Hyrje

Farmakokinetika i referohet se qka i ben organizmi barit, perderisa farmakodinamika i referohet se

qka i ben bari organizmit.Kater vetite e farmakokinetikes percaktojne fillimin, intensitetin dhe
kohezgjatjen e veprimit te ilaqit.
Absorbimi : Absorbimi fillestar nga vendi i administrimit lejon hyrjen e ilaqit ne plazme.
Distribuimi: Se dyti ilaqi mund te largohet nga qarkullimi i gjakut ne menyre te kthyeshme dhe te
shperndahet ne lengjet intersticiale dhe intraqelizore.
Metabolizmi: Se treti, bari mund te biotransformohet nga metabolizmi nga melqia ose indet tjera.
Eliminimi: Me ne fund, bari dhe metabolitet e tij eliminohen nga trupi me ane te urines, biles apo
fecesit.
Duke njohur parametrat farmakokinetik, klinicistet mund te hartojne regjime ose rregulla optimale
te ilaqeve, duke perfshire rrugen e administrimit dhe dozen, frekuencen dhe kohezgjatjen e trajtimit.

Rruga e administrimit te barit.

Rruga e administrimit te barnave eshte e percaktuar nga vetite e barit (psh, tretshmeria ne uje apo
yndyr, ionizimi) dhe nga objektivat terapeutik (psh dëshirueshmëria e një fillimi të shpejtë, nevoja per
trajtim afatgjat, ose kufizimi i dorezimit ne nje vend). Rrugët kryesore të administrimit të ilaçeve
përfshijnë enteral, parenteral dhe topikale(shpesh ne siperfaqe te lekures ose mukozave mund me hi
nkit kategori edhe inhalimi.Shembuj tjer pikat e hunes, syve, veshit etj) ndër të tjera.

A.Enterale

Administrimi enteral (administrimit perms gojes) eshte metoda me e sigurt dhe me e shpeshte, e
pershtatshme dhe me ekonomike e administrimit te barnave.Ilaqi mund te gellitet duke mundesuar
shperndarjen orale, ose mund te vendoset nen gjuhe (sublinguale) ose midis mishrave te dhembeve
dhe faqes, duke lehtesuar thithjen e drejtperdrejt ne qarkullim te gjakut.

1.Orale:Administrimi oral ka mjaft perparesi.Barnat orale administrohen lehtesisht nga vetvetja, dhe
toksiciteti\mbidozimi i barnave orale mund te kapercehen me lehte me antidote si karboni i zi ose
qymyri i aktivizuar.Megjithate, rruget qe perfshijne administrimin oral ne lidhje me absorbimin e barit
jane me te komplikuara, dhe ph e ulet e lukthit inaktivizon disa ilaqe.Nje game e gjere e preparateve
orale jane ne dispozicion duke perfshire preparatet te mbeshtjellura enterike (film tabletat) dhe
preparatet me qlirim te zgjatur.
a.Preparatet film enterike ose film tabletat: nje shtrese enterike eshte nje shtrese kimike e cila mbron
ilaqin nga acidi i stomakut duke e shperndare ate ne zorren me pak acidike, ku veshja ose filmi
shperndahet apo prishet dhe qliron ilaqin.Veshja enterike ose filmi enteric eshte i dobishem per barnat
e caktuara (psh omeprazoli) qe eshte acid i paqendrueshem.Droga qe jane irrituese per stomakun siq
eshte aspirina, mund te formolohet me nje shtrese enterike qe tretet vetem ne zorren e holle duke
mbrojtur keshtu stomakun.

b.Preparatet me clirim te zgjatur:Keto kane veshje special ose perberes qe kontrollojne clirimin e barit,
duke lejuar keshtu thithjen me te ngadalshme dhe nje kohzgjatje te zgjatur te veprimit.Keto formulime
mund te dozohen me rralle dhe mund te permisojne bindjen e pacientit. Për më tepër, formulimet ER
mund të mbajnë përqendrime brenda diapazonit terapeutik për një periudhë më të gjatë kohore, në
krahasim me format e dozimit me çlirim të menjëhershëm, të cilat mund të rezultojnë në maja më të
mëdha dhe te vogela ne përqendrimin plazmatik. Formulimet ER janë të dobishme për barnat me
gjysmë jetë të shkurtër. Për shembull, gjysma e jetës së morfinës orale është 2 deri në 4 orë dhe duhet
të administrohet gjashtë herë në ditë për të siguruar lehtësim të vazhdueshëm të dhimbjes. Sidoqoftë,
nevojiten vetëm dy doza kur përdoren tableta me çlirim të zgjatur. Fatkeqësisht, shumë formulime ER
janë zhvilluar vetëm për një avantazh të marketingut mbi produktet me çlirim të menjëhershëm, në
vend se një avantazhi klinik i dokumentuar.

2.Sublinguale\buccale:vendosja nen gjuhe lejon qe nje ilaq te shperndahet ne rrjetin kapilar dhe te hyje
drejtperdrejt ne qarkullimin sistemik. Administrimi nëngjuhësor ka disa përparësi, duke përfshirë
lehtësinë e administrimit, thithjen e shpejtë, anashkalimin e mjedisit të ashpër gastrointestinal (GI) dhe
shmangien e efektit first-pass. Rruga bukale (midis faqes dhe çamçakëzit) është e ngjashme me rrugën
nëngjuhësore.

B.Parenterale:
Rruga parenterale fut medikamente direct ne qarkullimin e gjakut. Administrimi parenteral përdoret
për ilaçe që absorbohen dobët nga trakti GI (për shembull, heparin) ose të paqëndrueshëm në traktin GI
(për shembull, insulinë). Administrimi parenteral përdoret gjithashtu nëse një pacient nuk është në
gjendje të marrë ilaçe orale (pacientë pa ndjenja) dhe në rrethana që kërkojnë një fillim të shpejtë të
veprimit. Për më tepër, rrugët parenterale kanë bio-disponueshmërinë më të lartë dhe nuk i
nënshtrohen efektit first-pass ose mjedisit të ashpër të GI. Administrimi parenteral siguron kontrollin më
të madh mbi dozën aktuale të ilaçit që i dërgohet trupit. Sidoqoftë, këto rrugë administrimi janë të
pakthyeshme dhe mund të shkaktojnë dhimbje, frikë, dëmtim lokal të indeve dhe infeksione. Tri rrugët
kryesore parenterale janë intravaskulare (intravenoze ose intra-arteriale), intramuskulare dhe
nënlëkurore.

1.Intravenoze: Injeksioni IV është rruga më e zakonshme parenterale. Isshtë i dobishëm për ilaçet që nuk
absorbohen nga goja, siç është bllokuesi neuromuskular rocuronium. Shperndarja IV lejon një efekt të
shpejtë dhe një shkallë maksimale të kontrollit mbi sasinë e ilaçit të dorëzuar. Kur injektohet si bolus,
sasia e plotë e ilaçit shpërndahet në qarkullimin sistemik pothuajse menjëherë. Nëse administrohet si
infuzion IV, ilaçi infuzionohet për një periudhë më të gjatë kohore, duke rezultuar në përqendrime më të
ulta të plazmës dhe një kohëzgjatje të shtuar të niveleve të barnave në qarkullim. Administrimi IV është i
dobishëm për ilaçet që shkaktojnë acarim kur administrohen përmes rrugëve të tjera, sepse substanca
hollohet shpejt nga gjaku. Injeksioni IV mund të sjellë pa dashje infeksione përmes ndotjes në vendin e
injektimit. Mund të precipitojë gjithashtu përbërës të gjakut, të induktojë hemolizë ose të shkaktojë
reaksione të tjera anësore nëse ilaçet shpërndahen shumë shpejt dhe përqendrimet e larta arrihen
shumë shpejt. Prandaj, pacientët duhet të monitorohen me kujdes për reagimet e ilaçeve dhe shkalla e
infuzionit duhet të kontrollohet me kujdes.vvvv

