilişkili protein (PTH-rP): PTH henüz fetal kanda

17
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

bulunmadığından PTH-rP fetusun paratiroidi gibi işlev görür. Myometrial kontraktilite

üzerine etkileri bulunur. Plasenta dışında pek çok dokuda daha PTH-rP yapılmaktadır
ancak sadece plasental PTH-rP sekresyonu kalsiyum tarafından düzenlenir.
2. Büyüme hormonu varyantı: 191 aminoasitli bir proteindir. İnsülin benzeri büyüme
faktörü 1 (IGF-1) ile maternal plazma düzeyleri arasında korelasyon vardır. Biyolojik
aktivite profili hPL ile benzerdir. Gebelikte ortaya çıkan insülin rezistansına katkıda
bulunur.
3. Gonodotropin salgılatıcı hormon: Sinsityotrofoblastlarda değil sitotrofoblastlarda
bulunur. hCG salgılatıcı hormon olarak da tanımlanmıştır.
4. Kortikotropin salgılatıcı hormon: Plasental CRH fetal kana çok az geçer ve fetal
adrenalleri minimal etkiler ancak maternal kana bol miktarda plasental CRH geçişi olur.
Maternal plazmada bol miktarda CRH-bağlayan protein bulunmaktadır. Bağlı CRH
inaktif gözükmektedir. Glukokortikoidler hipotalamusta CRH salınımını inhibe edici rol
oynamalarına rağmen trofoblastlarda CRH ekspresyonunu stimüle eder.
5. Tirotropin salgılatıcı hormon
6.Büyüme hormonu salgılatıcı hormon: Somatokrinin olarak da bilinir. Bazı
tümörlerde eksprese edililerek akromegali gelişimine neden olur.
7. Nöropeptid-Y (NPY): Plasentada sitotrofoblastlara yerleşimli olarak bulunur. Plasental
NPY reseptörlerinin uyarımı ile CRH salınımı meydana gelir.
8. İnhibin ve aktivin : İnhibin bir glikoprotein hormondur. FSH salınımını inhibe eder.
Plasentada inhibinin sadece beta alt üniteleri üretilir ve termde en yüksek seviyelere
ulaşır.

• Fetal adrenalde 3-ß hidroksisteroid dehidrogenaz eksiktir. Pregnenolon → progesteron ve DHEA

→ androstenedion dönüşümü olmaz.
• Plasentada 17α hidroksilaz eksiktir. Plasentada progesteron metabolize edilemez.
• Fetal adrenal steroidogenezde kullanılan en önemli lipoprotein LDL’dir.
• Gebelikte, progesteron artar, östriol (E3) artar, FSH azalır, LH artar (LH, hCG ile çapraz-
reaksiyon verebilir).

18
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

HİPOTALAMUS
Hipotalamus optik kiazma üzerinde ve 3. ventrikülün altında yerleşmiş olan küçük bir nöral
yapıdır. Direkt olarak hipofize bağlıdır ve anatomik olarak 3 bölüme ayrılır: Periventiküler, medial
ve lateral hipotalamus.

Hipotalamik Hormonlar:
Hipofiz tarafından üretilen pekçok hormonun salınım kontrollerini sağlayan hormonlar
hipotalamus tarafından sekrete edilir:
TRH da, GnRH gibi hipotalamik arkuat nukleusunda sentezlenir ve salınır.

ÜREME FİZYOLOJİSİ
Hipotalamus
Beyin tabanında kiazma optikum üzerinde ve 3.ventrikülün altında yerleşik küçük bir nöral yapıdır.
Hipotalamik Hormonlar Ön hipofizdeki etki
FSH ve LH sekresyonunu kontrol eder
Gonadotropin serbestleştirici hormon (GnRH)

19
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

ACTH salgısını kontrol eder

Kortikotropin serbestleştirici hormon (CRF)
Büyüme hormonu salgısını kontrol eder
Büyüme hormonu serbestleştirici hormon (GHRH)
Büyüme hormonunu inhibe eder
Somatostatin (Büyüme hormon inhibe edici hormon)
TSH salgısını kontrol eder
Tirotropin serbestleştirici hormon (TRH)
Dopamin Prolaktin salınımını inhibe eder

GnRH
GnRH bir dekapeptiddir. GnRH arkuat çekirdekten pulsatil salgılanıp, amplitüd ve
frekansı siklus boyunca değişiklik gösterir. Bu salınıma sirkoral sekresyon adı verilir.
Gebelikte kısmen plasentadan da salgılanır. Yarı ömrü 2-4 dakikadır.
Ön hipofiz üzerine GnRH sadece pozitif etki göstermekte, bu etki sonucu
gonadotropinlerin (FSH ve LH) sentez ve depolanması, aktivasyon ve sekresyonu
sağlanmaktadır. Bu etki içinde pulsatil GnRH sekresyonu frekans ve amplitüd olarak kritik
bir sınırda olmalıdır.
Aynı anda iki hormonun (FSH ve LH) sekresyonunu düzenleyen tek serbestleştirici
hormon GnRH’dir.

GnRH frekansının gonadotropin salınımına etkisi:

• Down regülasyon: Hipofizer gonadotrop hücrelere sürekli GnRH verildiğinde
üzerindeki GnRH reseptör sayısı azalır.
• Up regülasyon: Pulsatil GnRH verildiğinde GnRH reseptör sayısı artar.

GnRH SALINIMININ KONTROLÜ

GnRH Salınımını İnhibe Edenler GnRH Salınımını Stimüle Edenler
• Östrojen / Progesteron • Katekolaminler (norepinefrin)
• Testosteron / İnhibin (FSH) • Naloksan
• Opiyatlar
• Serotonin
• GABA
• Dopamin

Tanisitler
• GnRH’nın portal sisteme taşınmasına aracılık eden hücrelerdir.
GnRH Agonistleri

20
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Orjinal GnRH molekülünde yer alan aminoasitlerin değiştirilmesi (özellikle 6

pozisyonunda bulunan glisinin) sonucu parsiyel agonist etkili analoglar meydana gelir.
Bu moleküllerin yarılanma ömrü orjinal GnRH’a oranla uzarken, karboksil ucunda
değişiklik ile reseptör afinitesi de artar.
Oral kullanılmazlar; parenteral (SC veya IM), nazal ve vajinal kullanım için formları
bulunur.
GnRHa uygulanmasını takiben, GnRH reseptörlerinin uyarılmasına sekonder olarak
depolanmış olan gonadotropinlerin salınımı gerçekleşir. GnRHa uygulamasını takiben
ortaya çıkan bu geçici deşarj etkisine flare-up etki adı verilir.
Takiben uzun süreli ve sürekli GnRHa uygulanmasına bağlı olarak, uzun süreli reseptör
blokajı nedeniyle down regülasyon meydana gelir ve GnRH sekresyonu azalır. GnRH
baskılanmasını takiben ovaryan steroid sentezi kastrasyon seviyelerine düşer. Medikal ve
geri dönüşlü hipogonadizm (hipoöstrojenemik ortam) meydana gelir.
GnRHa klinik etkisi ilk uygulamayı takip eden 48-72 saat içinde ortaya çıkar. GnRH
analogları aynı zamanda GnRH reseptör sayısını da azaltırlar ve böylece klinik etki
potansiyelize olur.
GnRH agonistlerinin kullanıldıkları yerler:
• Ovulasyon indüksiyonunda
• Puberte prekoks
• Puberte tarda (flare-up etkiden yararlanılır)
• Ovaryan kaynaklı hiperandrojenizm
• Endometriozis
• Hormon bağımlı kanserlerin tedavisinde
• Premenstrüel sendrom
• Kronik pelvik ağrı
• Disfonksiyonel uterus kanaması (DUK)
• Myoma uteri
Reseptör afinitesi yüksek, yarılanma ömürleri uzundur. Hastada kısa süreli FSH, LH artışı
sonrası hipogonadotropizme neden olurlar.

GnRH Antagonistleri:
Özgün GnRH molekülünün aminoasit dizilimindeki değişimler sonucu (1, 2, 3, 6, 8 ve 10
pozisyonu) antagonist özellikli sentetik moleküller ortaya çıkar.
Antagonistler, GnRHa’dan farklı olarak orjinal GnRH ile reseptör düzeyinde yarışmazlar.
Buna bağlı olarak antagonist kullanımında agonist kullanımında ortaya çıkan flare-up
etki gözlenmez.
GnRH antagonistlerinin klinik kullanım alanı GnRHa ile benzerdir ve klinik etki daha kısa
sürede ortaya çıkar. Bu moleküllerin mast hücre yıkımına neden olması ve buna
sekonder gelişen allerjik ve anaflaktik reaksiyonlar nedeniyle kullanımı uzun süre
mümkün olmamış, ancak yeni jenerasyon antagonistlerde (Ganirelix, Cetrorelix) bu etki
minimalize edildiğinden klinik kullanım mümkün olmuştur.

21
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Gonadotropin sekresyonu üzerine steroidlerin etkisi:

• Düşük östrojen düzeyleri FSH ve LH sentez ve depolanmasını artırırken, FSH sekresyonunu
inhibe etmektedir. Düşük östrojen düzeylerinin LH sekresyonu üzerine etkisi yoktur.

• Yüksek östrojen düzeyleri midsiklusta LH pikini başlatırken, yüksek sabit östrojen düzey-
lerinde artmış LH sekresyonu devam etmektedir.

• Progesteronun düşük düzeyleri hipofizde GnRH’a LH yanıtını artırırken, midsiklustaki FSH

yükselmesinden de sorumludur.

• Progesteron yüksek düzeylerde hipofizer gonadotropin sekresyonunu inhibe etmekte, ayrıca

GnRH’a hipofizer yanıtı da antagonize etmektedir.

• Uzun süre GnRH analoğu tedavisi alanlarda trabeküler kemik kaybı gelişebilir.

HİPOFİZ

Ön, orta ve arka olarak üç kısma ayrılır. Ön hipofiz (adenohipofiz) embriyolojik olarak
epidermal ektoderm kökenlidir (Ratke cebi katlantısıdır). Bu nedenle hipotalamusun uzantısı
olan arka hipofiz (nörohipofiz) gibi nöral doku içermez.
Adenohipofizin kendine ait arteri bulunmamaktadır. Portal ven sistemi ile beslenmektedir.
Nörohipofiz ise superior, middle ve inferior hipofizyal arter ile beslenmektedir.

HİPOFİZ EMBRİYOLOJİSİ
Ön hipofiz (adenohipofiz) Arka hipofiz (nörohipofiz)
Epidermal ektoderm kökenlidir. Ratke kesesi 3. ventrikül tabanındaki nöroektodermal dokunun invajinasyonu
katlantısıdır. ile oluşur.
•Asidofil: GH, PRL, ACTH •Oksitosin
•Bazofil: FSH, LH •ADH
•Kromofob: TSH

ADENOHİPOFİZ HORMONLARI
Gonadotropinler (FSH, LH)
Glikoprotein yapısındadırlar. Ovaryan folliküler stimulasyon yaparlar. FSH, LH, TSH ve
hCG’nin α alt-üniteleri ortaktır. Farkı yaratan ß alt-ünittir.

22
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

FSH
• Granüloza hücrelerinde proliferasyona ve östrojen üretimine neden olur.
• Granüloza hücrelerinde FSH ve LH reseptör sayısını arttırır.
• Aromataz ve 3ß hidroksisteroid dehidrogenaz enzimlerini aktive eder.
• Başlangıçta granüloza üzerinde LH reseptörleri yoktur. Daha sonra FSH etkisiyle
granüloza üzerinde LH reseptörleri oluşumu indüklenir.
LH
• Teka hücrelerinde androjen sentezini arttırır.
• Granüloza hücrelerinde yeterli LH reseptörü oluşunca lüteinizasyona ve progesteron
üretimine yol açar.
• Ovulasyonu tetikler, oosit maturasyonunu sağlayan mekanizmaları aktive eder.

• Gonadotropin salgısının en güçlü inhibitörü östradioldür.

• Başlangıçta granüloza üzerinde LH reseptörleri yoktur. Daha sonra FSH etkisiyle granüloza
üzerinde LH reseptörleri oluşumu indüklenir.

Fetusun endokrin yapıları (hipofiz, tiroid, adrenal korteks, pankreas ve gonadlar) 11.
gebelik haftasından itibaren fonksiyon gösterir. Erkek fetusta testisler, plasental
gonadotropinlerin etkisiyle testosteron üretir, bu da normal erkek tipi gelişim için şarttır.
Dişi fetusta overler, plasental gonadotropinlere yanıt verseler de ovaryan steroidler
normal dişi tipi gelişim için mutlak gerekli değildir.
IGF-1 (İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü-1) granüloza hücre proliferasyonunu,
aromataz aktivitesini ve progesteron sentezini stimüle eder. Gonadotropinler IGF
yapımını stimüle eder. İnsan follikülünde en yoğun bulunan IGF-2’dir.
FSH, IGF-BP (IGF-Bağlayıcı Protein) sentezini inhibe ederek serbest IGF’in maksimal
etki yapmalarına olanak sağlar.
EGF (Epidermal Büyüme Faktörü), FSH’yı inhibe edici en önemli intraovaryan büyüme
faktördür.

PROLAKTİN
Ön hipofizden salınan, protein yapısında bir hormondur. İnsanlarda büyüme hormonu (GH)
ve insan koryonik somatomammotropini (hPL) ile yapısal benzerlik gösterir ve meme
dokusundan laktogenezi sağlar. Yarılanma ömrü 20 dakikadır.

Prolaktinin Etkileri
• Meme dokusunda laktagenezden sorumlu trofik hormondur.
• Meme bezlerini laktasyon için hazırlar. Meme dokusunda mRNA etkisini, kazein ve
laktalbumin üretimini artırır.

23
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Yüksek prolaktin, opioidler üzerinden gonodotropin supresyonu yaparak anovulasyona

neden olabilir.
• Over düzeyinde gonadotropinlerin etkilerini inhibe eder (amenore-anovulasyon).
• Amnion sıvısında fetusun su ve tuz metabolizmasını regüle eder.
• Erkeklerde artmış prolaktin düzeyleri empotans ve hipogonadizme neden olabilir.

Normal bir kadında kan düzeyi 8-25 ng/mL iken, gebelikte terme yakın evrede 100 ng/mL
düzeylerine yükselir.
Gebelikte prolaktinoma (hipofiz adenomu) düşünüldüğünde; normalde gebelikte PRL
yükseldiğinden, PRL ölçümü yapmak anlamsızdır. Gebelikte görme alanı defekti takip
edilir, değişiklik varsa MRI yapılır.
Gebelikte amnion sıvısındaki prolaktin, uterus desiduası kaynaklıdır.
PRL ölçümü gereken durumlar: Amenore, galaktore, infertilite ,anovulatuar kanama,
gecikmiş puberte, amenoreli hirsutizmdir.

Prolaktin Salınımının Regülasyonu

PRL hipotalamus tarafından tonik olarak salınan dopamin (Prolaktin inhibitör
hormon=PIH) tarafından inhibe edilir. Hipofiz sapının kesilmesi dolaşımdaki PRL
düzeyinin artışına neden olur.

24
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Prolaktin salınımını artıranlar:

• TRH, TSH

• GnRH

• Östrojen

• Vasopressin

• ß-endorfin

• Vazoaktif intestinal peptid (VIP)

• Epidermal büyüme faktörü (EGF)

• GABA

• Serotonin

• Anjiotensin-II

• Egzersiz

• Cerrahi ve psikolojik stres

• Uyku

• Meme başı stimulasyonu

• Hipogilisemi

• Klorpromazin ve benzeri ilaçlar

Gebelikte PRL düzeyleri artar ve bu doğumda en yüksek düzeylerine ulaşır.

Gebelikte PRL’in 4 potansiyel kaynağı vardır:
• Maternal ön hipofiz
• Fetal ön hipofiz
• Uterin desidua
• Plasenta

Gebelikte prolaktin desiduadan salınır.

PRL, doğumdan sonraki 8. günde gebelik öncesi düzeylerine iner. Emme PRL
düzeylerini artırır ancak 3 aydan uzun süreli emzirenlerde bu artışın derecesi azalır.
Prolaktin salınımını azaltanlar:
• L-Dopa, bromokriptin ve diğer dopamin agonistleri
• Endotelin

25
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• GnRH ilişkili peptid (GAAP)

• Prolaktin
Östrojenler PRL düzeylerinde hafif bir artışa neden olur.
Yüksek prolaktin LH supresyonu yoluyla anovülasyona neden olur.
PRL ise dopamin sekresyonunu artırarak hipotalamusta negatif feed-back etki ile kendi
sekresyonunu baskılamaktadır.
Siklusun luteal döneminde PRL’nin glikolize bir formu endometriumdan salınmaktadır.
Hiperprolaktinemi
Ön hipofizde kromofob adenomu olan olguların %70’de plazma PRL düzeyleri artmıştır.
PRL düzeyleri >100 ng/mL ise mikroadenom veya makroadenomdan şüphelenilir. Bu
olgularda öncelikle sella grafisi ve gerekirse beyin tomografisi yada MRI istenir.
Hiperprolaktinemi galaktore nedeni olabilir. Galaktorelerin %50’sinde hiperprolaktinemi,
hiperprolaktinemilerin %66’sında galaktore ortaya çıkmaktadır. Galaktorenin en sık
nedeni ise ilaçlardır.
PRL yükselmesine neden olan ilaçlar arasında, fenotiyazinler, trisiklik antidepresanlar,
opiatlar, kombine oral kontraseptifler, alfa-metil dopa ve metoklopramid sayılabilir.
Tedavide, bromokriptin, pergolid, kabergolin, metergolin kullanılmaktadır.
Bromokriptin, hasta gebe kaldıktan sonra kesilmelidir. Medikal tedaviye yanıtsız
hiperprolaktinemi veya görme alanı defekti var ise cerrahi uygulanır.

• Hiperprolaktinemi klinikte amenore-oligomenore ve galaktore ile belirti vermektedir.

• Hiperprolaktinemi saptanan olgularda ilk önce tiroid fonksiyonları kontrol edilmelidir. Çünkü
hipotiroid olgularda artan TRH nın prolaktini artırıcı etkisi bulunur.
• Hiperprolaktinemik olguların 1/3’de hipotiroidi vardır.
• Hiperprolaktinemi hirsutizme neden olmaz.
• Gebelik öncesi hipofiz adenomu olan olgularda ise görme alanı muayenesi ile adenomdaki
büyüme izlenir.
• Hiperprolaktinemi erkeklerde impotans ve sperm morfolojisinde bozulmaya neden olur.

Tüm makroadenomlarda IGF-1 düzeyi ölçülmelidir.

ACTH ve GH
ACTH diürnal ritmle salınmaktadır (sabahları pik yapar, akşamları seviye düşer).
GH miktarca adenohipofizde en fazla üretilen hormondur ve uyku sırasında salınımı pik
yapar.

NÖROHİPOFİZ HORMONLARI

26
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Nörohipofiz, adenohipofizden farklı olarak hipotalamusun uzantısı olarak tamamen nöral

dokudan oluşmuş bir yapıdır. Embriyolojik olarak 3. ventriküldeki nöro-ektodermal dokunun
invajinasyonu ile oluşmuştur.

Oksitosin
Peptiddir. Hipotalamik paraventriküler nukleus kökenlidir. Gebelikte kısmen
plasentadan da salgılanmaktadır.
İki ana görevi, uterin kontraksiyonu sağlamak ve memede laktiferöz duktusların
myoepitelyal dokusunun kontraksiyonlarını sağlamaktır.
Emzirme, duyma, görme ve koklama ile refleks salınımı söz konusudur. Cinsel ilişki
sırasında serviks ve vajenin uyarılması ile salınımı artar ve bazı türlerde refleks
ovulasyona neden olabilir.
Arginin-Vazopressin (ADH)
Peptiddir. Hipotalamik supraoptik nukleus kökenlidir.
Ana görevi dolaşan kan hacmini, basıncını ve ozmolalitesini düzenlemektir.
Hipotalamik ozmoreseptörler, baroreseptörler (sol atrium, arkus aorta, karotid sinüs)
aracılığı ile salınımı kontrol edilmektedir.
Kan basıncı azaldığında ADH salınır ve arteriolar vazokonstrüksiyon ile renal su tutulumu
meydana gelir; böylece kanın ozmolalitesi azalır ve kan basıncı artar. Renin-anjiotensin
sisteminin aktivasyonu da ADH salınımını aktive eder.
• Yetersiz düzeyler ⇒ Diabetes İnsipitus

• Artmış aktivite ⇒ Uygunsuz ADH salınımı sendromu

OKSİTOSİN
• Peptid yapılı hormondur.
• Hipotalamusun paraventriküler nükleusunda yapılır.
• Nörofizin ile taşınır.
• Doğumdan sonra meme başının uyarılması yani emme oksitosin salınımının en güçlü uyaranıdır.
• Süt salınırken uterin involusyonda aynı anda gerçekleşir.

ADH
• Hipotalamusun supraoptik nükleusunda yapılır.
• Su ve tuz metabolizmasını düzenler.

27
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

28
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Her bir menstrual siklusun uzunluğu ortalama 28 gündür. Adetin 1. günü siklusun ilk günü olarak
kabul edilir. Düzenli bir menstrual siklus için intakt bir hipotalamus-hipofiz-over aksının
bulunması gereklidir.

FOLLİKÜLER FAZ
Folliküler gelişmenin başlangıcı gonadotropin stimulasyonundan bağımsızdır. Ovaryan
folliküler, gonadotropinlere duyarsız oldukları bir dönemden FSH’a bağımlı oldukları faza
doğru gelişim gösterirler. Önceki siklusa ait korpus luteumun regresyonu ile luteal
progesteron ve inhibin üretimi azalır, böylece FSH düzeyi yükselmeye başlar. FSH
uyarısına cevap olarak folliküller büyür, differansiye olur ve gittikçe artan miktarda östrojen
salınmaya başlarlar.

Her menstrual siklusta birkaç primordial follikül FSH’a yanıt olarak büyümeye başlar.
Ovulasyona kadar olan bu periyod primordial follikülden başlayarak preantral, antral ve
preovulatuar folliküler gelişme aşamalarını içerir.

Uyarı ile büyümeye başlayan folliküllerin seçim zamanı kesin değilse de, bir önceki
siklusta korpus luteumun regresyonundan sonraki birkaç gün içinde olur.

Primordial follikül
• Mayozun profaz safhasının diploten evresinde duraksamış oosit (primer oosit), tek
kat yassı granüloza hücresi ve bazal membranla (Slavjanski membranı) çevrili
üniteye primordial follikül denir.
• Follikül oluşumu 20. gebelik haftasında başlar.
• Preovulatuar follikül evresine ulaşmak yaklaşık 85 gün sürer ve bu evrenin çoğu
hormonal etkiden bağımsızdır. Seçilen folliküller ya kurtulur (FSH etkisi) veya atreziye
uğrar.
• Folliküler gelişimin başlamasının ilk fiziksel belirtisi granüloza hücrelerinin küboidal
hale gelmesidir. Daha sonra granüloza hücreleri ve oosit arasında gap-junction’lar
oluşur.
• Granüloza hücrelerinin çoğalması (15 hücre) ile primordial follikül primer follikül olarak
adlandırılır.
• Granüloza hücreleri 3-6 hücreye ulaştığında teka tabakaları çevredeki stromadan
oluşmaya başlar.

29
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Preantral follikül (Primer follikül)

• Preantral aşamaya giren follikülde oosit genişleyerek ”zona pellucida” denilen
membran ile çevrelenir.
• Granüloza hücreleri bu evrede mukopolisakkarit sekresyonuna başlar. Bu durum daha
sonraki aşamalarda follikülün merkezinde antral kavitenin oluşması ve folliküler sıvının
birikmesi ile sonuçlanır.
• Granüloza hücrelerinde FSH reseptörleri ilk olarak preantral evrede görülürler.
• Preantral folliküller her üç seks steroidini de sentezleyebilse de, östrojen önemli
miktarda daha fazla yapılır.
• Androjenleri östrojene çeviren aromataz enzim sistemi ovaryan östrojen sentezini
sınırlayan bir faktördür.
• Aromatizasyon FSH etkisinde başlamakta veya aktive olmaktadır. FSH aynı zamanda
granüloza hücrelerinin büyümesini ve proliferasyonunu (granüloza hücre mitozu)
uyarır.
• Bu evrede granüloza hücrelerine komşu teka hücrelerinin de proliferasyonu gözlenir.
• FSH etkisi ile preantral granüloza hücrelerinde sınırlı miktarda androjen aromatize
olmakta ve kendi östrojenik mikroortamını oluşturmaktadır. Bu durumda östrojen
yapımı FSH reseptör içeriği ile de sınırlanmaktadır.
• Östrojenler, bir aşamadan sonra FSH ile sinerjik olarak folliküler gelişmeyi stimüle
ederler. FSH ve östrojen birlikte FSH reseptörlerinde hızlı bir akümülasyona neden
olurlar. Follikül içindeki östrojen ayrıca otokrin bir fonksiyonla, follikülün düşük FSH

30
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

konsantrasyonlarına yanıt vermesine de neden olmaktadır.

• Granüloza hücreleri genişlerken hücreler aralarında elektrik ve metabolik eşlemeyi
sağlayan gap junctionlar sayesinde fonksiyonel olarak da birleşmişlerdir. Protein kinaz
aktivasyonu ile hücrelerin sadece bir kısmı hormonla bağlanırken, hormon etkisi follikül
boyunca taşınabilmektedir.
• Androjenler düşük konsantrasyonlarda kendi aromatizasyonlarını ve östrojen
yapımını artırırken, yüksek androjen konsantrasyonlarında follikülün mikroortamı
androjenik kalmakta ve follikülün atreziye uğramasına neden olmaktadır.
• Androjen zengin bir ortamda preantral granüloza hücreleri androjenleri daha potent 5α
androjenlere çevirirler.
• 5α androjenler östrojene dönüşemezler ve aromataz aktivitesini inhibe ederler.
Yani, bir follikülün devamlılığı, o follikülün androjen mikroortamını östrojenik
mikroortama çevirebilmesine bağlıdır.
• Androjenik mikroortamdan, östrojenik mikroortama geçiş FSH ve östrojene bağımlıdır.
• Muhtemelen ovulasyonun gerçekleşeceği follikül bu evrenin öncesinde belirlenmektedir.
Bununla birlikte seçim mekanizması henüz bilinmemektedir.

Antral follikül (Sekonder follikül)

• Östrojen ve FSH’ın sinerjistik etkisi ile oluşan follikül sıvısı kavite oluştururken, follikül
de antral folliküle dönüşmüştür.
• Folliküler sıvının birikimi ile oosit ve onu çevreleyen granüloza hücreleri her follikül için
spesifik endokrin ortam oluşturur.
• FSH varlığında follikül sıvısında östrojen dominant iken, FSH yokluğunda androjenler
dominans kazanır.
• LH normal olarak midsiklusa kadar folliküler sıvıda mevcut değildir. Granüloza
proliferasyonunun en fazla olduğu antral follikül, en yüksek östrojen
konsantrasyonu ve en düşük androjen/östrojen oranı ile sağlıklı bir oosit için
gerekli en uygun ortamı oluşturur.
• İki hücre-iki gonadotropin teorisine göre antral follikülde LH reseptörleri sadece teka
hücrelerinde, FSH reseptörleri ise sadece granüloza hücrelerinde bulunur.
• LH stimulasyonu ile ovaryan teka hücreleri androjen üretirler, bu androjenler
FSH’nın etkisi ile granüloza hücrelerinde östrojenlere dönüştürülürler
(aromatizasyon).
• Teka ve granüloza hücreleri her üç seks steroidini de sentez özelliği göstermesine
karşın, granüloza hücrelerinin aromataz aktivitesi teka hücrelerinde gözlenenin çok
üzerindedir.
• Follikül geliştikçe teka hücrelerinde FSH etkisiyle LH reseptörleri görülür.
• LDL-kolesterolden kolesterolün alınıp mitokondriye girişini LH regüle eder. Bu nedenle
steroidogenez önemli ölçüde LH bağımlıdır.
• Teka hücreleri P450c17 enzimi eksprese ederler (21 karbonlu substrattan androjen
üretimi). Granüloza hücrelerinde P450c17 enziminin ekspresyonu yoktur ve
östrojen üretimi için teka hücrelerinden gelen androjenlere ihtiyaç duyarlar.
Dominant follikül
• Siklusun 5-7. günlerinden itibaren tek bir follikül gelişmesine devam ederek dominant
follikülü oluşturur.

31
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Mid-folliküler ve geç folliküler faz arasında dominant follikülün çapı günde ortalama 2.5
mm artarak LH pikinden önce ortalama 20 mm’ye ulaşır. Ovulasyon yapabilecek bu
matür folliküle Graff follikülü denir.
• Dominant follikül daha fazla FSH reseptörü içerir ve atreziye uğrayacak folliküller ile
karşılaştırıldığında daha fazla östrojen üretme kapasitesine sahiptir.
• Siklusun 8. ve 9. günlerinde dominant follikül giderek daha fazla östrojen sentezlemeye
başlar. Diğer follikül grubunun gelişiminin baskılanmasından östrojenin sorumlu olduğu
düşünülmektedir.
• Östrojen artışı ve negatif feedback etki ile FSH’daki azalma, FSH’a bağlı aromataz
aktivitesini ve dolayısıyla daha az matür folliküllerdeki östrojen yapımını azaltır.
Granüloza proliferasyonu ve fonksiyonu bozulduğunda follikül mikroortamı androjenik
mikroortama dönmekte ve follikül atreziye uğramaktadır.
• Dominant follikülde artmış intrafolliküler östrojen konsantasyonu, FSH reseptör içeriğini
artırarak dominant follikülün azalan FSH konsantrasyonlarında yeterli granüloza
proliferasyonunu ve dolayısıyla follikülün devamlılığını sürdürmesini sağlamaktadır.
• Granüloza hücrelerinin salgıladığı inhibin, FSH sekresyonu üzerine negatif feed-back
etki yapmaktadır.
• FSH granüloza hücrelerinden inhibin sekresyonunu stimüle ederken, kendisi inhibin
tarafından suprese edilir. Dolaşıma inhibin salgılanması dominant follikülün
devamlılığında rol alan diğer bir mekanizmadır.
• Mekanizma ne olursa olsun, her menstrual siklusta tek bir dominant follikülün
seçiminde östrojen ana rol almaktadır. Östrojen, dominant follikülün matürasyonunun
devamlılığı yanında mid-folliküler fazda granüloza hücreleri üzerinde LH bağlanma
bölgelerinde de artışa da neden olur.
Gonadotropinlere folliküler yanıt çok çeşitli büyüme faktörleri ile modüle edilir. Bunlardan
insulin-benzeri büyüme faktörü-1 (somatomedin C) gonadotropinlerin etkilerini
belirginleştirir ve artırır. Teka ve granüloza hücrelerini koordine eder.
Granüloza hücrelerinde, granüloza hücre proliferasyonu yanında steroidogenezin FSH ile
stimülasyonuna ve LH reseptörlerinin sayıca artışına neden olur.
İnhibin sekresyonunun artışına ve oosit maturasyonuna yardımcıdır. Teka hücreleri
üzerine olan etkisi ise steroidogenezin artırılmasıdır.
Granüloza hücreleri gonadotropin uyarısıyla ilişkili olarak bir mitojen olan epidermal
büyüme faktörüne de yanıt verir.
Dönüştürücü büyüme faktörü (TGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), trombositten
türemiş büyüme faktörü (PDGF), anjiojenik büyüme faktörü (AGF) de bu modülasyonda
rol oynayan diğer faktörlerdir.

Aromataz Sisteminin Kontrolü

Pozitif etki gösterenler
• İnsulin-benzeri büyüme faktörü (somatomedin C)

Negatif etki gösterenler

• Progesteron ve inhibin
• Epidermal büyüme faktörü
• 5 α-dihidrotestosteron

32
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Overde insulin-benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-I) etkileri

• Teka ve granüloza hücrelerinde
o DNA sentezi
o Steroidogenezi
o Aromataz aktivitesini
o LH reseptör sentezini-LH etkisinde progesteron sentezi
o İnhibin sekresyonunu artırırlar

33
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

34
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Overde insulin-benzeri büyüme faktörü-2 (IGF-II) etkileri

• Granüloza hücre mitozu artar

Preovulatuar follikül (Graaf follikülü) ve ovulasyon

• Preovulatuar follikülde ovulasyondan 24-36 saat önce östrojen yapımı pik yapar.
• LH, dominant follikülde luteinizasyonu başlatarak granüloza hücrelerinde progesteron
yapımını başlatır.
• Yeterli östrojen etkisi progesteronun pozitif feed-back etkisini kolaylaştırır.

• Gonadotropinler IGF sentezini artırırlar.

• FSH, IGF-BP (bağlayıcı protein) sentezini azaltır ve böylece serbest IGF seviyesi artar.

Midsiklus yaklaştıkça östrojen ve progesteron düzeylerinde, dominant follikülün

ovulasyonunu tetikleyen (östrojen baş aktör, progesteron yardımcı) LH piki ve daha az
belirgin olan FSH pikinin takip ettiği, bir yükselme ortaya çıkar.
• Midsiklus pikinin senkronizasyonunda matür follikül kaynaklı düşük miktarda
progesteron gereklidir. LH üzerindeki kolaylaştırıcı etkisi yanında progesteron,
midsiklustaki FSH pikinden de sorumludur.
• Progesteronun bu etkileri ile follikül üzerinde FSH etkisi tamamlanmış ve granüloza
hücreleri üzerinde luteal dönem için hazır, yeterli LH reseptörü oluşmuştur.
• LH piki oositte mayozun tamamlanması, granüloza hücrelerinin luteinizasyonu ve
follikül rüptürü için gerekli prostaglandinlerin sentezini başlatır.
• Prematür oosit matürasyonu ve luteinizasyonu lokal faktörler tarafından önlenmektedir.
Folliküler sıvı LH pikine kadar mayoz bölünmeyi inhibe eder. Bu inhibisyonu
sağlayan faktör granüloza hücrelerinden orijin alan oosit matürasyon
inhibitörü’dür (OMI).
• LH’nın başlattığı cAMP aktivitesi, OMI’nün bu lokal inhibe edici etkisini yener ve
oositte duraklayan mayoz bölünme tamamlanır ve oosit, sekonder oosit adını
alır.

Sikluslar arasında belirgin farklılıklar olsa da ovulasyon, LH pikinden 10-12 saat, pik
östrojen düzeylerinin sağlanmasından da ortalama 24-36 saat sonra olur.

Ovulasyon
• Progesteron, follikül duvarının gerilebilirliğini artırır.
• Ovaryan steroidlerde ve eikozanoidlerdeki değişikler, plazminojen aktivatörü gibi
ovaryan proteolitik enzimlerin aktivasyonu sonucu plazmin ve diğer proteazlar artar.
• Plazmin ve muhtemel diğer proteazlar kollagenaz aktivitesini başlatarak follikül

35
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

duvarında bağ dokusu degradasyonuna neden olurlar.

• Prostaglandinler (E ve F serisi) preovulatuar folliküler sıvıda belirgin olarak artmıştır.
Prostaglandin sentezinin inhibisyonunun, luteinizasyon ve oosit maturasyonunu
etkilemeden follikül çatlamasını önlediği gösterilmiştir (LUF’a [luteinize rüptüre olmamış
follikül] neden olabilir). Bu nedenle infertil hastalarda NSAID’ler kullanılmamalıdır.
• Sonuçta follikül yüzeyinde oluşan stigmanın rüptürü ile oosit ve antral sıvı atılarak
follikül dışına çıkar ve ovulasyon tamamlanır.
• Hormonal olarak LH pikinin nasıl tamamlandığı bilinmemektedir. LH düzeylerindeki
düşüş plazma östrojenlerindeki düşüş sonucu östrojenin LH üzerinde pozitif stimüle
edici aktivitesinin azalması veya progesteronun artan negatif feed-back etkisi ile
olabilir.
LH düzeylerindeki ani düşüş GnRH pulse frekansı veya steroid düzeylerindeki
değişikliklere bağlı GnRH reseptörlerinin down-regulasyonu ile hipofizde LH içeriğindeki
azalmayı da gösteriyor olabilir. LH hipotalamik releasing hormon yapımını direkt olarak da
suprese ediyor olabilir. Bütün bunların sonucu gonadotropin düzeylerinde ani bir düşüş
olur.

