Farmakološki Priručnik (2008) PDF

UDŽBENICI SVEUČILIŠTA U OSIJEKU, RIJECI, SPLITU I ZAGREBU
Vlasta Bradamante, Marijan Klarica, Melita Šalković-Petrišić (urednici)/

FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK, 2. prošireno izdanje
MEDICINSKA NAKLADA- ZAGREB

...
MEDICINSKA NAKLADA- ZAGREB

BIBLIOTEKA SVEUČILIŠNI UDŽBENICI I PRIRUČNICI
Vlasta Bradamante, Marijan Klarica, Melita Šalković-Petrišić (urednici) I FARMAKOLOŠKI
PRIRUĆNJJ(, 2. prošireno izdanje
Urednici:
BRADAMANTE, Vlasta, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Zavod za farmakologiju,
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
KLARICA, Marijan, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski
fakultet Sveučilišta u Zagrebu
ŠALKOVIĆ-PETRIŠIĆ, Melita, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Zavod za
farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
Recenzenti:
prof. dr. se. Mira BEĆIREVIĆ-LAĆAN, Farmaceutsko-biokemijski fakultet
Sveučilišta u Zagrebu
prof. dr. se. Igor FRANCETIĆ, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
prof. dr. se. Milica KATIĆ, Škola narodnog zdravlja »Andrija Štampar«
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
CIP zapis dostupan u računalnom katalogu Nacionalne i

sveučilišne knjižnice u Zagrebu pod brojem 660512
Korištenje naziva sveučilišni priručnik odobreno je: Odlukom Senata Sveučilišta J. J. Strossmayera
u Osijeku pod brojem 4/08, Klasa: 612-10/08-01/04, Urbroj: 2158-60-01-08-02 od 3. ožujka 2008.;
Odlukom Povjerenstva za izdavačku djelatnost Sveučilišta u Rijeci broj Klasa: 602-09/07-01/33,
Urbroj: 2170-57-05-07-2 na sjednici održanoj 12. studenoga 2007.; Odlukom Povjerenstva
za znanstveno-nastavnu literaturu Sveučilišta u Splitu broj Ol- l-23/14-4-2008. na 23. sjednici
održanoj 14. veljače 2008. (Manualia universitatis studiorum Spalatensis); Odlukom Senata
Sveučilišta u Zagrebu broj Klasa: 032-01/07-01/71; Ur. broj: 380-02/6-08-4 na sjednici održanoj
12. veljače 2008. godine (Manualia universitatis studiorum Zag;rabiensis).
Tiskanje ove knjige novčano je pomoglo Ministarstvo znanosti, obrazovanja i športa
Republike Hrvatske
© Sva prava pridržana. Ova je knjiga zaštićena autorskim pravima i ne smije se ni djelomično reproducirati,
pohraniti u sustavu za reproduciranje, niti prenositi u bilo kojem obliku i na bilo koji način bez pismenoga
dopuštenja autora i izdavača.
Vlasta Bradamante, Marijan Klarica,
Melita Šalković-Petrišić (urednici)
-
FARMAKOLOSKI
-
PRIRUCNIK
drugo, prošireno izdanje
MEDICINSKA NAKLADA
Zagreb, 2008.
~ ~ ~ ~ ~ ~ M M ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ I
Autori
Boban, Mladen, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fa-
kultet Sveučilišta u Splitu, Split
Bradamante, Vlasta, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Zavod za farmakologiju, Medi-
cinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
Brizić, Ivica, dr. med., asistent, Katedra za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u
Splitu, Split.
Buhač, lnes, mr. ph., Ljekarna lnes Buhač, Vile Velebita 1/F, Zagreb
Cerovečki-Nekić, Venija, dr. med., asistent, Katedra obiteljske medicine, Škola narodnog
zdravlja »Andrija štampar«, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
Geber, Juraj, dr. se., dr. vet. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski
fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
t Gjuriš, Veljka, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fa-
kultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
Kavur, Martina, mr. ph., Ljekarna Ljubić, Kauzlarićev prilaz 7, Zagreb
Klarica, Marijan, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski
Kocevski, Dragana, dipl. ing., zn. novakinja, Katedra za farmakologiju, Sveučilište Josipa
Jurja Strossmayera u Osijeku, Medicinski fakultet, Osijek
Kunec-Vajić, Estera, dr. se., mr. ph., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski
Lacković, Zdravka, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski
Macan, Marija, dr. med., znanstveni novak, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet
Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
Mandac, lnga, dr. med., znanstveni novak, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet
Modun, Darko, dr. se., dr. med., docent, Katedra za farmakologiju, Medicinski fakultet
Sveučilišta u Splitu, Split
Mudnić, lvana, dr. med., asistent, Katedra za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilšta
u Splitu, Split
Osmanović, Jelena, dr. med., znanstveni novak, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakul-
tet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
Predgovor V
...
Rošin-Grget, Kata, dr. se., dr. stom., izvanredni profesor, Katedra za farmakologiju, Stoma-
tološki fakultet u Zagrebu, Zagreb
Sikirić, Predrag, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski
Simonić, Ante, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Katedra za farmakologiju, Medicinski fa-
kultet Sveučilišta u Rijeci, Rijeka
Šalković-Petrišić, Melita, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Zavod za farmakologiju,
Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
Trkulja, Vladi mir, dr. se., dr. med., docent, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet
Tvrdeić, Ante, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Katedra za farmakologiju, Medicinski
fakultet Sveučilišta u Osijeku, Osijek
Predgovor
Farmakološki priručnik tiskan je prvi put 2007. godine. Nakon prvog izdanja pripremili
srno ovo drugo, dopunjeno izdanje. Prvo izdanje napisali su nastavnici farmakologije na
Katedri za farmakologiju Medicinskogfakulteca Sveučilišta u Zagrebu. Ovo drugo, novo iz-
danje rezultat je zajedničke suradnje nastavnika Katedre za farmakologiju Medicinskog fa-
kulteta Sveučilišta u Zagrebu i nastavnika farmakologije ostalih triju Katedri Medicinskih
fakulteta u Osijeku, Rijeci i Splitu, te nastavnika farmakologije Scornatološkog fakulteta u
Zagrebu. Cilj zajedničke suradnje je postići sličnost u provedbi pojedinih oblika nastave.
Farmakološki priručnik dopunsko je štivo udžbeniku iz farmakologije namijenjena pri-
marno studentima medicine ali također i studentima stomatologije i farmacije. Osnovna
mu je svrha upoznati studente s pojedinim vrlo značajnim i aktualnim farrnakološkirn te-
mama koje u udžbeniku nisu obrađene, poput sličnosti i razlika između generičkog i ino-
vacivnog lijeka, značajki pomoćnih tvari u lijekovima koje mogu bici izvor nuspojava, te
problematike ljekovicog bilja. Ova su područja danas važan dio farrnakološke izobrazbe
studenta medicine ali mogu biti od koristi i u trajnoj izobrazbi liječnika. Namjena Priruč
nika također je i produbiti znanje o farrnakokinecici lijeka u organizmu kao neodvojivom
dijelu racionalne primjene lijeka u kliničkoj medicini. Vježbe iz farmakologije na in vitro i
in vivo modelima omogućuju studentima upoznavanje s osnovama eksperimentalne farma-
kologije i pridonose boljem razumijevanju mehanizma djelovanja te terapijskih i neželjenih
učinaka lijekova u humanoj medicini. Upravo kroz vježbe iz farmakologije studenti sva četi
ri medicinska fakulteta moći će upoznati različite pristupe eksperimentalnoj farmakologiji.
Farrnakografija obuhvaća kratki opis farmaceutskih oblika lijekova te detaljne i zakonski
usklađene informacije o pravilnom pisanju recepata za originalni lijek, magistralne i galen-
ske pripravke. Dodatak o propisivanju magistralnih i galenskih pripravaka u praksi liječni
ka primarne zdravstvene zaštite orijentir je studentima da takvi ljekoviti pripravci imaju
mjesto u medicinskoj praksi. Prilozi na kraju Priručnika omogućuju lakše učenje pisanja
recepata, a ukratko je prikazan i Anatomsko-terapijska-kemijski (ATK) sustav razvrstava-
nja lijekova uz nekoliko primjera.
Zahvaljujemo prof. dr. se. M. Bećirević-Laćan, s Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta
Sveučilišta u Zagrebu, na pomoći i savjetima pri pisanju dijelova Farrnakografije, koji se od-
nose na farmaceutske oblike lijekova.
Predgovor VI I
Nadamo se da će i drugo izdanjeFarmakološkogpriručnika ostvariti svoju svrhu i biti na
korist studentima medicine, stomatologije i farmacije u daljnjem tijeku studija kao i nakon
njegova završetka. Sugestije i prijedlozi vezani za moguće nedostatke dobrodošli su u svrhu
unaprjeđenja budućih izdanja.
Zagreb, 2008.
Urednici ~. I
I:
I:
t:
I:'
~ I
I!
~.
E
~
I!
I!
I!
I?
li
lt:
Sadržaj
Autori
Predgovor
1. DOPUNSKO ŠTIVO ............................................................ 1
1.1. Originalni (ili inovativni) i generički lijek Vladimir Trkulja ................... 2
1.2. Pomoćne tvari u lijekovima: mogući izvor nuspojava
Melita Šalković-Petrišić ........................................................... 11
1.3. Ljekovito bilje Zdravko Lacković ............................................. 16
2. VJEŽBE IZ FARMAKOLOGIJE .................................................. 25

2.1. Seminarska vježba iz farmakokinetike Marijan Klarica ..................... 26
2.2. Djelovanje agonista i antagonista na glatki mišić
Melita Salković-Petrišić, Milica Tućan-Foretić ...................................... 36
2.3. Analgetici Marin Bulat, Marijan Klarica ....................................... .40
2.4. Neuropsihofarmaci Marin Bulat, Marijan Klarica ............................. 43
2.5. Akutni utjecaj lijekova na krvni tlak i srce
t Veljko Gjuriš, Marijan Klarica, Predrag Sikirić .................................... 46
2.6. Utjecaj kolinergičkih lijekova na širinu zjenice
t Veljko Gjuriš, Marijan Klarica, Predrag Sikirić .................................... 50
2.7. Površinska lokalna anestezija sluznice oka
~ t Veljko Gjuriš, Marijan Klarica, Predrag Sikirić .................................... 52
2.8. Di ureza Juraj Geber, Predrag Sikirić, Marijan Klarica ............................. 54
2.9. Analgetici Ante Tvrdeić, Dragana Kocevski .................................... 58
2.1 O. Utjecaj adrenergika na alfa receptore - model izolirane vrpce aorte
kunića. Učinci agonista i kompetitivnih antagonista Ame Simonić ....... 63
2.11. Mišićna relaksacija: periferni relaksansi. Pokus na hemidijafragmi
štakora Ante Simonić ......................................................... 67
2.12. Utjecaj lijekova na značajke akcijskog potencijala u izoliranom srcu
Darko Modun, Ivana Mudnić, Mladen Boban ....................................... 72
2.13. Mehanizmi vazodilatacijskog učinka lijekova: model izoliranih
vaskularnih prstenova štakorske aorte
Ivana Mudnić, Ivica Brizić, Mladen Boban .......................................... 7 6
2.14. Utjecaj adrenergičkih i kolinergičkih agonista i antagonista na
parametre srčane funkcije na modelu izoliranog srca
Mladen Boban, Ivica Brizić, Darko Modun ......................................... 80
Sadržaj IX
..,
~
~
~I
3. FARMAKOGRAFIJA .......................................................... 85
3.1. Oblici lijekova (farmaceutske formulacije) ~
Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić ...................... 86
3.2. Farmaceutski oblici kao sustavi za primjenu lijeka ~
3.3. Opće smjernice propisivanja lijekova ~
~ I
3.4. Gotovi lijekovi (primjeri za propisivanje pojedinih oblika)

Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić ..................... 105
~
3.5 Magistralni pripravci
Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić ..................... 11 O
I!
3.6. Propisivanje galenskih pripravaka
Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić ..................... 119 ~
3.7. Propisivanje magistralnih i galenskih pripravaka u praksi liječnika
primarne zdravstvene zaštite Venija Cerovečki-Nekić, Martina Kavur ........ 121 I:
3.8. Propisivanje magistralnih i galenskih pripravaka u stomatološkoj
praksi Kata Rošin-Grget. ...................... , .............................. 124 I: I
4. PRILOZI .................................................................... 129

~ I
4.1. Kratice koje se najčešće uporabljuju tijekom pisanja recepta
4.2. Kratice za najčešće magistralne i galenske pripravke ~
Uredili: Marija Macan, Inga Mandac, Jelena Osmanović ............................ 132
4.3. Brojevi ~
4.4 Terapijske doze i terapijske koncentracije djelatnih tvari
Uredili: Marija Macan, Inga Mandac,Jelena Osmanović ............................ 136 ~
4.5. Popis odabranih galenskih pripravaka
Uredila: rnr.ph. Ines Buhač ....................................................... 142 ~
4.6. ATK sustav razvrstavanja lijekova, ATK šifre lijekova Vladimir Trkulja .... 144
~
~
~
e
DOPUNSKO ŠTIVO
~I
~!
I
~·
1. 1. Originalni (ili inovativni) i generički lijek ~!
I
VladimirTrkulja ~· I
e·I
I!! I
I
~·
Uvod ~!
I
U industriji lijekova (farmaceutska industrija) postoje načelno dva temeljna strateška I:·
koncepta ili strateške orijentacije: proizvodnja inovativnih ili originalnih lijekova i proiz- I
vodnja tzv. generičkih lijekova. Neke su farmaceutske kompanije usmjerene prvenstveno
na proizvodnju inovativnih lijekova (npr. MSD, Pfizer, Roche), neke prvenstveno na proiz-
~· I
vodnju generičkih lijekova (npr. Pliva, Belupo, Krka, Lek), a neke pokrivaju oba područja I: I
(npr. Novartis, Teva).

U javnosti, općoj ali i stručnoj medicinskoj, vrlo je često nerazumijevanje pojmova ino-
~!
vativni lijek, novi lijek, generički lijek, originalni lijek. Definicije i objašnjenja u tekstu koji
slijedi pomoći će u prevladavanju zbrke koja bi mogla nastati zbog nerazumijevanja spome-
~!
nutih pojmova. e!I
Definicije
e:
Lijek - gotov proizvod. Kada se spomene pojam lijek, student medicine koji prati na-
e I
stavu iz farmakologije vrlo vjerojatno najprije pomisli na onaj golemi niz spojeva koji su
masnim slovima istaknuti u udžbeniku po tzv. generičkim nazivima - npr. alendronat, e
atenolol ili verapamil (i brojni drugi). No alendronat, atenolol ili verapamil i sl. zapravo
~
su nazivi djelatnih tvari, dok se pod pojmom lijek zapravo razumijeva gotov proizvod, tj.
»ono što se vidi na policama ljekarni«. A vide se kutijice koje pak u sebi sadržavaju tablete, ~
masti, kreme, čepiće i druge farmaceutske oblike. Tako npr. gotov proizvod Fosamax sa-
drži djelatnu tvar alendronat, dok Ormidol sadrži djelatnu tvar atenolol itd. No, djelatna ~
tvar nije jedina tvar koja se nalazi u gotovom proizvodu.
Stoga lijek-gotov proizvod čine: ~
• Djelatna tvar - ili aktivni dio nekog lijeka, tvar je koja ima određene farmakološke
učinke i svojstva (farmakodinamska i farmakokinetska). Primjerice, u lijeku Fosamax
~
~
2 FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
~
~
~
alendronat (alendronat-natrij trihidrat, ej. natrijeva sol alendronične kiseline) smanjuje
resorpciju kostiju, povećava koštanu masu i služi npr. za prevenciju i liječenje osteopo-
roze.
Svrha primjene lijeka jest dospijeće djelatne tvari u organizam u potrebnoj količini, u
potrebnom obliku i tijekom određenoga razdoblja kako bi mogla ostvariti neki terapijski
učinak. Djelatne tvari same po sebi, u pravilu, imaju nepovoljna fizikalno-kemijska svojstva
i kao takve ne mogu se direktno unijeti u organizam. Primjerice, kada se proizvede, alendro-
nat je »gomila praha« koji u tom obliku nije pogodan za primjenu u medicini. Stoga se
djelatna tvar u organizam unosi u kombinaciji s nekim drugim tvarima. Te su tvari
• pomoćne tvari koje u lijekovima, tj. u gotovim proizvodima, same po sebi NEMAJU
nikakvo farmakološko djelovanje, nego služe da: a) modificiraju neka svojstva djelatne
tvari, npr. povećaju topljivost i prolaznost kroz membrane i tako je učine pogodnijom
za apsorpciju s mjesta primjene (npr. iz probavnoga trakta); b) omoguće povezivanje od-
ređene količine djelatne tvari u neki formirani oblik, npr. tabletu; c) štite djelatnu tvar
od kontaminacije, npr. infektivnim agensima; d) povećaju stabilnost djelatne tvari tako
da ona može, bez razgradnje, dulje vrijeme »stajati na polici«; e) štite djelatnu tvar od
nepovoljnog utjecaja okoliša koji bi joj mogao uništiti aktivnost, npr. od svjetla (za tvari
koje su osjetljive na svjetlo) ili od želučanog soka (za tvari osjetljive na niski pH) itd.
Formulacija ili farmaceutski oblil.:. spoj je djelatne i pomoćnih tvari određenih fizikal-
nih svojstava, »paket« koji omogućuje da se djelatna tvar dostavi u organizam: npr. table-
te (s trenutačnim ili produljenim otpuštanjem djelatne tvari), otopine za injekcije, masti,
čepići, kreme, kapsule, losioni, otopine za oralnu upotrebu, suspenzije itd. U kojem će se
farmaceutskom obliku proizvesti neka djelatna tvar, ovisi o njezinim svojstvima i o tome za
koji je način primjene i svrhu namijenjena. Tako iste djelatne tvari mogu postojati u obliku
otopine za injekcije, tableta ili masti, pri čemu injekcije i tablete služe za sistemnu, a mast
za lokalnu primjenu lijeka, dok neke djelatne tvari uopće ne postoje, npr. u obliku tableta
zato što to ili nije potrebno ili nije moguće ili nema smisla - jer, npr., djelatna tvar ne može
biti apsorbirana iz probavnog sustava itd.
Prema tome, hoće li neki lijek »raditi« uspješno ili neuspješno ovisi o formulaciji -
npr. zna se što se očekuje od alendronata, ali, ako je formulacija alendronata»loša« (npr.
nekvalitetna tableta) tada on, kada se primijeni, ili ne će djelovati (npr. tableta ima vrlo
loša dezintegracijska svojstva i zapravo uopće ne otpušta alendronat u probavnom sustavu,
tako da se ništa ne može niti apsorbirati) ili će imati previše nuspojava (prebrzo raspadljiva
tableta može osloboditi alendronat već u jednjaku što kao posljedicu može imati oštećenje
sluznice).
Dopunsko štivo 3
Inovativni ili originalni lijek Glavna odlika inovativnog ili originalnog lijeka jest da
sadrži djelatnu tvar KOJA DO TADA u HUMANOJ MEDICINI NIKAD NIJE RABLJENA, ili
pak, da sadrži NOVU KOMBINACIJU djelatnih tvari koje se u medicini rabe svaka za sebe
(ili su bile rabljene), ali NIKADA u TAKVOJ KOMBINACIJI. Primjerice, jedna je kompanija
prije dvanaestak godina otkrila spoj alendronat koji do tada uopće nije bio poznat. To je
novi kemijski entitet i nikada prije nije bio rabljen u humanoj medicini. Osim toga što je
otkriven, novi je spoj razvijen i proizveden kao gotov lijek - tablete alendronata (10 mg i
70 mg). S druge strane, ista je kompanija napravila i lijek koji je fiksna kombinacija losarta-
na (antagonist receptora angiotenzina II) i hidroklortijazida (tijazidski diuretik). Do tada
je losartan, namijenjen za humanu medicinu, bio u tableti jedina djelatna tvar. Jednako je
bilo i s hidroklorotijazidom.
Prema tome, kompanija je »izmislila« kombinaciju koja do tada, kao takva, u humanoj
medicini NIJE RABLJENA kao lijek. I to je inovativni ili originalni lijek. Naravno, stupanj
inovativnosti ili originalnosti u takvih lijekova može biti vrlo različit. Neki su inovativni
lijekovi DOISTA INOVATIVNI, tj. otvaraju posve nove mogućnosti liječenja neke bolesti.
Primjerice, alendronat je, kada se pojavio, bio doista vrlo orginalan proizvod - otvorio je
sasvim nove mogućnosti u liječenju osteoporoze. Neki drugi inovativni lijekovi manje su
inovativni - npr. nakon pojave alendronata drugi proizvođači su načinili druge, ali posve
slične djelatne tvari - bisfosfonate - koji su i kemijski i farmakološki vrlo slični alendrona-
tu, ali su ipak »dostatno različiti« da bi se prepoznala njihova »osobnost« - i oni se ubra-
jaju u istu kemijsku i terapijsku skupinu kao alendronat - npr. pamindronat ili risedronat.
Njihova je originalnost sigurno manja od originalnosti alendronata i mogli bi se nazvati
»i-ja-isto« lijekovima. Svima vam je poznato da, slično navedenu primjeru, postoje mnoge
situacije u kojima niz donekle različith molekula ima zapravo istu svrhu i namjenu, npr.
postoji mnogo različitih ACE inhibitora (enalapril, lizinopril, cilazapril, prilindopril„.itd.
- prvi koji se pojavio bio je, sigurno, najoriginalniji, dok su drugi »varijacije već poznate
teme«), ili inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol), ili inhibitora angioten-
zinskih receptora (losartan, valsartan), ili starina (lovastatin, simvastatin, pravastatin, ator-
vastatin ... ) itd.
Generički lijek. Generički lijek jest lijek koji je RAZVIJEN (napravljen) u POTPUNOSTI
PO UZORU na neki inovativni/originalni lijek. Vrlo često se rabi i naziv »generička kopi-
ja«. Primjerice, nakon određena vremena za kompaniju koja je otkrila alendronat i proiz-
vela gotov lijek (tablete) koje ga sadrže istekao je period tijekom kojeg je postojala zaštita
njezina proizvoda (npr. patentna zaštita). Tako je stvorena mogućnost da i druge farmaceut-
ske kuće koje nisu otkrile alendronat - počnu proizvoditi tablete koje sadrže alendronat.
Primjerice, neka kompanija može sama sintetizirati (ili od nekog proizvođača kupiti) dje-
latnu tvar alendronat i onda se potruditi napraviti tablete koje će imati ISTA svojstva kao
i tablete alendronata koje proizvodi izvorni proizvođač. Dakle, generički proizvođač ne
otkriva novo, nego nastoji napraviti što vjerniju kopiju već postojećeg lijeka.
Novi lijek. To je svaki novi LIJEK - GOTOV PROIZVOD koji se prvi put pojavi na ne-
kom tržištu. Primjerice, kada su se prije određena vremena na tržištu u Hrvatskoj pojavile
tablete koje sadrže alendronat, a proizvod su izvornog proizvođača - to je bio novi lijek
u Hrvatskoj (novi originalni lijek). Kada je druga kompanija, nakon određena vremena,
proizvela tablete koje sadrže alendronat, a po uzoru na tablete koje proizvodi inovator - i
to je bio NOVI lijek - ali novi generički lijek. Ako neka druga farmaceutska kuća napravi
tablete s alendronatom i želi ih pustiti u promet u Hrvatskoj - i to će biti novi lijek - novi
generički lijek (drugi ili treći po redu).
Odnos originalnog i generičkog lijeka