Difuzioni pasiv : Forca levizese per absorbimin pasiv te nje bari eshte gradienti i
perqendrimit neper nje membrane qe ndan dy ndarje te trupit.Me fjale te tjera
ilaqi leviz nga nje rajon me perqendrim te larte ne nje rajon me perqendrim me te
ulet.
Difuzioni i pasiv nuk perfshin bartes, nuk eshte i ngopur dhe tregon nje specificitet
te ulet strukturor.
Pjesa derrmuese e barnave absorbohen nga ky difuzion pasiv.Barnat e tretshme ne
uje depertojne ne membranen qelizore permes kanaleve ujore ose poreve, ndersa
barnat e tretshme ne lipide levizin lehtesisht neper shumicen e membranave
biologjike per shkak te tretshmerise te tyre ne dy shtresat lipide te membranes.
Difuzioni i lehtesuar: Agjentet tjere mund te hyjne ne qelize permes proteinave te
specializuara transportuese transmembranore qe lehtesojne kalimin e molekulave te
medha.
Keto proteina bartese pesojne ndryshime konformacionale, duke lejuar kalimin e
barnave ose molekulave endogjene ne brendesi te qelizave dhe levizjen e tyre nga
nje zone me perqendrim te larte ne nje zone me perqendrim te ulet.Ky proces
njihet si difuzion i lehtesuar.Nuk kerkon energji, mund te jete i ngopur dhe mund
te frenohet nga komponimet qe konkurojne per transportuesin.
Transporti aktiv: Kjo menyre e futjes se ilaqeve gjithashtu perfshine proteina
specifike transportuese qe shtrihen ne membrane.Disa ilaqe qe ngjajne shume me
strukturen e metaboliteve qe ndodhin natyrshem, transportohen ne menyre aktive
neper membranat qelizore duke perdorur proteina specifike bartese.Transporti
aktiv i varur nga energjia drejtohet nga hidroliza e adenozin trifosfatit.
Eshte i afte si proces te leviz ilaqet apo medikamentet kunder nje gradienti te
perqendrimit, nga nje rajon me perqendrim te ulet te ilaqit ne nje me perqedrim
me te larte te ilaqeve.
Procesi eshte i ngopshem.Sistemet aktive te transportit jane selektive dhe mund te
inhibohen ne menyre konkuruese nga substancat tjera te transportuara.
Endocitoza dhe Ekzocitoza: Ky lloj i absorbimit perdoret per te transportuar barna
me permasa jashtzakonisht te medha neper membranen qelizore.
Endocitoza perfshin gelltitjen e nje ilaqi nga membrana qelizore dhe transportin ne
qelize duke kapur fllusken qe permban ilaqin.
Ekzocitoza eshte e kunderta e endocitozes.Shume qeliza perdorin ekzocitozen per te

sekretuar substancat jashte qelizes permes nje procesi te ngjashem te formimit te

flluskave.

Vit B12 transportohet neper murin e zorres nga endocitoza, ndersa disa, ndersa

neurotransmiter te caktuar (psh norepinefrina) ruhen ne flluska intraqelizore ne

terminarin nervor dhe lirohen nga ekzocitoza.

Faktoret qe ndikojne ne absorbim

Shumica e barnave jane acide te dobeta ose baza te dobeta.Barerat acidike (HA)
lirojne nje proton H+, duke formu nje anion te ngarkuar A-.
Bazat e dobeta BH+ gjithashtu mund te leshojne nje H+.Sidoqofte, forma e
protonuar e ilaqeve baze zakonisht eshte e ngarkuar dhe humbja e nje protoni
formon bazen e pa ngarkuar .
Nje ilaq kalon neper membrana me lehte nese eshte i pa ngarkuar.Keshtu, per nje
acid te dobet, HA pa ngarkese, i protonuar mund te depertoje neper membrana
dhe A- nuk mundet.Per nje baze te dobet, forma e pa ngarkuar B deperton
permes membranes qelizore, por forma e protonuar BH+ jo.
Prandaj, perqendrimi efektiv i formes se depertueshme te secilit ilaq ne vendin e tij
te absorbimit percaktohet nga perqendrimet relative te formave te ngarkuara dhe
te pa ngarkuara.
Raporti midis dy formave percaktohet nga ana tjeter nga pH ne vendin e
absorbimit dhe nga forca e acidit ose bazes se dobet ecila perfaqsohet nga konstata
ejonizimit pKa.
pKa eshte nje mase e fuqise se bashkeveprimit te nje perberje me nje proton.
Sa me e ulet te jete pKa e nje ilaqi, aq me acid eshte.Ne te kundert, sa me e larte
te jete pKa , aq me bazik eshte ilaqi.
Ekuilibri shperndarjes arrihet kur forma e depertueshme e nje ilaqi arrin nje
perqendrim te barabarte ne te gjitha hapesire ujore trupore.
Rrjedhja e gjakut ne vendin e absorbimit: Zorret jane me te pasura me qarkullim
ose rrjedhje gjaku sesa stomaku.
Tronditja zvogelon rende rrjedhjen e gjakut ne indet lekurore, duke minimizuar
absorbimin nga administrimi.
Siperfaqeja totale e disponueshme per absorbim:

Me nje siperfaqe te pasur me fije si te furqave (ne membrane) qe permbajne

mikrovile, zorra ka nje siperfaqe rreth 1000 her me te madhe se ajo e stomakut,

duke e bere me efikase perthithjen e ilaqit neper zorr.

4.Koha e kontaktit ne siperfaqen e absorbimit:

Nese nje ilaq leviz neper TGI shume shpejt, siq mund te ndodhe me diarre te rende
ajo nuk absorbohet mire.Ne te kundert gjithqka qe vonon transportin e ilaqit nga
stomaku ne zorre vonon shkallen e absorbimit te ilaqit.
Prania e ushqimit ne stomak hollon ilaqin dhe ngadalson zbrazjen e
stomakut.Prandja nje ilaq i marre me nje vakt zakonisht absorbohet me ngadale.
5.Ekspresioni i glikoproteines P:
Glikoproteina P eshte nje proteine transportuese transmembranore, pergjegjese per
transportimin e molekulave te ndryshme, perfshire edhe ilaqet , neper membranat
qelizore.Shprehet (ekspresionohet ?) ne indet ne te gjithe trupin, perfshire melqine,
veshkat, placenten, zorret dhe kapilaret e trurit dhe perfshihet ne transportin e
ilaqeve nga indet ne gjak.Kjo eshte ajo qe ''largon'' ilaqet nga qeliza.Keshte ne zonat
me eskpresion te larte, p-glikoproteina zvogelon absorbimin e ilaqeve.Perveq
transportimit te shume ilaqeve nga qelizat, ajo shoqerohet edhe me rezistence ndaj
shume ilaqeve .
Biodisponueshmeria
Biodisponueshmeria eshte shkalla dhe masa ne te cilen nje ilaq i administrual arrin

ne qarkullimin sistemik.Psh nese 100mg te nje ilaqi administrohet oralisht dhe

70mg absorbohet i pandryshuar, biodisponueshmeri eshte 0,7 ose 70%.Percaktimi i

biodisponueshmerise eshte i rendesishem per llogaritjen e dozave te ilaqeve per

ruget e administrimit jo intravenoz.

Percaktimi i biodisponueshmerise: Biodisponueshmeria percaktohet duke krahasuar

nivelet plazmatike te nje ilaqi pas nje rruge te veqant te administrimit (psh

administrimi oral) me nivelet e arritura nga administrimi IV.

Pas administrimit IV, 100% e ilaqit shpejt hyn ne qarkullim.Kur ilaqi jepet oralisht,

vetem nje pjese e dozes se administruar shfaqet ne plazm.Duke planifikuar

perqendrimet plazmatike te ilaqit perkundrejt kohes, zona nen kurb (AUC) mund

te matet.AUC totale pasqyron shkallen e absorbimit se ilaqit.Biodisponueshmeria e

nje ilaqi te dhene oral eshte raporti i AUC pas administrimit oral me AUC pas

administrimit IV (duke supozuar qe dozat IV dhe orale jane ekuivalente).

2.Faktoret qe ndikojne ne bio-disponueshmerine:

Per dallim nga administrimi Iv, i cili jep bio-disponueshmeri 100%, ilaqet e
administruara nga goja shpesh i nenshtrohen metabolizmit te kalimit te pare.Ky
biotransformim, perveq karakteristikave kimike dhe fizike te barit percakton
shpejtesine dhe shkallen ne te cilen agjenti arrin ne qarkullimin sistemik.
a.Efekti first pass ne melqi: Kur nje bar apo ilaq absorbohet nga TGI, ai hyn ne
qarkullmin portal perpara se te hyje ne qarkullimin sistemik.
Nese ilaqi metabolizohet ne menyre te perseritur ne melqine ose ne murin e
zorreve gjate ketij kalimi fillestar, sasia e ilaqit te pandryshuar qe hyn ne
qarkullimin sistemik zvoglohet.Ky njihet si metabolizem first-pass apo efekti first-
pass.
Metabolizmi first pass apo efekti firspass nga zorra ose melqia kufizon efikasitetin e
shume ilaqeve orale.Psh me shume se 90% e nitroglicerines pastrohet gjate
metabolizmit te kalimit te pare apo first-pass.
Prandaj, administrohet kryesisht permes rruges sublinguale ose
transdermake.Droga me metabolizm apo efekt te larte first pass duhet te jepet ne
doza te mjaftueshme per te siguruar qe mjaftueshem ilaq aktiv te arrije ne vendin
e deshiruar te veprimit.
b.Tretshmeria e ilaqit:

Ilaqet shume hidrofile perthithen dobet per shkak te pamundesis se tyre per te

kapercyer membranave qelizore te pasura me lipide.