Ovulasyonun belirti ve bulguları

• Bazal vücut ısısında artmanın gösterilmesi
• Servikal mukusun kalın, hücresel olması, Spinnbarkeit ve Fern-like (-) olması
• LH (LH artışı başladıktan 34-36 saat veya LH pikinden 10-12 saat sonra ovulasyon gerçekleşir)
artışının gösterilmesi
• Endometrial biopside sekretuar endometriumun gösterilmesi
• Midluteal serum progesteron ölçümünün >3 ng/mL (>10 nmol/L) olması
• USG’de varolan follikül kistinin kaybolması
• Laparoskopi ve laparotomide ovulasyon izinin görülmesi
Ovulasyonun en kesin göstergesi gebeliktir (tüp bebek ve taşıyıcı annelik hariç)

LUTEAL FAZ
Follikül rüptürü ve oositin atılmasından sonra, follikülde granüloza hücrelerindeki değişiklik ile
luteinizasyon ve korpus luteum oluşur. Korpus luteumun oluşmasında vasküler
endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) ihtiyaç vardır.
Korpus luteum siklusun postovulatuar fazında overden salgılanan seks steroidlerinin majör
kaynağını oluşturur.
Follikül bazal membranı kan damarları ile penetre olarak granüloza lutein hücrelerinin

36
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

dolaşan LDL’den yararlanması sağlanır. LDL kolesterol, korpus luteumdan progesteron

yapımı için gerekli substratı oluşturur.
Luteinizasyonun hem başlangıcı hem de devamı için LH gereklidir. Korpus luteumun
nispeten düşük LH düzeylerine rağmen korunması luteal dokularda yüksek LH reseptör
konsantrasyonuna bağlıdır.
Progesteron düzeyleri giderek yükselerek LH pikinden yaklaşık bir hafta sonra
(siklusun 21. günü=midluteal dönem) en yüksek düzeyine çıkar. Bu dönem embriyonun
implantasyon evresine denk gelmektedir.
Progesteron hem lokal hem de santral olarak yeni folliküler gelişmeyi suprese eder.
Progesteron, östrojenin etkisini, östrojen reseptörlerini azaltarak antagonize ettiğinden,
östrojene bağlı folliküler mekanizmalar da inhibe olur.
Progesteron ve östrojenin her ikisinin de negatif feed-back etkileri ile düşük düzeylerde kalan
gonadotropin düzeyleri de luteal fazda yeni folliküllerin gelişiminin başlamasını inhibe eder.
Luteal granüloza hücrelerinden salınan ve düzeyi yükselen inhibin, FSH düzeylerinin luteal
dönemde en düşük düzeye inmesine yol açar.
Luteal fonksiyon LH varlığına bağımlıdır. Ovulasyondan 10-12 günlük bir süre sonra korpus
luteum LH reseptörlerini kaybetmeye başlar. İmplante olmuş embriyonun trofoblastik
hücrelerinden salınan hCG yoksa luteolizis (veya rezorbsiyon) başlar ve korpus luteum 12-16
günde regrese olur, korpus albikans oluşur.
Korpus luteumun dejenerasyonunun mekanizması bilinmemektedir ancak korpus luteumdan
salgılanan östradiol luteal hücrelerde morfolojik bir regresyona neden olmaktadır.
Luteolitik süreçte prostaglandinlerin de rolü olduğu, overden salınan prostaglandin F2α’nın
luteolitik etkisi olduğu düşünülmektedir. PGF2α siklusta en yüksek düzeylerine menstruasyon
sırasında ulaşır.

Arias-stella reaksiyonu Ektopik gebelikteki desidual reaksiyon

Desidual reaksiyon Endometriumda görülür
Luteal reaksiyon Overlerde görülür
Luteal ve folliküler faz Overlerde görülür
Proliferatif ve sekretuar faz Endometriumda görülür

MENSTRUAL FAZ
Menstruasyon başlangıcından 2 gün önce inhibin düzeylerinde azalma ve FSH
düzeylerinde yükselme ile gelecek siklus için folliküler hazırlanma başlatılmış olur.
Korpus luteum steroidleri ve inhibin düzeylerinde azalma ile GnRH-gonadotropin sistemi
yeniden aktive olur; FSH ve LH yükselmeye başlar.

37
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Endometrium stroma ve glandlar olmak üzere 2 histolojik komponentten oluşur. Uterus

lümeninden stromanın derinliklerine doğru boşluklar şeklinde uzanan ve endometrium
yüzeyindeki kolumnar epitel hücrelerine benzer sekretuar hücrelerle döşeli endometrial
glandlar steroid hormon etkisine yanıt olarak glikojen, glikoproteinler, lipidler ve
mukopolisakkaritlerden zengin besleyici bir mukus salgılarlar.
Fonksiyonel olarak ise endometrium, menstruasyon ile dökülmeyen bazal tabaka (stratum
bazale; alt 1/3) ve lümene doğru lokalize fonksiyonel tabaka (stratum fonksiyonale; üst 2/3)
olarak ikiye ayrılabilir.
Fonksiyonel tabakanın amacı blastokistin implantasyonu için hazırlanmaktır. Bu bölge
proliferasyon, sekresyon ve dejenerasyonun olduğu bölgedir. Bazal tabakadan ise her
siklusta endometrium tekrar rejenere olur.
Devamlılığı menstrual fazda bozulmuş olan endometriumda erken folliküler fazdan itibaren
proliferasyon başlar. Östrojenik etkiyle hem endometrium hem de myometrium
kalınlaşır. Proliferatif fazın sonunda endometrium 5-8 mm kalınlığa ulaşır. Endometriumdaki
hiperplazinin çoğunluğu stromadaki mitotik aktivitenin artışıyla olur. Östradiol ve
progesteron reseptörleri özellikle geç proliferatif fazda olmak üzere hem endometrial
glandlar, hem de stroma ve myometriumda mevcuttur.
Periovulatuar dönemde reseptör sayısı yüksek kalmakla beraber stromal hücrelerdeki bir
miktar mitotik aktivitenin dışında fonksiyonel endometriumun proliferasyon hızı düşer.
Periovulatuar periodun sonuna doğru glanduler hücrelerde sekretuar aktivite başlar.
Sekretuar fazın ilk günlerinden itibaren endometrial büyüme belirgin olarak yavaşlar ve
endometrium maksimum kalınlık olan 8-10 mm’ye ulaşır.
Sekretuar faz boyunca östrojen reseptörleri giderek azalırken, progesteron reseptörleri
özellikle stromada olmak üzere fazla miktarda mevcuttur.
Glandlar daha kıvrımlı ve daha geniş hale gelirken, gland hücreleri büyür ve belirgin
nukleoluslu ve dar mitokondrili yapıya dönerler. Ovulasyonun ilk histolojik işareti
17-18. günlerde glandüler epitelde subnükleer glikojen vakuollerinin
görülmesidir.
İmplantasyona hazırlık için glikojen, glikoprotein, lipid ve mukopolisakaritlerden zengin
besleyici mukusu fazla miktarda lümene salgılarlar. Sekresyon en yüksek düzeyine,
midsiklus gonadotropin pikinden 7 gün sonra, blastokist implantasyonu döneminde ulaşır.
Ovulasyondan 13 gün sonra (27. gün) endometrium 3 bölgeye ayrılır. Stratum bazale,
stratum spongiozum ve yüzeyel stratum kompaktum. İmplantasyon zamanı (21-22.
günler) endometriumdaki en belirgin değişiklik stromal ödemdir.
Sekretuar dönemde lokal granulositler (K hücreleri-implantasyon ve plasentasyonda immün-
koruyucu rolü olan granülositler) proliferasyona başlar ve 1. trimesterde en yüksek
konsantrasyona ulaşırlar.
Desidualizasyon luteal safhada progesteron etkisinde başlar. 22-23. günlerde predesidual
hücreler damarların çevresinde görülür. Desidua stromal hücrelerden köken alır ve
gebelikte önemli bir yapısal ve biokimyasal doku haline gelir. Desidual hücreler trofoblastların
invazif yapısını kontrol eder ve önemli otokrin ve parakrin rolü vardır.
Korpus luteum regresyonu ve dolaşımdaki progesteron düzeylerinin düşmesi ile

38
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

endometrial hücreler giderek daha fazla mukus salgılarlar. Steroidlerdeki azalma

progesteronun prostaglandin sentezi üzerindeki inhibitör etkisini ortadan kaldırır ve lokal
prostanoid düzeyleri artar. Prostaglandinler vazokontriksiyon ve takip eden myometrial
hiperaktiviteyi başlatır.
Menstruasyon ile endometriumun fonksiyonel tabakasındaki spiral arterlerde spazm ve
vazokonstriksiyon ortaya çıkar. Kapillerlere olan kan akımı bozularak, doku iskemik ve
nekrotik olur. Frajil damarlarda rüptür ile ekstravaze olmuş kan interstisiyel aralıklarda birikir.
Doku fragmantasyonu ile fonksiyonel tabaka dökülmeye başlar.
Özet olarak, menstrual siklusta hipotalamus, hipofiz, over ve uterusu içine alan kompleks
sistemin koordinasyonunda östrojen anahtar rol oynar.

• Folik asit; integrin ve fibronektine tutunarak trofoblastların migrasyonunda rol oynar.

• Folik asit eksikliğinde, plasenta yapışma anomalileri, plasenta dekolmanı ve preeklampsi-eklampsi
gelişebilir.

UTERİN SİKLUS
Her menstrual siklusun bitiminde endometriumun derin (bazal) tabakaları hariç, tüm
tabakaları dökülmektedir. Östrojen etkisiyle bazal tabaka rejenere olur ve fonksiyonel
tabaka oluşur. Endometrial kalınlaşma 5-16. günler arasında (preovulatuar veya folliküler
faz) gerçekleşir. 5-6. günlerde bütün kavitenin yeni epitelle kaplanması tamamlanır.
Ovulasyondan sonra korpus luteumdan salınan progesteron etkisiyle endometrium
vaskülarize, ödemli bir hal alır. Glandlar kıvrımlaşır ve berrak bir sıvının sekresyonuna
başlarlar (sekretuar, luteal veya postovulatuar faz).
Geç luteal fazda endometrium prolaktin salgılamaya başlar ancak endometrial prolaktinin
fonksiyonu bilinmemektedir.
Endometrium 2 arter tipi ile beslenir. Spiral arterler fonksiyonel tabakayı, baziller arterler ise
bazal tabakayı besler. Stratum fonksiyonale (yüzeyel 2/3) her siklusta atılır, yenilenir.
Korpus luteum regresyonu ile spiral arter nekrozu olmakta ve menstruasyon olmaktadır.
Spiral arter nekrozunun PG F2α ile bağlantısı bulunmaktadır. Bir teoriye göre menstruasyonun
başlaması, nekrotik endometrial hücrelerde enzimlerin açığa çıkması ile lizozomal
membranların yıkılması ve selüler fosfolipidlerden prostaglandinlerin oluşumunun artırması
ile gerçekleşmektedir.
Endometrial hücreler arasında bağlantıyı sağlayan kadherin adı verilen transmembran
proteinlerinin kaybı endometrial hücre yıkımının önemli bir parçasını oluşturur.
Sekretuar faz genellikle sabit uzunlukta ve yaklaşık 14 gündür. Menstrual siklus
uzunluklarının farkı genellikle proliferatif fazdan kaynaklanmaktadır.

Endometrium tabakaları:
• Stratum bazale

39
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Stratum fonksiyonale:

o Ortada ⇒ Stratum spongiozum

o Yüzeyel ⇒ Stratum kompaktum

40
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Menstrual kan içeriği:

• Kan (%75 arteryel, %25 venöz)
• Prostaglandinler
• Endometriyal doku artıkları (otoliz olmuş fonksiyonel tabaka)
• Fibrinolitik maddeler
• Proteolitik enzimler
• İnflamatuar eksuda
Menstrual kan pıhtılaşmaz
• Bu sayede uterus daha kolay boşalır.
• Pıhtılaşmamanın nedeni daha önceki pıhtılaşma ve arkasından oluşan
likefaksiyondur.
• Kanamanın fazla olduğu durumlarda pıhtılaşma görülebilir.

Tanımlar:
Menstruasyon 2-8 gün sürer, 30-80 mL kan kaybı olur. İnterval 21-35 gündür (%90).
• Oligomenore: >35 gün interval
• Polimenore: <21 gün interval

41
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Menoraji: >80 mL kan, >7 günden fazla süren kanama (hem miktar, hem süre
fazla)
• Metroraji: Düzensiz ara kanama
• Menometroraji: Miktar ve süre açısından oldukça düzensiz kanamalar
• Hipomenore: <30 mL kan kaybı
• Hipermenore: Süre normal, kanama miktarı fazla
• İntermenstrual kanama: Normal gibi görünen bir siklusta ara kanamalarıdır.

GENİTAL SİSTEMDEKİ SİKLİK DEĞİŞİKLİKLER

Servikal Değişiklikler
Servikal mukus östrojen etkisinde incelir, sulanır ve bazik bir hal alır. Periovulatuar
dönemde mukus en akışkan ve ince halini alır (Spinnbarkeit ve Fern-like belirtisi).
Progesteron etkisiyle mukus hücreselleşir, kalınlaşır.

Vajinal Değişiklikler
Östrojen etkisiyle epitel kornifiye hal alır (smearde). Östrojen varlığında süperfisyal
hücre hakimiyeti olurken, östrojen eksikliğinde (menopoz), parabazal ve bazal hücre
hakimiyeti gözlenir.
Progesteron etkisiyle kalın bir mukus salgılanır, epitel prolifere olur ve lökositler
tarafından infiltre edilir.

42
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Hormonal değerlendirme için smear, vajen yan duvarından alınmalıdır.

Memede Değişiklikler
Laktasyon oluşmaz, ancak östrojen etkisiyle duktus proliferasyonu, progesteron
etkisiyle de lobül ve alveollerin gelişimi sağlanır.

Endometrial Siklus
• Proliferasyon fazı

• Endometrium kalınlaşır

• Gland epiteli yalancı çok katlılanır

• Stroma yoğunlaşır. Damarlanma nadirdir

Sekresyon fazı

• Glandlar uzar ve kıvrımlanır

• Sekret oluşumu başlar

• Spiral arterioller uzar ve kıvrımlanır

• Desidual reaksiyon: Stroma ödemlenir

• Lenfosit infiltrasyonu, K hücreleri

Menstruasyon

• İskemik nekroz: PGF2α’nin yarattıgı spiral arter vazospazmı

• Östrojen

• Progesteron

• Progesteron çekilme kanaması

43
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

SEKSÜEL GELİŞİM
1. Kromozomal seks: Zigot
• 46 XX
• 46 XY
2. Gonadal seks: Over, testis
3. Fenotip
4. Kabullenilen seksüel kimlik

44
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Erkeklerde DAX1 gen mutasyonu hayatın ilk birkaç ayında adrenal yetmezliğe
neden olurken, daha ilerki dönemde klinikte hipogonadotropik hipogonadizm ve
değişik derecelerde adrenal yetmezlik ve azospermi ile kendini gösteren X’e bağlı
konjenital adrenal hipoplazi gelişimine de neden olabilir. Kadınlarda DAX1
mutasyon taşıyıcılığı gecikmiş puberte ile ilişkilendirilmektedir.
Steroidojenik faktör-1 (SF-1) ve DAX1 normal seksüel gelişim, normal adrenal
gelişim ve fonksiyonu için gereklidir.
WT-1 geni 11. kromozomda lokalize olup, yokluğunda Wilms tümör nefroblastoma
gelişebilir. WT-1 geni normal renal ve gonad gelişimi için gereklidir. Fakat erken
Müllerian kanal gelişimi için gerekli değildir. Fenotipi dişi ve renal patolojisi olan
olgularda WT-1 yetmezliği ve XY genotip olabilir.
Erken Seksüel Gelişimin Genetiği:
1. Primordial germ hücrelerinin ürogenital çıkıntıya migrasyonu
2. Bipotent gonad dokusunun WT-1 ve SF-1’in direkt etkisi altında farklanması
3. SOX9 gibi erkeğe özgü genlerin SRY aktivasyonu sonucu testiküler gelişim sağlanır.
4. Ovaryan farklanma için SOX9 suprese olurken, DAX1 ve Wnt4 aktive olur.

Gonadal Disgenezilerin Genetiği:

45
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

1. Fenotip dişi, gonad streak ve germ hücre yok, karyotip XX veya XY

WT-1 ya da SF-1 eksikliği
2. Fenotip dişi, saf gonadal disgenezi, XY bireyde testiküler gelişim yok.
SRY veya SOX9 eksikliği
3. 46,XX bireyde erkek fenotip
SRY varlığı
4. Miks gonadal disgenezi ve mozaik patern (değişik fenotip)
DAX-1 fazlalığı

İNTERSEKSÜALİTE (HERMAFRODİTİZM)
Bu terminoloji,
• Gerçek hermafroditizm: Over ve testis gelişiminin birarada olması
• Erkek psödo hermafroditizm: Testis varlığında genital gelişimin dişi tipte olması
• Dişi psödo hermafroditizm: Over varlığında genital gelişimin maskülinize karakter
göstermesi için kullanılır.

Fetal Endokrin Patolojiler

Dişi psödo hermafroditizm (makülinize bayan)
• Konjenital adrenal hiperplazi
• 21 hidrogsilaz eksikliği
• 11 β hidroksilaz eksikliği
• 3 β hidroksisteroid dehidrojenaz eksikliği
• Maternal dolaşımda androjen artışı
• İlaç alımı
• Maternal hiperandrojenizm
• Aromataz eksikliği
Erkek psödo hermafroditizm
• Androjen duyarsızlık sendromu (androjen reseptör defekti)
• 5 α-redüktaz eksikliği
• Testosteron biyosentez defekti
- 3 β hidroksisteroid dehidrojenaz eksikliği
- 17 α hidroksilaz eksikliği
- 17 β hidroksisteroid dehidrojenaz eksikliği
- Konjenital lipoid adrenal hiperlazi (StAR eksikliği)
• Gonodotropin rezistans testis
• Antimüllerian ho,rmon yetmezliği

Gonadal Gelişim Patolojileri

Erkek psödo hermafroditizm

46
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Pirimer gonodal defekt-Swyer sendromu

• Anorşi
Gerçek hermofroditizm
Gonadal disgenezi
• Turner sendromu
• Mozaizim
• Normal karyotip-Noonan sendromu

Yenidoğanda cinsiyet ayırımı yapılamadığında ilk akla gelen tanı KAH olmalıdır.

GERÇEK HERMAFRODİTİZM
İnterseks anomalilerinde (hermafrodit) klasifikasyon gonadal morfolojiye göre yapılmaktadır.
Gerçek hermafroditizm son derece nadir görülür. Etiyolojide kromozomal bozukluklar rol
oynamaktadır. XX, XY ve mozaik genotip gözlenebilir. Over+testis (ovotestis) en sık görülen
şeklidir. Bir tarafta over, diğer tarafta testis de gözlenebilir.
Dış genitaller belirsizdir (erkek dominant). Genellikle belirli düzeyde meme gelişimi olur.
Olguların 2⁄ 3’ünde menstruasyon gözlenirken, XY genotipi olan olgularda menstruasyon olmaz.

DİŞİ PSÖDOHERMAFRODİTİZM

A. KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ (KAH):

Otozomal resesif geçişlidir. İntrauterin evrede veya sonradan gelişebilir. Adrenalde, kortizol
biyosentezinde rol alan enzimlerin genetik defekti nedeniyle virilizan prekürsörlerin çok
miktarda yapımına bağlı olarak ortaya çıkar. Düşük kortizol düzeylerine bağlı olarak ACTH
yükselmekte, bu da adrenal hiperplaziye (zona retikülariste) neden olmaktadır. Enzim
defektlerinin derecesine bağlı olarak maskülinizasyon gelişir.
En sık izlenen enzim defektleri 21 hidroksilaz, 11ß hidroksilaz ve 3ß hidroksisteroid
dehidrogenazdır. Bunlar arasında en sık 21 hidroksilaz eksikliği izlenmektedir. 21
hidroksilaz eksikliği, tüm KAH olgularının %90’ından fazlasında görülür.
KAH, uygun tedavi uygulandığında normal bir gebelik ve doğumun mümkün olabildiği tek
kalıtsal seksüel gelişim anomalisidir.
Belirsiz genital yapı ve klitoral hipertrofi mevcuttur. Androjen düzeylerine ve maruz
kalma süresine bağlı olarak değişen derecelerde labioskrotal füzyon, kliteromegali üretral
ve vajinal anatomide değişiklikler olur. Bir ürogenital sinus sıklıkla vardır ancak farklı
üretra ve vajen açılımı olabilir. Normal Müllerian (uterus, tuba uterina, üst vajen) organlar
ve normal overler vardır.
Dişi genital yapının gelişimi 140. güne kadar tamamlanmamakta, bu nedenle erken
androjenizasyon, erkeksi dış genital gelişimine neden olmaktadır. Geç androjenizasyonda
ise (18-20. haftalar), dişi dış genitallerde kısmi virilizasyon ortaya çıkmaktadır.

47
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Hirsutizm ve virilizasyon erken yaşlarda başlar. Pubik ve aksiller kıllanma erken evrede
gelişirken, puberteye ait diğer bulgular (meme gelişimi, menarş) ortaya çıkmaz. İleri
dönemde hasta primer amenore olarak başvurabilir. Bu çocuklar normalden daha hızlı
büyürler. Epifiz kapanması yaklaşık 10 yaş civarında gelişir ve bu olgular genellikle kısa
boyludur.
Özellikle erkeklerde olmak üzere, hastaların 2⁄ 3’de tuz kaybedici şekilde elektrolit
imbalansı bulunmaktadır ancak çocukluk evresinde ciddi elektrolit dengesizlikleri
izlenmez. Beslenme bozulmakta, apati, kusma, hiponatremi, hiperkalemi ve asidoz
gelişebilmektedir.
Karakteristik olarak sodyum (hiponatremi) ve CO düşük, potasyum yüksektir
2

(hiperkalemi). Beraberinde hipoglisemi olabilir. Bu bulgular nedeniyle konjenital pilor

stenozu ile karışabilir. Hafif (basit) virilizan olgularda tuz kaybı yoktur. 11 hidroksilaz
eksikliğinde, virilizasyona ek olarak hipertansiyon (%5) gelişebilir.
Serum adrenal androjenleri (testosteron ve androstenedion) ve 17 hidroksi
progesteron düzeyleri çok yüksektir.
21 hidroksilaz ve 11 hidroksilaz enzim eksikliklerine bağlı artmış testosteron ve 3ß
hidroksisteroid dehidrogenaz enzim eksikliğine bağlı artmış DHEA mevcuttur. Tanı,
serum 17 hidroksi progesteron yüksekliği, idrarda 17 ketosteroidler,
pregnantriol ve üriner östrojenlerin artışının gösterilmesi ile konur.
Overde, antral düzeye kadar follikül gelişimi olabilir ancak ovulasyon gelişmez. Zamanla
primordial follikül kaybı gelişir. Ancak kortizol tedavisi ile yetişkinlerde dahi 4-6 ay içinde
ovulatuar menstruasyon ve normal fertilite potansiyeli geri döner. Klasik KAH olan tedavi
edilmemiş kız çocuklarında, heteroseksüel erken puberte gelişebilir.

A. 21 hidroksilaz eksikliği
İnsidansı 15.000 doğumda 1’dir. Amnion sıvısında 17 hidroksiprogesteron, 21
deoksikortizol ve aldosteron düzeyleri ile prenatal tanı konabilir. En sık görülen neonatal
endokrin ölüm sebebidir. Üç formu vardır:
a. Klasik veya basit virilizan form: Doğumda psödohermafroditizm vardır.
b. Tuz kaybettirici form (en ciddi): Enzim tamamen yoktur. Mineralokortikoid ile birlikte
glukokortikoid yapımı defektiftir. Hiponatremi ve hiperkalemik asidoz gelişir. Doğumu
takip eden ilk birkaç hafta içinde tablo ortaya çıkar. Tuz kaybettiren formda aldosteron
üretiminde de yetmezlik bulunmaktadır. Doğumda pseudohermafroditizm vardır.
c. Geç başlayan (late onset=non-klasik) form: Adolesan dönemde veya daha geç
ortaya çıkar.

• KAH, uygun tedavi görürse hamile kalıp çocuk doğurabilen tek kalıtsal seksüel diferansiyasyon
bozukluğudur.

B. 11 hidroksilaz eksikliği:
11 deoksikortizol → kortizol, deoksikortikosteron (DOK) → kortikosteron dönüşümü

48
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

gerçekleşmez.
Artmış DOK (mineralokortikoid gibi davranır) düzeylerine bağlı
hipertansiyon ve hipokalemik alkaloz vardır.
Renin ve aldosteron azalmıştır. Tanı artmış DOK ve 11 deoksikortizol düzeyleri ile konur.

C. 3ß hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği:

Hiç bir steroid (glukokortikoid, mineralokortikoid ve seks steroidleri) sentezlenemez.
Klasik formu doğumda tanı alır ancak çok nadirdir. Yaşamla bağdaşmaz. Nonklasik
formda pubertede heteroseksüel puberte prekoks ve puberte sonrası hiperandrojenizm
gelişir.
DHEA, DHEAS ve 17 hidroksi pregnenolon düzeyleri çok yüksektir.

Tanı
Modifiye ACTH stimülasyon testi
• ACTH (sinakten depo) 1mg (IM)
• Takiben 1. 2. ve 4. saat 17-hidroksi progesteron ölçümü yapılır.
• >1200 ng/dL ise geç başlangıçlı (late-onset) adrenal hiperplazi
11 hidroksilaz ve 3ß hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliklerinde 17 hidroksi progesteron
yükselmez. Bunlarda DHEA VE DHEAS yükselmektedir.
21 hidroksilaz ve 3ß hidroksisteroid dehidrogenaz defektlerinde plazma renin aktivitesi
çok artmıştır.
KAH ile adrenal tümörün ayırıcı tanısında deksametazon supresyon testi uygulanır.
Deksametazon uygulamasını takiben KAH olgularında üriner ketosteroidlerde azalma
gözlenirken, adrenal tümör varlığında azalma gözlenmez yada 17 ketosteroid düzeyleri
artar.
Üriner DHEA ve DHEAS düzeyleri de KAH ile adrenal tümör ayırıcı tanısında
kullanılabilir. KAH olgularında DHEA ve DHEAS düzeyleri normalin yaklaşık 2 katı iken,
adrenal tümör varlığında değerler çok daha yüksektir.

Tedavi
a. Hidrokortizon: Doz ayarlaması üriner ketosteroid düzeylerine göre yapılır.
b. Elektrolit imbalansı olan KAH olgularında sodyum klorür ve fludrokortizon
c. Anatomik anomaliler için cerrahi
d. Akut tablolarda veya cerrahi anında adrenal yatmezlik gelişimine karşı doz artırımı
gerekir.

B. EKSOJEN VEYA ENDOJEN ANDROJEN

a. Maternal androjenik ilaç alımı
b. Maternal androjenik tümör
c. Gebelik luteoması
d. Adrenal androjenik tümör

49
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

C. PLASENTAL AROMATAZ EKSİKLİĞİ

Fetal adrenal androjenlerin (DHEA ve DHEAS) plasenta tarafından östrojenlere
dönüştürülememesine bağlı hiperandrojenizm gelişir. Plasental sulfataz eksikliği ile ayırıcı
tanısında hastaya DHEA verildiği zaman östrojen üretimi artar. Aromataz eksikliğinde bu
artış görülmez.

D. İDİOPATİK
E. AİLESEL

ERKEK PSÖDOHERMAFRODİTİZM

ANDROJEN DUYARSIZLIK SENDROMU

Primer amenore ile başvuran genç kızlardır. Genotip 46,XY’dir. Maternal X’e bağlı
resesif geçer. X üzerindeki androjen reseptörünü kodlayan gende defekt vardır.
Androjen reseptör defekti olduğundan Wolf kanal gelişimi olmaz ve AMH olduğundan Müller
kanal gelişimi de olmaz. Testis gelişimi normal, ancak testisler genelde inguinal halkaya
inmiştir. Total testosteron düzeyi erkekteki kadardır, MIF (=AMH, antimüllerian hormon)
sekresyonu olduğundan internal Müllerian yapılar gelişmez (uterus, tubalar, serviks, vajen
proksimali), ancak kör bir vajen poşu bulunur.
Testesteronun östrojene periferik dönüşümü sekonder seks karakterlerinin gelişimini sağlar.
Bu nedenle bu hastalarda pubertede meme gelişimi vardır ancak bu olgular primer
amenoreiktirler, pubik ve aksiller kıllanma yoktur.
Primer amenorede ayırıcı tanısı RKM sendromu ile yapılmalıdır. RKM sendromunda
karyotip XX ve pubik ve aksiller kıllanma mevcuttur.
Sekonder seksüel gelişme sağlandıktan sonra gonadlar çıkarılmalıdır. Bu sendrom, Y
kromozomu saptanan gonadların bekletilmeden çıkarılması gerekmeyen tek tablodur.
Erkek pseudohermafrodittir. Tüm diğer ara formlar Reifenstein sendromu olarak
bilinmektedir. Azoospermi, oligozoospermi bulunan erkelerin %40’ında androjenlere kısmi
yanıtsızlık söz konusudur.

50
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Androjen Duyarsızlık Sendromlu Olgularda Hormon Profili

• Artmış LH
• Normal veya hafifçe artmış testesteron seviyeleri
• Erkeklere göre artmış östradiol seviyeleri
• Normal/artmış FSH

5α-REDÜKTAZ EKSİKLİĞİ
Karyotip XY’dir. Otozomal resesif geçişlidir. Maskülinizasyon olur. Testisler normaldir, Wolf
kanalı gelişmiştir (iç genitalia normal erkek tipinde). Derecesine bağlı olarak hipospadias ile
tam dişi dış genitalia arası bir seksüel gelişim olur. Bu hastalar sıklıkla kız olarak
büyütülürler.
Tanıda artmış testosteron/DHT oranı kullanılır. Tanı konur konmaz hem
virilizasyonu, hem de neoplazik gelişimi önlemek için gonadektomi yapılmalıdır. Androjen
duyarsızlık sendromundan en önemli farkı, bu olgularda meme gelişiminin olmaması
ve gonadotropin düzeylerinin daha düşük seyretmesidir.

Yaklaşım
Y kromozomu içeren bütün gonadlar tümöral gelişimi önlemek için cerrahi olarak
çıkarılmalıdır. Androjen duyarsızlık sendromunda pubertal gelişim tamamlanana kadar
beklenmelidir.
Dişi kabul edilen hastalara mutlaka hormon tedavisi başlanılmalıdır. 12 yaşından sonra
hormon tedavisinin en önemli faydalarından bir tanesi kemik kütlesi artışının
sağlanmasıdır.

ANDROJEN DUYARSIZLIK SENDROMLARI

5α-Redüktaz Komplet İnkomplet Reifenstein İnfertilte
Kalıtım Otozomal resesif X’e bağlı resesif X’e bağlı resesif X’e bağlı resesif X’e bağlı
resesif
Spermatogenez Azalmış Yok Yok Yok Azalmış
Mülleriyan Yok Yok Yok Yok Yok
Wolf Erkek Yok Erkek Erkek Erkek
Dış genital Dişi Dişi Dişi, klitoromegali Erkek, hipospadias Erkek
Meme Erkek Dişi Dişi Jinekomasti Jinekomasti

• Dişi fenotipinde Y kromozomunun varlığı gonadektomi endikasyondur.

• Disgenetik gonad zemininde en sık disgerminom ve gonadoblastom gelişir.
• Tümör riski en fazla 5α-redüktaz eksikliğinde bulunur.
• Gonadektomi komplet androjen duyarsızlıkta meme gelişimi sonrasına ertelenirken, diğer

51
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

olgularda tanı alır almaz yapılmalıdır.

BEBEKLİK VE ÇOCUKLUK DÖNEMİ

Fetal yaşamda FSH, LH ve hCG gonadal büyümeyi ve gonadlardan seks steroidi sentezini
stimüle ederek rol oynar. FSH, LH ile sinerjik etki ile leydig hücrelerinde LH reseptör
gelişimini sağlar. Leydig hücrelerinde hCG-LH reseptörlerinin uyarılması, fetal testisten
testosteron üretimi için gereklidir.
FSH ve LH doğumda yükselmiştir, ancak bebeğin anneden ayrılmasıyla FSH ve LH
üzerindeki negatif feedback etki kalkar ve hızlı bir gonadotropin ve inhibin B yükselmesi
görülür.
2-4 ay geçici östradiol salgısı sonrası hızlı bir negatif feedback etki gözlenir ve 1 yaşından
sonra gonadal steroidler ve gonadotropinler azalmaya başlar. 2 yaşından 6-8 yaşa kadar çok
düşük seviyelerde kalır.
Gonadotropinlerin düşük kalmasındaki faktör östrojenin negatif feedback etkisine aşırı
hassasiyettir. Çok düşük östrojen düzeyleri gonadotropinleri baskılayabilir. Aynı zamanda
merkezi etkili nonsteroid bir GnRH ve gonadotropin sentez inhibitörünün varlığı
düşünülmektedir.

PREPUBERTAL DÖNEM

Adrenarş
Adrenarş, ACTH veya gonadotropinlerin direkt kontrolünde değildir. Pubik ve aksiller
kıllanma adrenal androjenlerin artışına bağlı olarak gelişir. GnRH yükselmesinden 2 yıl
önce adrenal androjen sekresyonu (DHEA ve DHEAS) artar.
Prematür adrenarş pubertal gelişimden bağımsız olarak ortaya çıkabilir ve prematür
gonadarş ile ilşkisi yoktur.
Gonadal disgenezi (hipergonadotropik durumlar) ve hipogonadotropik gonadizmde
(Kallmann sendromu) de adrenarş ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte gerçek puberte
prekoksta ise önce gonadarş gerçekleşir.

Gonadostat üzerine baskının azalması (Ön hipofizin GnRH’a yanıtının

artması)

52
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Normal pubertal değişiklikler, GnRH’nin pulsatil salınımı üzerindeki intrensek

supresyonunun azalması ile hipofizer gonadotropin salınımının başlaması (kızlarda
özellikle FSH, erkelerde LH) ve hipotalamik-hipofizer sistemin östrojenin negatif feed-
back etkisine duyarlılığnın azalması ile başlamaktadır.
Östrojenin negatif feedback etkisi erken çocukluk döneminde önemli olmasına karşın,
merkezi intrensek inhibisyon çocukluk döneminin ortalarından prepuberteye kadar daha
önemli bir rol oynamaktadır. Sekiz yaşa kadar FSH ve LH düşük düzeylerdedir.
Gonadarş östrojenin negatif feedback etkisine aşırı hassasiyetin ve santral intrensek
inhibitörün etkisinin azalmasıyla başlamaktadır. GABA ve nöropeptid-Y azalmasının
GnRH üzerine baskıyı kaldırdığı düşünülmektedir.
GnRH-Gonadotropin ve Gonadotropin-Ovaryan steroid ilişkisi
Pubertede hipotalamustan GnRH salınım frekans ve genişliği artar (bu artışı tetikleyan
mekanizma bilinmiyor).
LH erişkinlerdeki salgılanma formuna (24 saat, pulsatil) geç pubertede ulaşır.
GnRH’e ilk başta FSH cevabı son derece yüksektir fakat gittikçe azalır ve pubertede
ortasından itibaren plato çizer. GnRH ayrıca gonadotropik hücrelerde kendi reseptörlerini
de artırır.

PUBERTAL OLAYLARIN ÖZETİ

1. Puberte; hipotalamohipofizer sistemin östrojene duyarlılığının azalması sonucunda (-) feed-

back etkisinin ortadan kalkması ile GnRH süpresyonunun azalması ve GABA ile nöropeptid Y
yapımının azalması sonucu gonadostat supresyonunun azalması ile başlar.

2. Öncelikle FSH ve ardından LH seviyeleri artar. LH’daki bu artış ilk olarak uykuda
gözlenmesine karşın daha sonra bu tüm güne yayılır. Düşük seviyedeki östrojen yapımının
başlaması ile GH sekresyonu artar ve bu da hızlı bir iskelet gelişimine sebep olur. (GH; IGF-1
yapımını stimüle eder)

3. Gonadal östrojenin artması (gonadarş) meme gelişimi, dişi tipi yağ dağılımı, vajinal ve uterin
maturasyona neden olur.

4. Adrenal androjen (adrenarş) ve daha az olarak gonadal androjen sekresyonları pubik ve

aksiller kıllanmayı sağlar.

5. Midpubertede; yeterli gonadal östrojen sekresyonu endometriumu prolifere eder ve ilk

menstruasyon (menarş) gerçekleşir.

6. Postmenarşal sikluslar ilk yıllarda genellikle anovulatuardır. Bu nedenle düzensiz kanamalar

izlenebilir.