Općenito
I proizvodnja inovativnih lijekova (tzv. inovativna industrija) i proizvodnja generičkih

lijekova (tzv. generička industrija) imaju svoje mjesto i važnost u sustavu zdravstvene za-
štite. Inovativnoj industriji treba odati priznanje za stalan trud i napredak u pronalaženju
novih ili poboljšanih mogućnosti liječenja pojedinih bolesti. Činjenica je da je glavni po-
kretač svake industrije zarada (profit), no činjenica je i to da su mnogi veliki pomaci u tera-
pijskim mogućnostima u medicini omogućeni upravo zaslugom inovativne farmaceutske
industrije. S druge strane, inovativni su lijekovi nerijetko vrlo skupi (ulaganja su velika, pa,
da bi se održala ravnoteža i cijena često mora biti visoka) i nisu dostupni svima kojima bi
bili potrebni - bilo zbog cijene (npr. »priča« o anti-HIV lijekovima i potrebama milijuna
zaraženih/ oboljelih i siromašnih stanovnika u Africi), bilo zbog činjenice da pojedine zem-
lje NISU velikim farmaceutskim kućama zanimljive s tržišnog aspekta (npr. male zemlje,
poput Hrvatske - dok se neka kompanija »sjeti« svoj lijek i nama, često prođe i više godi-
na od trenutka pojave lijeka u SAD-u, primjerice). Važnost generičke industrije jest u tome
što ona omogućuje dostupnost lijekovima svima - i rasprostranjenošću (npr. u nekoj maloj
zemlji koja nije zanimljiva originalnom proizvođaču, može postojati generički proizvođač
i opskrbljivati tržišite ), ali i cijenom (ulaganja za proizvodnju generičkog lijeka bitno su ma-
nja, pa je stoga i cijena konačnoga proizvoda manja).
Vrlo je česta i POGREŠNA sljedeća percepcija o generičkom lijeku s obzirom na original-
ni lijek (uvriježeno se rabe i nazivi »generički« i »referentni« lijek): budući da je proizvod-
nja generičkoglijeka jeftinija, on je i MANJE KVALITETAN. I dok za automobile ili tranzisto-
re, npr., doista može vrijediti da je JEFTINIJE = MANJE KVALITETNO/DOBRO, u slučaju
lijekova, generičkih i originalnih - TO NIJE SLUČAJ.
Dopunsko štivo 5
~I
~I
~I
Naime, u području proizvodnje i puštanja lijekova u promet ( i originalnih i generičkih)

postoje PRECIZNO DEFINIRANA I STROGA PRAVILA DOBRE PROIZVOĐAČKE PRA- l!!i!
KSE, KAO I PRAVILA KONTROLE GOTOVOGA PROIZVODA. Ta su pravila međunarodno
ujednačena i prihvaćena. Svaka država (a EU i na razini Unije) ima ovlašteno tijelo, tzv. e
regulatorno tijelo, čiji je jedini zadatak da stalno NADZIRE KVALITETU I SVOJSTVA SVIH
LIJEKOVA koji se u toj državi stavljaju u promet ili se nalaze u-prometu. To su tzv. regulator-
~
ne agencije. U SAD-u to je FDA (Food and Drug Administration ), u EUROPI to je EMEA
~
(European Medicines Evaluation Agency), a u Republici Hrvatskoj to je ALMP (Agencija
za lijekove i medicinske proizvode). Te agencije moraju osigurati da SVAKI lijek koji se pu- ~I
šta u promet (bilo originalni, bilo generički) ima:

1. dokazanu visoku, stalnu i reproducibilnu farmaceutsko-kemijsku i proizvodnu kvalitetu ~
2. dokazanu djelotvornost i prihvatljivu sigurnost, koja je stalna i reproducibilna.
I!
Djelovanje agencija, kao i »pravila igre« za proizvođače lijekova u svakoj su zemlji ure-
đene odgovarajućim zakonima. Svuda u svijetu ti zakoni osiguravaju da između generičkog I:
i originalnog lijeka NE POSTOJE NIKAKVE RAZLIKE u zahtjevima koje moraju zadovoljiti
u pogledu farmaceutsko-kemijske i proizvodne kvalitete - isti kriteriji koji vrijede npr. za ~
Pfizer ili Roche, vrijede i za Plivu ili Belupo.
~
Koncepcijska razlika između originalnog i generičkog lijeka uvjetuje samo jednu razli-
ku u pristupu ovim dvama tipovima proizvoda: način na koji se dokazuje klinička djelotvor- ~
nost i sigurnost za originalni i generički proizvod. Odnos originalni (ili referentni lijek, R)
i generički (ili testni lijek, T) shematski je prikazan na Slici 1.1.-1. ~
Shema jasno pokazuje da u proizvodnji i originalnog i generičkog lijeka moraju biti ~
zadovoljeni isti zahtjevi kvalitete (u praksi to znači da će mjesto proizvodnje nekog lijeka
pohoditi iste inspekcije, da će se ocjenjivati isti elementi i po istim kriterijima, da će proiz- I!
vod biti testiran-provjeren istim metodama i ocijenjen po istim kriterijima). To osigurava
da i originalni i generički lijek zadovolje VISOKU I ISTU razinu kvalitete. ~
U slučaju originalnog lijeka riječ je o djelatnoj tvari s kojom ne postoje prethodna isku-
stva u primjeni u ljudi. Stoga se taj visokokvalitetan proizvod (s kemijsko-proizvodnog sta-
~
jališta) MORA, po točno propisanim metodama i u propisanom opsegu, detaljno istražiti
glede mehanizma djelovanja, učinaka koje ima i eventualnih nuspojava koje izaziva. Taj je
I!
postupak dugotrajan i skup i obuhvaća niz istraživanja in vitro, na životinjama i na ljudima ~
(klinička ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti).
U slučaju generičkog lijeka riječ je o kopiji već postojećeg lijeka s kojim je skupljeno ~
(više ili manje) opsežno iskustvo s primjenom u ljudi. U takvoj situaciji nema potrebe da se
~
taj visokokvalitetan (s kemijsko-proizvodnog stajališta) generički proizvod ispituje u onom
~
R
originalni (R) generički (T)
i
:~ farmaceutska-kemijska
i proizvodna kvaliteta . .
po istim kriterijima farmaceutska-kemijska
i proizvodna kvaliteta
.
ekstenzivna zamjenjuje dokaz
pretklinička i klinička pretklinički istovrsnosti
istraživanja dokazuju
djelotvornost i sigurnost .
i klinički dio
{ dokazuje terapijsku
ekvivalenciju spram R lijeka
Slika 1.1.-1. Odnos original nag i generičkog lijeka glede uvjeta koji moraju biti zadovoljeni da
bi se lijek mogao staviti u promet.
opsegu u kojem je prije toga ispitivan originalni (referentni) proizvod. Dakle, generički se
lijek u pogledu djelotvornosti i sigurnosti, oslanja na znanja koja su prikupljena za original-
ni (referentni) lijek. No, ta se istovjetnost generičkog (ma kako kvalitetan bio u kemijsko-
proizvodnom smislu) u usporedbi s originalnim lijekom ne podrazumijeva a priori, nego ju
je potrebno izravno empirijski dokazati po propisanim uvjetima.
Istovjetnost generičkog (T) lijeka u odnosu prema originalnom (R) lijeku dokazuje se
u nekoliko koraka.
1. Dokazivanje farmaceutske ekvivalencije (»istovjetnosti«) Ti RT proizvod je far-
maceutski ekvivalentan R proizvodu kada:
a) sadrži kvalitativno i kvantitativno istu djelatnu tvar - Proizvođač generičkog lijeka
mora nedvojbeno pokazati da je djelatna tvar s kojom radi doista istovjetna onoj u
referentnom proizvodu, te da se nalazi u istoj kemijskoj formi (npr. alendronat natrij
trihidrat), u istoj količini/ dozi (npr. 1O mg), da po količini i tipu ima ista onečišće
nja (svaka kemijska tvar ima neku dopuštenu količinu onečišćenja);
b) sadrži kvalitativno iste pomoćne tvari - Proizvođač generičkoglijek mora nedvojbe-
no pokazati da su sve pomoćne tvari u njegovu proizvodu iste ili gotovo iste kao i u
referentnom proizvodu, sve poznate i inače odobrene za primjenu u ljudi;
c) dolazi u istom farmaceutskom obliku i u istoj dozi - npr. tablete od 10 mg.
2. Dokazivanje terapijske ekvivalencije (»istovjetnosti«) Ti R Budući da je »kopija«,
generički je lijek namijenjen da se primjenjuje u istim indikacijama, u istim dozama, na
isti način kao i originalni (referentni) lijek. Da bi to bilo moguće, potrebno je dokazati
Dopunsko štivo 7
da generički lijek doista ima istu (ekvivalentnu) djelotvornost i sigurnost kao i referent-
ni (originalni) lijek. Nameće se pitanje - ako je generički lijek sigurno jednako kvalite-
tan, u istom je obliku i dozi - zašto uopće treba dokazivati i da je terapijski ekvivalentan
(tj. zbog čega bi uopće i bio različit).
Odgovor leži u sljedećem - dok se kvalitativni i kvantitativni sastav djelatne tvari u
nekom originalnom lijeku mora u detalje deklarirati u javno dostupnim dokumentima,
KVANTITATIVNI sastav POMOĆNIH TVARI ne mora biti deklariran. Pomoćne tvari, ia-
ko nemaju farmakološkog učinka, mogu u različitim koncentracijama uzrokovati određe
ne promjene djelatne tvari (npr. u topljivosti, stabilnosti) ili pak određene različitosti u
»performansi« farmaceutskog oblika (npr. mogu utjecati na brzinu otpuštanja djelatne
tvari iz tablete). Nadalje, PROIZVODNA se TEHNOLOGIJA nekog farmaceutskog oblika,
npr. tablete, ne deklarira. To je tzv. tehnološki »know-how«. Zna se da su neki farmaceut-
ski oblici, npr. tablete, s istom djelatnom tvari i kvalitativno istim pomoćnim tvarima,
proizvedene različitim tehnološkim postupkom, zbog čega MOGU IMATI RAZLIČITU
» performansu« (tj. različitu lomljivost/ čvrstoću, različitu brzinu otpuštanja djelatne tvari
itd.). Upravo je stoga potrebno FAKTIČKI DOKAZATI da generički proizvod doista funk-
cionira kao i originalni (referentni). Ako se to uspije dokazati, onda se time zapravo doka-
zuje terapijska ekvivalencija generika i originala. Načini (postupci) kojima se dokazuje
terapijska ekvivalencija generičkog i originalnog lijeka ovise o svojstvima djelatne tvari i far-
maceutskog oblika i o tome postoji iznimno opsežna stručna literatura koju je nemoguće
ukratko prikazati na ovome mjestu - no to i nije potrebno. Dovoljno je, ukratko, prikazati
osnovni princip koji se primjenjuje za najčešći farmaceutski oblik - tablete s trenutačnim
otpuštanjem djelatne tvari koje su namijenjene za sistemsku dostavu djelatne tvari.
Kudikamo najveći broj generičkih lijekova spada u tu kategoriju.
Postupci za dokazivanje terapijske ekvivalencije generičkog i originalnog lijeka - tablete s