Ne menyre paradoksale, ilaqet qe jane jashtzakonisht lipofile gjithashtu absorbohen

dobet, sepse ato jane plotesisht te patretshme ne lengjet ujore te trupit dhe , per

kete arsye, nuk mund te fitojne qasje ne siperfaqen e qelizave.

Qe nje ilaq te perthithet lehte, ai duhet te jete kryesisht lipofil por megjithat ka

pak tretshmeri ne tretesira ujore.Kjo eshte nje arsye pse shume ilaqe jane acide te

dobeta ose baza te dobeta.

c.Paquendreshmeria kimike:

Disa ilaqe, te tilla si penicilina G, jane te paqendrueshme ne pH te permbajtjes

gastrike.Te tjeret , te tilla si insulina, shkaterrohen ne traktin GI nga enzimat

degraduese.

d.Natyra e formulimit te ilaqit:

Absorbimi i ilaqeve mund te ndryshohet nga faktore qe nuk lidhen me kimin e

barit.Psh madhesia e grimcave, forma e kripes, polimorfizmi kristalor, veshjet

enterike dhe prania e eksipienteve (siq jane lidhesit dhe agjentet shperndares)

mund te ndikojne ne lehtesine e tretjes dhe per kete arsye, te ndryshojne shkallen

e absorbimit.

D. D.Bioekuivalenca
Dy formulime te ilaqeve jane bioekuivalente nese ato tregojne biodisponueshmeri te
krahasueshme dhe kohe te ngjashme per te arritur perqendrimet kulmore te
gjakut.
E.Ekuivalenca terapeutike

Dy formulime te ilaqeve jane ekuivalente terapeutikisht nese jane ekuivalente

farmaceutikisht (domethënë, ato kanë të njëjtën formë dozimi, përmbajnë të

njëjtin përbërës aktiv dhe përdorin të njëjtën rrugë administrimi) me profile të

ngjashme klinike dhe të sigurisë.

Efektiviteti klinik shpesh varet si nga perqendrimi maksimal i ilaqeve ne serum

ashtu edhe nga koha e nevojshme (pas administrimit) per te arritur kulmin e

perqendrimit.Prandaj dy ilaqe qe jane bioekuivalente mund te mos jene ekuivalente

terapeutikisht.

IV.Shperndarja e ilaqeve
Shpërndarja e ilaçeve është procesi me të cilin një ilaç në mënyrë të kthyeshme
largohet nga qarkullimi i gjakut dhe hyn në intersticium (lëng jashtëqelizor) dhe
indet. Për ilaçet e administruara IV, absorbimi nuk është një faktor dhe faza
fillestare (nga menjëherë pas administrimit përmes rënies së shpejtë të
përqendrimit) përfaqëson fazën e shpërndarjes, gjatë së cilës ilaçi largohet me
shpejtësi nga qarkullimi dhe hyn në indet.Shperndarja e nje ilaqi nga plazma ne
intersticium apo lengun jashtqelizor varet nga dalja kardiake dhe rrjedhja lokale e
gjakut, pershkueshmeria e kapilareve, vellimi i indeve, dhakalla e lidhjes se barit me
plazmen dhe proteinat e indeve dhe lipofilitetin relativ te barit.
A.Rrjedhja e gjakut:

Shkalla e rrjedhjes se gjakut ne kapilaret e indeve ndryshon shume.Psh, rrjedhja e

gjakut ne organet e pasura me ene te gjakut (truri, melqia dhe veshket), eshte me

e madhe se ajo ne muskujt e skeletit.Indi dhjamor, lekura dhe organet e

brendshme te gjakut kame akoma ritme me te uleta te rrjedhjes se

gjakut.Varacioni ne rrjedhjen e gjakut shpjegon pjeserisht kohezgjatjen e shkurter

te hipnozes te prodhuar nga nje bolus IV i propofolit.Fluksi i larte i gjakut, se

bashku me lipofilitetin e larte te propofolit, lejon shperndarjen e shpejte ne SNQ

dhe prodhon anestezi.

Nje shperndarje pasuese e ngadalshme ne muskujt skeletore dhe indjet dhjamore ul

perqendrimin plazmatik ne menyre qe ilaqi te shperndahet nga SNQ, poshte

gradientit te perqendrimit dhe te fitohet vetedija.

B.Permabiliteti apo pershkueshmeria apo edhe depertueshmeria e kapilareve

Depertueshmeria e kapilareve percaktohet nga struktura kapilare dhe natyra

kimike e ilaqit.Struktura kapilare ndryshon per sa i perket fraksionit te

membranes bazale te ekspozuar nga bashkimet e qara midis qelizave endoteliale.Në

mëlçi dhe shpretkë, një pjesë e konsiderueshme e membranës bazale është e

ekspozuar për shkak të kapilarëve të mëdhenj, të ndërprerë nëpër të cilët mund të

kalojnë proteina të mëdha plazmatike.Ne tru struktura kapilare eshte e

vazhdueshme dhe nuk ka kryqezime te qara.

Per te hyre ne tru ilaqet duhet te kalojne neper qelizat endoteliale te kapilareve te

SNQ-se, ose te transportohen ne menyre aktive.Psh nje transportues specifik e bart

levodopa ne tru.Ne te kunderten, ilaqet e tretshme ne yndyrna depertojne lehte ne

SNQ sepse ato treten ne membranen e qelizave endoteliale.Barnat e jonizuara ose

polare zakonisht nuk arrijne te hyjne ne SNQ sepse nuk mund te kaojne neper

qeliza endoteliale qe nuk kane vendtaike apo pike bashkime te qara.Keto qeliza te

vendosura nga afer formojne kryqezime apo pike takime te ngushta qe perbejne

barrieren gjak-tru.

C.Lidhja e barnave me proteina plazmatike dhe inde.

1.Lidhja me proteina plazmatike:
Lidhja e kthyeshme me proteinat plazmatike sekuestron(veqon ose izolon) ilaqet ne
nje forme jo te perhapur dhe ngadalson transferimin e tyre jashte dhomezes
vaskulare.Albumina eshte proteina kryesore lidhese e ilaqeve dhe mund te veproje si
nje rezervuar ilaqesh (pasi perqendrimi i ilaqit te lire zvogelohet per shkak te
eliminimit, ilaqi i lidhur shkeputet nga proteina).Kjo ruan perqendrimin e ilaqeve te
lira si nje fraksion konstant i ilaqit total ne plazm.
2.Lidhja me proteinat e indeve:
Shume ilaqe grumbullohen ne indet, duke quar ne perqendrime me te larta ne
indet sesa ne lengun jashtqeelizor dhe ne gjak.Droga mund te grumbullohet si
rezultat i lidhjes se lipideve, proteinave ose acideve nukleike.Droga gjithashtu mund
te transportohet ne menyre aktive ne inde.Rezervuaret e indeve mund te sherbejne
si nje burim kryesor i ilaqit dhe te zgjasin veprimet e tij ose te shkaktojne toksicitet
lokal te ilaqeve. (Psh akroleina, metaboliti i ciklofosfamidit, mund te shkaktoje cistit
hemorragjik sepse akumulohet ne fshikez.).
D.Lipofiliteti
Natyra kimike e nje ilaqi ndikon fuqishem ne aftesine e tij per te kaluar

membranat qelizore.Barnat lipofile levizin lehte neper shumicen e membranave

biologjike.Keto barna treten ne membranat lipide dhe depertojne ne tere

siperfaqen e qelizes. Faktori kryesor qe ndikon ne shperndarjen e barnave lipofile

eshte rrjedhja e gjakut ne nje zone.Ne te kundert, barnat hidrofile nuk depertojne

lehte ne membranat qelizore dhe duhet te kalojne neper vendtakime e qarjeve.