PUBERTE
Puberte, gonadların üremenin mümkün olduğu endokrin ve gametojenik potansiyele

53
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

ulaştıkları dönemdir. Erişkinlerin aksine doğumdan puberteye kadar olan dönemde

gonadların çıkarılması gonadotropinlerde çok az bir yükselme oluşturur yada hiç yükselme
olmaz. Bu da bize gonadotropin sekresyonunun bu dönemde gonadal hormonların etkisinde
olmadığını gösterir.
Pubertenin en önemli belirleyicisi genetik yapıdır. (kızlarda ortalama 8-13 yaş,
erkelerde 9-14 yaş). Bunun yanında coğrafi konum, ışığa maruziyet (melatonin etkisi),
obezite, genel sağlık ve beslenme durumu ve psikolojik faktörler de rol oynamaktadır.
Gelişmiş ülkelerde puberte yaşı küçüktür. Menarş için vücut yağ oranının %20’lere çıkması
gereklidir (48 kg). Bu nedenle anoreksia nervosa hastaları ve ağır sporcular geç adet
görmektedirler. Leptin, yağ hücreleri tarafından salınan ve doygunluk hissi oluşturan bir
hormondur. Hayvan deneyleri leptin yokluğunda infertilite ortaya çıktığını ve leptin
verildiğinde fertilitenin geri geldiğini göstermiştir. Ayrıca leptin tedavisi puberte prekoks
nedeni olabilmektedir.
Leptin düzeyi pubertede hem kızlarda hem de erkeklerde yükselmektedir. Düşük leptin
düzeyi sporcular, anoreksi ve gecikmiş puberte olgularında izlenmektedir. Leptin nöropeptid
Y gen ekspresyonunu inhibe eder ve puberte ile ilişkili nöropeptidt Y sekresyonu değişir.
Puberteden sonra leptin seviyesi erkeklerde prepubertel düzeye geri döner, kızlarda ise
seviyesi daha da artarak pubertenin Tanner evrelerini yükseltir.

Puberte Evreleri
Büyüme, meme gelişimi, adrenarş ve menarş yaklaşık 4,5 yıllık bir zaman diliminde
gerçekleşir.
Pubertal gelişim süreci yaklaşık olarak 4.5 yıl sürer. Pubertenin genellikle ilk belirtisi
akselere (hızlı) büyümedir ve bunu meme tomurcuklanması (telarş) izler. Bununla
birlikte çocukların %20’de pubertenin ilk belirtisi adrenarştır. Ancak adrenarş sıklıkla
meme tomurcuklanmasını takiben gelişir. Aksiller kıllanma ise 2 yıl sonra ortaya çıkar.
Akselere büyüme döneminde GH, insulin benzeri GF-1, GHRH, östrojen, TSH artar.
Kızlarda erkeklerden 2 yıl önce başlamaktadır. GH salınımı pulsatildir ve özellikle uykuda
salınımı artmaktadır.
Telarş, ovaryan hormonların etkisiyle olmaktadır: Östrojen, duktusların büyüme ve
gelişimini, progesteron ise lobül ve alveollerin büyüme ve gelişimini sağlamaktadır.
Pubertede adrenal androjenler de yükselir ve bu artış adrenarş olarak adlandırılır. DHEA
düzeyleri erkeklerde 25 yaş civarında pik yapar. Ancak adrenal androjenlerdeki
yükselmeye kortizol yada ACTH eşlik etmez. Bu da bize adrenal kaynaklı androjenlerin
farklı bir yol üzerinden salınımlarının arttığını göstermektedir. Adrenal androjen-stimulan
hormonun (AASH) bundan sorumlu olduğu iddia edilmektedir.

Kız çocuklarnda pubertenin ilk bulgusu telarş. Erkek çocuklarında ise testis hacim artıştır.

Menarş, artan östrojen etkisiyle olmaktadır. Başlangıçta menstrual siklusların çoğu

anovulatuardır ve ancak ortalama bir yıl sonra ovulatuar hale gelmektedir.

54
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Telarş (10 yaş) ⇒ Pubarş = Adrenarş (12 yaş) ⇒ Menarş (13 yaş)

PUBERTE PREKOKS
Sekonder seksüel karakterlerin 7 yaşından önce veya menarşın 9 yaşından önce
ortaya çıkması durumudur. Fakat gittikçe artan miktarda normal kızlarda pubertal
değişiklikler 8 yaşından önce görülmeye başlamıştır. Bu nedenle telarş ve adrenarşın 6
yaşından önce başlaması araştırılmalıdır.
Hızlı büyüme, puberte prekoks olgularda genelde ilk ortaya çıkan belirtidir. Bunu genellikle
meme gelişimi ve pubik kıllanma takip eder. Telarş, adrenarş, menarş birlikte görülebileceği
gibi ilk belirti izole menarş da olabilir. Prematür telarş ve prematür adrenarş bening
kondüsyonlar olup puberte prekoksu taklit edebilir.
Puberte prekoks, kızlarda erkeklere oranla 5 kat sık ortaya çıkmaktadır. Genellikle 4
yaşından küçük puberte prekoks olgularında MSS hastalığı bulunmaktadır (hipotalamik
hastalığın en sık karşılaşılan endokrin semptomudur).
Puberte prekoks iki gruba ayrılır:
• GnRH bağımlı puberte prekoks (GnRH-Gonadotropin bağımlı, komplet, santral)

55
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Psödopuberte Prekoks (GnRH’dan bağımsız, inkomplet)

PUBERTE PREKOKS ETİYOLOJİSİ

Kız Erkek
GnRH bağımlı (Gerçek puberte Prekoks)
İdiopatik %74 %41
Merkezi Sinir Sistemi Lezyonları %7 %26

GnRH Bağımsız (Psödopuberte Prekoks)

Over kisti veya tümörü %11 -
Testiküler - %10
McCune-Albright sendromu %5 %1
Adrenal feminizm %1 %0
Adrenal maskülinizasyon %1 %22
Ektopik gonadotropin üretimi %0,5 %0,5

Gerçek Puberte Prekoks

Hipotalamus-hipofiz-over aksının erken aktivasyonuna bağlıdır. İleri evrede reprodüktif
fonksiyonları etkilemez, prematür menopoza neden olmaz. Artmış büyüme, IGF1
düzeyleri ile ilişkilidir. GnRH sekresyonunun inhibisyonu ile pubertal gelişim durdurulabilir.
4 formu tanımlanmıştır:
a. İdiopatik gerçek puberte prekoks (en sık): İdiopatik prekoksiste ailesel geçiş
göstermez ve daha çok erken çoçukluk döneminde bulgu verir. Puberte evrelerinin
gelişim sırası genellikle değişmiştir. Seksüel prekoksisite olgularında normal reprodüktif
yaşam izlenir ve erken menopozla ilişkili değildir.
b. Ailevi konstitusyonel gerçek puberte prekoks: Nadir gelişir, seks kromozomuna
bağlı dominant geçişlidir ve sekiz yaş civarında görülür. Konstitusyonel seksüel
prekoks bulguları hipotalamo-hipofiz-over aksının erken matürasyonu sonucu artan
gonadotropin ve seks steroidleri ile ortaya çıkar. Bu olgularda büyüme hızlanır ve IGF-1
pubertal seviyelerdedir.
c. Travma, infeksiyon veya tümör nedenli gerçek puberte prekoks: Kafa travması,
ensefalit, menejit, hidrosefali, tümörler (kraniofaringioma, hamartoma, glioma, von
Recklinghousen hastalığı, epandimoma), septo-optik displazi, beyin cerrahisi puberte
prekoks nedeni olabilir.
• Ektopik hCG üretimi: Koryoepiteliyoma, disgerminoma, karaciğerde
hepatoblastoma
d. Sistemik hastalığa bağlı gerçek puberte prekoks:

56
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Tubero-sklerosis ve von Recklinghausen hastalığı: Her iki patoloji de otozomal

dominant geçişlidir.
• Silver sendromu: Karakteristik yüz görünümü, klinodaktili ve hemihipertrofi vardır.
• Hipotiroidi: Nadiren sebeptir. Meme gelişimi vardır ancak pubik ve aksiller kıllanma
zayıftır. Menstruasyon olur, galaktore gelişebilir. Sella tursika genişlemesi sık
izlenir. Lineer gelişme yavaşlamıştır (kemik yaşı kronolojik yaşın gerisindedir).

Gerçek puberte prekoksun en önemli uzun vadeli etkisi boy kısalığıdır.

İzoseksüel Psödopuberte Prekoks

Oogenez veya spermatogenez olmaksızın ortaya çıkmaktadır. Eksojen kaynaklı seks
hormonlarına bağlı olarak yada endojen seks steroidlerinin GnRH’dan bağımsız olarak
fazla salındığı durumlarda görülmektedir.
Hipotalamus-hipofiz-over aksının aktivasyonu yoktur. Periferik, inkomplet puberte prekoks
olarak da adlandırılmaktadır.
Kız çocuklarında psödopuberte prekoksun en sık nedeni over kisti veya tümörleridir.
%5’de granüloza hücreli tümör %1’de teka hücreli tümör görülür.
Erkek çokcularında psödopuberte prekosun en sık nedeni ise KAH’dır.

Nedenleri:
• McCune Albright sendromu (Polyostotik fibröz displazi): Pigmente cilt
lezyonları (Café au lait) + poliostotik fibröz displazi + kafa yada uzun kemiklerde
kistler + osteomalazi + endokrin disfonksiyon (sıklıkla Cushing sendromu,
hiperprolaktinemi, hipertiroidi, GH hipersekresyonu) karakteristiktir. Birçok olguda
otonom ovaryan hiperfonksiyon (östrojen) vardır. Prematür menarş genellikle ilk
belirtidir. Bu sendrom over, growth hormon ve prolaktin salgılayan adenomla
ilişkilidir. Hipertroide, adrenal hiperkotizolizm ve osteomalasi izlenebilir. Fibröz
displaziyi göstermek için Tc99 ile kemik sintigrafisi gerikir.

• Adrenal ve over tümörleri: En sık pseudo puberte prekoks nedeni olan tümör
granüloza hücreli tümördür. Daha nadir görülen tümörler: follikül kisti, luteoma,
tekoma, teratomlar ve koryokarsinomadır. Gonadal seks-kord stromal tümörler
Peutz-Jeghers sendromunda görülür. Adrenal neoplaziler (östrojen salgılayan
tümör) nadiren pseudo puberte prekoks nedenidir.
• Eksojen Kaynaklar: Östrojen içeren gıdalar ve kozmetikler, steroidler ve oral
kontraseptif.

Heteroseksüel Psödopuberte Prekoks

Androjenik aktivite izlenir. Heteroseksüel puberte prekoks her zaman periferik
orijinlidir ve en sık nedeni KAH’dir. Eksojen androjenler neden olabilir.

57
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Adrenal ve ovaryan neoplaziler: Adrenal kaynaklı virilizan tümörler veya KAH.

• Ovaryan kaynaklı tümörler: Arrhenoblastoma, lipoid hücreli tümör, hipertekosis

Özel Durumlar
A. Prematür telarş: Genellikle doğumdan sonraki birkaç yıl içinde gelişir. Unilateral
olabilir. Normal puberte gelişimi ve üreme fonksiyonu vardır. Tedavi gerektirmez ve
kendi kendine sınırlanır. Meme biopsisi kontrendikedir.
B. Prematür menarş: Çok nadirdir. Sekonder problemlere (infeksiyon, yabancı cisim,
travma, lokal neoplazi) bağlı olarak gelişebilir. Büyüme, gelişme ve fertilite etkilenmez.
C. Prematür adrenarş: Adrenal androjenlerde erken gelişen yükselme nedeniyle ortaya
çıkar. Tanıda sabah 17 hidroksi progesteron ölçümü faydalıdır. Kemik yaşı ileri olan
olgular hariç, ACTH stimülasyon testi gereksizdir.
Tanı
Tanısal öncelikler:
• Hayatı tehdit eden hastalıkların ekarte edilmesi (neoplazi)
• Prosesin hızını belirlemek. İlerleme var mı? Stabilize oldu mu?

Fizik muayene:
• Büyüme kayıtları, Tanner evreleri, boy ve ağırlık persentilleri
• Eksternal genital değişiklikleri
• Abdominal, pelvik, nörolojik muayene
• Androjenizasyon işaretleri
• Özel bulgular (McCune Albright, hipotiroidi)
Labaratuvar:
• Kemik yaşı
• Kranial MR, abdominal-pelvik ultrasonografi
• FSH, LH, hCG
• Tiroid fonksiyon testleri
• Steroidler (DHEAS, testosteron, östradiol, progesteron, 17 hidroksi progesteron)
• İnhibin seviyeleri (Yüksek olması anormal. Puberteden önce ölçülemeyecek
düzeylerde)
• GnRH testi (FSH >7.5, LH >15 olması anormal)

Tedavi
Amaçlar

1. İntrakranial hastalığın tanısını koymak ve tedavi etmek

2. Normal pubertal yaşa kadar gelişimi durdurmak

58
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

3. Ortaya çıkmış olan prekoks karakteristikleri zayıflatmak ve azaltmak

4. Gelecekteki boy uzunluğunu maksimum duruma getirmek
5. Hastaya yönelik destek tedavisi yapmak

• GnRH analogları: E2 10 pg/mL altına düşer, FSH ve LH baskılanır ve büyüme

durur, amenore gelişir. Tedavi, kemik yaşı >12 olmadan önce başlarsa daha
etkilidir. Çocuklarda baskılama için erişkinlere oranla daha yüksek doz gerekir.
Santral formda (GnRH bağımlı) beklenen pubertal yaşa kadar verilir. Kemik
yaşının ilerlemesine engel olur ancak adrenarş devam eder. Boy kısalığını önler.
McCune Albright sendromu, KAH ve GnRH bağımsız puberte prekoks
olgularında GnRH analogları etkili değildir.

• Medroksiprogesteron asetat: Menstruasyonu engeller, meme gelişimini regrese

edebilir. Kemik yaşının ilerlemesine etkisi yoktur. McCune Albright sendromunda
end-organ aktivasyonunu (meme gelişimi, menses) durdurmak için kullanılabilir.
McCune Albright sendromunda tedavide alternatif bir aromataz inhibitörü olan
testolakton kullanımıdır.
• Siproteron asetat ve Danazol: Gonadotropinleri baskılayabilir ancak kemik
yaşının ilerlemesine etkisi yoktur.
• Hipotiroidi veya KAH varsa uygun hormon replasmanı yapılır.
• Kitle ve infeksiyon saptanırsa tedavisi yapılır.
• Seksüel konularda eğitim ve suistimallerden korunmanın sağlanması gerekir.

PUBERTE TARDA
17 yaşa kadar pubertal gelişime ait bir belirti bulgunun olmaması halidir. Diğer bir
tanımlama ise pubertal belirtilerin ortaya çıkmasından sonra 5 yıl geçmesine rağmen menarş
olmamasıdır. Gecikmiş puberte ve kısa boylu çocuklarda kemik yaşı geridir.
En sık neden gonadal disgenezidir.
Kosititüsyonel gecikme otozomal dominant geçiş gösterir.

GECİKMİŞ PUBERTE NEDENLERİ

Hipergonadotropik Hipogonadizm %43
Ovaryan yetmezlik, anormal karyotip Turner sendromu %26

Ovaryan yetmezlik, normal karyotip %17

46, XX %15
46, XY %2
Hipogonadotropik Hipogonadizm %31
Geriye dönüşümlü %18
Fizyolojik gecikme %10
Kilo kaybı/Anoreksia %3
Primer hipotroidi %1
Konjenital adrenal hiperplazi %1

59
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Cushing sendromu %0,5

Prolaktinoma %1,5
Geriye dönüşümsüz %13
GnRH yetmezliği %7
Hipofizer yetmezlik %2
Konjenital MSS defekti %0,5
Diğer hipofiz adenomları %0,5
Kraniofaringioma %1
Malign hipofiz tümörü %0,5
Ögonadizm %26
Müllerian agenezi RKM sendromu %14
Vajinal septum %3
İmperfore hymen %0,5
Androjen duyarsızlık sendromu %1
Uygunsuz pozitif feed-back %7

Gecikmiş puberte nedenleri:

1) Gonadotropin düzeylerine göre:

A. Hipergonadotropik hipogonadizm (%43): Bu grup içinde anormal (%26) ve
normal (%17) karyotip gösteren over yetmezliği yer alır. Normal karyotip gösteren
olguların büyük bir kısmında 46,XX genotip izlenir.
B. Hipogonadotropik hipogonadizm (%31): Bu grupta yer alan nedenler geri
dönüşlü olanlar (%18) ve olmayanlar (%13) olmak üzere ikiye ayrılır. Geri dönüşlü
nedenler arasında konstitusyonel gecikmiş adelosans (fizyolojik gecikme) en
sık nedendir. Sıklıkla aile öyküsü vardır. Bununla birlikte diğer geri dönüşlü
hipogonadotropik nedenler arasında kilo kaybı/anoreksi, primer hipotiroidi, KAH,
Cushing sendromu ve prolaktinoma sayılabilir. Geri dönüşsüz hipogonadotropik
nedenler arasında en sık GnRH yetmezliği (%7) izlenirken, diğer nedenler arasında
hipopitutarizm, konjenital MSS defekti, kraniofaringioma (gecikmiş puberte ile
ilişkili en sık gözlenen neoplazmdır) ve diğer hipofiz tümörleri sayılabilir.
C. Ögonadizm: Müllerian tüp segmental anomalileri, Müllerian agenezi ve androjen
duyarsızlık sendromu normal erişkin dişi fenotip gelişimi göstermelerine rağmen
gecikmiş menarş ile prezente olabilirler.

2) Hipotalamik disfonksiyon yapan nedenler:

• Prader-Willi sendromu: Kısa boy + hipogonadizm + hiperfaji + obezite + hipotoni +
mental retardasyon + küçük el ve ayaklar → 15 kromozomun kısa kolunda delesyon
vardır.
• Laurence-Moon-Biedl sendromu: Kısa boy + hipogonadizm + polidaktili + obezite
+ retinitis pigmentoza + mental retardasyon → otozomal resesif geçişlidir.
• Kallmann sendromu: Hipogonadizm + anosmi + yüzde orta hat defektleri (yarık
damak, dudak) + renk körlüğü + 8. sinir defektine bağlı sağırlık. Muhtemelen
otozomal dominant geçişlidir ve sıklıkla erkeklerde görülür.

3) Hipofiz disfonksiyonu yapan nedenler:

60
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Histiositosis X, hemokromatosis, sarkoidoz ve travma

4. Diğer nedenler:
A. Sistemik Hastalıklar: Chron hastalığı, ülseratif kolit, çöliak hastalık. Ayrıca ciddi
renal, kardiyak, karaciğer hastalıkları, hipotiroidi, orak hücre anemisi ve
thalassemia.
B. Nutrisyonel faktörler: Gastrointestinal disfonksiyon
C. İlaçlar: Marijuana

Tanı ve Tedavi
Primer amenore gibi ele alınır ve incelenir, tedavi edilir. Hipoganadizmli hastalarda
hormon tedavisi sekonder seksüel karakterlerin gelişimini ve maturasyonunu sağlar.
Maksimum boya ulaşılmasına yardım eder. Aynı zamanda adolesan kemik yoğunluğu
artışı da diğer önemli bir faydadır.
Karşılanmamış düşük doz östrojenle (0.3 mg konjuge östrojen) tedaviye başlanır ve 6-12
ay sonra siklik tedaviye geçilir. Fizyolojik gecikmesi olan hastalar kemik yaşı 13’e
ulaştığında kendiliğinden gelişime devam ederler. Bu hastalarda pulsatil GnRH tedavisi
mantıklı fakat pratik değildir.
PUBERTE ANOMALİLERİNİN NEDENLERİ
I.Puberte prekoks
a. Gerçek (GnRH bağımlı, santral, komplet) puberte prekoks
i. Konstitüsyonel puberte prekoks
ii. MSS hastalığı
b. Psödopuberte (GnRH’dan bağımsız, periferik, inkomplet) prekoks
i. Gonadotropin salgılayan neoplazmlar
1. hCG salgılayanlar: Pinealom, koryokarsinom, teratom, hepatoblastom
2. LH salgılayanlar: Pitüiter adenomlar
ii. Hormon salgılayan gonadal neoplazmlar
iii. Konjenital adrenal hiperplazi
1. 21 hidroksilaz eksikliği
2. 11 β hidroksilaz eksikliği
3. 3 β hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği
iv. Adrenal neoplazmlar: Adenom, karsinom
v. Otonom gonadal hipersekresyon: Kistler, McCune Albright Sendromu
vi. Östrojen veya androjen kullanımı

61
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

II.Puberte tarda
a. Genital traktus anomalileri
i. Müllerian disgenezi: Rokitanski-Küstner-Hauser-Mayer Sendromu (RKM sendromu)
ii. Distal genital traktus obstrüksiyonu
1. İmperfore himen
2. Transvers vajinal septum
b. Hipergonadotropik hipogonadizm
i. Turner Sendromu
ii. Saf gonadal disgenezi: 46 XX veya 46 XY
c. Hipogonadotropik hipogonadizm
i. Konstitüsyonel gecikme
ii. izole gonadotropin eksikliği
1. Kallmann Sendromu
2. Prader-Labhardt-Willi Sendromu
3. Laurence-Moon-Bardet-Biedl Sendromu
iii. Panhipopitüitarizm
iv. Hipotalamopitüiter bölge neoplazmları
1. Kraniofaringiom
2. Pitüiter adenom
v.infiltratif hastalıklar: Langerhans hücreli histiyositoz
vi.MSS radyasyon maruziyeti
vii.Malnütrisyonla giden hastalıklar, anoreksia nevroza
viii.Antidopaminerjik ve GnRH inhibitörü ilaçlar
ix.Primer hipotiroidizm
x.Cushing Sendromu

PUBERTE ANOMALİLERİNİN NEDENLERİ

III.Asenkron pubertal gelişim
a. Testiküler feminizasyon (komplet androjen duyarsızlık sendromu)
b. İnkomplet androjen duyarsızlık sendromu
IV.Heteroseksüel puberte
a. Polikistik over sendromu
b. Geç başlayan konjenital adrenal hiperplazi
c. İdiyopatik hirsutizm
d. Mikst gonadal disgenezi
e. Erkek psödohermafroditizmi: Reifenstein Sendormu, 5 α redüktaz eksikliği
f. Cushing sendromu
g. Androjen salgılayan tümörler

62
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Primer amenore
Ondört yaşını doldurmuş bir kız çocuğunda sekonder seks karakterlerinin ve puberte
gelişiminin gecikmesi veya 16 yaşını doldurmuş bir kız çocuğunda menarşın olmamasıdır.
Gecikmiş puberte olguları da primer amenore gibi değerlendirilmelidir.
Sekonder amenore
Menstruasyon gören bir kadında 3 siklus süresince veya 6 ay süreyle adet görülmemesidir.
Laktasyon ve gebelik süresince olan amenore fizyolojiktir.

63
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Kompartman 1:
Akış yolu veya hedef organ defekti düşünülmeli
Kompartman 2:
Over patolojisi düşünülmeli
Kompartman 3:
Hipofiz patolojisi düşünülmeli
Kompartman 4:
Merkezi Sinir Sistemi (Hipotalamus) patolojisi düşünülmeli

Primer amenorenin en sık nedeni gonadal disgenezidir. Bunu Müllerian agenezi (RKM
sendromu) izler.

64
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Sekonder amenorenin en sık nedeni gebeliktir.

HİPERGONADOTROPİK AMENORE
Bu tip amenorede kromozomal anomali olma ihtimali %30’dur. Sıklıkla primer amenore
nedenidir.

A. Genetik bozuklukla giden nedenler:

Genetik bozuklukla giden en sık hipergonadotropik amenore ve gecikmiş puberte nedeni
Turner sendromudur. En sık görülen gonadal disgenezi de Turner sendromudur.
Turner sendromunda sekonder seks karakterleri gelişmemiştir ve infertilite gözlenir.
Turner sendromunda streak gonad, kısa boy ve aşağıda belirtilen somatik
anomalilerden en az 2 tanesi bulunmalıdır: kalkan göğüs, düşük kulaklar, düşük saç
çizgisi, mikrognati, bebeklikte ayak ödemi, ptergium coli, cubitus valgus, kısa 4. ve 5.
metakarpaller, osteoporoz, intestinal telenjektazi, sağırlık, renal anomaliler (en sık at nalı
böbrek) konjenital kalp hastalıkları (en sık aort koarktasyonu), hipertansiyon, diabetes
mellitus, Hashimoto tiroiditi.
Turner sendromlu olgularda zeka gelişimi genellikle normaldir, ancak obje algılama
bozukluğu vardır. Turner sendromunda en sık rastlanan kromozom yapısı 45,X0’dır. (Barr
cisimciği izlenmez)

65
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Diğer sık görülen kromozomal anomaliler X’in parsiyel delesyonu, halka-X ve izo-X
kromozomları ve mozaisizmdir (45,X0/46,XX).
30 yaş altında hipergonadotropik tüm olgularda kromozom analizi gerekir. Y kromozomu
varlığında gonadlar, malign transformasyon (gonadoblastoma, disgerminoma,
koryokarsinoma, yolk sak tümörü) riski nedeniyle çıkarılmalıdır. Bu olgularda uterus
sıklıkla normaldir ve eksojen hormonlara yanıt verir. Turner sendromlu olgular donor
oositi ve yardımcı üreme teknikleri ile gebe kalabilir.

66
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

● Hipergonadotropik primer amenore olgusunda bunu açıklayacak kemoterapi veya radyoterapi

öyküsü yoksa ilk önce karyotip analizi yapılmalıdır.
● Hipergonadotropik primer amenorenin en sık nedeni gonadal disgenezidir.
♦ Primer hipergonadotropik amenorede en sık gonadal disgenezi Turner sendromudur.
♦ Sekonder hipergonadotropik amenorede gonadal disgeneziler içerisinde ise 46,XX karyotip
en sıktır.

B. Genetik bozukluk olmayan nedenler:

a. Saf gonadal disgenezi: Gecikmiş puberte yada primer amenore ile başvuran kız
çocuklarıdır. 46,XX, 46,XY (Swyer sendromu) genotipi olabilir. Dişi internal ve eksternal
genitaller bulunur ve boy normaldir. Fenotipte kadındırlar ancak östrojen salınımı
olmadığından meme gelişimi ve menarş olmaz. Turner sendromundan (45,X0)
veya mozaik formlardan (45,X0/46,XX) farkı primordial germ hücrelerinin genital
tuberküle migrasyonunun olmamasıdır. Turner sendromunda migrasyon vardır ancak
daha sonra hızlı bir atrezi gelişir. Bu olgulara tanı konar konmaz gonadektomi
yapılmalıdır.
b. Rezistan over sendromu (Savage sendromu): Overlerde gonadotropin reseptörü
çok az veya yoktur. Over follikülleri vardır ancak FSH’a cevap yoktur (FSH reseptörleri
ya gelişmediğinden, yada postreseptör bozukluk olduğundan). 46,XX karyotip izlenir.
Radyoterapi, kemoterapi, galaktozemi, otoimmün hastalıklar nedeniyle ortaya çıkabilir.
Laparotomi gereksizdir. Kesin tanıda over biopsisi yapılmalıdır, ancak tam iyileşme
sağlanamadığından over biopsisi yapılması önerilmemektedir.
c. Gonadal agenezi: Hipergonadotropik hipogonadizm izlenir. Gonadal fonksiyon
kaybında dişi yönde gelişim olur. Neoplazi gelişme ihtimalini engellemek için streak
gonatlar çıkarılmalıdır. Fetal testisler 7. gebelik haftasından önce regrese olursa
(anorşi) MIF ve testosteron salınımı olmayacağından, saf gonadal disgenezi benzeri bir
tablo ortaya çıkacaktır. Testislerin regresyonu 7-13. haftalar arasında gerçekleşirse,
ambigius (belirsiz) genital yapı gelişir.
d. Testiküler steroid enzim defekti: Karyotip 46,XY’dir. Testiste, steroid biyosentezinde
fonksiyonu olan No. 1-4 enzimlerin defekti varsa, dişi dış genitaller gelişir ancak
Müllerian yapılar yoktur. Olgular gecikmiş puberte yada primer amenore ile başvuran
kız çocuklarıdır. 17 hidroksisteroid dehidrogenaz enzim defekti varlığında
belirsiz genital yapı ve pubertede virilizasyon ortaya çıkar.
e. Prematür over yetmezliği: 40 yaşından önce menopoz tablosunun gelişmesidir.
Sekonder amonore görülür. Ailesel olma ihtimali çok yüksektir. Frajil X sendromunda
sık görülür. Menopozal semptomlar izlenebilir. Eşlik eden tablolar arasında: adrenal
yetmezliği, myastenia gravis, idiopatik trombositopenik purpura, romatoid artrit, vitiligo,
otoimmun hemolitik anemi. En sık troid patolojileri ile beraber seyreder. Tabloya
sıklıkla hipotiroidi eşlik eder.

67
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Seks kromozom anomalisi ile seyreden prematür ovaryan yetmezlik (POF) olgularında en sık
izlenen karyotip 45,X0 ve 47,XXY’dir.

Otozomal dominant geçişli olan 3. kromozom FOXL2 genindeki mutasyona bağlı oluşan
blefarofimozis, epikantus, pitozis, inversus sendromu ve göz kapağı anomalileri ile POF ilişkili
bulunmuştur.

f. 17α hidroksilaz eksikliği (XY, XX): Bu nadir bozukluk gerçek bir ovaryan yetmezlik
olmayıp aslında bir enzimatik bozukluktur. Hipertansiyon ve hiperkalemi görülür.
Progesteron düzeyleri artmıştır. İnternal Müllerian sistem gelişimi olmaz, sekonder
seksüel karakterler gelişmez, kadınsı fenotip gözlenir. 46,XX karyotipli olgularda
fenotip kadındır fakat sekonder seksüel karakterler ve seksüel kıllanma yoktur. Belirsiz
genital yapı sadece 46,XY karyotipli olgularda gözlenir ve fenotip kadın olabilir. Vajinal
agenezi ve Müllerian yapıların yokluğu söz konusudur (uterus yoktur).

C. Radyasyon / Kemoterapiye Bağlı Ovaryan Yetmezlik

Olgu ne kadar geç reprodüktif dönemde ve radyasyon dozu ne kadar yüksekse over
harabiyeti o kadar yüksek olur. 800cGy dozunda tüm olgular steril hale gelir. 40 yaş
üzerinde follikül rezervi az olduğu için 150 cGy bile ovaryan yetmezliğe neden olabilir.

Pubertal dönemde radyoterapi alan bir kız çocuğu adölesan döneme geldiğinde ovaryan
yetmezliğe ilaveten östrojen tedavisi bile alsa serviksi ve uterusu küçük kalır.
Adölesanlara kemoterapi verilirse (özellikle siklofosfamid) amenore ve gonadotropinlerde
yükselme meydana gelir. Kürün tamamlanmasından yıllar sonra menstrüel fonksiyon ve
hormon seviyeleri normale dönebilir.

• Overi steril eden RT dozu 800 Rad .

• Alkilleyici ajanlar gonadlar üzerine toksiktir.

HİPOGONADOTROPİK AMENORE
Çoğu kazanılmış bozukluklar nedeniyle gelişmektedir ve sekonder amenore şeklinde belirti
vermektedir. Östrojen + progesteron + gonadotropinlerin düzeyi düşüktür.
a. Fizyolojik gecikme: En sık hipogonadotropik amenore nedenidir. GnRH pulsatil
sisteminin gecikmeli olgunlaşmasına bağlıdır.

68
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

b. Kilo kaybı: Anoreksia olgularında endojen endorfinler Merkezi Sinir Sistemini etkileyerek
hipogonadotropik amenoreye neden olabilir. Blumia gibi yeme problemleri ile giden
olgulardada hipogonadotropik amenore görülebilir.
c. Egzersiz amenoresi: Bayan atlet sendromu olarak bilinir.
d. Kallmann sendromu: Bu hastalarda konjenital olarak GnRH yoktur. Genetik geçişi
olabilir. En sık karşılaşılan konjenital hipogonadotropik amenore nedenidir. İkinci sıklıktaki
hipotalamik primer amenore nedenidir. Bu olgularda ovulasyon yoktur. Koku alma defekti
(anosmi) tabloya eşlik eder.

Hipogonadotropik primer amenorenin konjenital nedenleri içerisinde en sık Kallmann sendromu

izlenir.

e. GnRH transport defektleri: Hipotalamustan hipofize GnRH taşınmasında defekt vardır.

Travma, tümörler (en sık kraniofaringioma, prolaktinoma ve glioma), Hand-Schuller-
Christian hastalığı, infeksiyonlar (tüberküloz, sarkoidoz, ensefalit) gibi nedenlerle hipofiz
sapı veya arkuat nukleusun kompresyonu yada destrüksiyonuna bağlı olarak ortaya çıkar.
f. GnRH pulsatil salınım defektleri: Emosyonel stres (kazanılmış en sık neden), ağır
egzersiz, beslenme bozuklukları (anoreksia nervosa). Konstitusyonel gecikmiş puberte
bulguları verirler.
g. İlaçlar: Depo MPA uzun süre kullanılıp bırakıldığında amenore görülebilir. KOK, fenotiazin
deriveleri, ganglion blokerleri, rezerpin kullanımından sonrada amenore görülebilir.
h. Tiroid fonksiyon bozuklukları, hiperprolaktinemi: Hipotiroidi ve hipofizer adenomlar.
ı. Sheehan sendromu: Postpartum şiddetli kanama ve hipotansiyona bağlı olarak ortaya
çıkan hipofiz nekrozudur. Postpartum amenore vardır. Bu hastalarda genelde görülen ilk
bulgu laktasyonun olmamasıdır.
j. Thalassemia major: Hipozide serum demir birikimi (hemosiderozis) oluşur ve hipozer
disfonksiyon meydana gelir.

Hipogonadizm ve gecikmiş pubertede beyin MRI çekilmelidir.

ÖGONADOTROPİK AMENORE
Bu tipte amenoreye sebep olan durumlar anatomik anomaliler ve hiperandrojenizm ile ilgili
bozukluklar yer almaktadır. Östrojen, progesteron ve gonadotropinler normal düzeylerde,
sekonder seksüel karakterler normal gelişimiş durumdadır.

A) Anatomik nedenler
1. Müllerian anomaliler:
• Müllerian agenezi (Rokitansky-Küstner-Mayer [RKM] sendromu): Primer amenore

69
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

nedeni olan en sık anatomik nedendir. Uterus, serviks ve/veya vajenin hipoplazisi veya
aplazisi durumudur. Overler normaldir. %15 tek böbrek, %40 çift toplayıcı
kanal, %10 iskelet anomalileri vardır. Karyotip: 46,XX’tir.
• Vajinal agenezi
• İmperfore hymen
• Transvers vajinal septum

2. Asherman sendromu:
Amenore nedeni intrauterin sineşidir. Derin D&C (en sık), RIA sonrası infeksiyonlar,
myomektomi yada sezaryan sonrası ve tuberküloz endometriti nedeniyle gelişebilir.
Tanıda HSG ve histereskopi kullanılır.

Hiperandrojenemi:
a. Adrenal kaynaklı (Tümör, KAH)
b. Over kaynaklı (Tümör, PCOS)
Hiperandrojenemiye bağlı aşırı uterin desidualizasyon ve ovulasyonun baskılanması
amenore nedeni olabilir. Bu hastalarda progesteron çekilme kanaması negatif olabilir.

Sekonder ögonadotropik amenorenin en sık nedeni PCOS’dir.

70
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

UTERİN YOKLUK OLGULARINDA AYIRICI TANI

Müllerian Komplet İnkomplet 5α-Redüktaz 17 hidroksilaz
Agenezi
Kalıtım - X’e bağlı X’e bağlı Otozomal resesif X’e bağlı resesif
resesif resesif
Spermatogen - Yok Yok Azalmış Yok
ez
Mülleriyan Yok Yok Yok Yok Yok
Wolf Yok Yok Erkek Erkek Erkek
Dış genital Dişi Dişi Dişi, Dişi, klitoromegali Dişi, klitoromegali
klitoromegali
Meme Normal dişi Normal Normal dişi Erkek Normal dişi
dişi
Pubik aksiller Normal Yok Yok, erkek tipi Erkek tipi Normal
kıllanma
Klitoral Yok Yok Var Var Yok
hipertrofi
Tanı 46,XX - - Testosteron- Hipertansiyon var
uterus yok dihidrotestosteron oranı progesteron yüksek
artar

46,XY saf gonadal disgenezi (Swyer Sendromu) uterin yokluk olgularının ayırıcı tanısında yer al-
maz. Y kromozomu defekti olduğu için AMH salınmaz, uterus ve vajen gelişimi olur. Swyer
sendromu östrojen+progesteron ile kanar.