trenutačnim otpuštanjem djelatne tvari
Terapijska ekvivalencija doslovno znači da dva lijeka, generički i originalni imaju istu
(ekvivalentnu) djelotvornost i sigurnost. U praktičnome smislu to znači da bolesnik može
uzeti bilo jedan bilo drugi - i da korisni i štetni učinci, po svojem tipu, intenzitetu i učesta
losti budu praktično isti.
S obzirom na definiciju terapijske ekvivalencije, prva je pomisao da bi najvjerodostojni-
je bilo dokazivati je u kliničkom istraživanju u kojem će se izravno mjeriti i usporediti kli-
nička djelotvornost i sigurnost generika i originala. Naoko paradoksalno - to nije slučaj.
Naime, generički je lijek farmaceutski ekvivalent originalu. U takvoj situaciji, za dokaz tera-
pijske ekvivalencije treba zapravo dokazati da »dvije formulacije ekvivalentno funkcioni-
raju«. Istraživanja koja izravno mjere djelotvornost i sigurnost NAJMANJE su OSJETLJIVA
na eventualne razlike u funkcioniranju dviju formulacija, te su zapravo »zadnja« na listi
tipova istraživanja koje valja primijeniti u ovu svrhu! Za farmaceutski oblik o kojem je riječ,
tj. »obične« tablete namijenjene dostavi djelatne tvari u sistemnu cirkulaciju i onda dalje
do mjesta djelovanja, najbolji (najosjetljiviji na moguće razlike) pokazatelji »funkcionira-
nja« formulacije jesu in vitro usporedbe i usporedbe temeljene na farmakokinetskim poka-
zateljima. Prema tome, cijeli se postupak provodi u dva koraka:
1. Dokaz usporedive funkcije formulacije in vitro. Da bi neka djelatna tvar iz tablete
uopće mogla biti apsorbirana, tableta je, u probavnom sustavu, najprije mora otpustiti,
a zatim se tvar mora u mediju probavnog sustava otopiti. Razvijen je niz provjerenih (va-
lidiranih) metoda, tzv. disolucijskih testova u kojima se oponašaju uvjeti u probavnom
sustavu, i u kojima se u kontroliranim uvjetima može odrediti funkcioniraju li doista
dvije tablete »isto«. Prema tome, potrebno je najprije dokazati usporedivu disoluciju
generičke i originalne tablete.
2. Dokaz usporedive funkcije formulacije in vivo. Disolucijski su testovi prediktivni za
ponašanje tableta (formulacija) u živom organizmu, ali ne u potpunosti. Stoga je, u
drugom koraku, nakon dokazane usporedive disolucije, potrebno dokazati da dvije for-
mulacije (originalna i generička) i u živom čovjeku doista usporedivo (isto, ekvivalent-
no) funkcioniraju. »Funkcija« znači dostavu djelatne tvari na mjesto djelovanja. To
se može mjeriti na više načina. Jedan bi bio, kako je već rečeno, izravno uspoređivanje
kliničke djelotvornosti i sigurnosti. No, već je rečeno, taj je pristup najmanje osjetljiv na
moguće razlike dviju tableta. Stoga se, kao osjetljiviji pristup, rabi onaj u kojem se zapra-
vo mjere koncentracije djelatne tvari na mjestu djelovanja. Budući da je za lijekove koji
služe za sistemnu dostavu djelatne tvari sistemna cirkulacija surogat za mjesto djelo-
vanja - ovaj se pristup temelji na koncentracijiama djelatne tvari u sistemnoj cirkulaciji.
Drugim riječima, zaključak o terapijskoj ekvivalenciji originala i generika temelji
se na zaključku o farmakokinetskoj ekvivalenciji originala i generika. U takvim se
farmakokinetskim istraživanjima uspoređuje RASPOLOŽIVOST djelatne tvari na mje-
stu djelovanja nakon primjene originala i nakon primjene generika. Budući da je riječ o
raspoloživosti djelatne tvari u biološkom sustavu, za ovaj se parametar uobičajeno rabi
naziv BIORASPOLOŽIVOST. Kada se dokaže ekvivalentna bioraspoloživost, kaže se
da je dokazana bioekvivalencija generičkog i originalnog lijeka (bioekvivalencija = ek-
vivalentna bioraspoloživost ili raspoloživost djelatne tvari na mjestu djelovanja).
Za farmaceutske ekvivalente, dokaz bioekvivalencije ujedno je i dokaz terapijske
ekvivalencije. Dva su farmakokinetska parametra ključna za određivanje relativne bioras-
položivosti generičkog u odnosu prema originalnom lijeku (bioekvivalencije): a) vršna
koncentracija djelatne tvari u krvi (Crna,), koja odražava »vršnu bioraspoloživost« i b)
Dopunsko štivo 9
površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC), koja odražava »ukupnu bioraspolo-
živost«. U praktičnome smislu, istim se ispitanicima, pod istim ili sličnim uvjetima i u istoj
dozi, daju originalni i generički lijek, a za dokaz bioekvivalencije potrebno je dokazati da
su Cmax i AUC nakon primjene generičkog lijeka ekvivalnetne vrijednostima Cmax i AUC
nakon primjene originalnog lijeka.
Zaključak
Generički lijek jest lijek koji je proizveden u potpunosti po uzoru na neki originalni
(referentni) lijek. U svakodnevnom je životu uvriježeno mišljenje da su generički lijekovi
manje vrijedna inačica originalnih lijekova. Ta predodžba umnogome proizlazi iz činjenice
da su generički lijekovi u pravilu jeftiniji od originalnih. No, za razliku od npr. automobila
ili računala, u slučaju generičkih lijekova manja cijena NE ZNAČI i nižu kvalitetu. Naime, za
razliku od druge robe, u prometu lijekovima postoje posebna pravila i sustav nadzora. Kroz
zakonodavstvo i iz njega izvedene i detaljno razrađene postupke postignut je međunaro
dno više-manje usklađen sustav koji osigurava da SVI lijekovi koji se stavljaju u upotrebu u
humanoj (ali i animalnoj) medicini, bilo generički bilo originalni, moraju zadovoljiti ISTE
(visoke, zapravo, više nego ikada u povijesti) kriterije farmaceutsko-kemijske i proizvodne
kvalitete. Praktična razlika između generičkog i originalnog lijeka jest u tome što su tip i
opseg istraživanja kojima se dokazuje djelotvornost i sigurnost generičkoglijeka manji i dru-
gačiji nego je to u slučaju originalnog lijeka - naime, generički se lijek oslanja na prethodna
znanja o originalnom lijeku (po uzoru na koji je i napravljen), pa se dokaz djelotvornosti
i sigurnosti svodi na dokaz farmaceutske (sastav, doza, farmaceutski oblik) i terapijske
ekvivalencije u istraživanjima temeljenima na surogatnim ishodima (tipično disolucija, far-
makokinetika).
Izvjesno je zašto generički lijek može biti jeftiniji od originalnog lijeka - u njegov je raz-
voj potrebno uložiti bitno manje vremena i novca. No da bi bio puštenu promet, za njega
mora biti, po validiranim i standardiziranim pravilima, dokazana farmaceutska i terapijska
ekvivalencija spram originala. Stoga se, kada se nađe na tržištu, od originalnog proizvoda
može razlikovati u »perifernim« značajkama, poput izgleda kutije ili tablete, zaštićenom
nazivu i, što je poželjno, u cijeni, no njegova djelotvornost i sigurnost ISTE su (ne bitno
različite, ekvivalentne) djelotvornosti i sigurnosti referentnog originalnog lijeka, te se gene-
rički lijek može rabiti umjesto originalnoga u istim indikacijama i dozama.
Literatura
1. Bioavailabilityand bioequivalence. U: Shargel L., Yu ABC: Applied biopharmaceutics and pharmacokine-
tics, 4. izdanje, McGraw Hill 1999, str. 247-279.
2. US FDA: Office of generic drugs. What are generic drugs? Dostupno na URL: http://www.fda.gov/ cder/ ogd
1Q FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
, .2. Pomoćne tvari u lijekovima: mogući izvor
•
nuspoJava
Melita Šalković-Petrišić
Lijek kao gotov proizvod sadrži jednu ili više aktivnih (tzv. djelatnih) tvari kao nositelje
terapijskoga djelovanja, ali je za potrebe farmaceutskog oblikovanja lijeka u otopine, table-
te, masti, čepiće, injekcije i druge oblike, aktivnoj tvari nužno dodati jednu ili više različitih
pomoćnih tvari. Pojedini farmaceutski oblici jednog lijeka koji sadrže istu aktivnu tvar sto-
ga se međusobno razlikuju po pomoćnim tvarima, koje npr. sirupu daju žutu boju, dok su
tablete istog lijeka bijele boje, a otapala i konzervansi koji se dodaju pri oblikovanju sirupa
nisu prisutni u tabletama istog lijeka itd.
Pomoćne tvari moraju zadovoljavati niz uvjeta, a prije svega moraju biti terapijski indi-
ferentne te u primijenjenim koncentracijama ne smiju imati terapijski učinak. Nadalje, one
moraju bici fiziološki podnošljive, kompatibilne s drugim tvarima u gotovu lijeku te mikro-
biološki ispravne i kemijski stabilne. Osim toga što omogućuju oblikovanje gotovog lijeka,
pomoćne tvari također zaštićuju aktivnu tvar, povećavaju njezinu stabilnost, bioraspoloži-
vost i prihvatljivost za bolesnika, omogućuju identifikaciju i/ili jamče sigurnost i učinkovi
tost lijeka tijekom čuvanja i uporabe.
Zbog uvjeta da pomoćne tvari (ili ekscipijensi) moraju biti terapijski indiferentne, če
sto se smatra da su one istodobno lišene bilo kakve vlastite farmakodinamske aktivnosti,
pa stoga ne mogu imati ni neželjena djelovanja. Ova pogrešna pretpostavka vjerojatno je
razlog zašto se pomoćnim tvarima u lijekovima općenito ne pridaje dovoljno pozornosti,
ni u dodiplomskoj edukaciji studenata medicine, a ni poslije u trajnoj edukaciji liječnika.
Namjena je ovoga kratkog teksta potaknuti studente buduće liječnike da već od prvih kon-
takata s lijekovima i bolesnicima koji ih uzimaju kritički razmišljaju o mogućim uzrocima
nuspojava na lijekove. U tu svrhu potrebno je iznijeti najosnovnije činjenice o pomoćnim
tvarima, njihovoj podjeli, ulozi, te literaturne podatke o nuspojavama vezanima upravo uz
pomoćne tvari u lijekovima.
Pomoćne tvari moraju biti standardizirane, obuhvaćene farmakopejskim monografijama
ili nekim drugim normativima. Na temelju toga, svaka zemlja ili određeni skup zemalja,
npr. u sklopu Europske unije (EU), imaju propisanu listu pomoćnih tvari dopuštenih za
Dopunsko štivo 11
uporabu u proizvodnji lijekova. Takve se liste, međutim, mogu razlikovati među pojedinim
zemljama. U Hrvatskoj je na snazi Lista pomoćnih tvari u lijekovima prema Pravilniku
o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka hrvatskog
Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima. Pomoćne tvari koje se nalaze na listi EU
i odgovoraju europskoj smjernici za tvari odobrene za primjenu u lijekovima obilježene su
oznakom E s pripadajućim brojem. Prema postojećem hrvatskom Zakonu o lijekovima i
medicinskim proizvodima, gotov lijek mora na vanjskom i unutarnjem pakiranju, odnosno
ako nema vanjskog, na unutarnjem pakiranju, među ostalim imati i popis pomoćnih tvari
koji je propisao ministar ovlašten za zdravstvo. Uz to, izuzetno je važno međunarodno
Tablica 1.2.1. Lista pomoćnih tvari l:

Lista pomoćnih tvari u lijekovima u Hrvatskoj
I:
• Umjetna sladila • 2ivini konzervansi
• Azo boje • Metil - 4-hidroksibenzoat i natrijeva sol
(:
• Benzojeva kiselina (i soli) • Mononatrij glutamat E621
• Benzil alkohol • Fenolni konzervansi
t_:1
• Forati borne kiseline • Fenilalanin
• Butilirani hidroksiaruzol (BHA) • Polietoksilirano ricinusovo ulje
• Butilirani hidroksitoulen (BHT) • Kalij benzoat E212 t..
• Kalcij bezoat E213 • Kalij metabisulfit
• Kalcij hidrogen sulfit E227 • Kalij sorbat E202 E
• Kalcij sorbat E203 • Propilen glikol
• Kalcij sulfit E226 • Propil - 4-hidroksibenzoat !_
• Celuloza (mikrokristalična i alfa-celuloza) • Salicilna kiselina
• Bojila El 00 - 199 • Natrij benzoat E211
~
• Krezol El00-199 • Natrij klorid
• Dekstroza • Natrij hidrogen sulfit E222
~I
• Dimetil sulfoksid • Natrij metabisulfit
• EDTA (i soli) • Natrij sorbat E201
• Etanol • Natrij sulfit E221 e::1
• Etilendiamin • Sorbinska kiselina (kalijeva i natrijeva sol)
• Etil - 4-hidroksibenzoat i natrijeva sol • Sorbitol ~I
• Fruktoza • Saharoza i invertni šećer

• Galaktoza • Sumporni dioksid
• Galaktična kiselina (i alkil esteri) • Sumporna kiselina (kalijeva i natrijeva sol)
• Gluten • Tiomersal
~ i
• p-Hidroksibenzojeva kiselina (soli i esteri) • Ureja
• Laktoza • Škrob
• Lanolin ~
[:
:t.
:l;
I!
usklađivanje u pogledu nazivlja, postupaka i granica s obzirom na sigurnost (pouzdanost)
glede toksičnosti, fizičkih svojstava i kemijske kakvoće.
S farmaceutskoga stajališta pomoćne tvari dijelimo na osnovne i sporedne. Osnovnim

pomoćnim tvarima smatraju se supstancije koje omogućuju oblikovanje ljekovitih pripra-
vaka. Tu pripadaju: otapala (pri izradbi otopina, suspenzija, emulzija), tenzidi (solubiliza-
tori olakšavaju topljivost teško topljivih ljekovitih tvari, a emulgatori pridonose stabilnosti
emulzijskih sustava), sredstva za povećanje viskoznosti (pridonose stabilnosti tekućih su-
spenzija), podloge i gelovi (pri izradbi masti, čepića), sredstva za dopunjavanje, vezivanje,
povećanje skliskosti i raspadanje (pri izradbi tableta, kapsula). Sporedne pomoćne tvari
jesu konzervansi i antioksidansi (određuju mikrobiološku i kemijsku stabilnost) u tekućim
i polučvrstim oblicima lijekova, te sladila, arome i boje (kao korigensi pridonose boljem
okusu, mirisu i izgledu gotovog lijeka) koje su prisutne i u čvrstim oblicima lijekova. Lista
pojedinačnih pomoćnih tvari preopširna je za okvire ovog teksta i ne ulazi u katalog znanja
za studente medicine, pa ovdje ne će biti navedena.
S farmakološkog stajališta, pomoćne tvari primarno su važne zbog mogućega neželjenog

djelovanja koje može biti izvor nuspojava na lijekove. Vrlo je teško kvantitativno i kvali-
tativno procijeniti nuspojave na pomoćne tvari u lijekovima. Za većinu njih izvještaji o
neželjenu djelovanju pojediničani su prikazi slučajeva, a tek za mali broj pomoćnih tvari
postoje ciljana pretklinička toksikološka i kontrolirana klinička ispitivanja. Koncepcija
Upitnika za prijavljivanje nuspojava na lijekove, kao bitan način prikupljanja podataka o
nuspojavama na lijekove općenito, nedovoljno je osjetljiva za uočavanje nuspojava poveza-
nih s pomoćnim tvarima u lijekovima. Osim toga, literatura koja daje pregled pomoćnih
tvari s njihovim farmakološkim svojstvima, uključujući i moguća neželjena djelovanja, vrlo
je ograničena i najvećem broju liječnika zapravo nedostupna, a svojim opsegom neprikladna
za ovaj priručnik. Zbog tog razloga naveden je samo primjer nekih pomoćnih tvari čije su
nuspojave ciljano istraživane i u literaturi opisane, a koje su jedne od najčešće zastupljenih
pomoćnih tvari pri oblikovanju lijekova. To su bojila, koja se, osim u farmaceutskoj, rabe i
u prehrambenoj industriji u proizvodnji pića i hrane, gdje se za njih često rabi naziv aditivi.
Velik broj literaturnih podataka o nuspojavama povezanima s bojilima odnosi se na azo
boje, napose tartrazin koji proizvodu daje žutu boju. U većem broju kliničkih istraživanja
ispitivana je i opisana preosjetljivost na tartrazin koja se može očitovati pojavom urtikarije
i napadaja astme, posebno u osoba s već prethodno postojećom dijagnozom, dok su angioe-
dem, vaskulitis, purpura i atopični dermatitis zabilježeni kao sporadični slučajevi. Mehani-
zam nastanka tih nuspojava tartrazina nije u potpunosti poznat, a u slučaju napadaja astme
povezuje se s metabolizmom tartrazina u organizmu, tijekom kojeg nastaje metabolit pira-
zolonske strukture, koji može inhibirati enzim ciklooksigenazu, te skrenuti metabolizam
Dopunsko štivo 13
~
~I
I
i! I
arahidonske kiselina prema enzimu 5-lipooksigenazi i pojačanom stvaranju leukotriena I

~I
koji dovode do bronhokonstrikcije. Zbog te nuspojave pri primjeni lijekova koji su sadrža-
I
vali tartrazin u pojedinim je zemljama zakonom regulirano obvezno navođenje tartarzina
i azo-boja na vanjskom i unutarnjem pakiranju lijekova u smislu upozorenja o mogućoj
reakciji preosjetljivosti u osoba koje boluju od astme, dok je u nekim zemljama tartrazin ski-
nut s liste dopuštenih bojila u proizvodnji lijekova. U Hrvatskoj se tartrazin nalazi na Listi
pomoćnih tvari u lijekovima, ali, na žalost, zakonom nije propisano obvezno upozorenje na
uputi o lijeku da lijek sadržava tartrazin i u kojih se bolesnika preporučuje oprez.
Osim ovih, pseudoalergijskih reakcija, tartrazinu i drugim azo-bojama pripisuju se i neke

druge nuspojave. Mehanizam nastanka jednih od njih povezuje se s drugom vrstom njiho-
vih metabolita, aromatskim aminima od kojih neki mogu imati toksičan učinak. Ilustracije
radi, nakon pretkliničkih istraživanja koja su upućivala na karcinogeni učinak eritrozina u
štakora, ova je azo-boja u potpunosti skinuta s liste boja dopuštenih za uporabu u lijekovi-
ma. Za ostale azo-boje provedeno je nekoliko pretkliničkih istraživanja mogućega mutage-
nog i karcinogenog djelovanja ovih spojeva. Premda su rezultati in vitro i in vivo pokusa
nekonzistentni, oni upućuju na oprez i izbjegavanje dugotrajnog unosa velikih koncent-
racija, te pridržavanje tzv. dopuštenog dnevnog unosa (Acceptable Daily Intake / ADI,
izražen kao masa po kilogramu tjelesne težine). Uz veliku sigurnost, ADI je ona dnevna
doza uz koju je rizik od pojave štetnih učinaka izrazito mali pri izlaganju nekoj tvari tije-
kom cijelog života. Kod pomoćnih tvari koje se, osim u proizvodnji lijekova, rabe također
u prehrambenoj industriji, npr. bojila u hrani i piću, dnevni je unos mnogo veći i ne može
se procijeniti, što u slučaju tvari s potencijalnim toksičnim učinkom može imati nepredvi-
dive posljedice.
Problemi koji otežavaju povezivanje neželjenih djelovanja nastalih nakon uzimanja