E.Vellimi i shperndarjes
Vellimi i dukshem,jashtem apo i qarte i shperndarjes, Vd percaktohet si vellimi i
lengut qe kerkohet te permbaje te gjithe ilaqin ne trup ne te njejten perqendrim te
matur ne plazm.Llogaritet duke pjesetuar dozen qe perfundimisht hyn ne
qarkullimin sistemik nga perqendrimi plazmatik ne kohen zero.
Megjithese Vd nuk ka baze fiziologjike ose fizike, mund te jete e dobishme te
krahasohet shperndarja e nje ilaqi me vellimet e perbereseve te ujit ne trup.

Shperndarja ne pjeset ujore ne trup

Sapo nje ilaq te futet ne trup, ai ka potencialin te shperndahet ne ndonje nga tre
pjeset funksionale te dallueshme te ujit te trupit ose te behet i izoluar ose vequar
ne nje vend qelizor.
a.Ndarja e plazmes
Nese nje ilaq ka nje peshe te larte molekulare ose eshte i lidhur gjeresisht me
proteina, ai eshte shume i madh per te kaluar neper piketakimet e qarjeve dhe
keshtu bllokohet ne menyre efektive brenda ndarjes plazmatike.Si rezultat ai ka nje
VD te ulet qe peradron vellimin plazmatik ose rreth 4 L ne nje individ 70
kg.Heparina tregon kete lloj shperndarjeje.
b.Lengu jashteqelizor
Nese nje ilaq ka nje peshe te ulet molekulare por eshte hidrofilik, ai mund te kaloje
neper kryqezime e qarjeve endoteliale te kapilareve ne lengun intersticial.Sidoqofte
ilaqet hidrofile nuk mund te levizin neper membranat lipide te qelizave per te hyre
ne lengun intraqelizor.Prandaj keto ilaqe shperndahen ne nje veqllim qe eshte
shuma e vellimit plazmatik dhe lengut intersticial, te cilet se bashku perbejne
lengun jashteqelizor (rreth 20 % te peshes trupore ose 14 L ne nje individ 70
kg).Antibiotikes aminoglikozid tregojne kete lloj shperndarjeje.
c.Uji total i trupit
Nese nje ilaq ka peshe te ulet molekulare dhe eshte lipofil , ai mund te levize ne
intersticium permes kryqezimeve te qarjeve dhe gjithashtu te kaloje neper
membranat qelizore ne lengun intraqelizore.Keto barna shperndahen ne nje vellim
prej rreth 60 % te peshes trupore ose rreth 42 L ne nje individ me 70 kg.
Etanoli tregon kete Vd te dukshem.
2.Vellimi i dukshem i shperndarjes
Nje ilaq rralle shoqerohet ekskluzivisht me vetem njeren nga pjeset e ujit te
trupit.Ne vend te kesaj shumica derrmuese e ilaqeve shperndahet
ne disa pjese, shpesh te lidhura me pjese celulare, siq jane lipide (me bollek ne
adipocite dhe mem qelizore), proteina (te bollshme ne plazm dhe qeliza) dhe acide
nukleike (te bollshme ne plazme dhe qeliza) dhe acide nukleike (te bollshme ne
berthamat qelizore).Prandaj, vellimi ne te cilin shperndahen barnat quhet vellimi i
dukshem i shperndarjes (Vd).
Vd eshte nje parameter i dobishem farmakokinetik per llogaritjen e dozes se

mbushjes te nje ilaqi.

3.Percaktimi i Vd:
Fakti qe pastrimi i ilaqeve eshte zakonisht nje proces i rendit te pare, lejon
llogaritjen e Vd.
Rendi i pare do te thote qe nje pjese e konstanta e ilaqit eliminohet per njesi te
kohes.Ky proces mund te analizohet me lehte duke vizatuar diagramin e
perqendrimit te ilaqit plazmatik Cp kundrejt kohes.
Perqendrimi i ilaqit ne plazm mund te ekstrapolohet perseri ne kohen zero (koha e
bolusit IV) ne boshtin Y per te percaktuar C0, e cila eshte perqednrimi i ilaqit qe do
te ishte arritur nese faza e shperndarjes do te kishte ndodhur menjehere.Kjo lejon
llogaritjen e Vd si..........
4.Efekti i Vd ne gjysmen e jetes se ilaqeve
Vd ka nje ndikim te rendesishem ne gjysmen e jetes se nje ilaqi, sepse eliminimi i
laqit varet nga sasia e ilaqit qe i dergohet melqise ose veshkes(ose organeve tjera ku
ndodh metabolizmi) per njesi te kohes.Dorezimi i ilaqit ne organet e eliminimit
varet jo vetem nga rrjedha e gjakur po edhe nga fraksioni i ilaqit ne plazme.Nese
nje ilaq ka nje Vd te madh, pjesa me e madhe e barit eshte ne hapesiren
ekstraplazmatike dhe nuk eshte ne dispozicion per organet ekskretuese.Prandaj qdo
faktor qe rrit Vd mund te rrise gjysmen e jetes dhe te zgjase kohezgjatjen e
veprimit te ilaqit.
Nje Vd jashtzakonisht i madh tregon sekuestrim te konsiderueshem te ilaqit ne disa

inde ose ndarje.

B. Reaksionet e metabolizmit të ilaçeve

Veshka nuk mund të eleminojë në mënyrë efikase barnat lipofile që kalojnë lehtë

membranat qelizore dhe rithithen në tubulat e ngurta distale. Prandaj, agjentët e

tretshëm në lipide metabolizohen së pari në substanca më polare (hidrofile) në

mëlçi përmes dy grupeve të përgjithshme të reaksioneve, të quajtura faza I dhe

faza II (Figura 1.16).

1. Faza I:

Reaksionet e fazës I shndërrojnë ilaçet lipofile në molekula më polare duke futur ose

demaskuar një grup funksional polar, të tilla si –OH ose –NH2. Reagimet e fazës I

zakonisht përfshijnë zvogëlim, oksidim ose hidrolizë. Metabolizmi i fazës I mund të

rritet, zvogëlohet ose të mos ketë efekt në aktivitetin farmakologjik.

Reagimet e fazës I duke përdorur sistemin P450:

Reaksionet e fazës I që përfshihen më shpesh në metabolizmin e ilaçeve katalizohen

nga sistemi citokrom P450 (i quajtur gjithashtu oksidaza mikrosomale me funksion

të përzier). Sistemi P450 është i rëndësishëm për metabolizmin e shumë përbërjeve

endogjene (të tilla si steroidet, lipidet) dhe për biotransformimin e substancave

ekzogjene (ksenobiotikët). Citokromi P450, i caktuar si CYP, është një superfamilje

e izoenzimave që përmbajnë hem, të cilat ndodhen në shumicën e qelizave, por

kryesisht në mëlçinë dhe traktin GI. [1] Nomenklatura: Emri i familjes tregohet
nga numri arab që ndjek CYP, dhe shkronja e madhe përcakton nënfamiljen, për

shembull, CYP3A (Figura 1.17). Një numër i dytë tregon izozimin specifik, si në

CYP3A4.

[2] Specifikimi: Për shkak se ka shumë gjene të ndryshme që kodifikojnë enzima të

shumëfishta, ekzistojnë shumë izoforma të ndryshme P450. Këto enzima kanë

kapacitetin për të modifikuar një numër të madh të substrateve të ndryshme

strukturore. Si shtesë, një ilaç individual mund të jetë substrat për më shumë se

një izozimë. Katër izozima janë përgjegjëse për shumicën dërrmuese të reaksioneve

të katalizuara nga P450. Ato janë CYP3A4 / 5, CYP2D6, CYP2C8 / 9 dhe

CYP1A2 (Figura 1.17). Sasi të konsiderueshme të CYP3A4 gjenden në mukozën e

zorrëve, duke llogaritur metabolizmin e kalimit të parë të barnave të tilla si

klorpromazina dhe klonazepami. [3] Ndryshueshmëria gjenetike: Enzimat P450

shfaqin ndryshueshmëri të konsiderueshme gjenetike midis individëve dhe grupeve

racore. Ndryshimet në aktivitetin P450 mund të ndryshojnë efikasitetin e ilaçeve

dhe rrezikun e ngjarjeve anësore. CYP2D6, në veçanti, është treguar se shfaq

polimorfizëm gjenetik. Mutacionet CYP2D6 rezultojnë në kapacitete shumë të ulta

për të metabolizuar substratet. Disa individë, për shembull, nuk marrin asnjë

përfitim nga kodeina analgjezike opioide, sepse u mungon enzima CYP2D6 që

aktivizon ilaçin. Polimorfizmat e ngjashëm janë karakterizuar për nënfamiljen

CYP2C të izozimeve. Për shembull, klopidogreli mbart një paralajmërim që

pacientët të cilët janë metabolizues të dobët të CYP2C19 kanë një incidencë më të

lartë të ngjarjeve kardiovaskulare (për shembull, goditje në tru ose infarkt i thirrjes

miokare) kur marrin këtë ilaç. Clopidogrel është një pro-ilaç dhe kërkohet

aktiviteti CYP2C19 për ta shndërruar atë në metabolit aktiv. Megjithëse CYP3A4

shfaq një ndryshueshmëri më të madhe se 10-fish mes individëve, asnjë

polimorfizëm nuk është identifikuar deri më tani për këtë izozimë P450.