GENETİK DEFEKTLER
a. Androjen duyarsızlığı (testiküler feminizasyon): Anormal seksüel gelişim bölümünde
ayrıntılı olarak anlatılmıştır. Primer amenore ile başvuran genç kızlardır. Genotip 46,XY’dir.
b. 5α redüktaz eksikliği: Anormal seksüel gelişim bölümünde ayrıntılı olarak anlatılmıştır.
Androjen insensitivite sendromundan farkı sekonder seksüel karakterlerin gelişimi yoktur,
pubarş (pubik kıllanma) mevcuttur.

71
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

TANI
Anamnez
• Yaş, son adet tarihi (SAT), adet düzeni, sekonder seksüel karakterler, pubertal gelişim,
cinsel ilişki öyküsü, D&C
• Stres, anoreksia nervosa, ilaç kullanımı, başka sistemik hastalık varlığı,

Muayene
• PM: Hymen, vajina, serviks, uterus, gonadlar, kitle. Primer amenoreli hastalarda pelvik
muayene yapılarak vajen ve uterusun varlığı, imperfore himen ve transvers vajinal
septumun yokluğu belirlenmelidir. Uterus yoksa Müllerian agenezi ve testiküler
feminizasyon ayrımını yapmak için serum testosteron seviyesi ve karyotip
bakılmalıdır.

Genel:
Sekonder seksüel karakterler, hirsutizm, guvatr

Amenore değerlendirme algoritması

Birinci basamak:
Gebeliğin ekarte edilmesi ile başlanır. TSH, prolaktin bakılır ve progesteron çekilme
kanaması için olgu değerlendirilir.

Progesteron çekilme kanaması pozitif olgularda, galaktore yok ve prolaktin düzeyleri

normal ise hipofizer tümör ekarte edilmiş olur.

2. Basamak:
Progesteron çekilme kanaması negatif ise östrojen+progesteron çekilme kanaması

72
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

bakılır. Yine kanama yoksa hedef organ defekti düşünülür. Östrojen+progesteron çekilme
kanaması pozitif ise endojen östrojen eksiliği söz konusudur.
3. Basamak
Gonadotropin ve folliküler aktivite değerlendirilir. Bu basamakta östrojen eksikliğinin
folliküldeki bir problemden mi (kompartman 2) yoksa MSS-hipofizer akstan mı
kaynaklandığı değerlendirilir.

PRİMER AMENOREDE GONADOTROPİN DÜZEYLERİ

Klinik Durum Serum FSH Serum LH
Normal erişkin kadın 5-20 IU/L 5-20 IU/L
Hipogonadotropik durum <5 IU/L <5 IU/L
Prepubertal, hipotalamik veya hipofizer yetmezlik

Hipergonadotropik durum >20 IU/L >20 IU/L

Postmenopoz, ovaryan yetmezlik veya kastrasyon

TEDAVİ
Ögonadotropik amenore:
1. İmperfore hymen, transvers vajinal septum, vajinal agenesis (uygun cerrahi girişim)
2. Asherman sendromu (D&C, histeroskopi, RIA, Foley sonda, siklik östrojen +
progesteron)

Hipergonadotropik amenore:
1. Sekonder seksüel karakterlerin gelişimi ve idamesi için siklik östrojen+progesteron
2. Y kromozomu içeren gonadların eksizyonu (disgerminom riski artmıştır)

Hipogonadotropik amenore:
a. Anovulasyon varsa progesteron
b. Gebelik isteminde ovulasyon indüksiyonu
c. Hiperprolaktinemi, hipofizer mikroadenom varsa bromokriptin, kabergolin
d. MSS tümörlerinde cerrahi
e. Tiroid hormon, kortizol replasmanı

73
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Hipergonadotropik Hlpogonadotropik Ögonadotropik

Hipogonadizm Hipogonadizm Amenore

74
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Turner Sendromu Geri dönüşümlü • Rokitansky Sendromu (RKM

sendromu): En sık nedenidir.
• Saf gonadal disgenezi • Fizyolojik gecikme
• Transvers vajinal septum
- Swyer Sendromu (46,XY) • Kilo kaybı/Anoreksia nervosa
• Imperfore himen
• Resistant over sendromu (Savage • Primer hipotiroidizm
• Uygunsuz pozitif feed-back
Sendromu) • Konjenital adrenal hiperplazi
• 17 α hidroksilaz (46,XY formu da vardır) • Cushing sendromu
• Aromataz (p450 aromataz) eksikliği Geri dönüşümsüz
• Androjen duyarsızlık sendromu (testiküler • Konjenital yetmezlik
feminizasyon): Ögonadoropik de olabilir. sendromları
• Ovaryan yetmezlikler - İzole GnRH yetmezliği
- Radyasyon/kemoterapiye bağlı overyan - Hipopitüitarizm formları
yetmezlik - Konjenital merkezi sistem
- Otoimmün ooforit defektleri
- Galaktozemi • Kazanılmış anatomik
- Prematür over yetmezliğinin en sık nedeni lezyonlar
genetik bozukluklarıdır. - Prolaktin salgılayan adenoma
- Sınıflanamayan pitüiter
adenom
- Kraniofarinjioma
- Sınıflandırılamayan malign
hipofiz tümörleri
- Postoperatif hipopitüitarizm

75
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

HİPERTRİKOZİS
Androjene bağımlı olmayan nonseksüel kıllardaki (alın, göğüs, ön-kol) artıştır. En sık ilaçlara
bağlı olarak gelişir (fenitoin, hekzaklorobenzen, diazoksid, siklosporin, minoksidil).
Otozomal dominant konjenital bir bozukluk olabileceği gibi bazı metabolik bozukluklarda da
ortaya çıkabilmektedir (anoreksia, porfiri, hipotiroidi, Hurler sendromu, Cornelia de Lange
sendromu).
• Androjen bağımlı olmayan tüyler (vellüs): Kaş, kirpik, lanugo

HİRSUTİZM
Hirsutizm, androjen bağımlı yerlerde koyu renkli terminal kılların gelişmesidir.
• Androjen bağımlı tüyler (terminal): Yüz, orta hattaki tüyler (yüz, göğüs, uyluk içi, karın ve
sırtın alt bölgeleri vb.), intermammarian alan, saçlardır.
Kıl folikülleri intrauterin 8-10. haftalarda gelişir. 22. gebelik haftasında bütün kıl foliküllerinin
gelişimi tamamlanır. Bundan sonra yeni folikül oluşmaz.

VİRİLİZASYON
Erkeleşmedir. Akne, cilt yağlanmasında artma, kas kitle artışı, ses kalınlaşması,
kliteromegali, kadınsı obezitenin kaybı, temporal kellik, memelerde küçülme hirsutizme eşlik
eder.
Virilizasyon, hirsutizmden daha şiddetli bir androjenik uyarı ile ortaya çıkmaktadır. Over-
adrenal tümörü ve Cushing sendromu şüphesi uyanmalıdır.

Kılların siklik aktivitesi

• Büyüme (Anagen): Androjenler bu safhayı senkronize eder
• İnvolusyon (Katagen)
• Dinlenme (Telogen)

Kaş, kirpik ve temporal bölge dışındaki saçlar androjen bağımlı değildir. Bu bölgelerde doğumdada
terminal kıllar bulunablir.

Hormonal etkiler
• Androjenler (özellikle de testosteron)
o Büyümeyi başlatır. Androjenle başlayan ve lanugodan terminal kıla dönüşüp
büyüyen kıllarda büyüme, ortamdaki androjen kaybolsa da devam eder.
o Adrenal androjenlere en duyarlı olanlar aksiller ve pubik kıllardır. Pubertede pubik

76
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

kıllanmadan DHEAS sorumludur.

o Yüksek androjen etkisi altındaki hastalar endometriumdaki desidual reaksiyona bağlı

olarak amenoreik olabilirler. Bu hastalarda progesteron verilmesi sonrası
çekilme kanaması görülmeyebilir.
• Östrojenler androjenlerin tersi yönde etki gösterir.
• Progestinlerin kıllara direk etkisi minimaldir.
• Gebelik kıl büyümesinde senkronizasyonu artırır. Toplu büyüme ve dökülme periodları
görülür.

Hirsutizm etyolojisi
Hirsutizm artmış androjen üretimi, kıl folliküllerinin androjenlere duyarlılığın artması veya
zayıf androjenlerin potent androjenlere dönüşümünün artmasına bağlı olarak gelişebilir.
Ovaryan Nedenler
1. Nonneoplastik hastalıklar: Hirsutizmin en sık nedeni polikistik over
sendromudur (Steine-Leventhal sendromu=PCOS). Overin hirsutizme
neden olan diğer nonneoplastik patolojileri arasında stromal hiperplazi ve stromal
hipertekozis gelmektedir. Stromal hiperplazi, genellikle 60-70 yaşlarda gözlenen ve
hipertrofik overlerden artmış androjen sekresyonu ile karakterize bir tablodur.
Stromal hipertekozis ise, her iki overde luteinize teka hücrelerine ait bir odağın
proliferasyonu sonrasında ortaya çıkar. Sıklıkla virilizm, obezite, hipertansiyon ve
glukoz metabolimasına ait problemlerle birliktedir. HAIR-AN (HiperAndrojenizm,
Insulin Rezistansı, Akantozis Nigrikans) sendromunun, non-neoplastik bu
tabloların bir varyasyonu olduğu kabul edilmektedir.
2. Neoplastik hastalıklar: Androjen üreten ovaryan neoplaziler (Sertoli-Leydig hücreli
tümörler, Hilar (Leydig) hücreli tümörler, gynandroblastoma, gonadoblastoma,
granüloza hücreli tümörler, fonksiyonel stromalı ovaryan tümörler) hızla gelişen
hirsutizm, amenore ve virilizm nedenidirler. Bu tümörler tarafından en sık sekrete
edilen androjen testosterondur.
Sertoli-Leydig hücreli tümörler daha çok genç kadınlarda, Hilar hücreli tümörler
ise sıklıkla yaşlı kadınlarda izlenir.
Fonksiyonel stromalı ovaryan tümörler sinsityotrofoblast içeren germ hücreli
tümörler, gebelikle ilişkili tümörler ve idiopatik olarak sınıflandırılabilir. Bu tümörler
direkt olarak androjenleri sekrete etmez ancak komşuluğunda bulundukları ovaryan
stromayı uyararak androjen sekresyonuna neden olurlar.
3. Gebelikle ilgili patolojiler: Gebelikte androjenlerin artışına bağlı olarak hirsutizm
tablosu ortaya çıkabilir. Bununla birlikte gebeliğe özgü hastalıklar da hirsutizm
nedeni olabilir. Bunlardan teka-lutein kistleri bening neoplazilerdir ve bilateral
olarak gelişirler. Daha çok gestasyonel trofoblastik hastalıklara ve çoğul
gebeliğe bağlı olarak ortaya çıkarlar ve tipik olarak gebeliğin tamamlanmasını
takiben kaybolurlar.
Gebelik luteoması, hCG bağımlı benign bir ovaryan tümör olup, olguların %25’de
ve fetusların %65’de virilizasyona neden olur. Olguların pek çoğunda gebelik
sonrasında tümör ve semptomlar geriler.

77
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Adrenal Nedenler
1. Enzim yetmezlikleri: Postmenarşal dönemde ortaya çıkan hiperandrojenizmin 2.
en sık nedenidir (en sık PCOS) ve bu grup içinde en sık konjenital adrenal
hiperplazi (KAH) izlenmektedir.
2. Neoplastik hastalıklar: Adrenal tümörler nadir gelişirler ve adrenal tümörlere bağlı
olarak en çok salgılanan androjen DHEAS’dır. Bununla birlikte nadir olarak
testosteron salınımı da olabilir.
3. Cushing sendromu: Cushing sendromunda kortizolün artmış üretimine bağlı
olarak androjen düzeyleri de artmıştır ve hirsutizm izlenir. Etiyoloji:
• Adrenal tümör
• Adrenalden otonom kortizol üretimi
• Ektopik ACTH üretimi (en sık akciğerde)
• Hipofizden artmış ACTH salınımı=Cushing hastalığı
• Over tümöründen otonom kortizol üretimi (nadir) ve
• Hipotalamusta CRH üreten tümör (çok nadir).
Androjenler kortizol sentezinde ara basamak olduklarından, bu olgularda
hiperandrojenizm ortaya çıkar.
Hiperprolaktinemi:
Orta düzeyde hiperandrojenemiye neden olabilir. Adrenal glandın uyarılmasına bağlı
olarak DHEAS düzeyleri bu olgularda artmıştır. Ancak klinik bulgular artmış androjen
düzeylerine paralel değildir. Bu da muhtemelen prolaktinin, testosteronun
dihidrotestosterona (DHT) dönüşümü üzerindeki baskılayıcı etkisine bağlıdır. Özellikle
hipotiroidi ile birlikte olan olgularda hirsutizm ortaya çıkmaktadır.
İatrojenik Nedenler
Eksojen androjenlerin kullanımı da hirsutizm nedeni olabilir. Metiltestosteron, danazol
ve anabolik steroidler hirsutizme neden olabilir. 19-nortestosteron derivesi progestin
içeren kombine oral kontraseptiflerin kullanımı nadiren hirsutizm oluşturur.
İdiopatik Hirsutizm
Ovaryan ve adrenal fonksiyonların normal olduğu, normal menstruasyon gören bir
kadında ortaya çıkan hirsutizm idiopatik olarak adlandırılır. Ancak bu olgularda
dolaşımda bulunan androjenlerin düzeyleri normal olsa da 5α-redüktaz enzim
aktivitesindeki artış hirsutizmin nedenidir. Bu enzim kıl follikülünde testosteronu daha
potent DHT’a çevirir. İdiopatik hirsutizm olgularının pek çoğunda DHT’nun
metaboliti olan 3α-androstanediol glukronid düzeyleri artmıştır. Bu da bu
olgularda artmış periferik androjen metabolizmasını gösterir.
Diğer nedenler:
Hirsutizme neden olan nadir nedenler arasında hipotiroidizm ve akromegali

78
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

bulunmaktadır.
Tanı ve Klinik Bulgular
Hirsutizm kıllanma skorlama sistemi Ferriman-Gallaway’dir. Hem tanıda hirsutizmin
derecesinin belirlenmesinde, hem de tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde kullanılır.
Hirsutizm nedeniyle başvuran olgularda meme muayenesi ve endometrial biopsi
tanıda faydalı olabilir.
KAH olgularında doğumda kliteromegali, labial füzyon ve anormal üretral hat izlenebilir.
Çocukluk döneminde gelişen hirsutizm genellikle androjen üreten tümörlere bağlıdır.
Bununla birlikte normal menstruasyon gören bir kadında menstrual anormallikler,
hirsutizm ve takiben amenore androjen üreten tümörleri akla getirmelidir. Y kromozomu
içeren mozaik hücreler veya inkomplet androjen duyarsızlık sendromu gibi genetik
anomaliler de pubertede hirsutizm nedeni olabilir.

Laboratuvar
Temel tetkik total testosteron, ve 17 hidroksi progesterondur. Oligomenore varsa
FSH, LH, TSH ve PRL çalışılır. Cushing sendromu şüphesinde 24 saatlik üriner serbest
kortizol veya deksametazon supresyon testi yapılır.
Yüksek DHEAS seviyeleri hastaya yaklaşımı değiştirmemektedir. Bu nedenle
Cushing sendromu yokluğunda adrenal taramasında testosteron ölçümü yeterli olacaktır.
Belirgin testosteron yüksekliği olan hastalarda adrenal görüntüleme, her hastaya DHEAS
bakmaktan çok daha faydalıdır.

Total testosteron normalde 20-80 ng/dL.

80-200 ng/dL Anovulatuar hirsutizm;

>200 ng/dL ⇒ Ovaryan hipertekozis, tümör (over, nadiren adrenal).

• 17 hidroksi progesteron folliküler fazda ve sabah ölçülür. 21 hidroksilaz

eksikliğine bağlı KAH için en değerli testtir. Normalde <200 ng/dL. >800 ng/dL ⇒
21 hidroksilaz eksikliği. 200-800 ng/dL arası ACTH stimulasyon testi yapılmalıdır.
o ACTH stimulasyon testi: KAH tanısında kullanılır ve daha çok risk grubuna
uygulanır. Bu test ile 250 µg sentetik ACTH uygulamasını takip eden 30. dakikada
17 hidroksi progesteron düzeyleri ölçülür, >1200 ng/dL KAH lehinedir.

• DHEAS normalde <350 µg/dL. 350-700 µg/dL ⇒ PCOS; > 700 µg/dL ⇒ adrenal
tümör.
• LH/FSH oranının 3 üzerinde olması PCOS düşündürür ancak bu bulgu tanımlayıcı
değildir.
• Prolaktin, PCOS’da hafif düzeylerde yükselmiş olabilir. >100 ng/mL değerler sıklıkla
prolaktinoma düşündürür.

79
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

ANOVULASYON VE POLİKİSTİK OVER SENDROMU

Anovulasyon
Anovulasyon fertil çağdaki kadınların %4-6’sını etkiler. Sıklıkla amenore, düzensiz
mensturasyon ve hirsutizmle beraberdir. Anovulasyonun uzun süreli olması durumunda
infertilite, endometrium ve muhtemelen meme kanseri nedeni olabilir.

Merkezi Defektler:
• Hipotalamik disfonksiyon
o Stres
o Anksiyete
o Sınırda anoreksi
o Akut kilo kaybı
• Hiperprolaktinemi: Amenore varlığında galaktore sorgulanmalı ve prolaktin düzeyleri
kontrol edilmelidir. Hiperprolaktinemik olgularda ovulasyon indüksiyonu için dopamin
agonistleri bir seçenek olabilir. PRL düzeyleri normal olan PCOS olgularda
hiperprolaktinemi tedavisi androjenlerin azalmasını ve siklik ovulasyonun elde
edilmesini sağlayabilir.
• PCOS’da anormal GnRH pulsatil salınımı: LH pulse frekansı ve amplitüdü artmıştır
ve bu GnRH pulse frekansında artışa neden olur.

Anormal Feedback
• FSH uyarısının kaybolması: Östrojendeki düşmenin olmaması FSH artışının önler,
foliküler büyüme durur.
• Persistan östrojen salgısı: En iyi örnek gebeliktir.
• Anormal östrojen klirensi ve metaboizması: Tiroid ve karaciğer hastalıkları
metabolik klirens ve periferal konversiyonu etkileyerek anovulasyon nedeni olabilirler.
• Ekstraglandüler östrojen üretimi: Psikolojik ve fiziksel stres adrenal androjenlerin
yapımını (östrojen prekürsörü) artırır. Obez hastalarda artmış yağ dokusu periferal
konversiyonu artırır.
• LH stimulasyonunun kaybı: Kritik midsiklus östrojen seviyelerine ulaşılamaması LH
pikini ve ovulasyonu engeller.

Lokal Ovaryan Durumlar

• Dominant folikül 5-7. günlerde seçilir ve 7. günden sonra periferal östrojen düzeyleri
belirgin bir şekilde artmaya başlar.
• Östrojendeki artış FSH’yı baskılar.
• IGF2 teka hücrelerinde gonadotopin uyarısıyla üretilir ve bu etki östrojen ve GH
(büyüme hormonu) tarafından artırılır. IGF2 otokrin etkiyle LH uyarısına bağlı androjen
üretimini artırır.

80
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• IGF2 granüloza hücre proliferasyonu, aromataz aktivitesi ve progesteron sentezini

artırır.
• FSH, IGF bağlayıcı protein sentezini inhibe ederek ortamda maksimum büyüme
faktörü olmasını sağlar.
• FSH, granüloza hücrelerinden salgılanan inibin ve aktivin üretimini artırır.
• Yüksek androjen düzeyleri ve 5α androjenler aromatazı ve dolayısıyla foliküler
gelişmeyi durdururlar.
Bu basamaklardaki aksaklıklar anovulasyona sebep olur.

Fazla Vücut Ağırlığı

Anovulasyon ve polikistik overlerle birlikte obezitenin görülme sıklığı % 35-60’dır. Rol
oynayan faktörler:
• Androjenlerin artmış periferik konversiyonu
• Azalmış SHBG sonucu artmış östrojen ve testosteron
• Ovaryan androjen üretimini uyaran artmış insülin düzeyleri

Spesifik Etiyoloji
• Ovaryan yetmezlik: Overlerin gonadotropik uyarıya cevap vermemesi
• Santral yetmezlik: Gonadotropinlerin yetersiz üretimi
• Anovulatuar disfonksiyon: Asenkron gonadotropin ve östrojen salgısı sonucu
ovulasyon engellenir ve aşağıdaki tablolar ortaya çıkabilir:
o Amenore
o Hirsutism
o Disfonksiyonel kanama
o İnfertilite
o Polikistik overler
o Endometrial hiperplazi ve kanser
o Meme hastalıkları

POLİKİSTİK OVER SENDROMU (PCOS)

Hirsutizmin en sık nedenidir. Tipik olarak oligo-anovulasyon, menstrual anormallikler
(oligomenore ve amenore), infertilite, obezite (%50) ve hirsutizm (%80) izlenir.
Oligomenore, menarştan itibaren yılda <6 adet görülmesi olarak tanımlanabilir.

Patofizyoloji: Polikistik over gelişiminin en önemli nedeni kronik anovulasyondur. Eğer

anovulasyon yeterince uzun bir süre devam ederse, olguların %75’inde karakteristik olarak
polikistik over gelişir.

Hiperandrojenizm testosteron ve DHEAS artışına bağlıdır. PCOS’da testosteron,

androstenedion ve 17 hidroksi progesteron artışı over (PCOS’da androjenlerin en önemli

81
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

kaynağı) kökenlidir. Testosteron normalin iki katı kadar yüksektir. Yüksek intraovaryen
androjen düzeyleri folliküler matürasyonu inhibe etmektedir (anovulasyon). DHEA ve DHEAS
artışı, olguların ancak yarısında gözlenmektedir ve adrenal kaynaklıdır.

PCOS’da artan adrenal androjen üretiminin p450c17 ve 17,20 liyaz hiperaktivitesine bağlı
olduğu düşünülmektedir. P450c17 aktivitesindeki artış hem over, hem de adrenal steroid
sentezinde artışa neden olacağından, PCO’daki adrenal katkısını açıklamaktadır.

Bununla birlikte tablonun genelinde LH, ovaryan androjenik aktiviteden temel olarak
sorumludur. Total ve serbest testosteron düzeyleri direkt olarak LH düzeyleri ile korelasyon
gösterir.

PCOS’da LH düzeyi artarken, FSH genellikle düşük yada normale yakındır. PCOS’da LH
salınım amplitüd ve frekansı artmıştır. Bu, GnRH pulsatil salımın frekansının artmasına
(özellikle LH artışına neden olur), hipofizin GnRH uyarısına artmış duyarlılığına, artmış
östrojenlerin negatif feed-back etkisine veya normal düzeydeki folliküler inhibinin
etkisine bağlıdır.

PCOS olgularının %25’de hiperprolaktinemi vardır. Bu olgularda bromokriptin, LH

düzeylerini azaltarak normal ovaryan fonksiyona ulaşılmasını sağlar.
Hiperandrojenemide periferik dönüşüm de önemli rol oynamaktadır:
1. Deride 5 α-redüktaz aktivitesinin varlığı hirsutizmi belirleyen faktördür.
2. Yağ hücrelerinde aromataz ve 17ß hidroksisteroid dehidrogenaz aktivitesi periferik
aromatizasyon artar. Bu artış vücut ağırlığı ile koreledir.
3. Ovaryan östrojen üretimi belirgin olarak artmamasına karşın dolaşımdaki
androstenedionun periferik aromatizasyonu ile östron (E1) meydana gelmekte, E1/E2’ye
oranı bozulmakta ve kronik hiperöstrojenik bir durum ortaya çıkmaktadır.
4. Testosteron yüksekliği ve hiperinsülinemi SHBG’i azaltmakta ve sonuçta serbest
östradiol artmaktadır. Bu hiperöstrojenik durum endometrial hiperplazi ve kanser için
risk oluşturur.
5. SHBG’in azalması serbest testosteron miktarını artırmaktadır. Bu da foliküllerde
atrezi ve hirsutizme neden olmaktadır.
6. Östrojenlerin metabolizması yavaşlamaktadır.

Kronik anovulasyonlu kadınlarda LH stimulasyonuna bağlı olarak östrojen ve androjenler artmıştır.

PCO’da artan steroidler:

• Testosteron
• Androstenedion
• DHEA
• DHEAS (PCOS’u olan anovulatuar kadınların %50’de yüksektir)
• 17-hidroksi progesteron
• Östron

82
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Genetik
PCO’da muhtemelen X’e bağlı dominant veya otozomal dominant kalıtımının olduğu,
ailedeki anne ve kız çocuklarının %50’sinin etkilenebileceği bildirilmiştir. Bununla birlikte
gerçek insidans %20-40’tır. Prematür fronto-temporal kellik, PCO’nun erkek fenotipi
olarak kabul edilir.

PCOS ve hiperandrojenizm
Hiperinsülinemi ve insulin rezistansı hiperandrojenizmin esas nedenidir. İnsülin,
yüksek konsantrasyonlarda IGF1 reseptörlerine bağlanarak LH bağımlı olarak teka
hücrelerinden androjen üretimini artırır. Ayrıca insülin kendi reseptörleri üzerinden de
ovaryan androjen üretimini artırmaktadır.
İnsülin, karaciğerde SHBG ve IGF bağlayıcı protein-1 (IGFBP-1) üretimini azaltır. İnsülin
düzeylerinde azalma PCO olgularında androjenleri düşürürken, normal hastalarda böyle
bir etki gözlenmez. Hiperandrojenik bir kadında glukoz, insülin ve androjen sekresyonunu
artırır. Kilo kaybı ile androjenler ve insülin düşer, IGFBP-1 (IGF bağlayıcı protein) artar.

Bununla birlikte, tip II DM olgularının bir çoğunda insülin rezistansı olmasına karşın, hepsinde
hiperandrojenemi gelişmemektedir. Bu durumun nedeni tam olarak bilinmese de, overin
genetik yatkınlığına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bu kaynak drtus.com’da yayınlanmaktadır.

83
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

SHBG’i artıran durumlar:

• Gebelik
• Östrojen
• SERMler (tamoksifen, klomifen)
• Hipertiroidi (tiroksin)
• Kombine oral kontraseptifler
• Siroz

SHBG’i azaltan durumlar:

• Kortikosteroidler - ACTH

• Androjenler (testosteron)

• Progestinler

• GH (büyüme hormonu)

• İnsülin

• IGF-1 (insülin benzeri büyüme faktörü-1)

• Menopoz

• Hipotiroidi

• Prolaktin

İnsülin rezistansı:
PCOS’da hiperinsülünemi ve insülin rezistansı vardır. Bunun en önemli sebebi
obezitedir. Polikistik overli, anovulatuar, normal kilolu hastalarda insulin rezistansı
olmayabilir. Fakat polikistik overli, anovulatuar obez hastalarda hemen her zaman insülin
rezistansı vardır. Bununla birlikte hiperinsülinemi, hiperandrojenizme sekonder olarak
gelişmez.
GnRH analogları ile tedavi edilen olgularda veya ovariektomi yapılan PCOS olgularında
androjenler azalırken insülin rezistansı değişmemektedir. İnsülin, gonadotropin
sekresyonundan bağımsız olarak ovaryan steroidogenezi etkiler.
İnsülin rezistansı olan olgularda artmış tip II diabetes mellitus riski vardır. PCOS’da
glukoz intoleransı ve erken yaşlarda DM ortaya çıkar. Obezlerde yılda iki defa OGTT
yapılması önerilmektedir.

84
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Akantozis nigricans:
Hirsut kadınlarda insülin direnci bulunduğunun bir cilt belirtisidir. Kalınlaşmış, pigmente
cilt alanları ortaya çıkmaktadır (vulva, vajen, meme altı, uyluk iç yüzü).

PCOS’da Uzun Vadeli Riskler

1. Tip II Diabetes mellitus (3-7 kat artar)
2. Kardiyovasküler hastalık (Hipertansiyon, anormal lipid profili, koroner kalp hastalığı)
3. Endometrium kanseri (kronik anovulasyona bağlı, genelde erken evre, iyi diferansiye)
4. Meme kanseri (risk kesin olarak ortaya konmuş değildir)

Anovulasyonun en önemli nedeni hiperandrojenizmdir. Androjen düzeyleri yüksek olan,

buna karşın normal menstrual siklusları olan kadınlarda bile anovulasyon oranı %20’dir.
PCOS’da total kolesterol, trigliserit, LDL artar, buna karşın HDL ve apoprotein A-1 azalır.
En karakteristik bulgu HDL2α düzeylerinde azalmadır.
PCOS’da fibrinoliz bozulmuştur. Özellikle perimenopozal dönemde daha belirgin olmak
üzere hipertansiyon gözlenir (%40). Ayrıca PCO olgularında ateroskleroz ve miyokard
infarktüs riski 7 kat artmıştır.

85
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Tanı
PCOS için tanısal kriterler
A. Majör:
• Oligo-anovulasyon
• Hiperandrojenizmin klinik ve/veya biyokimyasal bulguları
• Ultrasonografik olarak overlerde polikistik görünüm (polikistik ovaryan morfoloji) ve
diğer etiyolojik faktörler elimine edilmeli (adrenal neoplazisi, hipofiz yetmezliği,
KAH)
• 3 kriterlerden ikisinin varlığında PCOS tanısı konur
B. Minör:
• İnsülin rezistansı
• Obezite
• LH/FSH oranında artış
Minör kriterler tanısal kriter olarak kabul edilmez ancak varlığı bildirilir.

PCOS TANI KRİTERLERİ

1990 NIH tanı kriterleri (her iki kriter varlığı da şarttır)

86
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

1. Kronik anovulasyon
2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm ile diğer sebeplerin dışlanması
2003 ESHRE/ASRM tanı kriterleri (üç tanı kriterinden en az ikisinin varlığı şarttır)
1. Oligo veya anovulasyon
2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları
3. Polikistik over görünümü ile diğer sebeplerin dışlanması

Makroskopik olarak, overler normalden 2-5 kat büyüktür ve büyük oranda stroma
artışına bağlıdır. Kalınlaşmış beyaz korteks ve altında çok sayıda <1 cm kistler
bulunur. Atretik folliküllerin yanında luteinize teka interna hücreleri içeren folliküller ve
stromal luteinize hücreler gözlenir.
Anovulatuar kadınların %75’de ultrasonda polikistik görünümlü (PCO-benzeri) overler
izlenmektedir. Normal populasyonda bu oran %8-25 arasındadır. KOK kullanan
kadınların %15’de PCO-benzeri overler izlenirken, bu olguların büyük bir bölümü
endokrinolojik olarak normaldir.
Hipertekosis daha şiddetli persistan anovulasyon göstergesidir. İnsulin rezistansının
derecesi hipertekosis ile koreledir. Yüksek insülin ve IGF1 düzeyleri teka hücrelerinin
proliferasyonunu uyarırlar ve hipertekosisin oluşumuna katkıda bulunurlar.
PCOS’da serbest testosteron düzeyleri genellikle 20-80 ng/dL arasında iken,
hipertekoziste >200 ng/dL düzeylerine sıklıkla ulaşılır.

PCOS’da metabolik hastalıkların taranması

• PCOS tanısı yada tedavinin yönlendirilmesi için insülin rezistans testlerine ihtiyaç
yoktur.
• PCOS olan obez kadınlar, metabolik sendrom varlığı açısından taranmalıdır.
• Obez olmayan PCOS olgularında bu testlerin kullanılabilirliği henüz net değildir.

PCOS OLAN KADINLARDA METABOLİK SENDROM KRİTERLERİ

(5 KRİTERDEN ÜÇÜNÜN VARLIĞI TANIYI KOYDURUR)
Risk faktörü Eşik değer
1. Abdominal obezite (bel çevresi) 88 cm
2. Trigliserit 150 mg/dL
3. HDL-kolesterol 50 mg/dL
4. Kan basıncı 130/85 mmHg
5. Açlık kan şekeri ve/veya oral glukoz tolerans testi 110–126 mg/dL ve/veya 2h glukoz 140–199
2. saat değeri sonucu mg/dL

87
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Laboratuvar:
• TSH
• Prolaktin
• Lipid ve lipoprotein profili
• Şüphe varsa Cushing hastalığı taraması
• Anormal kanamalı hastalarda endometrial biopsi
• İnsülin rezistansı değerlendirmesi
İnsülin rezistansı değerlendirmesi
2 saatlik, 75gr glukoz yüklemesinden sonra insülin ve glukoz seviyeleri ölçülür:
• Glukoz;

<140 mg/dL ⇒ Normal

140-199 mg/dL ⇒ Glukoz intoleransı

200mg/dL glukoz ⇒ DM
• İnsülin:

100-150 µU/mL ⇒ Normal

151-300 µU/mL ⇒ İnsülin rezistansı

>300 µU/mL ⇒ Ciddi insülin rezistansı

• Bunlara ek olarak şiddetli androjen stimülasyonu olan hastalarda
o Total testosteron
o 17 hidroksi progesteron

Hiperandrojenizm ve PCOS’da Tedavi

Tedavi şekli bulgulara ve hastanın çocuk isteğine bağlı olarak değişir. Altta yatan bir
tümör veya ciddi patoloji ekarte edildikten sonra menstrual anomalileri olan, orta
derecede hirsutik olgular tedavi edilir.