nekog lijeka s pomoćnim tvarima prisutnima u lijeku su različiti. Moguće je da pojedine
pomoćne tvari imaju sličan metabolički put kao i neke aktivne tvari (npr. tartrazin - acetil-
salicilna kiselina), te time dovode do sličnih neželjenih djelovanja, što otežava njihovo izo-
lirano prepoznavanje. U hrani, piću i lijekovima široko upotrebljavani konzervans natrijev
benzoat ima sposobnost inhibicije ciklooksigenaze, čime može dovesti do simptoma astme.
Osim sličnosti farmakodinamskog učinka, važan čimbenik može biti i suprotan učinak po-
moćne tvari, npr. u bronhodilatatornim lijekovima sulfiti dodani kao antioksidansi mogu
izazvati bronhokonstrikciju i oslabiti učinak bronhodilatatora, što se može tumačiti samo
kao smanjeni učinak dotičnog bronhodilatatora, a da se pritom previdi neželjeno djelova-
nje uzrokovano sulfitima. Rizik od nastajanja nuspojava na sulfitne tvari u neastmatičara i
neatopičara izrazito je mali, a sulfiti se inače također široko upotrebljavaju i u prehrambe-
noj industriji. Kod pojedinih pripravaka za lokalnu primjenu na koži same aktivne tvari
:::,
mogu izravno ili posredno dovesti do iritacije kože, te se samostalno iritacijsko djelovanje
dodane pomoćne tvari (otapalo propilen-glikol) ne mora uočiti, ali može imati aditivni
učinak na iritacijsko djelovanje aktivne tvari.
S obzirom na neželjena djelovanja pojedinih pomoćnih tvari, važno je da liječnici na
gotovi lijek ne gledaju samo kao na izoliranu aktivnu supstanciju, zanemarujući pri tom
moguće farmakodinamske učinke pomoćnih tvari, od kojih neki mogu biti izvor nuspojava
na lijekove. Potrebno je istaknuti da su nuspojave na pomoćne tvari ipak mnogo rjeđe od
nuspojava vezanih uz aktivnu tvar, te također da sve pomoćne tvari ne uzrokuju nuspojave.
Ipak, spoznaja da nuspojava može biti izazvana pomoćnom, a ne aktivnom tvari, omogu-
ćuje pravilno liječenje određenog broja nuspojava pri kojima je dovoljno promijeniti samo
farmaceutski oblik gotovog lijeka (npr. tablete umjesto sirupa) i time ne samo zaustaviti
daljnju progresiju nuspojave nego u istog bolesnika spriječiti i neopravdano ograničavanje
primjene aktivne tvari sadržane u lijeku u budućnosti. S druge strane, spoznaja o mogućim
nuspojavama pomoćnih tvari važna je u prevenciji nuspojava na lijekove, jer bi propisivanje
prikladnoga farmaceutskog oblika gotovog lijeka vodeći računa o izboru pomoćnih tvari, u
određenih populacija bolesnika, npr. astmatičara, moglo pridonijeti smanjenju rizika od na-
stajanja nuspojava vezanih uz tu pomoćnu tvar. To također može biti važno kada se u terapiji
originalni lijek zamjenjuje nekim generičkim lijekom koji se od originalnog lijeka neznatno
razlikuje po tome što sadrži neku drugu pomoćnu tvar koja nema nikakav utjecaj na terapij-
ski učinak lijeka i njegovu farmakokinetiku, ali može biti mogući izvor nuspojava.
Literatura
1. Šalković-Petrišić M (ur.). Pomoćne tvari u lijekovima. Zagreb, Medicinska naklada, 2002.
2. Šalković-Petrišić M. Nuspojave pomoćnih tvari u lijekovima. Pharmaca 2002;40: 177.
3. Senjković R. Osnove oblikovanja lijekova. Zagreb. Školska knjiga, 2003.
4. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Kibbe AH (ed.) American Pharmaceutical Association, Washin-
gton, D.C., London, UK, 2000.
S. Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske. Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodi-
ma. Narodne novine 2003;121:1712.
6. Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske. Pravilnik o postupku i načinu davanja odobre-
nja za stavljanje u promet gotovog lijeka na temelju Hrvatskog zakona o lijekovima i medicinskim proizvo-
dima. Narodne novine 1998;98:143.
7. Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske. Pravilnik o praćenju nuspojava nad lijekovima
i medicinskim proizvodima. Narodne novine 2005;29:S l 1.
Dopunsko štivo 15
~
~
1 .3. Ljekovito bilje
Zdravko Lacković
~
I!
~
U najstarijim poznatim zapisima iz Egipta, Indije ili Kine - ima i podataka o liječenju
~
koji, osim tajnovitih sadržaja, uključuju i navode o uporabi ljekovita bilja u liječenju
pojedinih bolesti, ali i uporabu bilja kao otrova. Prema arheološkim nalazima čovjek je
sakupljao različito potencijalno ljekovito bilje i mnogo prije otkrića pismenosti.
t:
Liječenje biljem dio je liječenja u suvremenoj znanstvenoj medicini, koji postupno gubi I:
na značenju jer ga zamjenjuju pročišćene tvari bilo sintetskog bilo prirodnog, pa i biljnog
podrijetla. Primjerice morfin i njegovi derivati još se uvijek dobivaju iz opijumskog maka, ~
dok se mnogi drugi lijekovi koji su prisutni u bilju dobivaju sintetskim putem. Izolira li se
neki lijek iz biljnih sirovina (droga) ili se sintetizira u laboratoriju primarno je ekonomsko ~
pitanje - pa će se primjenjivati način dobivanja koji je jeftiniji i jednostavniji.
~
Prema nekim starijim procjenama (oko 1980.) u SAD, oko 25% svih lijekova potrošenih
od 1959. do 1980. sadržavalo je uzorke ili pročišćene tvari iz ljekovita bilja. No, broj takvih
~
lijekova postupno se smanjuje jer se otkrivaju drukčiji, isplativiji načini pripremanja lijekova.
Istodobno, mnoge nerazvijene zemlje nemaju vlastite tvornice lijekova, pa i dostatno novca ~
za uvoz lijekova. Stoga se, prema procjenama Svjetske zdravstvene organizacije, čak četiri
petine čovječanstva oslanja uglavnom na tzv. tradicionalnu medicinu u kojoj iskustvena ~
uporaba ljekovita bilja ima posebno mjesto.
Nasuprot tomu različite iscrpine biljnih droga u medicini razvijenih zemalja više nema- ~
ju posebno značajno mjesto.
e
Ljekovito i otrovno bilje ~
.I
Osnovne farmakološke spoznaje pokazuju da učinak pića, hrane, začina, lijekova, otrova ~I
ili »droge« ne ovisi samo o svojstvima same tvari nego i o količini tvari koja se uzima, ali i . I
~I
o našemu tjelesnom stanju.
Stoga nije moguće postaviti jasnu granicu između ljekovitog i otrovnog bilja. Kamilica f! !
ili lipa, odnosno čaj od njihovih cvjetova, primjer su ljekovita bilja s blagim djelovanjem.
~'~!
Iii
~
Nasuprot tomu, biljke s vrlo snažnim djelovanjem, primjerice crvena pustikara (Digita-
lis purpural L. *) ili velebilje (Atropa belladona), mogu biti i ljekovite i izuzetno otrovne.
Nekim pak biljkama koje mogu uzrokovati smrtno otrovanje danas ne znamo kliničku
uporabu (npr. sjeme ricinusa koje sadrži ricin).
Opće je poznato da sve tvari oblikuju molekule i atomi, pa to vrijedi i za lijekove i otrove
iz bilja. Lijekovi ili otrovi molekule su koje, unesene u tijelo, dolaze u doticaj s molekulama
našeg organizma, te mijenjaju biokemijska zbivanja u tijelu i time djelovanja pojedinih
tkiva i organa. Pritom lijekovi ne mogu stvoriti nove funkcije, nego samo potaknuti ili
zakočiti postojeća zbivanja u čovjekovu tijelu ili u organizmu uzročnika bolesti (ako je riječ
o zaraznim bolestima). Lijekovima možemo postići da srce poveća ili umanji rad, da hrana
prolazi kroz crijeva brže ili sporije i sl., ali lijekovima ne možemo postići da srce probavlja
hranu ili da crijeva potiskuju krv. Sve to vrijedi i za ljekovito bilje.
Današnje medicinske znanosti naglo se razvijaju i svakodnevno se u svijetu objavi na
tisuće znanstvenih i stručnih rasprava iz područja medicine. Istraživanja ljekovita i otrovna
bilja u tome ne zaostaju pa se samo u najuglednijim međunarodnim časopisima godišnje
objavi stotinjak znanstvenih i stručnih rasprava o ljekovitu bilju, ali i znatan broj nalaza o
otrovanjima ljudi ili stoke pojedinim biljem, i to o akutnim otrovanjima u kojih se neželjeni
učinci pojavljuju postupno, nakon dugotrajna uzimanja pojedinog bilja.
Aktivni sastojci bilja

Najdjelotvornije tvari biljnog podrijetla obično se više razvrstavaju po biološkim nego
po kemijskim svojstvima, pa navodimo najvažnije.
Gorke tvari (amara) kemijski su različita sastava i njihovo je glavno obilježje gorak okus.
Male količine tih tvari pospješuju probavu, no pojedine su i vrlo otrovne, npr. ksilostein iz
kurike (Euonymus europeaus ).
• Treslovine i tanini su visokomolekularni spojevi koji djeluju skupljajući i stežući tkiva
(adstringencija).
• Glikozidi* su organski spojevi sladora (šećera) s drugim tvarima i često imaju vrlo
izražene biološke učinke, pa mogu biti lijekovi ili otrovi snažna djelovanja.
• Saponini** su vrsta glikozida koji se u vodi pjene poput sapuna. Saponini podražuju
sluznice, a pojedini i razaraju krvne stanice (hemolitično djelovanje).
• Naziv glikozidi potječe od grčke riječiglykys, što znači sladak.

•• Naziv saponini potječe od grčke riječi sapon (latinski sapo), a općeslavenska riječ, pa nekoć i u nas je milo
(midlo).
Dopunsko stivo 17
~I
• Sluzi su vrsta ugljičnih hidrata (npr. slador ili škrob) koji u vodi bubre pa nastaje gusta,
ljepljiva (viskozna) tekućina. li! I
• Alkaloidi*** su kemijski najrazličitija skupina tvari i najčešće su to složeni heterocikli-

~I
čni spojevi iz bilja. Zajednička osobina alkaloida jest velika biološka učinkovitost, pa
najviše otrova i lijekova sa snažnim učinkom pripada toj skupini. ~'
• Biijne kiseline pridonose okusu pojedinih jestivih biljaka (primjerice, limunska kiseli-
na), znatno pridonose njihovoj prehrambenoj i zdravstvenoj vrijednosti (npr. askorbin- I:
ska kiselina ili vitamin C), no mogu biti i uzrok otrovanja (primjerice, velika količina
oksalne kiseline). ~
• Polipeptidi i bjelančevine pridonose prehrambenoj vrijednosti bilja, ali mogu biti i raz-
log otrovnosti (npr. ricin iz ricinusa ili amatoksini iz pojedinih otrovnih gljiva).
~:
I
• Eterična uija su lako hlapljivi spojevi koji biljkama daju miris. Eterično ulje pojedine bilj- I:: I
ke često može obuhvaćati desetak različitih spojeva. Eterična ulja najčešće podražuju ko-
žu i katkad djeluju protuupalno, no mogu biti i vrlo otrovna (npr. eterično ulje iz tise). ~!
Neke nedokazane postavke o ljekovitu bilju
el
O uporabi ljekovitog bilja mišljenja javnosti često su podijeljena i postoji mnoštvo zago-
~ I
vornika, ali i protivnika. Razmotrit ćemo nekoliko najčešćih pretpostavki.
»Liječenje je biijnim lijekovima prirodnije« i pritom se redovito govori o »prirodnoj ~I
prehrani« i ukupno o » povratku prirodi« pa se fitoterapija ili herbalizam povezuje sa zašti-