4] Induktorët:
Enzimat e varura nga CYP450 janë një shënjestër e rëndësishme për ndërveprimet

e ilaçeve farmakokinetike. Një ndërveprim i tillë është induktimi i izozimeve të

zgjedhura CYP. Ksenobiotikët (kimikatet që zakonisht nuk prodhohen ose pritet të

jenë të pranishme në trup, për shembull, ilaçe ose ndotës të mjedisit) mund të

nxisin aktivitetin e këtyre enzimeve. Disa ilaçe (për shembull, fenobarbitali,

rifampina dhe karbamazepina) janë të afta të rrisin sintezën e një ose më shumë

izozimeve CYP. Kjo rezulton në rritjen e biotransformimit të barnave dhe mund të

çojë në ulje të konsiderueshme të përqendrimeve plazmatike të barnave të

metabolizuara nga këto izozima CYP, me humbje të njëkohshme të efektit

farmakogjik. Për shembull, rifampin, një ilaç antituberkuloz (shih Kapitullin 41), ul

ndjeshëm përqendrimet plazmatike të frenuesve pro-ngacmimit të virusit të

mungesës së imunitetit njerëzor (HIV), duke zvogëluar kështu aftësinë e tyre për të

shtypur replikimin e HIV. Wort Shën Gjoni është një produkt bimor i përdorur

gjerësisht dhe është një nxitës i fuqishëm i CYP3A4. Shumë ndërveprime të ilaçeve

janë raportuar me përdorimin shoqërues të kantarionit.

Figura 1.18 rendit disa nga induktorët më të rëndësishëm për izozimet

përfaqësuese të CYP. Pasojat e metabolizmit të rritur të ilaçeve përfshijnë 1) uljen

e përqendrimeve të ilaçeve plazmatike, 2) uljen e aktivitetit të ilaçeve nëse

metaboliti është joaktiv, 3) rritjen e aktivitetit të ilaçeve nëse metaboliti është aktiv

dhe 4) uljen e efektit terapeutik të ilaçeve.

5]

Frenuesit:

Frenimi i aktivitetit të izozimes CYP është një burim i rëndësishëm i ndërveprimeve

me ilaçet që çojnë në ngjarje të rënda anësore. Forma më e zakonshme e frenimit

është përmes konkurrencës për të njëjtën izozimë. Sidoqoftë, disa ilaçe janë të afta

të frenojnë reaksionet për të cilat nuk janë substrate (për shembull, ketokonazoli),

duke çuar në ndërveprime të ilaçeve. Ilaçe të shumta janë treguar të frenojnë një
ose më shumë nga rrugët biotransformuese të varura nga CYP të warfarinës. Për

shembull, omeprazoli është një frenues i fuqishëm i tre prej izozimeve CYP

përgjegjëse për metabolizmin e warfarinës. Nëse të dy ilaçet merren së bashku,

përqendrimet plazmatike të warfarinës rriten, gjë që çon në efekt më të madh

antikoagulues dhe rritje të rrezikut të gjakderdhjes. [Shënim: Frenuesit më të

rëndësishëm të CYP janë eritromicina, ketokonazoli dhe ritonaviri, sepse secila prej

tyre pengon disa izozima të CYP.] Substancat natyrore mund të pengojnë

gjithashtu metabolizmin e ilaçeve. Për shembull, lëngu i grejpfrutit pengon CYP3A4

dhe çon në nivele më të larta dhe / ose potencial më të madh për efekte toksike

me ilaçe, të tilla si nifedipina, klaritromicina dhe simvastatina, që metabolizohen

nga ky sistem.

b.Reaksionet e fazës I që nuk përfshijnë sistemin P450: Këto përfshijnë oksidimin e

amines (për shembull, oksidimi i katekolaminave ose histaminës), dehidrogjenizimi i

alkoolit (për shembull, oksidimi i etanolit), esterazat (për shembull, metabolizmi i

aspirinës në mëlçi) dhe hidroliza ( për shembull, i prokainës).

2. Faza II:

Kjo fazë konsiston në reaksione të konjugimit ose bashkimit. Nëse metaboliti nga

metabolizmi i fazës I është mjaft polar, ai mund të sekretohet nga veshkat.

Sidoqoftë, shumë metabolitë të fazës I janë akoma shumë lipofile për tu sekretuar.

Një reagim pasues i bashkimit me një substrat endogjen, siç është acidi glukuronik,

acidi sulfurik, acidi acetik ose një aminoacid, rezulton në përbërje polare, zakonisht

më të tretshme në ujë që shpesh janë terapeutikisht joaktive. Një përjashtim i

dukshëm është morfina-6-glukuronidi, e cila është më e fuqishme se morfina.

Glukuronizimi është reagimi më i zakonshëm dhe më i rëndësishëm i konjugimit.

[Shënim: Drogat që posedojnë tashmë një grup –OH, –NH2 ose –COOH mund të

hyjnë direkt në fazën II dhe të bashkohen pa metabolizëm paraprak të fazës I.]

Konjugatet e ilaçeve shumë polare më pas sekretohen nga veshka ose në tëmth.
pastrimi i ilaçeve nga veshka

Droga duhet të jetë mjaft polare për tu eleminuar nga trupi. Heqja e barnave nga trupi ndodh përmes
një numri rrugësh, më e rëndësishmja është eliminimi përmes veshkave në urinë. Pacientët me
mosfunksionim të veshkave mund të mos jenë në gjendje të nxjerrin barna dhe janë në rrezik për
akumulim të ilaçeve dhe efekte anësore.

A. Eliminimi renal i një ilaçi

Eliminimi i barnave përmes veshkave në urinë përfshin proceset e filtrimit glomerular, sekretimin
tubular aktiv dhe rithithjen pasive tubulare.

1. Filtrimi glomerular: Droga hyn në veshkë përmes arterieve renale, të cilat ndahen për të formuar një
pleksus kapilar glomerular. Droga falas (jo e lidhur me albuminën) derdhet nëpër të çarat kapilare në
hapësirën Bowman si pjesë e filtratit glomerular (Figura 1.19). Shkalla e filtrimit glomerular (GFR) është
normalisht rreth 125 ml / min por mund të zvogëlohet ndjeshëm në sëmundjen renale. Tretshmëria e
lipideve dhe pH nuk ndikojnë në kalimin e barnave në filtrat glomerular. Sidoqoftë, variacionet në GFR
dhe lidhja e proteinave me ilaçe ndikojnë në këtë proces.

2. Sekretimi tubular proksimal: Ilaçet që nuk u transferuan në filtratin glomerular largohen nga
glomerulat përmes arterioleve efferent, të cilat ndahen për të formuar një pleksus kapilar që rrethon
lumenin nefrik në tubulin proksimal. Sekretimi ndodh kryesisht në tubthat proksimale nga dy sisteme
aktive të transportit që kërkojnë energji: një për anionet (për shembull, format e prprotonuara të
acideve të dobëta) dhe një për kationet (për shembull, format e protonuara të bazave të dobëta). Secili
prej këtyre sistemeve të transportit tregon specifikë të ulët dhe mund të transportojë shumë përbërës.
Kështu, konkurrenca midis barnave për këto transportues mund të ndodhë brenda secilit sistem
transporti. [Shënim: Foshnjat e parakohshme dhe të porsalindurit kanë një mekanizëm sekretor tubular
të zhvilluar jo plotësisht dhe, kështu, mund të mbajnë ilaçe të caktuara në filtrat glomerular.