Tedavi seçenekleri:
1. Kilo kaybı
2. Gebelik istemi varsa ovulasyon indüksiyonu
3. Gebelik istemi yoksa hormonal supresyon (tedaviye yanıt %25-95 arasında
değişmektedir)
• KOK
• GnRHa
• MPA

88
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Glukokortikoidler
4. Steroidojenik enzim inhibitörleri
• Ketokonazol
5. Antiandrojenler
• Spironolakton
• Siproteron asetat
• Flutamid
6. 5α-redüktaz inhibitörü
• Finasterid
7. Mekanik temizlik
• Epilasyon
• Tüy dökücü kremler vb.
8. Cerrahi
• Ovaryan veya adrenal tümörler
• Cushing hastalığı
• Hipertekoziste medikal tedaviye yanıt vermeyen yaşlı hastalarda bilateral
ooforektomi
• Bilateral ovaryan wedge (kama) rezeksiyon ovulasyon indüksiyonunu başarı ile
sağlarken, hirsutizm tedavisinde önerilmemektedir (androjen düzeylerine etkisi
minimal).
• Overlerin laparoskopik olarak elektrokoter ile delinmesi (drilling) sonucu PCOS
olgularının %75’de spontan ovulasyon gelişmiş ve bu olguların %72’de 2 yıl içinde
gebelik gelişmiştir. Bu işlem hem ovaryan androjenleri azaltmakta, hem de LH
düzeylerini azlatırken, FSH konsantrasyonunu yükseltmektedir. En belirgin yan
etkisi ise işlem sonrası ortaya çıkabilen adezyonlardır.
• Kilo kaybı başlangıç önerisidir. Vücut ağırlığında azalma ile insülin ve androjen
düzeyleri düşer, SHBG yükselir ve ovulasyon geri gelir. Vücut ağırlığında 6 ay içinde %6
azalma ovulasyon ve fertilitede geri dönüş %75’dir.
• KOK kullanımı, negatif feed back ile over steroidogenezini ve adrenal androjen
(DHEAS) salınımını inhibe eder (ACTH supresyonu). KOK yapısında bulunan progesteron
LH’yı baskılar ve ovaryan androjen üretimi azalır.
KOK kullanımının 1. haftasında plazma testosteron düzeyleri düşmeye başlar ve tedavinin
3. ayında normal düzeylere iner. Östrojen, SHBG artışına neden olur ve serbest
testosteron azalır.
Progesteron kıl follikülünde androjenlerle yarışır. Ayrıca KOK içeriğinde bulunan
östrojenler 5 α-redüktaz inhibisyonu yapar ve testosteronun DHT’a dönüşü azalır.
Tüylenmede azalma olguların %50-60’da izlenir. Bununla birlikte KOK yapısındaki
progesteronların androjenik potansiyeli tedaviyi etkiler.
Norgestrel, norethindron ve norethindron asetat androjen dominant progestinlerdir.
Yeni progestinler denilen desogestrel, gestoden, norgestimate, and
drospirenon ise minimal androjenik potansiyele sahiptir. Hirsutizm tedavisinde
KOK’ler göreceli olarak etkisizdir. Ayrıca KOK, PCOS olgularında insülin rezistansını da

89
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

artırır.
• GnRH agonistleri, uzun yarı ömürleri ile devamlı GnRH stimulasyonu sağlarlar.
Başlangıçta hipofizde depolanmış gonadotropinler salınır (flare up), sonra gonadotropin
düzeyi düşer.
Ovulasyon indüksiyonu, puberte prekoks, ovaryan hiperandrojenizm, hormon bağımlı
kanserlerin tedavisinde kullanılmaktadırlar.
GnRH analogları, gonadotropin sekresyonunu baskılayarak ovaryan steroidogenezi inhibe
eder (testosteron ve androstenedion azalır). Ancak bu tedavide adrenal androjenler
etkilenmezler. Östrojenlerin baskılanması için, androjenlere oranla, daha yüksek GnRH
agonist dozlarına ihtiyaç vardır.
GnRH tedavisi sırasında menopozal semptomlar ve osteoporoz gelişebilir. Bu etkiler
östrojen ve progesteron replasmanı yada spironolakton tedavisi ile giderilmektedir (add-
back tedavi). GnRH tedavisi sırasında östrojen verilmesi hirsutizmi artırmaz.
• MPA, Hipofiz-hipotalamus-over aksında GnRH azaltır, gonadotropinleri baskılar, ovaryan
steroidogenez azalır. SHBG azalmasına rağmen dolaşan serbest androjen düzeyleri
azalır.
• Spironolakton, spesifik aldosteron antagonistidir (distal tübüler alandaki reseptörlere
bağlanır, K+ tutucu diüretiktir). DHT’un kompetitif inhibitörüdür. Androjen katabolizmasını
(testosteronun periferde östrona dönüşümünü) ve E2’yi artırır. Sitokrom p450
monooksigenazı inhibe ederek testosteron biosentezini azaltır.
5α-redüktaz aktivitesini inhibe eder. Spironolakton tedavisi serum SHBG, DHEAS ve
DHEA düzeylerini etkilemez. Spironolaktonun en sık izlenen yan etkisi menstrual
düzensizliklerdir (özellikle metroraji). Spironolakton, gebe olan kadınlarda erkek fetusta
feminizasyona neden olabilir. Bu nedenle hastalara kontrasepsiyon önerilmelidir.
• Siproteron asetat, sentetik progestindir. Ovaryan testosteron, androstenedion ve
adrenal DHEAS üretimini azlatır. Gonadotropinleri baskılar ve SHBG düzeylerini artırır.
Testosteron ve DHT’un reseptör düzeyinde kompetitif inhibitörüdür. Ayrıca ciltte 5α-
redüktaz aktivitesini azaltır. Siproteron, karaciğer enzimlerini indükleyerek androjenlerin
metabolik klirensini de artırmaktadır. Hirsut olguların %75’de başarılı sonuçlar bildirilmiştir
ancak yan etkileri benzer başarı oranları bulunan spironolaktona oranla daha fazladır.
Sıklıkla etinil östradiol ile kombine edilir ve kombine formlar, oldukça etkili kontrasepsiyon
sağlar ve yan etkiler daha az izlenir.
• Flutamid, saf non-steroidal antiandrojendir. İntrensek hormonal ve antigonadotropin
aktivitesi yoktur. Hedef dokuda androjenlerin nükleer reseptörlere bağlanmasını inhibe
eder. Androjen reseptörlerine siproteron veya spironolaktona oranla daha zayıf bağlanır.
Özellikle rezistan olgularda kullanılmaktadır. Tedavi sonrasında hirsutizm belirgin olarak
azalırken androjen düzeylerinde değişme gözlenmez. En sık görülen yan etkisi deride
kuruluk ve idrar renginde değişmedir.
• Finasterid, selektif tip 2 5α-redüktaz inhibitörüdür. Spironolakton ile benzer etkinliğe
sahiptir. Hirsutizmde iyileşme ortaya çıkarken testosteron düzeyleri yükselebilir. Bu da
hirsutizmde esas etiyolojik faktörün testosterondan ziyade DHT olduğunu göstermektedir.
Finasterid, mestruel düzensizlik yapmaz ve kontrasepsiyon sağlamaz. KOK ile kombine
edilirse hirsutizm daha belirgin olarak azalır. Finasterid de erkek fetusta feminizasyona

90
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

neden olabilir.
• Simetidin, H2 reseptör antagonistidir. Zayıf bir antiandrojen olup, DHT’u hedef dokuda
reseptör düzeyinde inhibe eder.
• Glukokortikoidler, özellikle adrenal kökenli hiperandrojenizm (KAH) tedavisinde kullanılır.
Ancak potansiyel yan etkileri (adrenal supresyon ve Cushing benzeri tablo) ve
antiandrojenlere göre daha az efektif olmaları nedeniyle kullanımı kısıtlıdır. Ancak GnRH
agonistleri ile birlikte kullanımları sonucu tedavinin kesilmesini takiben hastalıksız geçen
süre uzamaktadır.
• Ketokonazol, Anahtar rol oynayan steroidogenik sitokrom inhibisyonu yapar ancak ciddi
yan etkileri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Androstenedion, total ve serbest testosteron
düzeylerini azaltır.
• Dopamin, hiperprolaktinoma nedeniyle gelişen hiperandrojenizm olgularında faydalıdır.
• İnsülin duyarlandırıcılar, özellikle PCOS olgularında endokrin dengeyi ovulasyon ve
gebelik lehine değiştirir.
a. Metformin, oral antihiperglisemik bir ajandır. Primer etkisi karaciğerde
glukoneogenezi azaltmaktır. Bununla birlikte, periferik glukoz uptake’ini ve hedef
dokunun insüline duyarlılığını artırır. Obez PCOS olgularında 12 haftalık tedavi
sonucu açlık insülin, LH, serbest testosteron ve endotelin-1 düzeylerini azaltır.
Metformin, PCOS olan obez olgularda tek başına (%40) veya klomifen ile kombine
edildiğinde (%90) ovulasyon oranlarını artırır. Özellikle klomifene rezistan anovulatuar
olgularda ciddi bir alternatiftir. Hem obez, hem de zayıf hastalar metformine yanıt
verirler ancak zayıf hastalarda metformin androjen düzeylerinde azalma meydana
getirmesine karşın hiperinsülinemiye etkisi yoktur. Zayıf olgularda insülin düzeyleri kilo
kaybı ile sağlanır.
Hiperinsülinemi varlığında erken gebelik kayıpları artar. Metformin tedavisi gebelikte
abortus ve gestasyonel DM riskini azaltmaktadır. Bununla birlikte, preeklampsi ve
perinatal mortalite oranı bir miktar artar. Metformin, kategori olarak B grubunda yer alır
ve gebelikte kullanımına ait teratojenite bildirilmemiştir. İnsülin düzeylerinde azalma ile
hiperandrojenizmde bir miktar azalma ortaya çıkar. Metforminin önemli yan etkisi laktik
asidozdur.
b. Glitazonlar: Bu grupta troglitazon, pioglitazon ve rosiglitazon bulunur. PCOS’da insülin
duyarlılığını artırmak ve androjen düzeylerinin azaltılması amacıyla kullanılır. Ayrıca
kilo kaybına yardımcı olur. Troglitazon, ciddi karaciğer toksisitesi nedeniyle
kullanılmamaktadır. Pioglitazon ve rosiglitazon için böyle bir risk bulunmadığı ifade
edilse de, 2 ayda bir karaciğer fonksiyonlarının takibi önerilir; bu da hasta uyumunu
azaltmakta ve kullanımlarını sınırlamaktadır.
c. D-Chiro-inositol: İnsülin duyarlandırıcı ajandır. PCO kadınlarda, metformine benzer
şekilde ovulatuar yanıtı artırır.

91
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

İnsülin rezistansını azaltmak için yapılması gereken yaklaşımlar

Kilo kaybı %5’lik kilo kaybı insülin rezistansını azaltır

Diazoksit Yan etkileri vardır

Somatostatin

Metformin En sık kullanılandır.

Metformin
• İnsülin rezistansını azaltır
• İnsülin sekresyonunu azaltır
• İnsülin reseptör duyarlılığını artırır
• FSH’yi artırır, LH’yi azaltır
• Serbest testosteronu azaltır
• SHBG’yi artırır

PCO’da yapılan laparoskopik over katerizasyonunda LH düzeyi düşer. Ama en önemli yan
etkisi adezyon oluşum riskini arttırmasıdır.

PCOS ‘da ovulasyon indüksiyonu için basamaklı yöntem tercih edilir:

1. Eğer BMI yüksek ise %5-10 kilo kaybı.

2. Klomifen ile ovulasyon indüksiyonu (DHEAS yüksek ise glukokortikoid ile birlikte) veya tek
başına insülin duyarlandırıcılar veya klomifen + insülin duyarlandırıcı.
3. Tek başına gonadotropin veya gonadotropin ile birlikte insülin duyarlandırıcı.
4. Over cerrahisi (kama rezeksiyon/drilling)
5. Tüp bebek (IVF)

Persistan anovulasyonu klinik sonuçları

1. İnfertilite
2. Menstrüal kanama problemleri (amenoreden disfonksiyonel uterin kanamaya kadar)
3. Hirsutizm, alopesi, akne
4. Artmış endometrial kanser riski ve belki meme kanseri riski
5. Artmış kardiyovasküler hastalık riski
6. İnsülin rezistansı olan hastalarda artmış diabetes mellitus riski

92
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Bir çiftin istediği zaman ve istediği sayıda, sağlıklı çocuğa sahip olması ve istenmeyen
gebeliklerin önlenmesine aile planlaması denir.
Fertil yaş grubundaki kadınların yaklaşık olarak %90’ı korunmazlar ise, bir yıl içinde gebe
kalırlar. Genç kızların birçoğunda ilk ovulasyon menarştan önce gelişir. Premenopozal yaş
grubunda ise eğer mensturasyon düzenli ise ovulasyon sıklıkla gözlenir.
Ancak 50 yaş üzerinde ve en az 2 yıldır mensturasyon görmeyen bir kadında spontan
ovulasyon oldukça nadir gelişir.
Bir kontrasepsiyon yönteminde; etkinlik, güvenirlik ve kabul edilebilirlik önemlidir. Etkinlik fertilite
hızına olan etki ile değerlendirilir.

KONTRASEPTİF YÖNTEMLER
1. Doğal aile planlaması yöntemleri
• Servikal mukus yöntemi • Bazal vucüt ısısı yöntemi
• Semptotermal yöntem • Takvim yöntemi
• Koitus interruptus • Vajinal duş
2. Emzirme ile Gebeliğin Önlenmesi
3. Bariyer yöntemleri
• Kondom
• Diyafram
• Spermisit
4. Rahim içi araçlar (RIA)
5. Hormonal Kontrasepsiyon
• Kombine oral kontraseptifler (KOK)
• Mini haplar
• Postkoital kontraseptif haplar
• Depo enjekte edilebilen kontraseptifler
• Deri altı impl<antlar
• Hormon içeren rahim içi araçlar
• Vajinal halkalar

6. Cerrahi sterilizasyon
• Tüp ligasyonu
• Vazektomi
ABD’de en sık kullanılan kontraseptif yöntemler sıklık sırasına göre sterilizasyon, oral
kontraseptifler ve kondomdur.
Herhangi bir kontraseptif metodun 1 yıl kullanılması sonrası aynı metoda devam etme

93
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

oranı en yüksek cerrahi sterilizasyonda gözlenirken (%100), bunu hormonal implantlar

izler (%88).
Doğal aile planlaması yöntemlerinin temel prensibi, fertil periodda ilişkiden kaçınmaktır.
Acil kontrasepsiyon ile gebelik oranları %75 oranında azalır.
Adolesanlar için en ideal tercih kombine oral kontraseptiflerdir. 35 yaş üzerinde ise en
akılcı çözüm RIA’dır.
KONTRASEPTİFLERİN ETKİNLİĞİ
Birinci yılda (%)Yaşanan gebelik
Yöntem Tipik kullanım Mükemmel kadın uyumu
Korunma yöntemi kullanılmadan 85 85
25,7
Spermisitler 6
20,5
Periyodik yoksunluk
- Takvim metodu 9,0

- Ovulasyon metodu 3,0

- Septotermal 2,0

- Post-ovulasyon 1,0
23,6 4,0
Geri çekme
12,1 6
Diyafram
Kondom
- Erkek 13,9 3,0

- Kadın 21,0 5,0

7,6 0,1
Kombine oral kontraseptif
Yalnız progestin 3 0,5
RIA
- Levonorgesterelli RIA 0,1 0,1

- Bakırlı RIA (Cu T380A) 0,8 0,6

Depo MPA 0,3 0,3

Norplant 0,2 0,05
Kadın sterilizasyonu 0,05 0,05
Erkek sterilizasyonu 0,15 0,10
Servikal başlık
- Multipar kadın
40 20
- Nullipar kadın
20 9
Vaginal sünger
- Multipar kadın
40 20

94
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

- Nullipar kadın
20 9

** Clinical Gynecology Endocrinology and Infertility Speroff 2005 7. baskısından alınmıştır.

ID:02t010

Speroff 2005’e göre teorik etkinlik açısından kadın sterilizasyonu ve implant beraber en başarılı
yöntem olarak gösterilmesine karşın, Berek & Novak’s Gynecology 14. baskı, 2007’e göre hem
teorik etkinlik hemde tipik kullanımda en başarılı yöntem NORPLANT olarak gösterilmiştir.

• Kontraseptif yöntemler için başarısızlık oranı, aynı kontraseptif yöntemi kullanan 100
kadında 1 yıl içinde gerçekleşen gebelik sayısıdır.

BARİYER YÖNTEMLER

Kondom, spermisitler ve vajinal diyafram bu gruba girer. Emziren kadınlar için uygun bir
alternatiftir.
Kondom
Başarısızlık oranı %3-14’tür. Başarısızlık ilk yıl en yüksektir ve genç çiftlerde (<25 yaş)
daha yüksek başarısızlık izlenir.
Kondomlar seksüel geçişli hastalıklara (HIV dahil) koruyucudur.
Kontraseptif etkinlik, rezervuar uç bulunuyorsa ve beraberinde spermisitler kullanılırsa
artar. Yağ bazlı kayganlaştırıcılar kondomun kontraseptif etkinliğini azaltabilirler.
Kondomlarda kullanılan lateks anaflaktik reaksiyonlara neden olabilir.

Spermisitler
Kullanılan spermisit ajanlar nonoksinol 9 (en etkili), oktosinol 9 ve menfegol
bezalkonium kloriddir. En yüksek düzeyde etki için cinsel ilişki öncesi uygulanmalı ve en
az 6 saat vajinal duş yapılmamalıdır.
Maksimal etki süresi 1 saattir. Kısmen seksüel geçişli hastalıklara karşı koruyucudur
(gonore, HPV, HIV). Spermisitler konjenital anomali riskini artırmazlar.

Diyafram
Etkinliği spermisitlerle birlikte kullanıldığında artar. Kondomda olduğu gibi kullanıcı
yaşının artışıyla başarısızlık oranları azalmaktadır.
Pelvik relaksasyon varlığında (sistosel, uterin prolapsus) kullanılabilirliği azalır.
İlişkiden sonra en az 6 saat yerinde kalmalıdır.
Diyafram kullanımına bağlı olarak toksik şok sendromu bildirilmiştir. Bununla birlikte
seksüel geçişli hastalıklara karşı kondoma oranla daha etkin korunma sağlar. Diyafram
üriner infeksiyon oranında hafif bir artışa neden olur.

95
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

RAHİM İÇİ ARAÇLAR (RIA)

RIA’lar intrauterin ortamda yabancı cisime karşı steril inflamatuar reaksiyon meydana
getirerek, spermisidal etki oluştururlar. RIA’a bakır eklenmesi ile spermisidal etki artar yada
spermin fertilizasyon ve motilite yeteneği azalır.

RIA Formları:
1. Lippes Loop: İnert polipropilen plastikten yapılır. Belirli aralıklarla yenilenmeleri
gerekmez.
2. Bakırlı RIA: Hergün belirli bir miktar bakır salgılayarak inflamatuar reaksiyonu artırır.
Bakır iyonları endometriumda implantasyon için gerekli birçok enzim sistemini etkiler.
10 yılda bir yenilenmeleri gerekir.
3. Progesteronlu RIA (Progestasert): Günlük 65 µg progesteron salgılar.
Endometriumun desidual formda kalmasını sağlar. Yıllık yenilenmeleri gerekir.
4. Levonorgestrelli RIA (Mirena): Günlük 20 µg progesteron salgılar. Progesteronun
sistemik etkileri daha azdır. Ektopik gebelik riskini artırmazlar. 5 yılda bir
yenilenmeleri gerekir.
Etki mekanizmaları:
Üst genital kanala sperm migrasyonunu önler (spermisidal etki).
Ovum transportunu bozar.
Blastokist implantasyonunu engeller (prostaglandinleri ve immunglobulinleri artırır,
asenkron endometrial gelişime neden olur).
Ovulasyon engelleme özelliği yoktur (progesteron içerenler hariç).
Levonorgestrelli RIA’ların ovulasyonu engelleyici etkileri vardır ancak bu her zaman
gerçekleşmez.
Hormon içeren RIA’lar endometriumda atrofi ve servikal mukusta kalınlaşma
meydana getirir.

Yan Etkileri:
Başarısızlık oranı 0.5-2/100’dür. İlk yıl sonundan itibaren istenmeyen gebelik oranı daha
da azalır. Levonorgestrelli RIA’lar, bakırlı RIA’a oranla daha etkindir.
En sık görülen yan etki uterin kanama değişiklikleri (%20-50 menometroraji ve
intermenstruel kanama) ve dismenoredir (tedavisinde NSAID veya levonorgestrelli RIA
kullanılır).
Menometroraji ve uterin kramplar metodun terk edilmesinin en önemli nedenidir (%10-
15). Artmış kanamaya bağlı olarak, demir eksikliği anemisi gelişebilir. Levonorgestrelli
RIA’lar amenore nedeni olabilir.

Komplikasyonları
Önemli komplikasyonları uterus perforasyonu, ektopik gebelik, PID, infertilite ve
RIA’nın atılmasıdır (ilk yıl içinde %10 spontan atılım).
Perforasyonlar sıklıkla ilk takılma anında (en erken gelişen komplikasyondur)

96
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

gelişmektedir.
Pelvik infeksiyonlar uygulamayı takip eden ilk 20 gün içinde ortaya çıkar ve sadece ilk
uygulama sırasındaki faktörlere bağlıdır. Daha sonra gelişen infeksiyonlar sıklıkla
edinilmiş STD’lerdir. Proflaktik antibiyotiklerin faydası gösterilememiştir. RIA kullanan
kadınlar HIV infeksiyonu için artmış risk altındadır. Ancak HIV pozitifliği RIA kullanımı için
kontrendikasyon oluşturmaz.
Pelvik infeksiyondan şüphelenilen RIA kullanan kadınlarda uygun kültürler alınır ve
antibiyotik tedavisi başlanır. Tedaviden sonra 72 saat içinde semptomları gerileyen
hastalarda RIA’nın çekilmesine gerek yoktur.
İnfertilite ise daha çok pelvik infeksiyonlar ve sonrasında gelişen tubal faktörlere
bağlıdır. Bu nedenle 25 yaş altındaki olgularda ilk tercihin RIA olmaması önerilir.
RIA varlığında tek taraflı adneksiyal abse gelişiminde actinomyces infeksiyonu tipiktir.
Bakteriyel endokardit riski olanlarda RIA tavsiye edilmez. Mitral kapak prolapsususu
olanlara RIA takılabilir ancak takılmadan önce antibiotik profilaksisi yapılmalıdır.
Yan etki ve komplikasyonlar, kullanım süresinin artışı ve kullanıcı yaşının artışı ile
azalır.
Gebelikle birlikte RIA varlığında, ilk 14 hafta içinde RIA ipi serviks’te
görülebildiğinden hemen çekilmelidir. Gebelikle birlikte RIA varlığında geç abortus,
preterm doğum ve sepsis riski artar.
1. trimesterde eğer RIA yerinde bırakılırsa spontan abort riski %50 iken RIA
çıkarılırsa abort riski %25-30’a iner.
2. trimesterde RIA yerinde bırakılmış ise abort (özellikle septik abort) riski normal
populasyonun 10 katı artmış iken, eğer ilk trimesterde çekildi ise normal populasyon
kadardır.
Eğer erken gebelikte RIA çıkarılmamış ise, doğum sonrası çıkarılmalıdır.
RIA gebeliği önlediği için, ektopik gebelik riskini artırmaz ancak RIA varlığında gebelik
oluşmuş ise bu gebeliğin ektopik olma riski artmıştır (Bakırlı ve levanorgestrelli RIA’lar
hariç).
RIA’lar konjenital malformasyonlara neden olmaz.

RIA Avantajları:
• Uygulandıktan sonra uzun süre etkilidir (tak ve unut).
• Emzirenler için uygundur.
• Çıkarıldığında fertilite kısa sürede geri döner
• Levonorgestelli RIA menstrual kan kaybını azaltır, bu nedenle menoraji ve
dismenore tedavisinde kullanılabilir. Ayrıca pelvik enfeksiyon oranını azalttıkları gibi
myoma uterilerde faydalı olablirler.

97
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• RIA, MRI incelemesi için bir engel oluşturmaz.

RIA kontrendikasyonları
A. Kesin kontrendikasyonlar
• Gebelik veya gebelik şüphesi
• Tanı konmamış vajinal kanama
• Pelvik infeksiyonlar (akut-kronik PID, akut servisit, postpartum endometrit, septik
abortus, genital aktinomikozis)
• Hasta yada partnerinin birden fazla seksüel partnerinin olması
• Jinekolojik (serviks, uterus) maligniteler veya anormal PAP smear
• Uterin kaviteyi bozan myomlar, konjenital uterin anomaliler
• İmmunsupresyon (transplantasyon hastaları, kemoterapi alanlar, kronik steroid
kullanıcıları)
• Wilson hastalığı (Sadece bakırlı RIA için)

B. Göreceli kontrendikasyonlar
• Nulliparite (gelecekte fertilite ile ilgili endişeler)
• Ektopik gebelik riski bulunan kadınlar (bakırlı veya levonorgestrelli RIA kullanılabilir)
• Koagulasyon bozuklukları veya antikoagulan kullananlar (levonorgestrelli RIA’lar
uygun olabilir)
• Kalp kapak ve konjenital hastalığı (bakteriyel endokardit proflaksisi almalı)
• Dismenore, hipermenore (levonorgestrelli RIA’lar tedavi edici olabilir)
• Ciddi servikal stenoz
• Bakır veya progesteron allerjisi

• Diabetes mellitus, RIA kullanımı için kontrendikasyon değildir.

• HIV enfeksiyonu, RIA kullanımı için kontrendikasyon değildir.

RIA uygulanma zamanı

Uygun koşullar sağlanmışsa, gebe olmadığından emin olan bir kadına her zaman
uygulanabilir, ancak gebelikten kaçınmak için en uygun zaman mensturasyon dönemi
veya hemen sonrasıdır. Abortus veya doğumdan hemen sonra uygulanabilir ancak
atılma riski yüksektir. Doğumdan sonra ideal uygulama zamanı postpartum 8. haftadır.
Kayıp RIA varlığında
a. Gebelik testi yapılarak muhtemel bir gebelik ekarte edilir
b. USG ile kavite içinde bulunup bulunmadığı kontrol edilir. Eğer RIA servikse doğru
kaymış ise kontraseptif yeterliliği azalacağından çıkarılmalıdır.
c. İpleri görünmüyor ise Novak küreti yada histeroskopi ile kavite içinden çıkarılır.

98
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

d. RIA kavitede değilse, batın filmleri (x-ray) çekilerek abdomen veya pelvise ilerleyip
ilerlemediği kontrol edilmelidir. Abdomende ise laparoskopi yada laparotomi ile
çıkarılmalıdır. Yerinde bırakılırsa visseral yaralanmalara neden olabilir (daha çok
bakırlı RIA ciddi adezyon ve yaralanma nedenidir; lippes loop gibi inert maddeden
yapılmış RIA’lar yerinden çıkarılmayabilir).

ORAL KONTRASEPTİFLER
Oral kontraseptifler iki grupta değerlendirlir:
A. Kombine oral kontraseptifler
B. Sadece progestin içerenler

HORMONAL KONTRASEPTİFLERDEKİ STEROİDLER

Etinil östradiol: Östradiol sindirim sisteminden hızla emilse de karaciğerde yıkıma uğrar.
Etkili olabilmesi için oral verilecekse doz çok yüksek olmalıdır. Bunu önlemek için 17.
karbon atomuna etinil eklenerek karaciğerdeki 17-hidroksisteroid dehidrogenaz enziminin
etkisinden korunmuş olur.
Mestranol: Karaciğerde bir metil grubunu kaybederek etinil östradiole dönüşür.
Progestinler: Progestinler, progesteron etkisini taklit eden sentetik bileşiklerdir.
Progestinler östrojen, progesteron ve androjen reseptörlerine farklı afinitelerde bağlanan
farklı bileşiklerden oluşur.

Gestoden
• Progestatif etkisi güçlü, androjenik etkisi minimal olan progestindir.

Drospirenon
• Doğal progesterona en çok benzeyen sentetik progestin, spirinolakton anoloğudur.

Medroksiprogesteron asetat
• Oral kontraseptiflerin yapısına girmez.

99
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

•Düşük doz oral kontraseptifler 50 µg‘dan daha az etinil östradiol içeren ürünler

•Birinci kuşak oral kontraseptifler 50 µg veya daha fazla etinil östradiol içeren ürünler

•İkinci kuşak oral kontraseptifler Levonorgestrel, norgestimat ve noretindron

grubunun diğer üyeleri ile beraber 20, 30 veya 35 µg etinil
östradiol içeren ürünler

•Üçüncü kuşak oral kontraseptifler Desogestrel veya gestoden ile beraber 20, 25 veya
30 µg etinil östradiol içeren ürünler

KOMBİNE ORAL KONTRASEPTİFLER (KOK)

Kombine oral kontaseptifler (KOK), sentetik östrojen/progestin kombinasyonu içerirler. En sık
kullanılan hormonal kontraseptif yöntemdir.
Etki Mekanizmaları:
a. Ovulasyon inhibisyonu (en önemli): Hipofiz ve hipotalamus üzerine etki ile
gonadotropin (LH ve FSH) sekresyonunu inhibe ederler. Östrojen tek başına
gonadotropinleri suprese ederek ovulasyonu inhibe edebilir. Progestinler de
gonadotropin (LH) supresyonu yaparak ovulasyonu inhibe edebilir.

b. Progestinler, endometriumda desidualizasyon meydana getirerek, embriyonun

implantasyonunu zorlaştırır. Östrojenler de endometriumu stabilize eder, progestin
reseptörlerini artırarak progestin etkisini artırır.

c. Progestinler, servikal mukusu kalınlaştırarak, endoservikse sperm migrasyonunu

engeller.

d. Progestinler, uterus ve tüp motilitesini etkiler, sperm ve ovum transportunu bozar,

sperm kapasitasyonunu inhibe ederek gebeliği önler.

KOK’de kullanılan östrojenler etinil östradiol ve mestranoldür (etinil östradiole

oranla 1,5 kat daha zayıf). Mestranolün etkili olabilmesi için karaciğerde metabolize
edilerek etinil östradiole dönüşmesi gerekir.

Günümüzde KOK’lerde sadece 19-nortestosteron deriveleri olan progestinler

kullanılmaktadır.

17-α asetoksiprogesteron deriveleri (medroksiprogesteron asetat=MPA) ise meme

kanserine neden olduklarından kullanılmazlar.

Progestinler, serbest testosteron düzeylerini azaltır. Ayrıca 5α redüktaz inhibisyonu

yaparak, testosteron → DHT dönüşümünü azaltır.

Haplar ideal olarak her gün aynı saatte alınmalıdır. Tipik olarak 21 gün kullanılır ve bir
hafta ara verilir. Eğer siklusun ilk 5 günü içinde başlanırsa, kontraseptif etkinlik o siklusta

100
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

başlar. Hapların düzenli alınması, kırılma kanaması ihtimalini azaltır. KOK kullanımı
sırasında haplar unutulursa aşağıdaki algoritma uygulanır:

KOK kullanılırken hapların içilmesi unutuluırsa:

1. Eğer bir hap unutulduysa; mümkün olan en kısa zamanda unutulan hapı alın, hapa devam edin, ek
yönteme gerek yok…

2. Eğer üç hap unutulduysa; kutuyu atıp yeni pakete başla, 7 gün süreyle ek bir yöntem kullan.

3. Eğer iki hap unutulduysa; bu durumda siklusun hangi gününde unutulduğu önem taşımaktadır:

• Eğer iki hap ilk iki haftanın haplarından unutulduysa: İki gün, günde ikişer hap al, paketi
bitir, 7 gün boyunca ek bir yöntemle korun

• Eğer iki hap üçüncü yani son haftanın haplarından unutulduysa: Bu durumda risk daha
yüksektir.

• Eğer üçüncü haftanın başındaki haplar (yani 15.ve 16. gün hapları) unutulduysa paketi at
yeni pakete geç ve bitir.

• Eğer üçüncü haftanın başındaki değil ortasındaki haplar unutulduysa: Hapları çift almaksızın
sanki o hapları unutmamış da almış gibi normal devam et, normal zamandaki 21 gün dolunca ara
vermek yerine yeni pakete ara vermeden devam et, ama 7 gün süreyle ek bir yöntemle korun

KOK kesin kontrendikasyonları

• Tromboflebit, tromboembolik hastalıklar (yakın aile öyküsü dahil), serebrovasküler hastalıklar,
koroner hastalıklar yada bunlara ait anamnez
• Ciddi karaciğer fonksiyon bozuklukları (hepatit geçiren olgular karaciğer fonksiyon testleri
normale dönene kadar steroid hormonları kullanmamalıdır) ve karaciğerin akut ve kronik
kolestatik hastalıkları
• Meme kanseri veya şüphesi
• Nedeni bilinmeyen vajinal kanama
• Gebelik veya gebelik şüphesi
• Ciddi hiperkolesterolemi yada hipertrigliseridemi
• Kontrol edilemeyen hipertansiyon
• >35 yaş olup sigara kullananlar
(*Clinical Gynecology Endocrinology and Infertility Speroff 2005 7. baskısından alınmıştır. )

KOK göreceli kontrendikasyonları:

101
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Emzirenler (süt miktarını azaltabilir, kalitesini etkileyebilir)

• Migren
• Hipertansiyon (35 yaş altında düşük doz KOK kullanılabilir)
• DM ve gestasyonel DM (vasküler tutulum varsa kesin kontrendikasyondur)
• Elektif cerrahi (postoperatif tromboemboli riski nedeniyle operasyondan 4 hafta önce
kesilmeli)
• Epilepsi
• Gebelikte tıkanma sarılığı öyküsü
• Safra kesesi hastalıkları
• Orak hücre anemisi
• Mitral kapak prolapsusu
• SLE
• Konjenital hiperlipidemi
• Karaciğer hastalıkları
• <35 yaş sigara kullananlar

KOK KONTRASEPSİYON DIŞI FAYDALARI

Kesin olarak ortaya konmuş:

• Over ve endometrium kanseri insidansını azaltır.

• Mensturasyon, miktarca daha az, daha kısa ve düzenli hale gelir. Demir eksikliği anemisi riski azalır.
Disfonksiyonel uterus kanaması tedavisinde kullanılabilir.

• Dismenore ve Mittelschmerz azalır.

• Benign meme hastalıklarını azaltır (fibroadenom).

• Fonksiyonel over kist oluşumunu azaltır.

• Pelvik infeksiyon riskini ve şiddetini azaltır.

• Ektopik gebeliği riskini azaltır.

• Myoma uteri gelişimini azaltır (düşük doz preparatların fibroidler üzerine etkisi yoktur).

• Kolon kanseri riskini azaltır.

102
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Bırakıldığında fertilite kısa sürede döner (olguların %45’i ilk siklusta, %75’i ise ilk iki siklusta ovule olur).

Muhtemel faydalar:

• Kemik dansitesini artırır, osteoporoz riskini azaltır.

• Aterosklerozu önler.

• Akne ve hirsutizme iyi gelir (levonorgestrel içeren düşük doz preparatlar).

• Romatoid artrit riskini azaltır.

• Muhtemelen daha az endometriozis.

• Daha az premenstruel şikayetler.

Yan Etkiler ve Komplikasyonlar

A. Kardiyovasküler sistem:
KOK’de yer alan östrojen, pıhtılaşma faktörlerinin yapımını arttırır (fibrinojen,
faktör II, VII, IX, X, XII ve XIII). Muhtemelen karaciğer üzerine etkileri ile özellikle
faktör VII düzeyleri artarken, antitrombin III düzeyleri KOK başlanmasını takip
eden 10 gün içinde azalır. Progestinlerin pıhtılaşma faktörleri üzerinde önemli
etkisi yoktur.
KOK kullanan kadınlarda derin ven trombozu ve pulmoner emboli
riski artmıştır. Bu risk artışı doz bağımlıdır ve kullanım süresince geçerlidir.
Önceden KOK kullanmış kadınlarda kardiyovasküler hastalık riski artmaz.
Tüm KOK’ler, venöz tromboembolizm (VTE) riskini artırır ve bu risk kullanımın ilk
1-2 yılında en yüksektir. KOK bırakılmasını takiben venöz tromboembolizm (VTE)
riski dramatik olarak düşer.
VTE gözlenen olguların pek çoğunda faktör V Leiden mutasyonu ile protein C ve
S eksikliği gözlenmektedir. Bu nedenle daha önce VTE epizodu geçiren
olgular yada aile öyküsü bulunan kadınlarda KOK öncesi faktör V
Leiden mutasyonu için tarama uygun olur.

•Desogestrel veya gestoden içeren KOK’lerde VTE riski diğerlerine oranla hafifçe artmıştır.
• Sadece progestin içeren oral kontraseptifler (minihap) VTE riskini arttırmaz.

VTE riskini artıran diğer faktörler arasında diyabet, hipertansiyon ve obezite

sayılabilir. Sigara içmenin VTE üzerine çok az etkisi vardır (sigara daha çok
arteriyel trombozisi artırır).
Arterial trombozis (myokard infarktüsü [MI] ve inme) ile östrojen arasında doz
bağımlı bir ilişki bulunmaktadır.

103
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

KOK kullanan kadınlarda serebral trombotik atak riski, MI’dan daha fazladır; risk 40
yaşın üzerinde daha da artmaktadır.
MI riski, özellikle yüksek doz KOK kullanan, ileri yaş grubunda
(>35 yaş) ve sigara içenlerde artmıştır.

Hangi yaşta olursa olsun düşük doz KOK kullanan ve sigara içmeyen kadınlarda MI ve inme riskinde
artış yoktur.

İnme riski hipertansiyon veya migren tipi başağrısı varlığında, sigara içenlerde ve
yüksek doz hormon içeren KOK kullanan kadınlarda daha fazladır.
Kan basıncını karaciğerde anjiotensinojen üretimini artırarak (anjiotensinojen 8
kat artar) yükseltebilir (genelikle geri dönüşlüdür). Sodyum retansiyonu bir diğer
neden olabilir. Bu olgularda, plazma renin aktivitesinde kompansatuar bir azalma
izlenmektedir.
KOK kullanan kadınların %5’inde 5 yıllık kullanım sonrasında hipertansiyon gelişir.
İlacın bırakılmasını takiben genellikle kan basıncı normale döner. KOK, 35 yaş altı
iyi kontrollü hipertansif hastalarda kullanılabilir, düşük doz preparatlar verilmelidir.
Genel olarak KOK’ler trigliserit ve total kolesterol düzeylerini artırır.
KOK’deki östrojen komponenti HDL kolesterolü arttırırken, progesteron komponenti
HDL’yi azaltır.
KOK’lerin lipid metabolizması üzerine ihmal edilebilir etkileri olduğundan
kullanımları kontrendike değildir, ancak yüksek trigliserit düzeyi istisnadır.
Östrojenlerin trigliserit düzeyleri üzerine olumsuz etkileri bulunurken, progestinlerin
protektif etkisi vardır.
B. Karbonhidrat metabolizması:
Yüksek doz KOK’ler glukoz intoleransı meydana getirirler ve bu etki periferik
insülin rezistansına bağlıdır. Bu kadınlarda plazma glukoz ve insülin düzeyleri artar.
Bu etkiler tipik olarak yüksek doz KOK’e ve KOK içeriğindeki progestinlere bağlıdır.
Bununla birlikte, KOK’ler, DM riskini artırmaz, gestasyonel DM öyküsü bulunan
kadınlarda dahi risk artışı gözlenmez. Ancak emziren kadınlarda sadece progestin
içeren haplar kullanılacaksa dikkat edilmelidir.

• Diabetik olgularda insülin ihtiyacında değişiklik meydana getirmez. 35 yaş altı iyi kontrollü
diabeti olanlarda kullanılabilir.
• KOK’lerin retinopati ve nefropati üzerine etkisi yoktur.