tom okolice (ekologijom, a takva medicinska filozofija naziva se naturopatijom) itd. Pri to- ~
me se zaboravlja da su i otrovne gljive zelene pupavke (Amanita phaloides), zmije i škorpioni
također prirodni. Ta se motrišta veličanja prirode suprotstavljaju nečemu što je »umjetno«
( » artificijelno« ), dakle, proizvod ljudskog uma. No, podsjećamo kako su spoznaje o ljekovi-
tu bilju i spoznaje o sintetskim lijekovima podjednako proizvod ljudskog uma i da te spozna-
je treba procjenjivati i njima se koristiti također razumno, na temelju činjenica.
»Ljekovito je biije manje štetno«, učestalo je uvjerenje čak i mnogih liječnika. To se uv-
jerenje temelji na općenitim spoznajama i svakidašnjem iskustvu. Nema čovjeka kojem je
naškodio čaj od lipe ili kamilice, a o otrovanju lijekovima često čitamo i slušamo. Osnovna
pogrješka u tim razmišljanjima potječe vjerojatno iz nepotpuna znanja i o bilju i o lijeko-
vima, a pritom se uspoređuju tvari koje se ne smiju uspoređivati. Ne može se »čaj« od
metvice uspoređivati sa citostaticima! S druge pak strane uporaba sintetskih lijekova blaga
djelovanja (primjerice vitamina C) ne smije se uspoređivati s pripravcima digitalisa!
••• Naziv alkaloidi kovanica je arapske riječi al-galiy, što znači lug (cijeđ, kalijev karbonat) i grčke riječi eidos,
što znači oblik.
Suprotne teze da je ljekovito bilje nesigurnog djelovanja vrijede kod » čajeva« kuplje-
nih na tržnici, ali ih nije lako dokazati kad je riječ o bilju jačeg učinka koje je pripremljeno
po svim pravilima ljekarničke struke. Već smo naveli da su četvrtina do polovice lijekova
kojima se koristi današnja znanstvena medicina izravno ili posredno, biljnog podrijetla. Uz
odgovarajuću čistoću i standardizaciju količine aktivnih tvari (ako je kemijska identifikaci-
ja složena ili nepouzdana) često se primjenjuje biološka standardizacija pa se količina aktiv-
nih tvari isto tako često izražava u dogovorenim internacionalnim jedinicama.
Istovjetan učinak na ijudski organizam može biti ijekovit, ali ako je presnažan, bit će šte-
tan, otrovan, pa i smrtonosan. Stoga je učinak lijeka i otrova najčešće uvjetovan količinom
(dozom). Pritom veliki broj biijaka može uzrokovati opasna, pa i smrtonosna otrovanja ako se
uzimaju umjerene ili čak vrlo male količine.
Štoviše, i različito jestivo bilje može djelovati otrovno ako se pojede velika količina.
Primjerice rajčica i špinat, te još više rabarbara, i posebice divija kiselica ili kiseljak (Rumex
acetoa L) sadrže mnogo oksalne kiseline. Oksalna kiselina veže na sebe nužne ione kalcija
i ne razgrađuje se u tijelu te može uzrokovati nakupljanje kristalića kalcijeva oksalata u
bubrežnim kanalićima i nastanak bubrežnih kamenaca. Dapače, vjerojatno zbog velikog
smanjenja količine kalcija u krvi djece zabiiježena su pogibeijna otrovanja nakon što su djeca
pojela veliku količinu kiselice.
Sve navedeno za lijekove vrijedi i za ljekovito i otrovno bilje. Jednak učinak zdravu čov
jeku može štetiti, a bolesnom pomoći, pa je učinak lijeka i otrova najčešće uvjetovan isprav-
nom primjenom za koju je potrebno veliko medicinsko znanje.
Poznavanje otrovnog biija važnijeje negoli poznavanje ijekovitog biija. Zbog nepoznava-
nja otrovnog bilja, napose gljiva, u nas svake godine stradaju desetci ljudi.
Činjenicu da samo jedna jemenka skočca (ricinusa), koja je inače razmjerno ugodna okusa,
može prouzročiti smrt malog djeteta, moraju znati svi koji tu biljku kao ukras sade u vrtovima.
Razmjerno je malo biljaka »samo otrovno« a da ih ne možemo (ili zasad ne znamo)
rabiti u liječenju bolesti, i to ponajprije vrijedi za različite otrovne gljive (koje nisu biljke).
Druga skupina su biljke kojima se možemo otrovati, ali i liječiti, premda se u liječenju
njima više ne koristimo, jer postoje bolji, manje otrovni lijekovi (primjerice, podanak obič
ne paprati).
Treća je skupina najprijepornija i obuhvaća biljke snažna djelovanja koje služe kao lije-
kovi, ali se njima mogu koristiti samo liječnici, jer pogrješka u namjeni ili dozi može prouz-
ročiti otrovanje.
Otrovnim biljem možemo nazvati bilje koje pri uporabi stvara veći stupanj štete nego
što je stupanj moguće koristi (tablica).
Dopunsko štivo 19
•- I
~i
~1
Pojmovi otrovno i ljekovito nisu nepromjenljivi i tvar koja je bila ljekovita postaje ot-
~~ i
rovna, jer je pronađen novi lijek koji ima znatno povoljniji omjer koristi i štete. Moguće je ~i
i obratno, za tvar koju danas smatramo otrovnom pronađemo pravu pripremu, primjenu i I
količinu, pa da postane ljekovita. ~i
Neki značajniji primjeri ljekovitog bilja
~i
Gospina trava (Hypericum perforatum, engl. St. John's Wort) u prošlosti se rabila u
~i
liječenjuniza poremećaja. U novije se vrijeme smatra da gospina trava posjeduje određena
~i
~i
Tablica 1,3.1. Djelomičan pregled otrovnog bilja i gljiva u nas kojima je moguće smrtno otrovanje
Pučki naziv (latinski naziv) Smrtonosna količina
~i
GLJIVE 1 gljiva
t= i
zelena pupavka (Amanita phaloides Vail ex.Fr.) t:
bijela pupavka (Amanita verna)
smrdljiva pupavka (Amanita virosa) 1 gljiva ~
ZELENE BILJKE
divlji krastavac (Ecba/linum e/aterinum) 0,6g soka ~
skočac (Ricinus communis) 8 sjemenki odrasli
1 sjemenka djeca ~
pročist (Croton tig/ium L) 4sjemenke
Citrus colorynthis 2g ~
otrovna trubeljika (Cicuta virosa) 1 podanak
pustikara (Digita/is purpurea s.lana ta) 2-3 g lišća
morski luk (Urginea mariatima) 3-6g
~
Anamirta cocculus L. Wight 2.4g
indijski duhan (Lobe/ia infanta) 4g ~
likovac, maslinica (Daphne mezereum)
velebilje, bunika (A tropa be/ladonna) 12 bobica
božikovina (//ex aquifolium) 10-20 bobica
kurikovina (Evonymus europea) 20-30 bobica
gorki badem (Prunus communis) 40 bobica
50 g odrasli
mrazovac (Colchicum autumnale L) 10 g djeca
60 g lišća
tisa (Taxus baccata L) 10 g sjemenki
50-100 g lišća
antidepresivna svojstva. U pokusnih životinja ekstrakt gospine trave ima brojne učinke od
kojih neki psihofarmakološki sliče učincima antidepresiva (inhibicija MAO, blokada po-
novne pohrane - »reuptake« serotonina i noradrenalina itd.). Od velikoga broja biološki
aktivnih tvari najvažnijim se smatraju hiperforin i glikozid hipericin koji i u pročišćenu
obliku imaju brojne farmakološke učinke u eksperimentalnim modelima. U ljudi za sada
na temelju desetaka dvostruko slijepih, placebo kontroliranih pokusa izgleda da je gospina
trava djelotvorna u blažih oblika depresije.
Od neželjenih učinaka gospine trave najvažnije je da uzrokuje fotosenzibilnost, urtikari-
je (ne preporučuje se upotreba te biljke prije izlaganja suncu), a mogu se pojaviti i anksioz-
nost, suhoća usta, vrtoglavica gastrointestinalni poremećaji, seksualne disfunkcije, zabilje-
žena su intermenstrualna krvarenja pri uzimanju zajedno s oralnim kontraceptivima, delirij
i blagi serotoninski sindrom ako se uzima zajedno sa selektivnim inhibitornima unosa sero-
tonina (fluoksetin, paroksetin i dr.)
Aktivne tvari iz gospine trave djeluju na mikrosomalne enzime jetre na način da se mi-
jenja metabolizam drugih lijekova (smanjuje se koncentracija, npr. indinavira, varfarina,
ciklosporina i dr.)
Ginkgo biloba je evolucijski jedna od najstarijih biljaka, lepezasta lišća i plodova koji
su otrovni (zabilježene su konvulzije). Sadrži niz biološki aktivnih tvari, npr. flavonoide,
diterpene gingolide (A, B i C), bilobalide.
Jedan dio kliničkih pokusa pokazuje da poboljšava cirkulaciju, posebice u vratnom dije-
lu kralježnice i u mozgu, te da bi mogao biti koristan kod Alzheimerove demencije i sl. No,
ginkgo biloba specifičnim interakcijama sprječava zgrušavanje krvi i u kombinaciji s dru-
gim lijekovima koji imaju sličan učinak, može znatno povećati antikoagulacijski učinak.
U takvim kombinacijama ginkgo biloba može uzrokovati ozbiljne nuspojave (krvarenje).
To ne bi trebalo biti zabrinjavajuće ako znamo za njih i ako pacijenta na to upozorimo. Na
žalost, studenti danas u nastavi medicine praktično ništa ne uče o ljekovitom bilju, osim
nešto vrlo, vrlo malo iz farmakologije, tako da je to područje nepoznato i velikom broju
liječnika. Liječnik bi trebao sa svojim pacijentom razgovarati i o biljnim pripravcima koje
uzima, a ne samo o drugim lijekovima jer ti biljni pripravci mogu imati značajnu interakci-
ju s lijekovima.
Echinacea purpurea (grimizna rudbekija) ubraja se medu ljekovite biljke, popularnije
u Americi negoli u Europi. Blokira ponajprije enzim hijaluronidazu pa joj se pripisuje više
učinaka od koristi pri upalama, infekcijama pa i tumorima. Do sada je obavljen veći broj
pretkliničkih laboratorijskih istraživanja i nekoliko desetaka kliničkih pokusa. No, budući
da su ti pokusi na ljudima učinjeni pri različitim poremećajima, na malom broju bolesnika,
a i slabo su kontrolirani, za sada nije moguće donijeti konačnu prosudbu.
Dopunsko štivo 21
r
f-
Ginsengje oznaka za skupinu donekle sličnih biljaka i nije baš svejedno o kojoj je riječ
'
jer, botanički, neke pripadaju skupini Panax (česti naziv Panax ginseng) a druge su dosta
različite (npr. sibirski ili brazilski ginseng) i botanički, ali i po sadržaju aktivnih tvari. Pa-
nax ginsengtradicionalno popularna ljekovita biljka na Dalekom istoku sadrži desetke bio-
loški aktivnih tvari i od kojih su najpoznatiji tzv. ginsegozidi. Obilje aktivnih tvari, tradicio-
nalna uporaba u više različitih kultura dovela su do toga da se ginseng tradicionalno smatra
lijekom gotovo za sve; anemiju, impotenciju, dijabetes, karcinom, depresiju itd. uključujući
starenje (panaceja je oznaka za lijek koji prema vjerovanjima srednjevjekovnih mudraca
liječi sve bolesti, a izraz panaks ima slično značenje) što izaziva opravdanu nevjericu, ali
i istraživnja ginsega čini vrlo složenima te za njega još u većoj mjeri vrijedi praktično sve
kazano za Ehinaceu. Posljedično, nakon stotina poglavito pretkliničkih i laboratorijskih
istraživanja teško je bilo što odbaciti, ali i bilo što definitivno prihvatiti. Najvažnije bi nus-
pojave mogle biti povišeni krvni tlak, nesanica, interakcije s drugim lijekovima i sl. Iako su
nuspojave najčešće blage, teško je sa stajališta »medicine temeljene na dokazima« danas
preporučiti ginseng kao lijek za bilo koju određenu bolest.
To su neke od ljekovitih biljaka koje se danas najviše farmakološki istražuju. Niz drugih
biljaka u izvornom obliku, npr. lišće sene ili kora krkovine, prihvaćeni su lijekovi protiv kon-
stipacije (zatvora) koji sadrže tzv. antrakinonske droge te mogu obojiti mokraću u crveno,
uzrokovati hiperemiju male zdjelice pa se ne smiju uzimati za mjesečnice, pri bolestima ma-
le zdjelice i, naravno, u trudnoći. Samo je to još jedan primjer da djelotvorni lijekovi mogu
imati i neželjene učinke bez obzira na to jesu li »prirodnog« ili sintetskog podrijetla.
Mnoge biljke za koje se vjeruje da su ljekovite, kao što su primjerice češnjak, luk, pelin,
angelika za sada su klinički nedovoljno istražene. Nasuprot tomu, npr. za popularno sred-
stvo gavez (Syphytium ojficinale L) u nas se uporno u knjigama ili časopisima o ljekovitom
bilju prepisuje da je djelotvoran u cijelom nizu bolesti pa se preporučuje jesti ga na salatu,
puniti njime palačinke i sl., a znanstveno je dokazano da sadrži pirazolidinske alkaloide ko-
ji mogu uzrokovati hemangiome jetre !
Ljekovito bilje i znanstvena medicina