3.Riabsorbimi i tubit distal

Derisa nje ilaq leviz drejt tubulit te nderlikuar distal, perqendrimi i tij rritet dhe
tejkalon ate te hapesires perivaskulare.Ilaqi nese nuk eshte i ngarkuar, mund te
shperndahet nga lumeni nefrik, perseri ne qarkullimin sistemik.Manipulimi i pH te
urines per te rritur fraksionin e ilaqit te jonizuar ne lumen mund te behet per te
minimizuar sasine e difuzionit te meparshem dhe per te rritur pastriimin e nje
ilaqi te padeshirueshem.
Si rregull i pergjithshem, acidet e dobeta mund te eliminohen me alkalinizmin e
urines, ndersa eliminimi i bazave te dobeta mund te rritet me acidfikimin e urines.
Ky proces quhet ''bllokimi i joneve''.Per shembull, nje pacienti qe paraqet mbidoze
me fenobarbital (acid i dobet) mund te jepet bikarbonat, i cili alkalinizon urinen
dhe e mban ilaqin e jonizuar, duke zvogeluar keshtu riabsorbimin e tij.
4.Roli i metabolizmit te barerave
Shumica e barnave jane te tretshme ne lipide dhe pa modifikim kimik, do te
shperndahen nga lumeni tubular kur perqendrimi i ilaqit ne filtrat behet me i
madh se ai ne hapesiren perivaskulare.Per te minimizuar kete riperthithje, barnat
modifikohen kryesisht ne melqi ne substanca me polare permes reaksioneve te fazes
1 dhe fazes 2 (pershkruar me lart).Konjugatet polare ose jonizuese nuk jane ne
gjendje te shperndahet prapa nga lumeni i veshkave.
VII.Pastrimi nga rruget e tjera
Lirimi i ilaqeve mund te ndodhe gjithashtu permes zorreve,, temthit, mushkerive

dhe qumeshtit te gjirit.Droga që nuk absorbohen pas administrimit oral ose ilaçet

që sekretohen drejtpërdrejt në zorrë ose në biliare elimohen në feces. Mushkëritë

përfshihen kryesisht në eliminimin e gazrave anestetikë (për shembull, izofluran).

Eliminimi i barnave në qumështin e gjirit mund ta ekspozojë foshnjën që ushqehet

me gji ndaj ilaçeve dhe / ose metabolizmave që merren nga nëna dhe është një

burim i mundshëm i efekteve anësore të padëshirueshme tek foshnja. Nxjerrja e

shumicës së barnave në djersë, pështymë, lot, flokë dhe lëkurë ndodh vetëm në një

masë të vogël. Pastrimi total i trupit dhe gjysma e jetës së barnave janë masa të

rëndësishme të pastrimit të barnave që përdoren për të optimizuar terapinë e

barnave dhe për të minimizuar toksicitetin.

Projektimi dhe optimizimi i regjimit të dozimit

Për të filluar terapinë me ilaçe, klinicisti duhet të zgjedhë rrugën e përshtatshme
të administrimit, dozimit dhe intervalit të dozimit. Përzgjedhja e një regjimi varet
nga faktorë të ndryshëm të pacientit dhe ilaçeve, përfshirë sa shpejt duhet të
arrihen nivelet terapeutike të një ilaçi. Regjimi pastaj rafinohet, ose optimizohet
më tej, për të maksimizuar përfitimin dhe për të minimizuar efektet e
pafavorshme.
A. Regjimet e infuzionit të vazhdueshëm
Terapia mund të përbëhet nga një dozë e vetme e një ilaçi, për shembull, një
agjent që shkakton gjumin, siç është zolpidemi. Më shpesh, ilaçet administrohen në
mënyrë të vazhdueshme, ose si një infuzion IV ose në regjime orale me dozë fikse /
me kohë të caktuar (për shembull, "një tabletë çdo 4 orë"). Administrimi i
vazhdueshëm ose i përsëritur rezulton në akumulimin e ilaçit derisa të ndodhë një
gjendje e qëndrueshme. Përqendrimi i gjendjes së qëndrueshme arrihet kur shkalla
e eliminimit të ilaçit është e barabartë me shkallën e administrimit të ilaçeve, e
tillë që nivelet e plazmës dhe indeve të mbeten relativisht konstante.
1. Përqendrimi plazmatik i një ilaçi pas infuzionit IV:
Me infuzion të vazhdueshëm IV, shkalla e hyrjes së ilaçeve në trup është e

qëndrueshme. Shumica e barnave shfaqin eliminim të rendit të parë, domethënë,

një pjesë konstante e ilaçit pastrohet për njësi të kohës. Prandaj, shkalla e

eliminimit të ilaçeve rritet në mënyrë proporcionale kur rritet përqendrimi

plazmatik. Pas fillimit të një infuzioni të vazhdueshëm IV, përqendrimi plazmatik i

një ilaçi rritet derisa të arrihet një gjendje e qëndrueshme (shkalla e eliminimit të

ilaçit është e barabartë me shkallën e administrimit të ilaçit), në të cilën pikë

përqendrimi plazmatik i ilaçit mbetet konstant

B. Situata klinike që rezultojnë në ndryshime në gjysmën e jetës së ilaçeve

Kur një pacient ka një anomali që ndryshon gjysmën e jetës së një ilaçi, kërkohet rregullimi i dozës.
Pacientët që mund të kenë një rritje në gjysmën e jetës së ilaçeve përfshijnë ata me

1) rrjedha e zvogëluar e veshkave ose e mëlçisë e gjakut, për shembull, në shok kardiogjenik, dështim të
zemrës ose hemorragji;

2) aftësia e zvogëluar për të nxjerrë ilaçin nga plazma, për shembull, në sëmundjen renale; dhe

3) metabolizmi i zvogëluar, për shembull, kur një ilaç bashkë-komitues frenon metabolizmin ose në
pamjaftueshmëri hepatike, si me cirrozën.

Këta pacientë mund të kërkojnë një ulje të dozës ose intervale më të shpeshta të dozimit. Në të kundërt,
gjysma e jetës së një ilaçi mund të ulet nga rritja e fluksit hepatik të gjakut, ulja e lidhjes së proteinave
ose rritja e metabolizmit. Kjo mund të kërkojë doza më të larta ose intervale më të shpeshta të dozimit.

a Ndikimi i shkallës së infuzionit në përqendrimin e gjendjes së qëndrueshme:

Përqendrimi i plazmës në gjendje të qëndrueshme (Css) është drejtpërdrejt proporcional me shkallën e

infuzionit. Për shembull, nëse shkalla e infuzionit dyfishohet, Css dyfishohet (Figura 1.21). Për më tepër,
Css është në përpjesëtim të zhdrejtë me pastrimin e ilaçit. Kështu, çdo faktor që ul pastrimin, siç është
sëmundja e mëlçisë ose veshkave, rrit Css të një ilaçi të infuzionuar (duke supozuar se Vd mbetet
konstante). Faktorët që rrisin pastrimin, siç është rritja e metabolizmit, ulin Css.

b Koha e nevojshme për të arritur përqendrimin e ilaçeve në gjendje të qëndrueshme:

Përqendrimi i një ilaçi rritet nga zero në fillim të infuzionit në nivelin e tij përfundimtar të gjendjes së
qëndrueshme, Css (Figura 1.21). Konstanta e shpejtësisë për arritjen e gjendjes së qëndrueshme është
norma e qëndrueshme për eliminimin total të trupit të ilaçit. Kështu, 50% e Css e një ilaçi vërehet pas
kalimit të kohës, pasi infuzioni, t, është i barabartë me t1 / 2, ku t1 / 2 (ose gjysmë jeta) është koha e
nevojshme që përqendrimi i ilaçit të ndryshojë me 50% Pas një gjysmë jete tjetër, përqendrimi i ilaçit
afrohet 75% të Css (Figura 1.22). Përqendrimi i ilaçeve është 87.5% e Css në 3 gjysmë jetë dhe 90% në
3.3 gjysmë jetë. Kështu, një ilaç arrin gjendje të qëndrueshme në rreth katër deri në pesë gjysmë jetë.
Përcaktuesi i vetëm i normës që një ilaç arrin gjendje të qëndrueshme është gjysma e jetës (t1 / 2) e
ilaçit dhe kjo normë ndikohet vetëm nga faktorët që ndikojnë në gjysmën e jetës. Shkalla e qasjes në
gjendje të qëndrueshme nuk ndikohet nga shkalla e infuzionit të ilaçeve. Kur ndërpritet infuzioni,
përqendrimi plazmatik i një ilaçi bie (lahet) në zero me të njëjtin kurs kohor të vërejtur në afrimin e
gjendjes së qëndrueshme.