C. Karaciğer:
Östrojenler, hepatik DNA ve RNA sentezini, hepatik hücre enzimlerini, karaciğerde

104
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

yapılan serum enzimlerini ve plazma proteinlerini artırır. Karaciğer fonksiyon testleri

normale döndüğünde kullanılabilir, ancak 2-3 ayda bir kontrol edilmelidir.
Safranın aktif transportu yüksek doz KOK kullanan kadınlarda bozulurken, bu etki
düşük doz hap kullanan kadınlarda izlenmemiştir. KOK’ler yatkın bireylerde safra
kesesi hastalıklarının gelişimine neden olabilir, fakat genel olarak uzun dönemde risk
artışı yoktur. Ancak karaciğerin akut veya kronik kolestatik hastalıkları KOK’ler
için mutlak bir kontrendikasyondur.
Oral kontraseptif kullanım süresine bağlı olarak karaciğer adenomları, fokal nodüler
hiperplazi gelişebilir. Genellikle yüksek doz KOK kullanan kadınlarda ortaya çıkarken
(risk: yılda 3/100.000), düşük doz KOK’lerle hepatosellüler adenom gelişimi arasında
ilişki yoktur. İlacın kesilmesini takiben tablo gerileyebilir.

D. Diğer metabolik etkiler:

• Bulantı, göğüslerde hassasiyet ve kilo alımı düşük doz hormon içeren
preparatlarda daha az izlenmektedir. Kilo alımı diyete yanıt vermez, anabolik seks
steroidlerine bir yanıt olarak ortaya çıkar. Obez ama sağlıklı kadınlar düşük doz
KOK kullanabilir.
• Kloazma meydana getirebilirler. Ciltte maske şeklinde hiperpigmentasyondur.
Genellikle geçicidir ve düşük doz içeren KOK’de daha az izlenir. Androjenik yan
etkiler (akne, ses değişimleri), KOK içeriğindeki progestinlere bağlı olarak gelişir
ancak düşük doz KOK’ler ile problem olmaktan çıkmıştır.
• Vitamin metabolizmasında hafif değişimler olabilir, rutin vitamin suplementasyonu
artmaktadır. KOK’ler ile inflamatuvar barsak hastalıkları ve peptik ülser arasında
ilişki bulunmamıştır.
• KOK kullanımı sırasında sedimentasyon hızı artar. Globulinlerdeki artışa sekonder
demir bağlama kapasitesi artar.
• Nadiren depresyon gelişimine neden olabilir. Düşük doz ilaç kullananlarda bu risk
belirgin olarak azalmasına karşın, bu olgularda ilacın bırakılması önerilmektedir.
E. Kanser riski:
• Endometrium Kanseri
o KOK’ler endometrium kanserine karşı koruyucudur.
o 12 aylık kullanım sonrası risk %50 oranında azalır.
o İlacın bırakılmasını takiben 20 yıl süre ile koruyucu etki devam eder.

• Over Kanseri
o KOK’ler over kanserine karşı koruyucudur.
o Risk kullanım süresi arttıkça azalır, 10 yılın üzerindeki kullanımlarda risk %80
oranında azalır. 3-6 aylık kullanımlar sonrasında bile koruyucu etki ortaya çıkar.
o Koruyucu etki ilacın kesilmesini takiben 10-15 yıl devam eder.
o Bu özelliği nedeniyle KOK’ler, aile öyküsü yada BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu olan
kadınlarda proflaktik olarak kullanılabilir.

• Serviks Kanseri
o 1 yıldan uzun süreli KOK kullanımı ile CIN riski artmaktadır. İnvazif serviks

105
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

kanseri riski, 5 yıllık kullanım sonrasında artar ve 10 yıllık kullanım sonrasında risk
2 kat artmıştır. Ayrıca, KOK kullanımı ile servikal adenokanser için göreceli
risk artışı bildirilmiştir ve risk artışı kullanım süresi ile doğru orantılıdır.
o 5 yılın üzerinde KOK kullanan ve serviks kanseri için diğer risk faktörlerini taşıyan
olgularda 6 ayda bir Pap smear veya HPV testi önerilir.
o CIN, KOK kullanımı için kontrendikasyon değildir.
o KOK, servikal hipertrofi ve eversiyon yapabilir.

• Karaciğer Kanseri
o KOK’ler ile hepatosellüler kanser riski arasında bir ilişki bildirilmiştir ancak bu risk
oldukça düşüktür. Özellikle siproteron asetat (yüksek dozlarda hepatotoksik)
içeren OK’de risk daha belirgindir.

• Meme Kanseri
o KOK’lerin benign meme hastalıklarına karşı koruyucu etkileri mevcuttur.
o Kullanım süresince ve ilacın kesilmesini takip eden 10 yıl içinde meme kanseri
riskini artırmaktadır. Bugün 35 yaş altında KOK’lerin meme kanseri riskini %20
oranında artırdığı düşünülmektedir
o Emzirme, premenopozal meme kanseri riskini azaltır.
o KOK ile ilişkili meme kanserleri daha iyi seyirli ve erken evre tümörlerdir.

o Speroff 2005 Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility de KOK kullanan kadınlarda
meme kanseri riskinde hafif bir artışa neden olduğu ifade edilmektedir. Berek & Novak’s
Gynecology 14. baskı, 2007’de OKS’lerin meme kanserini arttırmadığı tekrar tekrar
vurgulanmıştır. Textbooklar arasındaki çelişki belirgindir. Böyle bir sorunun sorulması halinde
iptali gerekebilir.

• Diğer kanserler
o Tükrük bezi kanseri : Risk artışı var.
o Böbrek, safra kesesi, hipofiz tümörleri : Risk artışı yok.
o Molar gebelik : Hafif risk artışı var.
o Kolorektal kanser : %20 risk azalması var.

F. Endokrin etkiler:
Östrojenler kortizol bağlayıcı globulin (transkortin) ve kortizol düzeyleri
yükselir. KOK kullanan kadınlarda ACTH etkilerine yanıt değişmez.
Östrojenler, tiroksin bağlayıcı globulin sentezini ve dolaşımdaki düzeylerini artırırlar.
Plazma total tiroksin düzeyleri artar ancak; serbest tiroksin düzeyleri KOK
kullanan kadınlarda değişmez.

106
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Oral kontraseptifler ile:

• Anjiotensinojen artar
• Faktör I, VII, X artar
• Tiroid bağlayıcı globulin artar
• Transferrin ve seruloplazmin artar
• Protein, albumin ve aminoasitler azalır
• Plazma insülin artar
• HDL kolesterol ve trigliserit artar, LDL azalır
• Glukoz toleransı azalır
• B kompleks, A vitamini ve askorbik asit azalır

G. Üreme sağlığı üzerine etkileri:

Daha önce KOK kullanmış kadınlarda gebelik ve fetusla ilgili herhangi bir risk artışı
yoktur. KOK’ler spontan düşük riskini artırmadığı gibi KOK kullanım öyküsü olanlarda
düşük riski azalmıştır.
KOK bırakılmasını takiben amenore (post-pill amenore) gelişen olguların büyük bir
kısmında daha önce var olan menstrual bir problem bulunur.
Kontraseptif yöntemin bırakılmasını takiben gebeliğe kadar geçen süre, KOK
kullananların %25’inde >13 ay iken, bu oran RIA kullananlarda %12’dir. Ancak tüm KOK
kullanıcılarının %90’ı metodun terkedilmesini takip eden 3 ay içinde ovule olmakta ve 24
ay içinde gebe kalmaktadır.
KOK kullanan kadınlarda ilacın kesilmesini takiben ilk sikluslarda dizigotik ikiz oranında
artış görülür.
Emziren kadınlarda KOK kullanımı ile anne sütü kalitesi ve miktarında azalma tespit
edildiyse de, bebeğin gelişimine negatif etkisi gösterilememiştir. Düzenli emziren bir
kadında, emzirmenin gebelikten koruyucu etkisi 10 hafta sürer. Düzenli emzirmeyen
kadınların %50’sinde postpartum 6. haftadan önce ovulasyon gerçekleşir.
Gebelik sonrası KOK ne zaman başlanabilir?
• 12 haftadan küçük gebeliklerin sonlanmasını takiben hemen başlanabilir.
• Midtrimester veya preterm doğumlarda da KOK’ler hemen doğum sonrasında
başlanabilir ancak 1-2 hafta beklenmesini öneren raporlar bulunmaktadır.
• Emziren kadınlarda, emzirme sürekli ise, KOK’ler postpartum 3. ayda
başlanabilir (tercihen 6. ayda). Tam olarak emzirme yoksa postpartum 3.
haftada KOK’ler başlanabilir.

H. İnfeksiyonlar ve KOK:
KOK ile bariyer yöntemlerinin bir arada kullanılması seksüel geçişli hastalıklara (STD)
karşı en iyi korunmayı sağlar. Ancak KOK kullanımı, viral STD’ye (HIV) karşı koruyucu
değildir.

107
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

12 ay süre ile KOK kullanımı, bakteriyel pelvik inflamasyon hastalığı (PID) oranını %50-
60 azaltır. Ancak bu koruyucu etki ilacın kullanıldığı sürece geçerlidir ve KOK’lerin
servikal mukusta yaptığı değişimlere (servikal mukore) bağlıdır.
KOK’ler bakteriyel vajinozis ve trikomonas infeksiyonlarına karşı koruyucudur. Buna
karşın, kandidal ve klamidyal infeksiyon riskini arttırır.
İnfeksiyöz mononükleozisde KCFT normal olanlarda KOK kullanımı güvenlidir.

İ. Klinik problemler:
Kırılma Kanaması:
o Sıklıkla kullanımın ilk birkaç ayında ortaya çıkar ve etkinlikte bir azalmanın
göstergesi değildir. İlk ay olguların %10-30’unda, 3. ayda olguların %10’unda
izlenir.
o Düşük doz KOK kullananlarda (20 µg) ve sigara içenlerde daha sık olarak izlenir.
o Tedavide en iyi metod hastanın KOK kullanmaya devam etmeye teşvik
edilmesidir. Bunun dışında, bir hafta ara verip yeni kutuya geçilmesi yada kısa bir
süre ile (genelllikle 1 hafta) eksojen östrojen kullanılması faydalı olabilir.

• KOK kullanırken görülen ara kanamaların nedeni progesteron kırılma kanamasıdır. Tedavisinde
östrojen preparatları kullanılır. (Speroff 2005)
• KOK içinde yer alan etinil östradiol düzeyi ne kadar azaltılırsa kırılma kanaması riski o oranda
artar.

Amenore:
• KOK kesildikten sonra 6 ay adet görülmemesidir. Daha önce adet düzensizliği
olan kadınlarda daha fazladır. Bu olgularda hipofiz adenomu insidansı yüksektir.
• İnsidansı ilk yıl için < %2, birkaç yıllık kullanım sonrasında ise %5’tir.
• Sıklıkla KOK içeriğindeki östrojenin göreceli yetmezliği ile progestestasyonel
etkinin baskınlığına bağlı olarak ortaya çıkar. Ancak devamlı bir atrofi meydana
getirmezler.
• Hastaya olan tek dezavantajı, oluşturduğu anksiyetedir.
• Tedavide yüksek doz KOK kullanmak yerine, eksojen östrojen verilmesi uygun
olur.
Sigara:
• 35 yaş üstü kadınlarda kesin kontrendikasyondur.
• Sigarayı en az 1 yıl önce bırakanlar sigara içmeyenler gibi düşünülebilir.
• Fazla sigara içen (günde 15’ten fazla) 35 yaş altı kadınlar göreceli
kontrendikasyondur, Olumsuz etki insidansı düşüktür ama kardiyovasküler
hastalık riski gerçektir.

Over kistleri:
• Over kist gelişim riskini tamamen ortadan kaldırmaz ancak kistlere karşı kısmen

108
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

korunma sağlar.
Migren tipi baş ağrısı:
• Menstruel migren tipi ağrılar devamlı KOK kullanımından fayda görebilir.
• Gerçek vasküler migren baş ağrılarının ortaya çıkması, KOK’lerin kesilmesini
gerektirir.
• Nörolojik semptomlar veya aura varlığı inme riski ile birliktedir. Bu olgularda
sadece progestin içeren haplara geçilmelidir.

İlaç Etkileşimleri:
• KOK’lerin etkinliğini etkileyen ilaçlar:
Antibiyotikler KOK’lerin etkinliğini azaltmazlar

KOK İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Karaciğer enzim aktivitesini artırarak KOK etkinliğini azaltan ilaçlar (Bu ilaçlar kullanıldığında
alternatif bir kontraseptife ihtiyaç olabilir):
• Rifampin
• Fenitoin
• Fenobarbital
• Pirimidone
• Karbamazepin
• Ketokonazol, itrakonazol
• Muhtemelen griseofulvin/etosuksimid/troglitazon
• C vitamini (kırılma kanaması insidansını artırabilir)
KOK’ler bazı ilaçların etkinliğini değiştirebilir:
• Benzodiazepinler (etkinik artar)
• Trisiklik antidepresanlar (etkinlik artar)
• Aminofilin, teofilin (etkinlik artar)
• Kortikosteroidler (artmış toksisite)
• Metil dopa (antihipertansif etki azalır)
• Oral antikoagulanlar (antikoagulan etki azalır)
• Oral antidiyabetikler (hipoglisemik etki azalır)
• KOK kullanan kadınlar daha yüksek doz aspirine ihtiyaç duyarlar.

Diğer:
• Hipofizer prolaktin salgılayan adenomlarda düşük doz kontrasepsiyon
güvenlidir.
• Nöbet bozuklukları olgularda, nöbet sıklığı ve paterni üzerine KOK’lerin etkisi
yoktur. Bununla birlikte epileptik olgularda enjekte edilen progestinler (depo
MPA) nöbet eşiğini yükselttikleri için ilk tercih olabilir. Antikonvülzanlar nedeni
ile indüklenen hepatik enzim aktivitesi nedeniyle oral kontraseptiflerin etkisi
azalmıştır.

109
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• KOK’ler SLE’yi alevlendirebilir. Vasküler hastalık ve lupus kontrendikasyondur,

sadece progestin uygulaması uygun bir seçimdir. Stabil veya inaktif hastalığı
olan, renal tutulumu olmayan ve yüksek antifosfolipid antikor düzeyi olmayan
lupus hastaları KOK kullanabilir.
• Orak hücre hastalığı bulunan olgularda, KOK’ler oraklaşmayı indükleyebilir
ancak; depo MPA oraklaşmayı inhibe eder.

Kombine Oral Kontraseptif Kullanımı Esnasında Görülebilen Semptomlar ve Yaklaşım

Oral kontraseptiflerin hemen kesilmesi gereken durumlar:

Diplopi, görme kaybı Muhtemel retinal arter trombozu
Tek taraflı uyuşukluk, güçsüzlük Muhtemel serebrovasküler olay
Şiddetli göğüs, boyun ağrısı Muhtemel myokard enfarktüsü
Konuşma bozukluğu Muhtemel serebrovasküler olay
Bacak ağrısı ve hassasiyet Muhtemel tromboflebit
Hemoptizi, dispne Muhtemel pulmoner tromboemboli
Oral kontraseptif kullanımına devam edilerek değerlendirilmesi gereken durumlar:
Amenore Muhtemel gebelik
Memede kitle Muhtemel meme kanseri
Sağ üst kadran ağrısı Muhtemel kolesistit, kolelitiazis
Şiddetli başağrısı Muhtemel serebrovasküler olay veya migren başağrısı
Galaktore Muhtemel hipofiz adenomu

Kombine Oral Kontraseptifler;

• Ektopik gebelik, PID, dismenore, endometriosis, premenstruel sendrom ve hirsutizm
riskini azaltırlar.
• Tromboembolizm, kandida ve klamidya infeksiyonlarını ve hepatik adenom riskini
artırırlar.

MİNİ HAPLAR
Sadece progestin içerirler (noretindron, levonorgestrel, norgestrel, linestrenol, etinodial
diasetat, desogestrel).

Etki Mekanizmaları:
• %50-60 oranında ovulasyonu engeller (progesteron LH pikini inhibe eder).
• Servikal mukusu kalınlaştırır.

110
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Tubal motiliteyi etkiler.

• Endometriumda desidualizasyon meydana getirerek implantasyonu engeller.
Başarısızlık oranı kullanımın ilk yılında daha belirgindir ve genç kadınlarda bu oran
daha yüksektir. Motive kadınlarda başarısızlık oranları kombine KOK kullananlara eşittir.

Mini haplar östrojenin yan etkisi nedeniyle KOK kullanamayanlar, emzirenler ve ileri yaş (>35
yaş) kadınlarda güvenle kullanılabilir.

Kullanım Şekli
Adetin 1. günü başlanır, haplar hergün aynı saatte alınmalıdır (servikal mukus
değişiklikleri 24 saatten uzun sürmez). Eğer hap 3 saatten geç alınmışsa 48 saat ek
korunma yöntemi kullanılmalıdır.
Haplar atlanmış ise:
• En kısa sürede yeniden başlanır
• En az 2 gün ek metod kullanılır
Eğer 2 den fazla minihap atlanmışsa ve 4-6 haftada menstrüel kanama olmamışsa
gebelik testi ile kontrol edilir.

Avantajları
• Karbonhidrat metabolizması ve koagülasyon üzerine minimal etkilidir.
• Ciddi hipertansiyon oluşturmaz
• Kardiyovasküler komplikasyon riski olan hastalarda (trombozis öyküsü,
hipertansiyon, migren baş ağrıları, 35 yaş üzerinde sigara içinler) tercih edilebilir.
• Doğurganlığa çabuk dönüş saptanmıştır.
• Emzirenler için ideal tercihtir (postpartum 3. günde başlanabilir).
• Venöz tromboemboli riskini arttırmaz.

Yan etkiler ve komplikasyonlar:

• İrregüler kanamalar sıktır ve yöntemin en önemli bırakılma nedenidir. %40 hastanın
normal siklusu olur, %40 hastanın kısa irregüler siklusu olur, %20 hastanın irregüler
kanamadan amenoreye uzanan problemleri olur.
• En önemli dezavantajlarından biri de gebelik oluşması halinde artmış ektopik gebelik
riskidir.
• Fonksiyonel kistler daha sıktır, rekürren kist öyküsü olanlarda kombine KOK veya
depo MPA düşünülmeli.
• Mini hap kullananlarda SHBG azalır, akne oluşabilir.
• Karbonhidrat metabolizması üzerine etkileri minimal olmasına karşın, gestasyonel DM
olup emziren kadınlarda diyabet riski 3 kat artmıştır, bu progestinin insulin rezistansı
üzerine etkisinden olabilir.

111
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

TRANSDERMAL/TRANSVAJİNAL KOMBİNE KONTRASEPTİFLER

TRANSDERMAL YAMALAR
Düşük doz (20 µg) etinil östradiol ve norelgestromin (150 µg) içeren yamalar şeklindedir.
Kol, kalça veya alt abdomene uygulanırken, memelere tatbik edilmemelidir.
Uygulama sonrası 3 hafta yerinde kalır ve daha sonra çekilme kanaması için 1 hafta
beklenir.
Başarısızlık oranları, düşük doz KOK kullanan kadınlara göre biraz daha düşüktür ancak;
dismenore, meme hassasiyeti ve kırılma kanamaları KOK’e göre daha fazladır.
En önemli dezavantajları kısmen yada tamamen yapıştırıldığı yerden ayrılma ve
obezitedir. Bu kadınlarda kontraseptif etkinlik azalmaktadır. %3 oranında uygulama yerinde
gözlenen allerjik reaksiyonlar kullanımını sınırlar.
En önemli avantajı ise günlük ilaç kullanımının olmaması nedeniyle artmış hasta
uyumudur. Bununla birlikte metabolik ve fizyolojik etkileri KOK ile aynıdır.

TRANSVAJİNAL HALKALAR
Düşük doz (15 µg) etinil östradiol ve etonolgestrel (120 µg) içeren polimer halka
şeklindedir. Menstruel kanamayı takip eden 5 gün içinde vajene uygulanır ve 3 hafta süre ile
yerinde kalır. Ardından 1 hafta süre ile çekilme kanaması için beklenir.
En önemli dezavantajı cinsel ilişki esnasında halkanın hissedilmesidir. Bu durumda halka
cinsel ilişki sırasında geçici olarak çıkarılabilir ancak 3 saat içinde tekrar yerleştirilmelidir.

ENJEKTE EDİLEN KONTRASEPTİFLER

Progesteron içerirler. Etki mekanizmaları mini haplara benzer. İlk enjeksiyon menstruel siklusun
ilk 5 günü içinde yapılmalıdır. Sonraki injeksiyonlar depo medroksiprogesteron asetat
(MPA; 150 mg, IM) için 3 ay, norethindron enantat (NET-EN) için 2 ay sonra
tekrarlanmalıdır.
Etkinlik
Sterilizasyona yakın kontraseptif etkinlik gösterir. Kontraseptif etkinlik uygulamayı takiben
en az 14 hafta devam eder. İlk uygulama sonrası 2 hafta ek bir korunma yöntemine
ihtiyaç vardır. Postpartum uygulanacaksa, doğumdan 2-3 hafta sonra ilk doz verilmelidir.
Endikasyonlar
• Etkili ve uzun süreli kontraseptif metod talebi
• Östrojen kullanımının kontrendike olduğu olgular
• Emzirme

112
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Orak hücre hastalığı

• Epilepsi
Kesin kontrendikasyonlar
• Gebelik
• Açıklanamayan genital kanama
• Ciddi koagulasyon bozukluğu
• Daha önce seks steroidlerine bağlı karaciğer adenomu
Göreceli kontrendikasyonlar
• Karaciğer hastalığı
• Ciddi kardiyovasküler hastalık
• Fertiliteye hızlı dönüş isteniyorsa
• Enjeksiyon zorluğu olanlar
• Ciddi depresyon
Avantajları
• Epilepsi hastaları için uygundur, çünkü yüksek progestin düzeyleri nöbet
eşiğini yükseltir.
• PID oranını azaltır.
• Genel olarak, ektopik gebelik insidansını azaltır ancak kontraseptif başarısızlık
halinde ektopik gebelik riski artmıştır.
• Demir eksikliği ve orak hücreli anemide faydalı etkisi olabilir.
• Endometrium ve over kanseri riskini azaltır.
• Vücut ağırlığından veya hepatik enzimleri indükleyen ilaçlardan etkilenmez.

Dezavantajları
• İrregüler kanama (ilk yıl %70, uzun dönem kullananlarda olguların 2/3’de
mensturasyon regülerdir).
• Yüksek metod terk oranları (birinci yılda %33, 2 yılda %50, 3 yılda %80)
• Metodun terkedilmesini takiben uzamış anovulatuar period (fertiliteye geç dönüş)
• Memede hassasiyet, kilo alma, depresyon
• CIN riskini artırır. Bununla birlikte invazif serviks ve karaciğer kanserini artırmaz.
• Meme kanseri (ilk 4 yılda çok hafif artış olur, muhtemelen var olan
tümörün büyümesindeki artışa neden olur). Kullanım süresinin
uzamasıyla risk artmaz.
• Metabolik etkiler:
• Faktör VII ve X hafif düzeyde artar. Plazminojen artarken, antitrombin III
aktivitesi ve protein C düzeyi azalır.
• Trigliserit ve HDL azalır (uzun dönemde), LDL değişmez
• Karaciğer transaminazları minimal artarken ALP azalır.
• Kemik kaybına neden olabilir (adolesanlarda) ancak osteoporoz

113
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

riskini artırmaz.
• Gelecekteki fertiliteye etkisi:
• Son dozdan 18 ay sonra %80 gebelik oluşur.

• Enjekte edilen kombine kontraseptifler:

o Lunelle: 25 mg MPA + 5 mg östradiol sipionat
o Mesigyna: 50 mg norethindrone enantat + 5 mg östradiol valerat
• En önemli avantajları daha az kırılma kanaması ve fertiliteye hızlı dönüş
• En önemli dezavantajları daha sık uygulama ve östrojene bağlı klinik problemler

DERİ ALTI İMPLANTLAR

6 (Norplant) veya 2 (Jadelle) silastik kapsül içinde levonorgestrel yada tek bir kapsül içinde
etonorgestrel (İmplanon) bulunur. Uygulamayı takiben ilk 3 gün ek bir kontraseptif metod
kullanılmalıdır.
SHBG düzeyleri de progestin düzeyini etkiler; SHBG düzeyleri 1. haftada düşer ve 1 yıllık
kullanımda takılmadan önceki düzeyin yarısına ulaşır.
Norplantta hormon 9 yıl süresince stabildir. İmplanonda ise 2 yıldan sonra yaklaşık %50 azalır
(3 yılda bir değiştirilir).

Uygulama Şekli
• Menstrüel siklusun herhangi bir zamanında takılabilir (gebelik yok ise)
• Emziren kadınlarda hemen postpartum takılabilir.
• Kolun üst iç kısmına takılması tercih edilir

Etki mekanizması
Sadece progestin içeren kontraseptifler ile aynıdır.

Etkinlik
İmplantlarda birinci yılda (%) gebelik riski 0.05’tir. Gebeliklerin çoğu ilk takıldığında olur.
Başarısızlıkların %30’u ektopik gebeliktir.

Avantajları
• Güvenli ve oldukça etkin (teorik etkinliğe yakın)

114
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Sadece progestin içerirler, östrojenin kontrendike olduğu olgularda kullanımı uygun

• Post-partum iyi bir seçenek, emzirenlerde uygun
• Metabolizma üzerine belirgin etkisi yoktur, lipid profilini değiştirmez
• Fertiliteye çabuk dönüş (depo-MPA aksine), çıkarıldıktan 48 saat sonra dolaşımdaki
hormon düzeyleri ölçülemez hale gelir.
• Adölesan kemik dansitesinde azalma olmaz.
• Endometrium ve over kanser riskini azaltır.

Dezavantajları
• %80 hastada anormal kanama paterni görülür. Metodun terkedilmesinin en sık
nedenidir, bunu baş ağrısı izler.
• 6 aylık kullanım sonrası glukoz ve insülin düzeylerinde değişimler ortaya çıkar.
• FSH süprese olmadığı için over kistleri oluşabilir, normal sikluslu kadınlara göre
adrenal kitle sıklığı 8 kat artmıştır.
• Takılması ve çıkarılması cerrahi prosedür gerektirir, çıkarılırken % 5 komplikasyon
olur. İmplantlar cilt altında görülebilir.
• STD’ye karşı koruma sağlamaz. Herpes infeksiyonlarında artış olabilir.
• Mastalji, akne artışına neden olabilir. Akne SHBG düzeylerindeki azalmaya bağlı
olarak gelişir.

Endikasyonları
• Etkili ve uzun süreli metod isteyen kadınlar
• KOK kullanıp östrojene bağlı yan etkileri görülenler
• Günlük hap almakta zorluk çekenler
• Doğurganlık çağını tamamlamış ancak sterilizasyon istemeyen
• Anemi ve ağır kanama öyküsü olan (menstrüel kan kaybını azaltır)
• Kronik hastalığı olan ve gebelik istemeyen kadınlar

Kesin Kontrendikasyonlar
• Aktif tromboflebit veya tromboembolik hastalık
• Tanı almamış genital kanama
• Akut karaciğer hastalığı
• Benign veya malign karaciğer tümörü
• Bilinen veya şüphelenilen meme kanseri

Göreceli kontrendikasyonlar
• 35 yaş üstü, sigara kullanımı (>15 adet/gün)
• Ektopik gebelik öyküsü

115
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Diyabet
• Hiperkolesterolemi
• Hipertansiyon
• Kardiyovasküler hastalık öyküsü
• MI, SVO, angina veya eski tromboembolik olay öyküsü
• Yapay kalp kapağı
• Safra kesesi hastalığı
• Kronik hastalık

POSTKOİTAL KONTRASEPSİYON

Fertilize olmuş ovumun fertilizasyondan 6 gün sonra implante olduğuna inanılmaktadır. Bu 6

günlük interval fertilizasyon gelişse bile gebeliği önlemek için bir seçenektir. Gebeliğin önlemi tek
başına östrojen veya kombine hormonal metotlarla, RIA’lar ile gerçekleşebilmektedir.

Endikasyonları:
1. Cinsel tecavüz
2. Kondom yırtılması, diyafram kayması
3. Kontraseptif kullanılmaması

Metodlar:
A. Hormonal: (ertesi gün hapı) Korunmasız koitusu takiben ilk 72 saat içinde (12-24
saat içinde daha etkili) yüksek doz östrojen veya östrojen + progesteron kombinasyonu
içeren preparatlar verilir.

B. Gebeliği önleyici etki mekanizması:

• Ovulasyonun engellenmesi veya geciktirilmesi (en önemli)
• Endometriumda asenkron gelişme
• Sperm penetrasyonunun ve tubal motilitenin değişmesi

• Hormonal postkoital kontrasepsiyon yöntemleri ile istenmeyen gebelik oranları %75 oranında
azalmıştır.

5 rejim vardır:
1. Yuzpe metodu: Levonorgestrel 0.25 mg + etinil östradiol 50 µg; 2x2.

116
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

2. Levonorgestrel 0.75mg; 1x1. Kombine formlara oranla daha iyi tolere edilir ve
postovulatuar fertilite regülasyonu için Yuzpe metodundan daha etkilidir.
Hormonal acil kontrasepsiyon metotları içinde en etkin olandır. 5
güne kadar geçerliliğini korur.
3. Norgestrel (mini hap) 0.0375 mg; 20x2 (daha az bulantı ve kusma).
4. Mifepriston (RU 486; progesteron etkisini bloke eder) 600mg 1x1, epostan
(progesteron yapımını bloke eder). Östrojen-progesteron kombine uygulamalarda
ilk dozun ilk 72 saat içinde uygulanması gerekirken, mifepriston ilişki sonrası 17.
güne kadar etkilidir. Temel etki mekanizması implantasyonun engellenmesidir
(menstruel indüksiyon). Yuzpe rejimine oranla daha etkindir.
5. Metotreksat 50 mg/m2 + misoprostol 800 µg; ilk 5-7 gün içinde uygulanırsa, takip
eden 63 gün içinde oldukça etkilidir.
B. Mekanik: Korunmasız ilişkiyi takip eden 7 gün içinde uterin kaviteye bakırlı RIA
yerleştirilir. Tecavüz olgularında veya çok seksüel partneri olan kadınlarda tercih
edilmez.
Hormonal postkoital kontrasepsiyonun en önemli yan etkisi bulantı ve kusmadır. Kusma
halinde yeterli doz alınamadığından gebelik riski artar. Bu nedenle sıklıkla antiemetikler
ile birlikte verilir. Eğer gebelik oluşursa fetus için artmış herhangi bir risk yoktur.
Hormonal postkoital kontrasepsiyonda teorik olarak pıhtılaşma faktörleri artar bu
nedenle risk grubunda olanlara uygulanmamalıdır yada levonorgestrel metodu tercih
edilmelidir. Tüm postkoital kontrasepsiyon yöntemlerinde başarısızlık halinde ektopik
gebelik riski artar.

CERRAHİ STERİLİZASYON

TÜP LİGASYONU
Başarısızlık oranı 1/300’dür. Bu işlem için sürekli ve kesin medikal kontrendikasyon
yoktur. Tekrar tüp devamlılığının sağlanması işleminde başarı şansı %70’lere
ulaşmaktadır. Tubal devamlılığın cerrahi olarak tekrar sağlanmasını takiben dahi; ektopik
gebelik oluşma riski %10’dur.

Girişimin zamanlaması
İnterval (non-puerperal), postpartum veya postabortal yapılabilir. İnterval uygulamada
siklusun proliferatif fazında yapılır; böylece luteal gebeliklerden kaçınılır.
En sık sezaryan sırasında uygulanır. Vajinal doğumu takiben erken puerperal (doğumu
takiben 12-24 saatte) dönemde yapılması uygundur. Postpartum ilk 48 saat içinde
yapılırsa infektif morbidite artmaz.

Avantajları
Tubal sterilizasyon sonrası over kanseri ve salpenjit riskinde azalma gelişirken, cinsel
tatmin artmaktadır.

117
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Teknikler
A. Laparotomi (genellikle minilaparotomi teknikleri kullanılır). Yöntemler:
a. Pomeroy (en basit)
b. Madlener (en az güvenilir)
c. Irving (en güvenilir, ancak en zor)
d. Parsiyel ve total salpenjektomi
e. Kornual rezeksiyon

B. Laparoskopik yöntemler:
a. Bipolar elektrokoagulasyon: 2. en yüksek başarısızlık
b. Unipolar elektrokoagulasyon: En düşük başarısızlık
c. Silastik halka : Viseral yaralanma riski yüksektir
d. Yaylı Klipsler : En yüksek başarısızlık

C. Nadiren kullanılan teknikler:

a. Vajinal sterilizasyon (kolpotomi, kuldoskopi): Daha yüksek infeksiyon ve
başarısızlık oranı
b. Histeroskopi:
• Termokoagulasyon
• Elektrokoagulasyon
• Sklerozan ajanlar

• Tubal sterilizasyon sonrası gelişen tüm gebelikler aksi ispat edilmedikçe ektopik olarak kabul
edilmelidir. Gebelik olduğu taktirde ektopik gebelik riski elektrokoagulasyon sonrası en
fazladır.

Post-tubal sendrom
Tubal steralizasyon sonrasında nadiren oluşan bir durumdur. Menstruel paternde
değişiklik, mensturasyon kan miktarında değişiklik (sıklıkla menoraji), dismenore veya
menstruel siklusla ilgili subjektif semptomlar bulunur. Nedeni ovaryan kan akımındaki
değişimler olabilir.

VAZEKTOMİ (ERKEK STERİLİZASYONU)

Vas deferensin bilateral olarak bağlanmasıdır. Tüp ligasyonuna oranla daha kolay ve
başarılı iken, komplikasyon oranı daha düşüktür. Lokal anestezi altında, yaklaşık olarak
20 dakikada işlem tamamlanır.
Başarısızlık oranı tüp ligasyonuna oranla 10-37 kat azdır. En sık rastlanan başarısızlık
nedenleri cerrahi teknik hata, ligasyon sonrası çok erken dönemde korunmasız ilişki ve

118
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

rekanalizasyondur.
En belirgin dezavantajı işlem sonrası fertilite kaybının uzun sürmesidir. Vazektomi
sonrası sterilite gelişmesi ortalama 3 ay (20 ejekülasyon) sonra ortaya çıkar. Ard arda 2
kez negatif sonuç elde edinceye kadar ek kontraseptif yöntem uygulanmalıdır.

• Adolesanlarda en ideal kontraseptif yöntem KOK’dur.

• 35 yaş üzeri kadınlarda RIA en mantıklı kontraseptif alternatiftir.
• Emziren kadınlarda sadece progestin içeren haplar en iyi tercihtir.
• Elektif kürtaj bir kontraseptif yöntem değildir.

Medikal abortus için kullanılan ilaç kombinasyonu:

Mifepriston (RU-486)+misoprostol

İnfertilite 1 yıl korunmasız ilişkiye rağmen gebelik oluşmamasıdır. Çiftlerin %10-15’de infertilite
problemi bulunmaktadır. Primer infertilitede daha önce hiç gebelik oluşmamışken, sekonder
infertilitede geçmişte gebelik öyküsü bulunmaktadır.

• Fekundabilite: Bir menstrual siklusta gebelik oluşma ihtimalidir (%25).

• Fekundite : Bir menstrual siklusta canlı doğum oranıdır.

Kadının yaşı arttıkça fekundite azalır. 20’li yaşlarda %10, 35 yaş üzerinde %25 infertildir.
Bunun en önemli nedeni hızlanmış follikül kaybı ve oosit kalite ve kapasitesindeki
azalmadır.
Kadın yaşındaki artış ile inhibin azalır ve FSH yükselir; buna bağlı olarak folliküler faz
kısalır. Ayrıca yaşlanma ile over hacmi de azalır. Over hacminin 3 cm3 altında olduğu
(normal değer: 6 cm3) olgularda ovulasyon indüksiyonuna zayıf yanıt vardır.
Fekundite azalmasın bir diğer nedeni de, yaşlanma ile birlikte uterusun (endometriumun)
reseptivite/implantasyon yeteneğinin azalmasıdır.

119
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Fekundite azalmasının bir diğer nedeni, ileri yaş gebeliklerinde sık görülen spontan abortus
sıklığında artış ve kromozom anomali oranındaki artışlardır. Baba yaşının artışı (>40) ile sperm
konsantrasyonu azalırken, otozomal dominant doğum defektleri artar.