B. Regjimet me dozë fikse / kohë fikse

Administrimi i një ilaçi me doza fikse sesa me infuzion të vazhdueshëm është shpesh më i përshtatshëm.
Sidoqoftë, dozat fikse të IV ose ilaçeve orale të dhëna në intervale fikse rezultojnë në luhatje të varura
nga koha në nivelin qarkullues të ilaçit, i cili bie në kontrast me ngritjen e butë të përqendrimit të ilaçit
të vërejtur me infuzion të vazhdueshëm.

1. Injeksione të shumëfishta IV:

Kur një ilaç jepet në mënyrë të përsëritur në intervale të rregullta, përqendrimi plazmatik rritet derisa të
arrihet një gjendje e qëndrueshme (Figura 1.23). Për shkak se shumica e barnave jepen në intervale më
të shkurtra se pesë gjysmë jetë dhe eliminohen në mënyrë eksponenciale me kalimin e kohës, disa ilaçe
nga doza e parë mbeten në trup kur administrohet doza e dytë, disa nga doza e dytë mbeten kur jepet
doza e tretë, dhe kështu me radhë Prandaj, ilaçi grumbullohet derisa, brenda intervalit të dozimit,
shkalla e eliminimit të ilaçit të jetë e barabartë me shkallën e administrimit të ilaçit dhe të arrihet një
gjendje e qëndrueshme.

a Efekti i frekuencës së dozimit:

Me administrim të përsëritur në intervale të rregullta, përqendrimi plazmatik i një ilaçi lëkundet rreth
një mesatareje. Përdorimi i dozave më të vogla në intervale më të shkurtra zvogëlon amplitudën e
luhatjeve në përqendrimin e ilaçeve. Sidoqoftë, Css nuk preket nga frekuenca e dozimit (duke supozuar
se administrohet e njëjta dozë ditore totale) dhe as nga shpejtësia me të cilën afrohet gjendja e
qëndrueshme.

b Shembull i arritjes së gjendjes së qëndrueshme duke përdorur skema të ndryshme dozimi:

Kurba B e figurës 1.23 tregon sasinë e ilaçit në trup kur administrohet IV njësia e një ilaçi dhe përsëritet
në një interval dozimi që korrespondon me gjysmën e jetës së barit. Në fund të intervalit të dozimit të
parë, 0.50 njësi të ilaçeve mbeten nga doza e parë kur administrohet doza e dytë. Në fund të intervalit të
dytë të dozimit, 0.75 njësi janë të pranishme kur jepet doza e tretë. Sasia minimale e ilaçit të mbetur
gjatë intervalit të dozimit progresivisht i afrohet një vlere prej 1.00 njësi, ndërsa vlera maksimale
menjëherë pas administrimit të ilaçit afrohet progresivisht 2.00 njësi. Prandaj, në gjendje të
qëndrueshme, 1.00 njësi droge humbet gjatë intervalit të dozimit, e cila përputhet saktësisht me
shkallën e administrimit. Kjo është, "norma në" është e barabartë me "normën jashtë". Ashtu si në rastin
e infuzionit IV, 90% e vlerës së gjendjes së qëndrueshme arrihet në 3.3 gjysmë jetë.

2. Administrata të shumta orale:

Shumica e barnave që administrohen në bazë ambulatore janë ilaçe orale të marra në një dozë specifike
një, dy ose tre herë në ditë. Në kontrast me injeksionin IV, ilaçet e administruara nga goja mund të
përthithen ngadalë, dhe përqendrimi plazmatik i ilaçit ndikohet nga shkalla e thithjes dhe shkalla e
eliminimit (Figura 1.24).

C. Optimizimi i dozës

Qëllimi i terapisë së ilaçeve është arritja dhe ruajtja e përqendrimeve brenda një dritare përgjigje
terapeutike duke minimizuar toksicitetin dhe / ose efektet anësore. Me titrim të kujdesshëm, shumica e
ilaçeve mund ta arrijnë këtë qëllim. Nëse dritarja terapeutike (shih Kapitullin 2) të ilaçit është e vogël
(për shembull, digoksina, warfarina dhe ciklosporina), duhet të kihet një kujdes shtesë në zgjedhjen e një
regjimi dozimi dhe monitorimi i niveleve të ilaçeve mund të ndihmojë në sigurimin e arritjes së
diapazonit terapeutik . Regjimet e ilaçeve administrohen si një dozë mbajtëse dhe mund të kërkojnë një
dozë ngarkese nëse garantohen efekte të shpejta. Për ilaçet me një diapazon të përcaktuar terapeutik,
më pas maten përqendrimet e ilaçeve dhe dozimi dhe frekuenca rregullohen për të marrë nivelet e
dëshiruara.

1. Doza e mirëmbajtjes:

Droga administrohet zakonisht për të mbajtur një Css brenda dritares terapeutike. Duhen katër deri në
pesë gjysmë jetë për një ilaç për të arritur Css. Për të arritur një përqendrim të caktuar, shkalla e
administrimit dhe shkalla e eliminimit të ilaçit janë të rëndësishme. Shkalla e dozimit mund të
përcaktohet duke njohur përqendrimin e synuar në plazmë (Cp), pastrimin (CL) të ilaçit nga qarkullimi
sistemik dhe fraksionin (F) të thithur (bio-disponueshmëria):

2. Doza e ngarkimit:

Ndonjëherë nevojitet marrja e shpejtë e niveleve të dëshiruara të plazmës (për shembull, në infeksione
serioze ose aritmi). Prandaj, administrohet një "dozë ngarkese" e ilaçit për të arritur shpejt nivelin e
dëshiruar të plazmës, e ndjekur nga një dozë mirëmbajtjeje për të ruajtur gjendjen e qëndrueshme
(Figura 1.25). Në përgjithësi, doza e ngarkimit mund të llogaritet siDoza e ngarkimit = (Vd) ×
(përqendrimi i dëshiruar i plazmës në gjendje të qëndrueshme) / F Për infuzionin IV, bio-
disponueshmëria është 100% dhe ekuacioni bëhet Doza e ngarkimit = (Vd) × (e dëshirueshme e
qëndrueshme- përqendrimi plazmatik i gjendjes) Dozat e ngarkesës mund të jepen si një dozë e vetme
ose një seri dozash. Disavantazhet e dozave të ngarkesës përfshijnë rritjen e rrezikut të ngrirjes së toksit
të ilaçeve dhe një kohë më të gjatë që përqendrimi plazmatik të bjerë nëse ndodhin nivele të tepërta.
Një dozë ngarkese është më e dobishme për barnat që kanë një gjysmë-jetë relativisht të gjatë. Pa një
dozë fillestare të ngarkimit, këtyre barnave do t'ju duhet shumë kohë për të arritur një vlerë terapeutike
që korrespondon me nivelin e gjendjes së qëndrueshme.

3. Rregullimi i dozës:

Sasia e një ilaçi të administruar për një gjendje të caktuar vlerësohet bazuar në një "pacient mesatar".
Kjo qasje mbikëqyr ndryshueshmërinë ndërvepruese në parametrat farmakokinetikë siç janë pastrimi
dhe Vd, të cilat janë mjaft domethënëse në disa raste. Njohja e parimeve farmakokinetike është e
dobishme në rregullimin e dozave për të optimizuar terapinë për një pacient të caktuar. Monitorimi i
terapisë së ilaçeve dhe korrelacioni i saj me përfitimet klinike ofron një mjet tjetër për të individualizuar
terapinë. Kur përcaktohet një rregullim i dozës, Vd mund të përdoret për të llogaritur sasinë e ilaçit të
nevojshëm për të arritur një përqendrim të dëshiruar plazmatik. Për shembull, supozoni se një pacient
me dështim të zemrës nuk kontrollohet mirë për shkak të niveleve joadekuate të digoksinës në plazmë.
Supozoni se përqendrimi i digoksinës në plazmë është C1 dhe përqendrimi i dëshiruar i synuar është C2,
një përqendrim më i lartë. Llogaritja e mëposhtme mund të përdoret për të përcaktuar se sa digoksinë
shtesë duhet të administrohet për të sjellë nivelin nga C1 në C2. (Vd) (C1) = Sasia e ilaçit fillimisht në trup
(Vd) (C2) = Sasia e ilaçit në trupi i nevojshëm për të arritur përqendrimin e dëshiruar plazmatik Diferenca
midis dy vlerave është doza shtesë e nevojshme, e cila është e barabartë me Vd (C2 - C1). Figura 1.26
tregon rrjedhën kohore të përqendrimit të ilaçeve kur fillon trajtimi ose ndryshon dozimi
Roli i simpatetikut eshte ne ne rritjen e rrahjeve te zemres dmth takikardi , rrit
perqueshmerine e nyjes AV dhe presionit te gjakut, rrite dmth rrjedhjen e gjakut
ne muskujt e skeletit dhe te zemres gjersa zvoglon ose shmang rrjedhjen apo
qarkullimin ne lekure dhe org te brendshme.Poashtu ndikon ne zgjerimin e bebzave
apo siq njihet midriazes dhe bronkioleve duke shkaktu bronkodilatacion.Ndikon
poashtu ne lezvizshmerine peristaltikes se TGI duke e ule dhe uljen e sekrecioneve te
gjendrrave ekzokrine, ndersa relakson fshikzen urinare.
I kundert eshte roli i parasimpatetikusit i cili mundeson balancimin e funksioneve
fiziologjike dhe kthimin e organizmit ne normalitet, njihet si sistem qe ''qe tret dhe
pushon''.Gjate aktivitetit te ketij sistemi kemi bradikardi dmth ulje te rrahurave te
zemres, kontraksion te fshikzes urinare, rritje te peristaltikes se tGI rritje e
sekrecioneve te gj egzokrine kemi ngushtim te bronkeve dhe zvoglim i bebzave te
syrit apo miosis.
Disa organe efektore inervohen vetem nga simpatetikusi psh : muskujt pilomotor
dhe gjendrrat e djerses, palca e eshtrave.