İNFERTİLİTE ETİYOLOJİSİ
İnfertilite Nedenleri Prevalans
Erkek faktörü %25-40
Kadın faktörü %40-55
• Ovulatuar disfonksiyon %30-40
• Tubal-peritoneal faktör %30-40
• Bilinmeyen %10-15
• Diğer sebepler %10-15
Kadın + Erkek %10
Bilinmeyen %10

FERTİLİTE
Fertilite Gereklikleri
1. Ovulasyon oluşmalıdır
2. Fallop tüpü açık ve fonksiyonel olmalıdır
3. Spermatozoa mevcut ve fonksiyonel olmalıdır
4. Koitus zamanında ve uygun şekilde olmalıdır
5. Servikal mukus uygun olmalıdır
6. Endometrium, hazırlanmış olmalıdır
Fizyolojik Gereklilikler
Hipotalamus-hipofiz-over aksı intakt olmalıdır
Fimbria, yumurtayı yakalayarak açık, fonksiyonel tüpe
iletebilmelidir
Testisler, matür ve fonksiyonel gametler üretebilmelidir-
İlişki, siklusun ortasında gerçekleşmeli sperm vaginaya
bırakılmalıdır
Mukus kalitesi sperm giriş ve depolanmasını
kolaylaştırmalıdır
Uterus yüzeyi implantasyon için hazır olmalıdır

TANI

A. Erkek Faktörü
Testiste iki ana kompartman bulunmaktadır:

• Seminifer tübüller ⇒ Spermatogenezis (FSH ve testosteron etkisiyle)

• Leydig hücreleri à Testosteron (LH etkisiyle salınır; FSH, LH reseptörlerini artırır)

120
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Spermatogenezis (72-74 gün sürer): Spermatogonia (2n=46 kromozom taşır),

primer spermatosit (2n), sekonder spermatosit (n=23 kromozom taşır), spermatid ,
spermatozoa. Seminifer tübüllerdeki yolculuk yaklaşık 50 gün sürer, ardından
spermatozoa epididime girer ve 12-21 gün burada maturasyonunu tamamlar.
Semen içeriğinde spermatozoa, prostat, seminal vezikül ve bulboüretral bez (Cowper)
salgısı bulunur. Semen analizi, 2-3 günlük cinsel perhiz sonrası uygulanmalıdır. Normal
fertil erkeklerde sperm parametreleri zaman içinde oldukça değişiklik gösterdiğinden,
anormal sonuçlar tekrar edilmelidir.
ASA pozitifliği vazektomi, testiküler torsiyon, infeksiyon ve travma sonrası gelişebilir.
Kanda ASA pozitifliği saptanmasının klinikte bir anlamı yoktur, önemli olan servikal
mukus veya seminal sıvıdaki ASA pozitifliğidir.

Semen analizi
• İnfertil çiftlerin değerlendirilmesi semen analizi ile başlamalıdır.

SEMEN ANALİZİ: NORMAL REFERANS DEĞERLERİ

121
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Parametre Normal değerler

pH >7,2
İleri hareketli hızlı+yavaş sperm sayısı >50 ve üzeri
Morfoloji >%30 normal morfoloji
Lökosit < 1 milyon/ml
Volüm 1,5-5 ml
Sperm konsantrasyonu >20 milyon/ml
Total sperm sayısı >40 milyon/ml
Hareketli sperm sayısı >%50 ve üzeri
Kruger’e göre morfoloji >%14

Tanımlar
• Astenozoospermi ⇒ İleriye dönük hareketli sperm oranının %50’den az olması (sperm
fonksiyonunu, matür oositi fertilize etme kapasitesini gösteren
en iyi kriterdir)
• Oligozoospermi ⇒Sperm konsantrasyonunun 20 milyon/mL’den az
olması
• Azoospermi ⇒Ejekülatta sperm olmaması (tipik olarak gonadal
yetmezliğe bağlıdır)
• Teratozoospermi ⇒Normal morfolojideki spermlerin oranının %30’dan
(Kruger kriterlerine göre <%4) az olması (önemli prognostik
faktördür)
• Astenooligozoospermi ⇒ Astenozoospermi + Oligozoospermi
• Aspermi ⇒ Ejekülat olmaması
• Hipospermi ⇒ Ejekülat hacminin 2mL’den az olması

Erkek faktörü tanısında belki de en güvenilir test IVF’dir. Yeterli sayıda fertilize
olabilecek sağlıklı, matür ovum varlığında (>3 oosit ve oosit başına 20.000 sperm)
fertilizasyon gerçekleşmiyorsa erkek faktörü tanısı konur.
Erkek faktörü en sık idiopatik olarak gelişir, bununla birlikte bilinen en sık erkek
infertilitesi nedeni varikoseldir. Varikosel hemen daima sol tarafta gözlenir. Bunun
dışında sperm sayısını ve kalitesini etkileyen ilaçlar (simetidin, spironolakton, tetrasiklin,
eritromisin, nitrofuranlar vb.), çok sık veya nadir koitus, anatomik ve konjenital anomaliler
(hipospadias, retrograd ejekülasyon, vas deferens obstrüksiyonu, kriptorşizm),
infeksiyonlar (orşit) ve genetik nedenler (Y kromozomunda azospermik faktörler olarak
bilinen AZFa, AZFb ve AZFc (DAZ) delesyonları, Klinefelter sendromu, kistik fibrozis)
sayılabilir.

B. Kadın Faktörü

122
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

a. Ovulatuar disfonksiyon
En kolay tanınabilen ve en sık tedavi edilen kadın infertilitesi nedenidir. Tedavi
sonrası siklus başına gebelik oranları %15-25’dir. Bununla birlikte ilerleyen yaş ile
birlikte over rezervinde azalmaya paralel olarak ovulatuar disfonksiyonun tedavisinde
kullanılan yöntem ve farmakolojik ajanlara yanıt azalır. İleri yaş olgularda ovulatuar
fonksiyonun değerlendirilmesinde over rezer testlerinin kullanılması önerilmiştir.
Over rezervinin değerlendirilmesi:
Hormonal testler:
1. Adetin 3. günü FSH düzeyine bakılır:
• <15 IU/L = Normal
• >15 IU/L = Anormal
• >25 IU/L (veya yaş >44) = Nerdeyse sıfır gebelik şansı
• FSH/LH oranı >3.6 = düşük over rezervi ve klinik gebelik şansı
2. Adetin 3. günü bazal E2 ölçümü: E2 >80 pg/mL= düşük gebelik şansı
3. Bazal inhibin-B değeri:
• İnhibin-A dominant follikülden, inhibin-B gelişen follikülden salgılanır
• İnhibin-B düzeyi gelişen follikül sayısı ve kalitesi ile orantılıdır
• 3. gün inhibin-B düzeyi <45 pg/mL = düşük over rezervi ve klinik gebelik oranları
4. Over hacmi ve antral follikül sayısı:
• Over hacminin <3 cm3 olması halinde düşük over rezervinden bahsedilir.
• Transvajinal ultrason ile çapları 2-12 mm arasında değişen antral follikül sayısı en
az 3 ise over rezervi yeterlidir.
• Doppler ultrason ile over kan akımının ortalamanın üzerinde olduğu olgularda
ovulasyon indüksiyonuna yeterli cevap alındığı gözlenmiştir.

Düşük over rezervi için risk faktörleri

• Tek over
• Endometriozis
• Geçirilmiş over cerrahisi
• 35 yaş üzeri olmak
• Açıklanamayan infertilite

Dinamik testler:
1. Klomifen sitrat testi (CCCT):
• Adetin 5-9. günleri 100 mg/gün klomifen sitrat (CC)
• FSH düzeyleri adetin 3. (bazal) ve 10. günleri (CCCT sonrası) kontrol edilir
• FSH değerlerinin toplamı >26 IU/L veya 10. gün FSH >12 IU/L = düşük over

123
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

rezervi
2. GnRH analoğu uyarı testi (GAST):
• Adetin 2. günü bazal E2 değeri ölçülür ve takiben GnRH analoğu uygulanır.
• GnRH analoğunun flare-up etkisi ile östrojen salınımının artması gerekir.
• 3. gün E2 değeri tekrar ölçülür ve 2 kat üzerinde bir artış varsa over rezervi
yeterlidir.
3. Eksojen FSH over rezerv testi (EFORT):
• Adetin 3. günü E2 ve FSH düzeyleri ölçülür, ardından 300 IU eksojen FSH
uygulanır.
• Ertesi gün E2 düzeylerinde ortaya çıkan artışa göre over rezervi değerlendirilir.
Bu nedenle 35 yaşın üzerindeki infertil kadınlara, açıklanamayan infertilite olgularına,
aile öyküsünde prematür menopoz bulunan kadınlara, öyküsünde ovaryan cerrahi,
kemoterapi yada radyoterapi olan olgulara, sigara içen kadınlara ve gonadotropinlerle
ovulasyon indüksiyonuna kötü yanıt veren hastalara menstruasyonun 3. günü bazal
FSH, E2 ve takiben CCCT taraması yapılmalıdır.
FSH ve PRL düzeyleri normal kronik anovulatuar olgularda ovulasyon indüksiyonu ile
%90-95 başarı elde edilmektedir. Prolaktin düzeyleri yüksek olan hastalarda ovulatuar
problemler gelişebileceği gibi, luteal faz yetmezliği ve amenore nedeni de olabilirler.
Prolaktin yüksekliğinde mutlaka TSH düzeylerinin kontrolü gerekir çünkü primer
hipotiroidide PRL düzeyleri yükselmiştir.
Ovulasyon indüksiyonu yapan ajanların kullanımı ile over kanseri gelişimi arasında
ilişki olduğu iddia edilmektedir, ancak bu durum kanıtlanmış değildir. Özellikle bu
tedaviler sonrasında ortaya çıkan over kanserlerinin border-line over tümörü olduğu
bilinmektedir.
• Luteal faz defekti: Korpus luteumun yetersiz progesteron üretmesi veya yeterli
progesterona rağmen luteal fazın kısa sürmesi ile karakterizedir. Tanısında endometrial
biopside histolojik yaşın gerçek menstrual siklus gününden 2 veya daha fazla gün
geride olması şartı vardır. İnfertilite nedeni, yetersiz miktar veya süreli progesteron
salınımı nedeniyle endometriumun implantasyona hazırlanamaması ve çok erken
evrede gebeliğin abort ile sonuçlanmasıdır. Tartışmalı bir kavramdır.
b. Tubo–peritoneal faktör
Tubaların hasarlanması, obstrüksiyonu, peritubal–periovaryan yapışıklıklar (PID,
cerrahi, endometriozis) ile ortaya çıkmaktadır. PID’de infertilite açısından en sık
görülen patojen mikroorganizmalar klamidyalardır (C.trachomatis).
Tubaların açık olup olmadığını değerlendirmek için HSG yapılır (Siklusun 6-11.
günleri arasında). Toplamda 10-20 mL olmak üzere suda veya yağda eriyen
radyoopak maddeler verilerek çekilir. Tubo–peritoneal faktörlerin değerlendirilmesinde
laparoskopi ve falloposkopi altın standartdır.
c. Servikal faktör (%5)
Klasik olarak post-koital test kullanılır (Sims Hühner testi). Günümüzde temel
infertilite tetkiklerinden biri olarak kabul edilmemektedir. Amaç servikal mukus
içindeki aktif spermatozoa sayısını ve sperm yaşam süresini değerlendirmektir.

124
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Ovulasyondan 1-2 gün önce (geç folliküler faz) yapılır. Koitustan 9-24 saat sonra
değerlendirme yapılır. Motil sperm sayısı büyük büyütmeli alanda >10 ise normal
olarak kabul edilir. Anormal bulgu varlığında erkeğin semeni ile kadının servikal
mukusu in vitro karşılaştırılır (Kremer testi). Anti sperm antikor (ASA) pozitif, hormonal
(östrojen eksik), anatomik veya infeksiyöz faktörlere bağlı olarak bozuk sonuçlar
alınabilir.

Servikal faktör:

• Postkoital test (PCT=Sims-Hühner testi): Ovulasyondan 1-2 gün önce yapılır LH seviyeleri ile
günleme yapılmalıdır). Koitus’tan 2 saat en geç 24 saat sonra değerlendirme yapılır. Motil
sperm sayısı büyük büyütmeli alanda (x100) > 10 ise normal olarak kabul edilir.
• PCT (+) ise kadından ASA istenir ve IUI yapılır
• ASA (+) ise 6 ay kondom önerilir
• Kremer testi: Erkeğin semeni ile kadının servikal mukusu in vitro karşılaştırılır

d. Uterin faktör
Tansında histerosalpingografi (HSG) kullanılır. İntramural-submüköz myomlar
suçlanmaktadır. Endometrial atrofi, yetersiz implantasyonun, sperm transportunda
bozukluğa neden olabileceği düşünülmektedir. Konjenital uterin anomalilerin (uterus
septus, uterus didelfis, uterus unikornuatus) daha çok spontan abortusa neden
oldukları bilinmektedir.
Sonohisterografi, endometrial polip yada myomların tanısında HSG’ye üstündür.
Ancak uterin kavitenin değerlendirilmesinde altın standart histeroskopidir.
Asherman sendromu, endometrial polipler de suçlanmaktadır.
e. İmmünolojik faktörler
• ASA
• IgG : Semen, servikal mukus, serumda
• IgM : Serumda
• IgA: Semen ve servikal mukusta saptanabilmektedir.
• Erkeklerde normalde kan-testis bariyeri bulunmaktadır: Testiküler travma,
torsiyon, vazektomi dönüşümü ve genital infeksiyonlar ASA gelişimine neden
olabilmektedir.
• Kadınlarda vajinal epitele travma ASA (+)’liği gelişiminde etkendir.
• Antikor tespitinde en sık immunubead testi kullanılır. İmmunolojik faktör tanısında
sperm agglütinasyon testi, sperm komplemana bağımlı immobilizasyon testi ve son
yıllarda sperm mikst agglütinasyon reaksiyon testi (MAR test) kullanılır.
f. İnfeksiyonlar
• C.trahomatis, M.hominis, U.urealyticum suçlanmaktadır.

Tanısal Yaklaşım

125
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Temel testler: Semen analizi, HSG, midluteal progesteron

• Yukarıdaki testler normal ise FSH, LH, E2, PRL, TSH ölçülür, post-koital test uygulanır.
• Yukarıdaki testler normal ise, servikal klamidyal kültür ve sperm penetrasyon testleri,
endometrial biopsi ve diagnostik laparoskopi yapılır.

Tedavi

A. Erkek faktörü tedavisi

• Hipogonadotropik hipogonadizmli erkek (örn. Kallman sendromu) ⇒ pulsatil GnRH
• Retrograd ejakülatör disfonksiyon ⇒ internal üretral sfinkter basıncını arttırıcı ilaçlar
(α-adrenerjik ilaçlar: örn. fenilefrin)
• İdiopatik ⇒ Klomifen (östrojen agonist ve parsiyel antagonisti), saf FSH
• ASA (+) ⇒ prezervatif, glukokortikoidler
• Varikosel, vazektomi dönüşümü ⇒ cerrahi
• Koital fonksiyon bozukluğu, anatomik bozukluk, anormal semen analizi, kötü PCT
ve açıklanamayan infertilite varlığında intrauterin inseminasyon (IUI) yapılabilir
(servikal, fallopian, intraperitoneal ve intrafolliküler tipleri de vardır).

B. Kadın faktörü tedavisi

a. Ovulatuar disfonksiyon tedavisi
İnfertilite tedavisi sonucu en fazla yarar gören gruptur.
1. Klomifen Sitrat (CC): Fonksiyonel hipotalamus-hipofiz-over aksı
olmalıdır. Klinik etkisi antagonistiktir. Hipotalamustaki östrojen reseptörlerini bloke
ederek östrojenin (-) feed back etkisini önleyerek GnRH düzeyinin artmasına neden
olmaktadır. Çoğul gebelik oranı %5-8’dir. Klasik olarak ovulasyon indüksiyonunda
ilk basamak tedavidir. Oligo-amenoresi olan, ancak yeterli ovaryan E2’si bulunan
olgularda tercih edilir. Genellikle adetin 5. günü başlanır ve toplam 5 gün süre ile
verilir. Ektopik gebelik riskini artırmaz. Ovulatuar cevap alınmış ise 3-6 siklus
uygulanabilir.
2. Gonadotropinler: CC tedavisinin başarısız kaldığı durumlarda ve hipogonadotropik
hipogonadizme bağlı ovulatuar disfonksiyonda kullanılır. hMG (FSH+LH) fonksiyone
overi olan hastalarda kullanılır. Ovulasyon oranı %85-90’dır. Yan etkileri ovaryan
hiperstimülasyon (%1-3) ve çoğul gebeliktir (%11-44). PCOS’da pür FSH tercih edilir.
Hipogondotropik hipogonadizmde pür FSH uygun değildir.
3. İnsülin duyarlandırıcılar: PCOS bağlı anovulasyonda tek başına veya CC yada
gonadotropinler ile kombine edilerek kullanılır. (Metformin, tiazolidinedionlar)
4. Pulsatil GnRH: Hipotalamik disfonksiyon varlığında endikedir. 60-90 dakika
intervallerle pompa ile kullanılır. Ovaryan hiperstimülasyon nadiren gelişir. Çoğul
gebelik oranı %8’dir.
5. hCG: LH benzeri etkisinden yararlanmak amacıyla follikül boyutunun >18mm olduğu
ve E2 düzeyinin >600 pg/ml olduğu zaman ovulasyonu sağlamak amacıyla kullanılır.

126
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

6. Cerrahi: Overin wedge rezeksiyonu, L/S (koterizasyon, diatermi, laser vaporizasyonu)

ile ovulasyon sıklığının arttığı saptanmıştır.
7. Luteal faz defekti: CC (folliküler fazda), progesteron veya hCG (luteal fazda) verilerek
tedavi edilir.
b. Tubal-peritoneal faktör tedavisi
Ana tedavi cerrahidir. Cerrahiden fayda görülmediyse ART (yardımcı üreme
teknikleri). Tubal cerrahi sonrası fekundabilite oranları %3-5 iken, ART sonrası, fertil
grup ile karşılaştırıldığında, yaklaşık olarak aynıdır (%15-20). Ayrıca tubal cerrahi
sonrası ektopik gebelik riski ART’ye oranla daha fazladır.
Orta ve ciddi endometriozis olgularında cerrahi tedavi (laparoskopi) gebelik oranlarını
artırırken, hafif endometriozis olgularında cerrahinin gebelik oranlarını artırdığına dair
bulgular olumsuzdur.
BTL sonrası infertilite: En zor geri dönüştürülen tip elektrokoter ile yapılan BTL
(gebelik oranı %49), en kolay geri dönüştürülen ise halka ve klips yöntemleridir
(gebelik oranı %75).
c. Servikal faktör tedavisi:
Anatomik bütünlük ve yeterli miktar ve kalitede mukus üretimi şarttır. IUI
(İntrauterin inseminasyon), infeksiyonların tedavisi, östrojen eksikliğinde yerine
koyma tedavisi ve ART kullanılmaktadır.

d. Uterin faktör tedavisi

Ana tedavi cerrahidir. Endometritlerde infeksiyon tedavisi yapılır.
e. Açıklanamayan infertilite tedavisi
Eşlere yapılan infertilite çalışmasının sonuçları normal ise, açıklanamayan infertilite
söz konusudur (%15). Bu durumda uygulanan ana tedavi seçenekleri:
• Takip
• Zamanlanmış koitus
• IUI (İntrauterin inseminasyon)
• ART’dir. (Yardımcı üreme teknikleri)
Bu olgularda ideal tedavi 4 siklus CC+IUI’dır. Eğer sonuç alınamazsa bir sonraki
basamak 3 siklus hMG/FSH+IUI olmalıdır. Yanıt yoksa ART (yardımla üreme
teknikleri) düşünülmelidir.

ART (tüp bebek) yöntemleri

• GIFT (Gamet İntraFallopian Transfer)
• ZIFT (Zigot İntraFallopian Transfer)
• IVF/ET (İn-vitro Fertilizasyon/Embriyo Transferi)
• TET (Tubal Embriyo Transfer)
• ICSI (Intrasitoplazmik sperm Enjeksiyonu)
Pelvik adezyonların yaygınlığı ve durumu, hidrosalpenks varlığı, hasta yaşı ve ek
infertilite problemlerinin varlığı göz önüne alınarak ART cerrahi tedavilere tercih edilebilir.

127
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Ovulasyon İndüksiyonunun komplikasyonları:

1- Ovaryen Hiperstimülasyon Sendromu (OHSS)

• Hospitalize et
• Dengeli mayi gerekirse dijitalizasyon
• Albumin ve steroid tedavi
2- Çoğul gebelik
3- Over kanseri riski

OVARYAN HİPERSTİMÜLASYON SENDROMU (OHSS)

İatrojenik bir hastalıkdır. Eksojen gonadotropin tedavisinin ciddi bir komplikasyonudur.
Nadiren PCOS’lu hastaların spontan sikluslarında yada CC tedavisini takiben de ortaya
çıkabilir. Tipik olarak ovülasyon indüksiyonu sırasında hCG uygulanımından 7-12 gün sonra
ortaya çıkar. Ovulatuar hCG dozunun verilmediği olgularda pratik olarak gelişmez.
OHSS’da iki önemli komponent vardır: ani ve bilateral over büyümesi ve intravasküler
sıvının akut olarak üçüncü alana sızmasıdır. Overler 5-12 cm çapa ulaşabilirler, makroskopik
olarak multiple teka-lutein kistleri içerirler.

OHSS gelişimi için risk faktörleri:

• hCG uygulaması öncesinde E2 düzeyinin 2000pg/mL’nin üzerinde olması
• PCOS
• Genç yaş
• Zayıflık
Siklus esnasında hastanın hiperstimüle olacağından endişe duyuluyorsa hCG verilmez ve
siklus iptal edilir. ART sırasında kontrollü OHS yaratılır ki daha fazla fazla matür oosit
elde edilebilsin. Ayrıca ovulasyon indüksiyonu yapılan bir siklusta OHSS riski taşıyan
olgularda siklus IVF-ET siklusuna dönüştürülmelidir.

128
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Ovaryan Hiperstimülasyon Sendromu İçin Risk Faktörleri

1. Genç yaş
2. Düşük vücut ağırlığı
3. Polikistik over sendromu
4. Yüksek doz gonadotropinler
5. Daha önce hiperstimülasyon geçirmiş olmak
6. Yüksek serum östrodiol seviyeleri ve artmış sayıdaki gelişmekte olan ovaryan
foliküller
7. Ovulasyon sonrası luteal faz desteği için yapılmış hCG dozları

Klinik
• Hafif: Abdominal distansiyon, over boyutları artar, minimal belirrtiler (bulantı-kusma
yada diyare) vardır. En sık hafif form izlenir.
• Orta: Hafif bulgulara ek olarak, USG’de asit vardır.
• Ağır: Over boyutları aşırı artar (>8cm), asit, plevral effüzyon, hemokonsantrasyon,
hiperkoagülabilite, ovaryan torsiyon ve rüptür, ciddi elektrolit bozukluğu, konvülziyonlar,
solunum zorluğu, renal yetmezlik ve bazen ölüm ile seyreder. OHSS’de hastalar
genellikle hipovolemik, hiperkalemik ve azotemiktir.
Tedavi
OHSS geliştikten sonra tedavi genellikle destekleyicidir. Günlük olarak ağırlık,
hematokrit, BUN ve elektrolitler izlenmeli, sıvı elektrolit dengesi sağlanmalıdır. Ağır
olgularda asitin boşaltılması respiratuar rahatlama sağlarken, ayrıca tabloyu da hafifletir.
Over boyutları ne olursa olsun rüptür, torsiyon gibi bir komplikasyon olmadığı sürece
cerrahi tedavi uygulanmaz. Hastanın bulgularına göre medikal destek sağlanır.

Ovaryan aktivitenin yitirilmesi sonucunda menstruasyonun kalıcı olarak sonlanması menopoz

olarak adlandırılır. Menopoz ile kadının üreme yeteneği biter ve reprodüktif dönem sonlanır.
Klimakterium ise, ovaryan yetmezlikle birlikte ovulasyon frekansının azalması ile başlayıp
menopozdan sonraki belli bir dönemi içine alarak, yaşlılık (senilium) dönemine (65 yaş) kadar
devam eden bir süreçtir. Klimakterium 3 bölümde incelenir:
• Perimenopoz: Amenore epizodları ve menopoz semptomları ile giden yaklaşık 2-8 yıllık bir
dönemi kapsar. 40’lı yaşlarda, bütün kadınlarda anovulasyon belirginleşmeye başlar ve
menstrual siklus süresi değişkenlik gösterir.

129
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

İlk başlarda folliküler fazın kısalmasına (polimenore) bağlı olarak siklus sürelerinde belli
belirsiz bir kısalma olurken (bu durum daha çok erken yaşlarda menopoza giren olgular için
belirgindir), daha sonraları siklus süresi uzar ve oligo-amenore tablosu belirginleşir (bu
evrede luteal faz süresi hemen hemen değişmemiştir). Bu durum 2-8 yıl içinde menopozun
gerçekleşeceğini gösterir. Menopoz erken ortaya çıkmış ise kısa, geç ortaya çıkmış ise uzun
sürer.

• Menopoz: Menstrual siklusların tamamen kesildiği noktadır. Folliküler fonksiyon kaybına bağlı
olarak östrojen sekresyonu azalmıştır. Ortalama menopoz yaşı 51’dir. Menarş yaşı, evlenme,
boy ve ağırlık ve uzun süreli KOK kullanımı ile menopoz yaşı arasında ilişki bulunmamıştır
ancak sigara ve yüksek rakımlı yerlerde yaşama risk faktörleri arasındadır. Yetersiz
beslenenlerde ve vejeteryanlarda menopoz daha erken gelişirken, alkol kullananlarda daha
geç ortaya çıkar. Tanı retrospektiftir ve 12 aylık amenore sonrası menopoz olarak adlandırılır.

• Postmenopoz: Menopoz ile senilium arası dönemi kapsar.

Menopoz oluş şekline göre iki grupta incelenir:

1. Fizyolojik Menopoz: Mevcut oositlerin büyük bir kısmının atrezisi sonucu gelişen
tablodur. FSH ve östrojenler oositleri atreziye karşı korurken, androjenler atrezi gelişimini
artırır. Menopoz döneminde overde kalan az sayıdaki oositler gonadotropin uyarılarına
yanıt vermez. Menstruasyonun 40 yaşından önce spontan olarak kesilmesi prematür
menopoz veya prematür over yetmezliği (POF) olarak adlandırılır (%1). POF nedenleri
tam olarak bilinmese de over yapısını hasara uğratan tümörler ve infeksiyonlar POF ve
menopoz nedeni olabilirler.

2. Artifisyel Menopoz: Cerrahi olarak overlerin çıkarılması veya radyoterapi ve kemoterapi

sonrası over fonksiyonlarının kaybolmasıdır. Radyoterapi sonrası genellikle mutlak (geri
dönüşümsüz) ovaryan yetmezlik gelişirken, kemoterapi sonrası kullanılan ilaç, doz ve süre
bağımlı olarak over fonksiyonları genellikle birkaç yıl içinde geri gelmektedir. Cerrahi
menopoz sonrası vazomotor semptomlar çok hızlı bir şekilde gelişmektedir. Ayrıca
osteoporoz ve kardiyovasküler hastalık riski overleri cerrahi olarak çıkarılmış olan
hastalarda daha yüksektir. Bu nedenle histerektomi sırasında overlerin çıkarılması veya
bırakılması ile ilgili fayda/zarar ilişkisi hasta ile tartışılmalıdır.

Menopozda tarama önerisi:

• 40 yaşından sonra her 5 yılda bir tam fizik muayene
• Yıllık kontrollerde meme ve pelvik muayene, Pap smear ve seksüel geçişli hastalıklar için tarama
• 40-60 yaşlar arasında her 2 yılda bir TSH kontrolü
• 50 yaşından sonra gaitada gizli kan
• 40 yaşından sonra her yıl mammografi

130
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Semptomlar ve Bulgular
A. Üreme sistemi
• Menstrasyonun kesilmesi: En sık semptomdur. Normal bir kadında yıllar içinde
siklus süresi değişmektedir ve bu durum folliküler fazda ortaya çıkan değişimlere
bağlıdır. Menstrual kanamalar genellikle azalarak kesilir. Ani kesilme nadirdir.
Hipergonadotropik amenorenin en sık nedeni menopozdur.
• Vazomotor instabilite (sıcaklık basması): Östrojen azalmasına bağlı olarak
gelişir. Olguların %75’inde ortaya çıkar. Genellikle vücudun üst kısımlarında, başta,
boyunda ve göğüste yaklaşık 1-4 dakika süren ve gün içinde 5-10 kez tekrarlayan
kutanöz vazodilatasyona bağlı hiperemi ve ter boşalması şeklinde seyreder.

Olguların %65’de 1-5 yıl, %10 kadarında 10 yıldan uzun süre ile devam eder.
Geceleri daha şiddetli ve daha sık gelişir. Artmış santral vücut ısısı ve taşikardi
vardır. Sıcak basması cerrahi menopoz sonrası daha erken gelişir ve daha
şiddetlidir.
• Premestruel semptomlar azalır (meme hassasiyeti, ödem, baş ağrısı).
• Vajina: Vajen rugaları düzleşir, epitel incelir, kayganlık azalır. Maturasyon indeksi
bazal ve parabazal hücreler lehine bozulur. İntroidal ve vajinal atrofiye bağlı
disparoni, pruritus ve atrofik vajinit gelişebilir. Laktobasillerin sayıca azalmasına
bağlı olarak pH yükselir. Kornifikasyon sayımı prekornifiye ve kornifiye hücrelerin
total skuamöz hücrelere oranıdır ve menopozda azalır.
• Vulva: Vulvada atrofi ortaya çıkar. Distrofik lezyonlar ve vulvar intraepitelyal
lezyonlar daha sık gelişir.
• Serviks: Boyutları küçülür, erişkinlerde 2/1 olan korpus/serviks oranı,
postmenopozal dönemde 1/1’e iner. Skuamokolumnar bileşke endoservikal
kanala doğru çekilir, mukus azalır.
• Uterus: Boyutları küçülür. Myomlar küçülür, adenomyozis ve endometriozis
odakları atrofiye uğrar. Endometrium atrofiye uğrar, incelir.
• Overler: Boyutları küçülür, palpe edilemezler. 40’lı yaşlardan itibaren anovulasyon
belirginleşir.

B. Üriner sistem
• Üretra tonusu azalır, üretral karinkül gelişebilir.
• Mesane tonusu artabilir, detrusor instabilitesi (aşırı aktif mesane) ortaya çıkabilir.
• Üriner sistem atrofisi sonucu atrofik sistit (disüri ve piyüri olmaksızın urgency, idrar
sıklığı ve inkontinans ile karakterizedir) gelişir.

C. Pelvik dokular
• Pelvis tabanında tonus azalmasına bağlı olarak pelvik relaksasyon, uterus ve vajinal
prolapsus gelişebilir.
• Stres inkontinans ortaya çıkar (menopozda üretral kapanma basıncı %30 azalır)

D. Meme
• Boyutlarında küçülme olur, benign kistler ortaya çıkabilir.

131
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

E. Deri
• Kollajen içeriği ve kalınlığı her yıl %2 azalır.

F. Kemik
• Postmenopozal osteoporoz: Kemik dokusunun mikroyapısında bozulma ortaya çıkar
ve buna bağlı olarak kemik frajil hale gelir ve kırık riski yükselir.
Yaş, kemik kaybı üzerine en etkili faktördür. 35-40 yaşından sonra kemik yıkımı
yapımından daha fazla olmaya başlar ve sonuçta son menstruasyondan 20 yıl sonra
trabeküler kemikte %50, kortikal kemikte ise %30 azalma meydana gelir.
Kadının yaşamı boyunca görülen toplam kemik kaybının %75’i menopoz sonrası
dönemde meydana gelir.
Postmenopozal dönemde trabeküler kemikteki azalma östrojen yetmezliğine
bağlıdır (tip I osteoporoz). Senil osteoporozda (tip II osteoporoz) ise kortikal
kemik etkilenir. Postmenopozal dönemde ilk kayıp ve spontan kırıklar trabeküler yapı
içeren vertebralarda [torako-lomber (T12-L3 arası) çökme kırığı] oluşur. Diğer sık
etkilenen kemikler distal radius, kalça ve humerustur. Kemik dokusunu yeterince
sağlam tutabilmek için gerekli östradiol kan kritik değeri 40-50 pg/mL’dir.
• Osteoporoz POF, erken ooforektomi veya gonadal disgenezi olgularında çok daha ciddi
seyreder. Osteoporoz için kalıtım, diyette alınan kalsiyum, D vitamini miktarının azlığı,
kafein, sigara, kortikosteroid, heparin ve antikonvulzan kullanımı, ağır egzersiz,
hipertiroidi, alkolizm ve ince vücut yapısı diğer risk faktörleridir.
• Ovaryan östrojen ve HRT osteoporoza karşı koruyucudur. Östrojenler direkt olarak bu
etkiyi yaparlar. Osteoklast/osteoblast dengesi östrojen yokluğunda osteoklast lehine
bozulur.
• Osteoporoz tanısında en sık kullanılan test kemik mineral dansitometridir (BMD).
En popüler DEXA (Dual energy X-ray absorptiometry), en spesifik kantitatif CT’dir.
WHO osteoporoz tanısı için klinik bir tanımlama getirmiş ve T ve Z skorları
tanımlanmıştır.
T skoru, genç erişkin (adolesan) yaş grubunun ortalamasını; Z skoru ise kendi yaş
grubunun ortalama kemik yoğunluk değerini verir.
T skoru -1.0 SD üzerinde olanlar normal olarak kabul edilmiştir. -1.0 ve -2.5 arası
değerler osteopeni, -2.5 altındaki değerler ise osteoporoz olarak kabul edilmektedir.
BMD dışında serum PTH, kalsiyum, fosfor ve alkalen fosfataz (primer
hiperparatiroidizm), böbrek fonksiyon testleri, tiroid fonksiyon tesleri (hipertiroidi),
adrenal fonksiyon testleri (hiperkortizolizm) uygulanabilir.

132
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Menopozda BMD kullanım algoritması:

• 65 yaş üstü tüm olgular

• 65 yaş altında kemik kırıkları için ek risk faktörü taşıyanlar
• Menopozda olup kemik kırığı bulunanlar
• Osteoporoz için tedavi alacak olan ve BMD taramasının tedavi kararını etkileyecek olanlar
• Uzun süre HRT tedavisi altında olanlar
• Özel durumların dışında 2 yıldan sık aralıklarla BMD ölçümüne gerek yoktur.

• Osteoporoz tedavisinde en etkili ajanlar östrojenlerdir. Östrojen kalsiyumun

intestinal emilimini artırırken, renal atılımını azaltır. Ayrıca östrojenin osteoklast
fonksiyonu üzerine direkt etkisi de bulunur. Östrojenler 1,25 dihidroksi vitamin D’yi
artırır. Bununla birlikte progestinler, kalsiyum, vitamin D, kalsitonin, bifosfonatlar
(etidronat, alendronat ve risedronat), florid, fiziksel aktivite (haftada 3 gün 30 dk.
yürümek), sigara ve alkol alımının kısıtlanması uygulanır.
Progesteronlar osteoblastik aktiviteyi artırarak kemik kaybını önlemektedir. Bu nedenle
östrojenin kullanılamadığı olgularda tek başına osteoporoz proflaksisi için kullanılabilir.
• Selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM) nonhormonal ajanlar olup östrojen
reseptörlerine bağlanarak agonist veya antagonist etki oluştururlar. Osteoporoz
tedavisinde sadece raloksifen kullanılabilir.
• Östrojen tedavisi ile kol ve kalça kırıklarında %50-60, vertebra kırıklarında %80 azalma
ortaya çıkar.

G. Kalp-Damar sistemi
• Kardiyovasküler hastalıklar: Kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle ölümler yaş ile
artmaktadır. Menopoz sonrasında kadınlarda risk sürekli artarak 70 yaş civarında
erkekler ile eşitlenir. Buradaki en önemli faktör östrojende ortaya çıkan azalmadır. Pek
çok çalışma östrojenlerin KVS üzerine yararlı etkilerini göstermiştir. Bunlar:

a. Oral östrojenler total kolesterol ve LDL’yi azaltırken, HDL’yi (en önemli) ve

kısmen trigliserit düzeylerini arttırır. Progesteron HDL ve trigliserit düzeylerine
östrojenin etkilerini kısmen inhibe ederken, kolesterol ve LDL üzerine etki etmez.
b. Direkt anti-aterosklerotiktir. Bu etkisi progesteron tarafından antagonize edilmez.
c. Vasodilatatör ve trombosit agregasyonunu önleyici faktörleri [özellikle nitrik oksit
(NO) ve PGI2] arttırır ve ayrıca endotelden bağımsız mekanizmalarla
vazodilatasyonu sağlar. Fibrinojen düzeylerini azaltır. Koagulasyon sistemine olan
bu etki düşük dozlarda (0.625 mg/gün konjuge östrojen) sağlanırken, yüksek
dozlarda bu etki kaybolmaktadır. Progesteron akut vazodilatasyonu kısmen inhibe
eder.
d. Kalp üzerinde direkt inotropik etkilidir. Bu etki progesteron tarafından kısmen
inhibe edilir.
e. ACE ve renin düzeylerini azaltır. Bu etki progesteron tarafından antagonize

133
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

edilmez.
f. Kalsiyum kanal blokajı yaparken, potasyum kanallarını açar.
g. Periferik glikoz metabolizmasını düzeltir ve sonuçta dolaşımdaki insülin
düzeylerini azaltır (non-oral kullanım insulin metabolizması üzerine çok hafif etki
gösterir).
h. Östrojen aynı zamanda antioksidan etki gösterir ve lipoprotein oksidasyonunu
inhibe eder. Endotel hücrelerini hasardan korur. Bu etki progesteron tarafından
antagonize edilmez.
i. Homosistein düzeylerini azaltır.
• Menopozdan 2-3 yıl sonra total kolesterol, trigliserit ve LDL artar, HDL azalır. LDL/HDL
oranı yükselir.
• HERS I ve II çalışması (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) östrojen +
progesteron kombinasyonunun kalp hastalıkları üzerine primer koruyucu etkisi
bulunmadığını, hatta ilk dönemlerde tam tersine kardiyovasküler hastalık riskini
artırdığını ortaya koymuştur.
• WHI (Women’s Health Initiative) çalışması da bu bulguları desteklemiş, MI ve koroner
kalp hastalığı riskinde artış olduğunu göstermiştir.

• Menopozdaki kadınlarda en sık ölüm nedeni kalp hastalıklarıdır.

• Östrojen fizyolojik olarak kardiyovasküler sistemde olumlu etklidir. Ancak endotel hasarı olan
olgularda tromboemboli riskini artırır. Kombine HRT alanlarda kalp hastalığı riski artmıştır
(WHI çalışması).

• ASRM 2006 bildirgesinde kalp hastalıklarında ne tedavide ne de proflakside HRT

önerilmemektedir.

H. Merkezi sinir sitemi

• Östrojen eksikliğine bağlı olarak postmenopozal kadınlarda konsantrasyon güçlüğü,
yakın dönem hafıza problemleri ortaya çıkar. Bu bulgular yaşlanma ile ilişiklendirilebilir
ancak, östrojenin replasman tedavisi mental fonksiyonlar üzerine pozitif etkisi
gösterilmiştir.
• Alzheimer hastalığının önlenmesinde östrojenin rolü henüz net olarak aydınlatılmış
değildir.

İ. Psikolojik değişimler
• Menopozal sendrom: Yaşam kalitesi ciddi olarak azalır. İrritabilite, uykusuzluk,
ekstremitelerde karıncalanma hissi, adele ve eklem ağrıları gelişebilir.
• Psikolojik değişiklikler: Depresyon, irritabilite, anksiete, gerginlik, huy değişiklikleri,
uykusuzluk gelişebilir.

134
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Seksüel fonksiyon: Kadınlık içgüdüsünde azalma, libido ve seksüel olarak

uyarılabilirliğin azalması ve seksüel ilişki sonrası hayal kırıklığına uğrama hissi ortaya
çıkar.

J. Hormonlar
• Premenopoz evresinde östrojen düzeyleri yükselmiştir, buna karşılık LH ve progesteron
düzeyleri değişmemiştir. Bu evrede FSH’daki yükselme östrojen düzeylerindeki
azalmaya bağlı değil, inhibin düzeylerindeki azalmaya bağlıdır. Ancak postmenopozal
dönemde ovaryan steroidlerdeki azalmaya bağlı olarak gonadotropinler (FSH ve LH)
yükselir. Önce FSH artışı olur, 1-3 yıl sonra düzeyleri tepe yapar.

Erken premenopozal dönemde FSH’daki yükselmeye yanıt olarak henüz rezistansın

başlangıcında olan overler multifolliküler gelişim ile yanıt verirler. LH inhibinin negatif
feed-back etkisinden daha az etkilendiğinden FSH’dan sonra yükselir. Yine bu evrede
GnRH düzeylerinde herhangi bir değişim olmadığı, normal folliküler gelişim ve
ovulasyon olabileceği gibi korpus luteum fonksiyonunun da tam olabileceği
gösterilmiştir.

FSH ve LH’nın birlikte yükselmesi (menopozdan 1-3 yıl sonra) ovaryan yetmezliğin
kesin bulgusudur. FSH’nın 30 IU/mL’den yüksek olması, LH’nın 20 IU/mL’den yüksek
olması, E2’nin 10-20 pg/mL (düşük) olması, E3’ün 30-70 pg/mL (yüksek) olması
postmenopozal değerlerdir. (FSH/LH oranı 1’den büyüktür). Cerrahi menopoz sonrası
FSH ve LH değerleri postmenopozal düzeylere yaklaşık 1 ay sonra ulaşır.

FSH ve LH artışı, östrodiol azalışı 40 yaş üzeri olguda menopozu, 40 yaş altında prematür ovaryan
yetmezliği gösterir.

• Menopozdan sonra over, temel olarak androstenedion ve testosteron sekrete eder.

Androstenedion düzeyi ilk birkaç yıl değişmezken, takip eden dönemde %50 azalır.
Premenopozal evrede dolaşımdaki androstenedionun %45’i ve testosteronun %25’i
overlerde sentezlenirken, postmenopozal evrede dolaşımdaki androstenedionun %80’i
adrenal, %20’si over kaynaklıdır. Testosteron düzeyleri ise hafif bir azalma gösterir. Bu
azalma spontan menopozda çok az iken, cerrahi menopozda daha fazladır.
Ooforektomi sonrasında testosteron düzeylerinde ortaya çıkan belirgin azalma (%60)
postmenopozal overlerde, premenopozal overlere oranla çok daha fazla testosteron
sentezlendiğini ve asıl kaynağın over olduğunu göstermektedir. Burada kaynak LH
reseptörleridir. DHEA (%60) ve DHEAS (%80) düzeyleri yaşla birlikte azalır.
Postmenopozal evrede de bu hormonların ana kaynağı adrenaldir ve ortaya çıkan
azalmaya “adrenopoz” adı verilmektedir.
• Postmenopozal dönemde östrojen üretimi azalır ve E1 temel olarak androstenedion ve
testesteronunun periferik aromatizasyonu ile oluşur ve E1/ E2 oranı E1 lehine
artar. Menopozda E2’nin ana kaynağı adrenaldir.
• Postmenopozal dönemde ovulasyon gerçekleşmediğinden progesteron düzeyleri

135
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

düşüktür. Bu evrede progesteronun ana kaynağı adrenaldir.

• Menopozda FSH, LH, E1 düzeyleri artarken, inhibin, E2, DHEA, testesteron,
androstenedion ve progesteron düzeyleri azalır. Kortizol ve aldosteron düzeyleri
ise değişmez. Menopozda artan gonadotropinler (FSH ve LH) seniliumda en alt
düzeylere iner.

LEPTİN

• Leptin 7q da yer alan obezite geni ürünüdür.

• Leptin gece salınımı artar.
• Leptin çoğunlukla yağ dokusundan salınır. Az da olsa plasenta ve beyinden de salınır.
• Leptin termojeniktir.
• Leptin santral etki ile GnRH salınımı artırır.
• Androjenler leptin düzeyini azaltır
• Luteal leptin artar.
• Obezite ile insülin artar, insülin artışı kemik yapımını artırır ve osteoporoz azalır.

MENOPOZ
• FSH artar
• LH artar
• Östradiol azalır
• Inhibin B azalır
• DHEA, DHEAS azalır
• Testosteron azalır
• Androstenedion
• Östron (E1) dominansı
• Östronun metabolik öncüsü androstenedion iken, östradiolün öncüsü testosterondur.
• Östrojen yağ dokusu, uterus, karaciğer, kas, deri, kıl follikülü, sinir sisteminde ve kemik
iliğinde konversiyon yoluyla oluşur.
• Post menopozal overler önemli bir androjen kaynağıdır.

KADINLARDA SEKS STEROİDLERİNİN KAYNAĞI

Östrojen Testosteron Androstenedion Progesteron Gonadotropin
seviyeleri

136
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Menopoz FSH ile stimüle Over ve Over follikülleri ve Korpus luteum Menstrüel
öncesi olan folliküllerden androstenedionun adrenal sekresyon (over) siklus ile
üretilen östradiol periferik dönüşümü beraber
dalgalanma
gösterir
Menopoz Adrenal Over ve adrenal Ağırlıklı adrenal Adrenal Kalıcı bir
sonrası androstenedionun sekresyon sekresyon ve over steroidlerin biçimde
östrona periferik periferik yükselmiştir
dönüşümü aromatizasyonu
ID:12t031

Organ veya Sistem
Vulva
Vajina
Mesane ve Üretra
Uterus ve Pelvis Tabanı
Deri ve Mukozalar
Vokal kord
Kardiovasküler Sistem
Kemik Metabolizması
Meme
Nöroendokrin
KLİMAKTERİK SEMPTOMLAR
Muhtemel Semptomları
• Atrofi
• Distrofi
• Pruritus vulva
• Atrofik ve infeksiyöz vajinit
• Disparoni
• Hafif kanlı akıntılar
• Sistouretrit
• Ektropion
• Pollakiüri
• Urge inkontinans
• Stres inkontinans
• Uterovajinal prolapsus
• DUK
• Atrofi , kuruluk ve kaşıntı
• Kolay travmatize olma
• Esneklik kaybı
• Saçlarda kuruluk ve dökülme
• Yüzde hafif kıllanma
• Ağız kuruluğu
• Ses karakterinde değişme ve kalınlaşma
• Ateroskleroz
• Koroner kalp hastalığı riskinde artış
• Osteoporoz ve buna bağlı kırıklar
• Meme çapında küçülme
• Memede gevşeme ve sarkma
• Sıcak basması
• Psikolojik semptomlar
• Uyku düzensizlikleri
ID:12t031

Önleme
Fizyolojik menopozu önleyebilecek yada geciktirebilecek bir yöntem yoktur ancak

137
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

artifisyal menopoz engellenebilir. Başka bir nedenle yapılan laparotomi esnasında

proflaktik ooforektomi postmenopozal olgularda sıkılıkla uygulanan bir prosedürdür ancak
overlerin postmenopozal hormonal aktivitelerinin devam etmesi nedeniyle bu konu
tartışmalıdır.

Tedavi
Amaç eksik olanı yerine koymaktır. Premenopozal bazı olgularda vazomotor semptomlar
ortaya çıkabilir. Bu olgularda düşük doz KOK’ler semptomları geriletecektir. Her ne kadar
KOK’de kullanılan östrojen dozu postmenopozal hormon tedavisinde kullanılan dozun 4
katı olsa da, risk faktörü taşımayan olgularda menopoz dönemine kadar ciddi bir risk
oluşturmadan kullanılabilir. Premenopozal geçiş döneminde siklik progesteron tedavisi
alternatif olabilir.
Menopozda tedavi iki ana grup altında toplanabilir:

1. Hormon replasman tedavisi (HRT)

2. Diğer tedavi yöntemleri
HRT’de en sık kullanılan östrojenler gebe kısrak idrarından elde edilenlerdir (ekin
östrojenler). Doğal olanlar GIS’de süratle inaktive olurlar ve etkinlikleri azalır, bu nedenle
mikronizasyon işleminden geçirilmelidir. Oral sentetik östrojenler uzun yarılanma ve
metabolik yan etkilerinden dolayı oral HRT’de kullanılmamaktadırlar.
Öte yandan etki ve metabolizmaları farklı olduğu için veriliş yoluna göre de sınıflanırlar:
a. Oral östrojenler
b. Parenteral östrojenler (transdermal, perkütanöz, transvajinal, implant, injektabl,
intranasal spreyler, sublingual)

A. Oral östrojenler

Barsaklardan emilim sonrası E2 → E1 dönüşümü gerçekleşir. Ardından portal

dolaşımla karaciğere ulaşır ancak karaciğer konsantrasyonları dolaşımdaki
konsantrasyonlarından 5 kat daha fazladır. Bu durum ilk geçiş etkisi olarak
adlandırılır.

Buna bağlı olarak karaciğerde protein sentezi (hormon bağlayıcı globulin, pıhtılaşma
faktörleri (özellikle FVII), anjiotensinojen, lipoprotein) suprafizyolojik düzeylerde artar.
Etinil östradiol ve konjuge östrojenlerde veriliş yolu ne olursa olsun karaciğer üzerine
etki doğal östrojenlere oranla daha fazladır. Oral replasmanda E1 düzeyleri diğer
uygulama yollarına göre daha yüksektir (3 kat). Bununla birlikte transdermal
uygulamada E1:E2 oranı 1:1’dir.

Oral yolun en önemli avantajı kullanım kolaylığı ve ucuz olması iken, en belirgin
dezavantajları hergün ilaç alma zorunluluğu, yüksek dozlara gereksinim ve
gastrointestinal emilim farklılıklarına bağlı değişken ilaç konsantrasyonlarıdır.
• İlk geçiş etkilerinden dolayı oluşan dezavantajları:
O Karaciğerde yüklenme, anjiotensinojende (renin substrat), FVII, trigliserid
düzeylerinde artış

138
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

o Yüksek dozda insülin resiztansında artma → glukoz toleransı bozulabilir.

o Safra taşı oluşumunu arttırır.
• İlk geçiş etkilerinden dolayı avantajları:
o HDL2 (kardioprotektif) artar, lipoprotein - A, LDL ve total kolesterolde azalma
o Fibrinojen düzeyinde azalma

B. Transdermal/perkütan östrojenler
Cilde yapıştırılan yama veya perkütan jel şeklindedir. Düşük doz doğal östrojen
içerirler ve fizyolojik E2:E1 oranları elde edilir.

İlk geçiş etkileri yoktur bu nedenle hiperlipidemik olgularda tercih sebebidir.

Antitrombin III düzeylerini oral östrojenlere göre daha fazla arttırırlar bu nedenle
hipertansiyon ve tromboembolik hastalık geçirenlerde tercih sebebidir. Buna
karşın HDL ve HDL2 düzeyleri üzerine oral kullanım kadar etkin değillerdir.
Bu yolun en önemli özelliği progesterondan bağımsız olarak tigliserid
düzeylerinde oluşturduğu azalmadır. Bu nedenle trigliserid düzeyleri yüksek olan
kadınlarda ilk tercih edilen tedavi şeklidir. Karbonhidrat metabolizması üzerine olumlu
etki gösterir ve insülin direncini azaltırlar. Bu nedenle diyabetik olgularda oral
kullanıma oranla daha çok tercih edilir.

139
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Transdermal östrojen replasmanı 7 durumda önerilmektedir ve oral kullanıma üstünlük sağlar:

1. Diabetiklerde veya periferik insülin direnci artmışlarda: Pankreas hücrelerinin glikoza
cevabını oral östrojenlere göre daha çok artırır, karaciğerde insülin klirensini hızlandırır ve
bu yolla karbonhidrat metabolizmasına olumlu etki sağlar.
2.Hipertansiyonu olanlar: Karaciğerde ilk geçiş etkisi olmadığı için renin substratı artışı
sağlanmaz.
3.Tromboembolik olay geçmişi olanlar: Karaciğerde ilk geçiş etkisi olmadığı için pıhtılaşma
faktörlerini ve özellikle de faktör Vll’yi artırmaz, ayrıca antitrombin III oral östrojenlere
göre daha da azaltır.
4. Karaciğer hastalığı öyküsü olanlar
5. Kolelitiyazis olanlar: Östrojen düzeyleri oral yolla alındığı zamanki kadar yükselmez. Bu da
safranın kolesterol satürasyon indeksini bozmaz. Böylece safra taşı oluşmasında artışa neden
olmaz.(Safranın kolesterol satürasyon indeksini en fazla bozan östrondur)
6.Hiperlipidemisi olan kadınlar: Özellikle trigliserid seviyesinde anlamlı şekilde ve progesteron
kullanmadan azalmaya neden olması en önemli özelliğidir. Oral kullanımda trigliserid seviyeleri
artmakta ve bunları düşürmek için progesteron kullanımı gerekmektedir. Buna karşın
HDLdüzeyinde azalma, yaptığı yönünde de yayınlar vardır. Bu sebeple
hiperkolesterolemisi olanlarda oral yol tercih edilmelidir.
7.Antiepileptik kullanan epilepsili kadınlar: Ayrıca yine ilk geçiş etkisi olmadığı için epilepsili
kadınlarda antiepileptik ilaç kullanımından minumum etkileneceği için tercih edilmelidir.
Transdermal östrojen kullanımı kardiyovasküler sistem, osteoporoz, ateş basmaları,
uykusuzluk ve depresyon gibi semptomlarda oral östrojenlerden farklı etki göstermez.,

Transdermal yamalar rezervuar ve matriks sistemler şeklinde geliştirilmiştir. Uygulama

sonrası 1 haftaya kadar östrojen dozu sabit kalır ve yamaların haftalık olarak
yenilenmesi gerekir. Transdermal yama sistemlerinde günlük ilaç alımı olmadığından
hasta uyumu daha iyidir. Bununla birlikte pahalı olmaları, allerjik cilt reaksiyonlarına
neden olmaları dezavantajlarıdır.
Perkütan jellerin en önemli dezavantajı günlük kullanım gerekliliği, oral preparatlara
göre daha pahalı olmaları, progesteron içermediklerinden endometriumu olan
kadınlarda tedaviye progesteronun ayrı bir preparat şeklinde eklenmesi gerekliliği ve
deriden emilen miktarın hastadan hastaya değişiklik göstermesidir.

Transdermal kullanımın oral kullanıma tercihi soru olarak sorulduğunda; karaciğerdeki ilk geçiş
etkisinin olmadığı ve karaciğerde mikrozomal enzim indüksiyonu yapan ilaçlarla ilaç etkileşimi
olabileceği hatırlanmalıdır.

140
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

C. Vajinal östojenler
Bazı hastalarda vajinal atrofi sistemik östrojene tam olarak cevap veremez yada
vajinal atrofinin düzeltilmesi ön plandadır ve diğer sistemik etkilerden kaçınmak
istenebilir. Bu hastalarda vajinal östrojen uygun replasman yöntemidir.
Başlangıçta östrojenlerin vajinal emilimi hızlı iken, epitelin kornifikasyonunu takiben
(yaklaşık 15 günde) emilim azalır.
Bu nedenle bu yol sistemik etki amacı taşımaz ve verilen dozlar vazomotor
semptomları engellemek için yeterli değildir. Verilen dozun etkinliği lateral vajinal
duvardan ölçülen pH ile takip edilir. pH’nın 4.5’dan küçük olması yeterli
östrojenizasyonu gösterir. 6-12 aydan fazla vajinal uygulamalarda endometrial
örnekleme yapılmalıdır.

D. Östradiol implantları
17 ß östradiol içeren implantlar şeklindedir ve yılda iki kere subkütan olarak karın
ve bacak cildine uygulanır. İmplantlara testosteron ilavesi de yapılabilir ve kemik
yoğunluğu üzerine etkileri diğer sistemlere göre daha yüksektir.
Uzun etkili olmaları nedeniyle hasta uyumu iyidir ve cerrahi menopoz olgularında ideal
replasman yöntemleri arasında kabul edilir. En önemli dezavantajları
suprafizyolojik E2 düzeylerine neden olabilmeleri ve uygulanmasının cerrahi bir
işlem gerektirmesidir.

E. İntranazal uygulama
Östradiol sprey burundan günlük uygulanır. Kan östradiol seviyesindeki değişkenlik
oral östradiole göre daha azdır.

Progesteronlar
Amaç östrojenin endometriumdaki etkilerini karşılamaktır. Karşılanmadan kullanılan
östrojen endometrium kanser riskini 3-8 kat arttırır. Endometrium üzerine etkileri süre
bağımlıdır. Siklus içinde 12 gün progesteron kullanılırsa endometrial hiperplazi elimine
edilir.
Mikronize progesteronun sedatif etkisi vardır. Bu etki metaboliti olan pregnenolon ve
allopregnenolona bağlıdır. Bu bileşikler MSS anestetikleri gibi aktivite gösterirler. Bu
nedenle mikronize progesteron kullanacakların ilaçlarını yatarken almaları önerilir. Bu etki
uyku zorluğu olanlarda bir avantaj olabilir.

Antiöstrojenik etkileri şu mekanizmalarla olur:

a. Hücrelerde östrojen reseptör sayısını azaltır.
b. 17ß hidroksisteroid dehidrogenaz ve sulfotransferaz enzimlerini aktive ederek E2 →
E1 dönüşümünü artırır.
c. Hücrenin mitotik aktivitesini azaltır.

141
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Doğal ve sentetik formları vardır. Doğal olanlar GIS’de süratle inaktive edilirler
(mikronize formları var). Ayrıca doğal progesteronlar ciltten sentetik progestinlere
oranla daha az oranda emilir. Sentetik formlar (progestinler) üç gruptur:
1. Pregnan grubu: 21 karbon atomlu progesteron deriveleridir.
• Medroksiprogesteron asetat
• Megestrol asetat
• Klormadion asetat
• Siproteron asetat
2. Estran grubu: 19 karbonlu androstan-testesteron deriveleridir.
• Noretindron
• Noretinodrel
• Noretindron asetat
• Etinodiol diasetat
3. Gonan grubu : en yeni bulunan grup, 18 karbonlu nukleus içerirler)
• Levonorgestrel
• Desogestrel
• Norgestimate
• Gestoden
• Pregnan grubu (doğal progesterona yapısal olarak en yakın) postmenopozal HRT’de
daha yaygın kullanılır, çünkü östrojenin lipid metabolizması üzerinde sağladığı olumlu
değişimleri azaltıcı etki bu grupta en azdır. Bu grupta mineralokortikoid etkiler daha
belirgindir (göğüslerde gerginlik, şişkinlik, kilo alımı ve depresyon).
• Estran grubu daha potent bileşiklerdir ve gonadotropinleri suprese edebilirler. Ayrıca
bu grubun androjenik etkileri daha güçlüdür.
• Gonan grubu ise endometrium üzerine en az etkilidir.

Drospirenon
• Spironolakton anoloğudur.
• Doğal progesterona en çok benzeyen sentetik porogestindir.
• Anti-mineralokortikoid etkilidir.
• Anti androjeniktir.

Progesteronlu rahim içi araç

Levonorgestrelli RIA postmenopozal hastalarda kullanılabilir. Endometrium etkili bir
şekilde korunur. Kontraseptif etkisi nedeniyle menopozal geçiş döneminde istenmeyen
gebeliklerin önlenmesinde oldukça etkilidir. Sistemik etkiler çok az olduğundan östrojenin
faydalı lipid etkileri engellenmez. Bu yöntem progesteronun sistemik etkilerini en aza

142
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

indirir ancak hiçbir zaman tamamen ortadan kaldırmaz.

Vajinal progesteronlar
Progesteron içeren suppozituar, jel veya kremler, IM uygulamaya oranla uterusta daha
yüksek oranda birikir. Uterus üzerine olan bu “ilk geçiş etkisi” ile daha düşük dozların
kullanılabilmesi ve sistemik etkilerin daha az olması en önemli avantajlarıdır. Bu
uygulamanın ek faydası vajende nemlendirici etkilerinin olmasıdır.

Postmenopozal replasmanda alternatif yöntemler

• Tibolon
• 19-nortesteron derivesidir. Parsiyel östrojen agonisti, zayıf progestajenik ve
androjeniktir. Sıcak basmaları ve kemik doku üzerine östrojenik etkilidir.
Endometriumda atrofi meydana getirir ancak vajinal sitolojide proliferatif
değişiklik sağlar bundan dolayı vajinal kuruluk ve disparoni anlamlı olarak azalır.
Libidoyu artırır.
• HDL düzeylerinde azalma olur (1 yıl sonra bu etki kaybolur), total kolesterol ve
LDL düzeylerinde belirgin değişiklik yapmaz. Trigliserit düzeylerinde anlamlı
azalma meydana getirir. Koroner arter hastalığı üzerine negatif veya pozitif etki
göstermemektedir.
• Fibrinolitik aktiviteyi artırır ve vazodilatasyon meydana getirir.
• Selektif östrojen reseptör modülatörleri (SERM)
o SERM’ler, α östrojen reseptörlerine ß’ya oranla daha yüksek afinite gösterirler.
Raloksifen, kemik ve kardiyovasküler sistem üzerine östrojen benzeri etkiler
gösterirken, meme ve uterus üzerine antiöstrojenik etki oluşturur.
Lipid profili üzerine pozitif etkileri bulunur. LDL üzerine olumlu etkisi bulunurken,
HDL üzerine etkisi bulunmaz. Endometrium üzerine proliferatif etki meydana
getirmez. Bu nedenle östrojen kullanamayan, ciddi endometriozisi bulunan, meme
kanseri açısından risk grubunda olan veya kanama problemleri bulunan olgularda
tercih edilebilir.
Raloksifen, fibrinojen üzerine olumlu etki gösterir. En önemli dezavantajı
vazomotor semptomları artırması ve kramplara neden olmasıdır. Kesintisiz
olarak kullanılır. En korkulan yan etkisi venöz tromboemboli riskinin artışıdır.
• Testosteron
o Özellikle cerrahi menopoz sonrası kullanılır. En önemli kullanım alanı menopoz
sonrası libido kaybı ve menopoza bağlı duygulanım değişimleridir (menopozal
sendrom). Osteoporoz üzerine etkinliği belirli değildir. Lipid metabolizması üzerine
olumsuz etkileri uzun süreli kullanımlarını sınırlar.

Sıcak basmaları için alternatif yöntemler

Vazomotor semptomlar için tercih edilen tedavi hormon tedavisidir. Bellergal, klonidin,
bromokriptin, veraliprid, metildopa ve naloksan günümüzde tercih edilmeyen tedavilerdir.
Son derece az etkilidirler ve önemli yan etkileri vardır.

143
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

• Venlafaksin
• Serotonin re-uptake inhibitörüdür. Sıcak basması üzerine oldukça etkilidir.
Tamoksifen kullanan hastalardaki sıcak basmalarında ilk seçeneği
oluştururlar.
• Fito-östrojenler
o Östrojenik etkileri olan veya östrojen aktivitesine sahip maddelere metabolize olan
nonsteroid bileşiklere fito-östrojenler denilmektedir. Östrojenik ve antiöstrojenik
etkileri vardır. Soyadaki fitoöstrojenler östrojen-ß reseptörlerine duyarlıdır ve sıcak
basmaları üzerine önemsiz derecede etkilidir. Kemik, endometrium ve vajen üzerine
etkileri yoktur. Koroner hastalığa zayıf olumlu etkisi vardır.
• Progesteronlar
o Anovulatuar sikluslara bağlı DUK’larda kullanılırlar (MPA, noretindron). Sıcak
basmalarında etkilidir ancak geçirilmiş meme kanseri olgularında
kullanılmamalıdır.
• KOK
o Perimenopozal dönemde, risk faktörü bulunmayan kadınlarda kullanılabilir. En
önemli avantajı menopozal geçiş döneminde sağladığı kontraseptif etkinliktir.
Bununla birlikte HRT’ne oranla çok daha yüksek östrojen ve progesteron dozları
kullanıldığından, FSH >30mIU/mL olduğunda HRT’ne geçilir.
• Bifosfonatlar
o Kemikteki minerallere bağlanarak kemiğin osteoklastik rezorpsiyona dirençli
olmasını sağlar. Alendronat, tedavinin ilk 3 yıl içinde non-vertebral kırıklarda %30-
50, vertebral kırıklarda %90 azalma meydan getirir. Menopoz sonrası kalça ve
vertebra kemiklerinde dansiteyi artırır. Kardiyovasküler sistem üzerine olumlu etkisi
bulunmaz. Sabah aç karnına kullanılması gerekmektedir.

HRT şekilleri
Kesintili (Siklik - ardışık) HRT: Perimenopozda tercih edilir.
Kesintisiz (Devamlı) HRT: Postmenopozda tercih edilir.
Histerektomi geçirmiş kadınlarda endometrium bulunmadığı için östrojen tek başına
kullanılır ve lipid metabolizması üzerindeki olası yan etkilerinden dolayı progesteron ile
kombine edilmez. Ancak oral östrojen kullanımı sonucu trigliserid düzeyinde artış hızlı
olursa, bunu dengelemek amacıyla histerektomi geçirenlere de progesteron verilebilir.

144
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Histerektomi sonrası progestinlerin faydalı olduğu durumlar:

• Endometriozis öyküsü
• Supraservikal histerektomi yada endometrial ablasyon geçirenler
• Evre I veya II endometrial adenokanser
• Endometrioid over tümörü öyküsü
• Osteoporoz riski olanlarda
• Yüksek trigliserit düzeyi
Kesintili tedavide %80-90 oranında çekilme kanaması izlenirken, ara dönemlerde
vazomotor semptomlar ortaya çıkabilir. Uygun dozlarda dahi kesinti tedavinin 5 yıl
üzerinde kullanımına bağlı olarak endometrium kanseri riski artmaktadır. Bu nedenle 5
yıldan sonra kesintisiz tedaviye geçilmelidir. Kesintisiz tedavide ise endometrial atrofi
gelişir ve lipid profili üzerine olumsuz etki daha belirgindir.

HRT başlanması planlanan hastalarda endometrial değerlendirme

• Düzensiz vajinal kanama

• Kronik anovulasyon öyküsü

• Obezite

• Kronik karaciğer hastalığı

• Tamoksifen kullanımı

• Ultrasonda endometrium 4mm den kalın

Kesintisiz HRT sırasında vajinal kanama ve tedavisi:

• Kırılma kanaması kesintisiz tedavinin en can sıkıcı yan etkisidir.

• Daha çok progesteronun göreceli yetmezliğine bağlı olarak gelişir ve menopozun başlangıç
evresinde belirgindir.

• Zaman içinde spontan olarak düzelir; ilaç değişiklikleri veya doz ayarlamaları genellikle
faydasızdır.

• Kesinitili tedaviye geçmek, levonorgestrelli-RIA, endometrial ablasyon veya histerektomi

fayda sağlayabilir.

• HRT alıyor olsun yada olmasın tüm postmenopozal kanamalı olgularda endometrial biopsi
yapılmalıdır.

145
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

HRT endikasyonları
1. Orta ve şiddetli vazomotor semptomlar: En etkili tedavi östrojen içeren hormon
tedavisidir.
2. Vajinal kuruluk veya atrofi: En etkili tedavi topikal östrojendir.
3. Osteoporoz profilaksisi veya tedavisi
4. Aseptomatik kadınlarda yaşam kalitesinin artışı için hormon tedavisi kullanılır.

Kesin HRT Kontrendikasyonları

• Tanı konmamış vajinal kanama
• Akut karaciğer hastalığı
• Kronik karaciğer fonksiyon bozukluğu
• Akut vasküler trombozis, tromboflebit
• Nörooftalmolojik vasküler hastalık
• Meme kanseri
• Akut safra kesesi hastalığı
• Yeni geçirilmiş myokard enfarktüsü
Tedavi edilmiş over, endometrium kanseri ve serviks kanseri olgularında HRT
uygulanabilir. Myom ve endometriozis olgularında gelişebilecek riskler tedaviye
kontrendikasyon genellikle oluşturmaz.

Göreceli HRT Kontrendikasyonları

• Epilepsi (kesintisiz tedavi önerilir)
• Ailesel hiperlipidemi
• Migren
• Hipertansiyon
• Tromboflebit veya tromboembolik hastalık öyküsü
• Diabetes mellitus (vasküler hastalığı olanlar)
• Kronik tromboflebit
• Astım

Kontrendike Olmayan Durumlar

• Tedavi edilmiş CIN, serviks kanseri
• Tedavi edilmiş over kanseri
• Tedavi edilmiş vulva kanseri
• Kronik kistik mastit
• Myoma uteri
• Sigara
• Varis
• Kontrollü hipertansiyon

HRT ile ilgili güncel tartışmalar

146
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Hormon (östrojen) replasman tedavisinin potansiyel faydaları ve zararları ile ilgili

bilgilerimizin birçoğu yeterli bilimsel kanıtın sunulmadığı araştırma ve gözlemlere
dayanmaktaydı. Bu konuda yapılan yeni çalışmalar ise bilinen yada öne sürülenin aksine
HRT’nin beklenen yararlarının sanıldığı kadar geniş olmadığını ve potansiyel risklerin de
bilinenden daha fazla olduğunu göstermiştir. HERS ve WHI çalışmaları ile daha sonra
yayınlanan milyon kadın çalışmasının sonuçları HRT endikasyonlarını gözden
geçirmemize neden olmuştur.
WHI çalışması iki kol halinde (östrojen+progesteron ve histerektomi geçirmiş olgularda
sadece östrojen) yürütülmüş ve bu çalışmanın ilk sonuçları ortalama 5.2 yıl sonra
östrojen+progesteron kolunun durdurulmasına neden olmuştur.
WHI çalışmasında östrojen+progesteron tedavisi alan kadınlarda 5 yıl sonunda:
• Vazomotor semptomlarda düzelme saptanmıştır.
• Kalça kırıklarında azalma meydana gelmiştir (osteoporoz azalmıştır).
• Kolorektal kanser azalmıştır.
• Meme kanseri riski artmıştır.
• Koroner kalp hastalığı ve MI riski artmıştır.
• İnme riski artmıştır.
• Venöz tromboemboli, pulmoner emboli riski artmıştır.
Bu veriler sonucu sadece östrojenin kullanıldığı olgular daha yakından değerlendirilmiş ve
çalışmanın bu kolu da ortalama 6.8 yıl sonunda durdurulmuştur. Sadece östrojenin
kullanıldığı olgularda bu süre sonunda:
• Vazomotor semptomlarda düzelme saptanmıştır.
• Kalça kırıklarında azalma meydana gelmiştir (osteoporoz azalmıştır).
• Kolorektal kanser riski değişmemiştir.
• Meme kanseri riski artmamıştır (progesteronların potansiyel risk taşıdığı
düşünülmekte).
• Koroner kalp hastalığı ve MI riski artmamıştır.
• İnme riski artmıştır.
• Venöz tromboemboli, pulmoner emboli riski artmıştır.
Daha yakın bir geçmişte sonuçları açıklanan milyon kadın çalışmasında da benzer
bulgular elde edilmiştir. Bu çalışma sonucunda HRT’nin (östrojen+progesteron veya
sadece östrojen) ve tibolonun meme kanseri riskini artırdığı, artışın hemen 1-2 yıl
içinde ortaya çıktığı ve bu artışın uygulama yolu (oral, transdermal), tedavi rejimi (kesintili,
kesintisiz) ve hormon içeriğinden bağımsız olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmanın ikinci
bölümünde ayrıca östrojen ve tibolonun endometrium kanseri riskini de artırdığı
bildirilmektedir.
Menopozda HRT’nin diğer olumsuz etkileri arasında pankreatit ve kolesistit riskinde artış
sayılabilir.
Bu verilerin ışığında günümüzde menopozda HRT’nin endikasyonları yeniden
belirlenmiştir:
Vazomotor semptomların tedavisi
Osteoporozun önlenmesi

147
 DrTus.com
İlk ve tek tus portalı
KADIN DOĞUM

Ürogenital atrofinin önlenmesi

HRT Endikasyonları
1. Vazomotor semptomlar

2. Ürogenital atrofi

3. Osteoporoz

4. Asemptomatik kadın için yaşam kalitesi artışı

Günümüzde HRT ile ilgili öneriler:

• HRT tedavisinin yarar ve zararları her yıl hasta ile konuşularak yeniden
değerlendirilmeli ve gerekirse tedavi ajanı, kullanım yolu ve dozu değiştirilmelidir.
• 45-60 yaş kadınlarda 3 yıldan az süreyle kullanılımalıdır.
• Menopozal semptomların (vazomotor semptomlar, ürogenital atrofi) giderilmesinde
HRT kadar etkin başka bir seçenek bulunmamaktadır.
• HRT ürogenital atrofide tedavide etkilidir. Ancak üriner inkontinansı arttırabilir.
• HRT kalça, vertebra, ve diğer kemiklerde osteoporotik kırılma riskini azaltır.
• HRT, primer veya sekonder kardiyovasküler koruma amacıyla kullanılmamalıdır.
• Demans gelişiminin önlenmesi amacıyla 65 yaşından sonra HRT başlanmasının anlamı
yoktur. Perimenopozal dönemde başlanan HRT’nin demans üzerine etkisi konusunda
karar vermeye yetecek kanıt yoktur.
• VTE riski HRT kullanımında artmakta, ancak devamlı kullanımda risk düşmektedir.
Kullanım yolu riski etkilemektedir.
• HRT’nin meme kanseri riski üzerine küçük ancak önemli bir etkisi vardır. Artmış risk
kullanımdan beş yıl sonra ortaya çıkar ve tedavi kesildikten yıllar sonra kaybolur.

HRT kognitif fonksiyon bozukluğu için kullanılmaz.

148