Sinjalet kimikale ndermjet qelizave

Neurotransmetimi në ANS është një shembull i proçesit më të përgjithshëm të
sinjalizimit kimik midis qelizave. Përveç neurotransmetimit, llojet e tjera të
sinjalizimit kimik përfshijnë sekretimin e hormoneve dhe çlirimin e ndërmjetësuesve
lokalë.
A.Hormonet
Qelizat e specializuara endokrine sekretojnë hormone në qarkullimin e gjakut, ku
ata udhëtojnë në të gjithë trupin, duke ushtruar efekte në qelizat e synuara të
shpërndara gjerësisht
B.Ndërmjetësuesit lokalë
Shumica e qelizave në trup sekretojnë kimikate që veprojnë lokalisht në qelizat në
mjedisin e afërt. Për shkak se këto sinjale kimike shkatërrohen ose hiqen me
shpejtësi të shpejtë, ato nuk hyjnë në gjak dhe nuk shpërndahen në të gjithë
trupin. Histamina dhe prostaglandinat janë shembuj të ndërmjetësuesve lokalë
C.Neurotransmetuesit
Komunikimi midis qelizave nervore dhe midis qelizave nervore dhe organeve
efektive, ndodh përmes lëshimit të sinjaleve kimike specifike (neurotransmetuesve)
nga terminalet nervore. Ky çlirim shkaktohet nga arritja e potencialit të veprimit
në mbarimin nervor, duke çuar në depolarizim. Një rritje e Ca2 + intraqelizore
fillon bashkimin e fshikëzave sinaptike me membranën presinaptike dhe çlirimin e
përmbajtjes së tyre. Neurotransmetuesit përhapen shpejt nëpër të çarëën sinaptike,
ose hapësirën (sinapsën), midis neuroneve dhe kombinohen me receptorët specifikë
në qelizën postsinaptike (target).
1.Receptorët e membranës:
Të gjithë neurotransmetuesit, dhe shumica e hormoneve dhe ndërmjetësuesve
lokalë, janë tepër hidrofilikë për të depërtuar në shtresat dypalëshe të lipideve në
membranat plazmatike të qelizave të synuara. Në vend të kësaj, sinjali i tyre
ndërmjetësohet duke u lidhur me receptorët specifik në sipërfaqen qelizore të
organeve të synuara. [Shënim: Një receptor përcaktohet si një vend njohjeje për një
substancë. Ajo ka një specifikë detyruese dhe shoqërohet me procese që eventualisht
shkaktojnë një përgjigje. Shumica e receptorëve janë proteina
2.Llojet e neurotransmetuesve:
Megjithëse janë identifikuar mbi 50 molekula sinjali në sistemin nervor,
norepinefrina (dhe epinefrina e lidhur ngushtë), acetilkolina, dopamina, serotonina,
histamina, glutamati dhe acidi γ-aminobutirik janë më së shpeshti të përfshira në
veprimet e ilaçeve të dobishme terapeutikisht. Secili prej këtyre sinjaleve kimikë
lidhet me një familje specifike të receptorëve. Acetilkolina dhe norepinefrina janë
sinjalet kryesore kimike në SNA, ndërsa një larmi e gjerë e neurotransmetuesve
funksionojnë në SNQ.
a Acetilkolina:
Fijet nervore autonome mund të ndahen në dy grupe bazuar në llojin e
neurotransmetuesit të lëshuar. Nëse transmetimi ndërmjetësohet nga acetilkolina,
neuroni quhet kolinergjik. Acetilkolina ndërmjetëson në transmetimin e impulseve
nervore nëpër ganglionet autonome si në sistemin nervor simpatik ashtu edhe në
atë parasimpatik. Shtë neurotransmetues në palcën veshkore. Transmetimi nga
nervat autonome postganglionike në organet efektore në sistemin parasimpatik,
dhe disa organe të sistemit simpatik, gjithashtu përfshin lirimin e acetilkolinës. Në
sistemin nervor somatik, transmetimi në kryqëzimin neuromuskular (kryqëzimi i
fibrave nervore dhe muskujve vullnetarë) është gjithashtu kolinergjik.
b Norepinefrina dhe epinefrina:
Kur norepinefrina dhe epinefrina janë neurotransmetues, fibra quhet adrenergjike.
Në sistemin simpatik, norepinefrina ndërmjetëson në transmetimin e impulseve
nervore nga nervat autonome postganglionike në organet efektive.

Lidhja e sinjaleve kimikë me receptorët aktivizon proceset enzimatike brenda

membranës qelizore që në fund të fundit rezulton në një përgjigje qelizore, siç është
fosforilimi i proteinave intraqelizore ose ndryshimet në përçueshmërinë e kanaleve
jonike. Një neurotransmetues mund të mendohet si një sinjal dhe një receptor si
një detektor sinjal dhe dhënës. Molekulat e dyta të lajmëtarit të prodhuara në
përgjigje të një neurotransmetuesi të lidhur me një receptor përkthejnë sinjalin
jashtëqelizor në një përgjigje që mund të përhapet ose të amplifikohet më tej
brenda qelizës. Secili komponent shërben si një lidhje në komunikimin midis
ngjarjeve jashtëqelizore dhe ndryshimeve kimike brenda qelizës
A. Receptorët membranorë që ndikojnë në përshkueshmërinë e joneve (receptorët
jonotropikë)
Receptorët neurotransmetues janë proteina të membranës që sigurojnë një vend
lidhës që njeh dhe u përgjigjet molekulave neurotransmetuese. Disa receptorë, siç
janë receptorët nikotinikë post-sinaptikë në qelizat e muskujve skeletorë, janë të
lidhur drejtpërdrejt me kanalet e joneve të membranës. Prandaj, lidhja e
neurotransmetuesit ndodh shpejt (brenda fraksioneve të një milisekondi) dhe
ndikon drejtpërdrejt në përshkueshmërinë e joneve. Këto lloj receptorësh njihen si
receptorë jonotropikë.
B. receptorët membranorë të shoqëruar me lajmëtarët e dytë (receptorët
metabolotropikë)
Shumë receptorë nuk bashkohen drejtpërdrejt me kanalet jonike. Përkundrazi,

receptori sinjalizon njohjen e tij të një neurotransmetuesi të lidhur duke iniciuar

një seri reagimesh që përfundimisht rezultojnë në një përgjigje specifike

intraqelizore. Molekulat e dyta të lajmëtarit, të emërtuara kështu sepse ndërhyjnë

midis mesazhit origjinal (neurotransmetuesit ose hormonit) dhe efektit

përfundimtar në qelizë, janë pjesë e kaskadës së ngjarjeve që përkthejnë lidhjen

neurotransmetuese në një përgjigje qelizore, zakonisht përmes ndërhyrjes së një G

proteina. Dy mesazhet e dytë më të njohur gjerësisht janë sistemi adenilil ciklazë

dhe sistemi i kalciumit / fosfatidilinozitolit. Receptorët e shoqëruar me sistemin e

dytë të mesazheve njihen si receptorë metabolotropikë. Receptorët muskarinikë dhe

adrenergjikë janë shembuj të receptorëve metabolotropikë