Primjeri navedenih ljekovitih biljaka pokazuju i neke probleme:
1. Stupanj istraženosti učinkovitosti znatno je manji negoli je stupanj istraženosti » regi-
striranih lijekova« bez obzira na podrijetlo. To i neki drugi nedostatci biljnih priprava-
ka mogu se pripisati jednostavnoj činjenici da je ljekovite biljke i njihove učinke teško
učinkovito pravno zaštititi. Bez toga je, na žalost, teško naći nekoga tko će financirati vr-
lo skupa pretklinička i klinička farmakološka istraživanja. Prisjetimo se kako se tvrdi da
razvoj novog lijeka može stajati između 500 000 do milijarde američkih dolara! Takva
ulaganja u ljekovite biljke teško da bi se ulagačima sredstava isplatila. Povezano s time:
- m:inji je stupanj istraženosti mehanizma djelovanja
- često postoje nepoznanice o farmakokinetici
- manji je stupanj istraženosti i manje su pouzdani podatci o toksičnosti. Toksikološki
podatci, u pravilu, nisu posljedica ciljanih pretkliničkih istraživanja, motrenja nus-
pojava u kliničkim pokusima, njihova organiziranog međunarodnog evidentiranja
itd., nego su posljedica opisa pojedinačnih slučajeva. Posljedično, vrlo je teško kaza-
ti kolika je učestalost, npr. ozbiljnijih krvarenja uzrovanih Ginkgo bilobom ili interak-
cijom te biljke s drugim antikoagulansima (npr. acetilsalicilnom kiselinom). To se su-
stavno malo istražuje, a većina bolesnika ne smatra da liječnicima treba kazati kakve
»čajeve« piju, a brojni liječnici nemaju potrebna znanja o biljnim lijekovima.
2. Biljke, u najvećem broju slučajeva vodeni ili alkoholni ekstrakti, mogu sadržavati velik
broj bioloških aktivnih tvari pa je teško znati je li učinak biljke primarno posljedica
učinka jedne ili više tvari. Među aktivnim tvarima može biti i takvih koje još nisu izoli-
rane, koje su posebno korisne, ali i takvih koje su štetne. Vjerovati isključivo u njihovu
korisnost nije racionalno.
3. Biljke koje rastu na različitim staništima, u različitim klimatskim uvjetima itd. mogu
sadržavati različite količine aktivnih tvari (poželjnog, ali i nepoželjnog učinka), što se
može riješiti analitičkim postupcima ili biološkom standardizacijom.
4. Zbog uzgoja na neprikladnim mjestima biljke mogu sadržavati toksična kemijska one-
čišćenja (npr. olovo iz ispušnih plinova, insekticide i sl.), ali i biološka onečišćenja (iz-
met pasa i sl.).
Zbog svega navedenog, znanstvena medicina više cijeni čiste ljekovite tvari (supstanci-
je) bez obzira na to jesu li biljnog podrijetla ili nisu, jer u izvornu obliku dijelovi biljaka sad-
rže različite tvari i učinak pojedinih može biti koristan, drugih štetan, a trećih je nepoznat.
Istodobno za čiste ljekovite tvari znamo kvalitativan i kvantitativan sadržaj, pa je moguće
točno odrediti doze, jednostavnije je njima rukovati i slično. Posljedično tomu, ljekovito
bilje nije predmet učenja farmakologije za liječnike, no, liječnici bi ipak trebali poznavati
najvažnije toksične učinke i najvažnije interakcije ljekovitog bilja te bolesnike pitati o nji-
hovu uzimanju.
Nasuprot navedenim stavovima znanstvene medicine, »pokret« za uporabu isključivo
izvornih biljnih lijekova - fitoterapija ili herbalizam, često se pojavljuje ne samo kao kom-
plementarna terapija nego često kao doista pokušaj alternativne terapije - sa svim opasno-
stima koje to nosi.
Dopunsko štivo 23
Literatura
1. Beerhues L. Hyperforin. Phytochemistry. 2006;67:2201-7.
[:
2. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John's Wort, Ginseng,
Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Ann Intern Med. 2002Jan 1;136(1):42-53 [:
3. Izzo AA, Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: a systematic review. Drugs.
2001;61 ( 15):2163-75. [:
4 Lacković Z. Ljekovito i otrovno bilje. U: Veliki zdravstveni savjetnik (Ur. P. Keros), Novi Liber, Zagreb
1995., str. 757-783. (:
5 Miwa H, lijima M, Tanaka S, Mizuno Y. Generalized convulsions after consuming a large amount of
ginkgo nucs. Epilepsia. 2001;42:280-1.
[:
6. Wolsko PM, Solondz DK, Phillips RS, Schachter SC, Eisenberg DM Lack ofherbal supplement characte-
rization in published randomized concrolled trials. Am J Med. 2005; 118: 1087-93.
(:
[:
l:
·!ii
·~
·SI
SI
~
·~
.~
!J VJEŽBE IZ FARMAKOLOGIJE
~
~i
~I
2. 1. Seminarska vježba iz farmakokinetike F- :

I
Marijan Klarica [: i
(• I
[~ I
Najznačajniji farmakokinetski parametri s pomoću kojih se može zaključivati o sudbini
lijeka u organizmu nakon primjene lijeka na način da dospije u krvotok (sistemna dostava [:
djelatne tvari) jesu: površina ispod krivulje (PIK; engl. area under curve - AUC), kon-
I
stanta brzine eliminacije lijeka (kJ i poluvijek lijeka (t 112 ), te volumen raspodjele (Vd) i
(: i
klirens (Cl). Kako bi se mogli odrediti ti parametri, u kliničkom pokusu nakon primjene
lijeka u određenim se vremenskim intervalima uzimaju uzorci plazme i urina u zdravih dra-
(: i
govoljaca ili bolesnika. U uzorcima se izmjere koncentracije lijeka ili njihovih metabolita,
te se izrade krivulje koncetracija/vrijeme (koncentracija se nalazi na osi y, a vrijeme na osi x). l: I
Iz tih se podataka potom mogu odrediti svi farmakokinetski parametri (v. niže). I
t: I
Volumen raspodjele (volumen distribucije - Vd) je volumen u kojem bi se lijek raspodi- I

jelio u organizmu kad bi mu u svim tjelesnim tekućinama koncentracija bila jednaka kao l:· I
u krvi (mjerna jedinica je litra, a često se izražava kao L/kg tjelesne težine). Izračunava se s I
pomoću jednadžbe Vd = D/Cp; gdje D označuje količinu primijenjenoga lijeka ili dozu, a ~I
Cp je postignuta koncentracija lijeka u plazmi. Za lijekove kojima Vd iznosi oko 0,05 L/kg I
(obujam je plazme oko 0,05 L/kg tjelesne težine) pretpostavljamo da se nalaze uglavnom u
[:
plazmi. Isto tako za lijekove kojima Vd iznosi oko 0,2 L/kgpretpostavljamo da su raspodije-
ljeni u izvanstaničnoj tekućini, a za one kojima je Vd oko 0,55 L/kg pretpostavljamo da su
L:
raspodijeljeni u ukupnoj tjelesnoj tekućini.
l:
Izračun Vd s pomoću prije navedene jednadžbe (Vd =D/Cp) mijenja se tijekom vreme-
na jer se mijenja koncentracija lijeka u krvi (smanjuje se koncentracija lijeka u krvi zbog
raspodjele, metaboličke pretvorbe i izlučivanja - slika IA). Stoga se Vd izračunava tako da
se najprije odredi Cp u vremenu O, tj. tako da se odredi koncentracija koja se postigne u kr-
vi odmah nakon brze intravenske primjene lijeka (tzv. C 0) i zatim se primijenjena doza D
podijeli s vrijednosti C 0. Zbog praktičnih razloga iz krivulje koncentracija/vrijeme obavlja
se ekstrapolacija vrijednosti koncentracije lijeka na os y u vremenu O, te se tako određuje C 0
(slika lB; promjene koncentracije su prikazane s pomoću logaritamske skale). Smanjenje t.:
koncentracije lijeka nakon intravenske primjene zbiva se često u dvjema fazama (brza faza
- dominira proces raspodjele i spora faza - dominira proces eliminacije, tj. metabolizam
A. 100
Slika 2.1.-1. Promjene koncen-
:J' 90
t ao \
tracije nekog lijeka u plazmi
(mg/ml) u tijeku 11 sati nakon
intravenske primjene. A. krivu-
·E~ 10
60
.\.\ lja koncentracija/vrijeme pri-
C. kazana normalnom skalom, B.
::i 50
krivulja koncentracija/vrijeme
"'
:g 40 \.
prikazana semilogaritamski, C.
~
~
30
' ." semilogaritamski prikaz pro-
g
o
20 ·,
.,
mjene koncentracije u tijeku
~ 10
o 2 4 6 8
.,
10
·-·
o ...,...-.......--.----,-----,-----.·--·--,·--~•---r~=T--
12 14 16
faze raspodjele a i faze elimina-
cije j3.
vrijeme (sati)
B. 100
o 2 4 6 8 10 12 14 16
vrijeme (sati)
C. 100
:J'
ci
.s \ \faza ,aspodjele a
·~ 10
"'
C.
:::l
.!!!_ faza eliminacije ~
······~·--·--·----
·5 ....................... ~
~
~
c
<I)
o
C:
~
--·-----·--- -
O 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
vrijeme (sati)
Vježbe iz farmakologije 27
t! I
~I
~
+ izlučivanje). Stoga se farmakokinetski parametri određuju iz nagiba krivulje koncentraci-
ja/vrijeme (prikazane semilogaritamski) u tijeku spore faze (slika 1 C). ~
Vd se naziva i prividnim volumenom raspodjele jer ne označuje neki stvarni volumen tje- [:
lesne tekućine u kojoj se lijek raspodjeljuje. Tako se npr. lijek može specifično nakupljati u
nekom tjelesnom odjeljku pa mu koncentracija u plazmi može biti mala. U takvom slučaju E:
lijek može imati Vd veći od volumena ukupne tjelesne tekućine. S druge strane, lijek se mo-
že znatno vezati za proteine u plazmi (velika koncentracija u plazmi), a slobodna frakcija (~
može se različito daleko raspodijeliti po tjelesnim tekućinama, ovisno o liposolubolnosti.
Stoga samo iz određivanja Vd nije moguće sigurno zaključiti u koje je sve odjeljke tjelesne [:
tekućine lijek dospio nakon primjene.
(:
Klirens (očistak) označuje volumen plazme iz kojeg se odstrani neka tvar (lijek, kreati-
nin i sl.) u jedinici vremena (izražava se u mL/min). Proces »čišćenja« može se odvijati me- t:
tabolizmom (u prvom redu u jetri, ali i u drugim organima, npr. bubreg, crijeva) i/ili izluči
~I
vanjem (nemetaboliziranog lijeka) u prvom redu bubregom. Stoga je ukupni klirens jednak
zbroju klirensa preko svih organa (Cl ukupni= Cl ren + Clhep + Cl dr). Eksperimentalno
se klirens nekim organom određuje s pomoću sljedeće jednadžbe: Cl = Q · (Ca - Cv)/Ca, t=
gdje je Q protok krvi u jedinici vremena kroz taj organ, Ca je koncentracija u arteriji koja
~
opskrbljuje taj organ, a Cv koncentracija lijeka u veni koja odvodi krv iz tog organa.
U praksi je najlakše odrediti klirens urinom zbog mogućnosti sakupljanja uzoraka uri-
na. Klirens urinom izračunava se s pomoću jednadžbe: CI= Cu, Vu I Cp, u kojoj je Cu
koncentracija lijeka u urinu, Vu je brzina stvaranja urina, a Cp je koncentracija u plazmi.
Teoretski klirens urinom za lijekove koji se nepromijenjeni izlučuju urinom može varirati
od> 1 mL/min (brzina nastanka urina) do 600-700 mL/min (najveća brzina protoka krvi
kroz bubreg). Ako je klirens urinom 120 mL/ min pretpostavljamo kako se lijek odstranjuje
uglavnom filtracijom u bubregu (naime, 120 mL/min veličina je filtracije). Ako je vrijed- ~I
nost klirensa urinom manja od 120 mL/min onda pretpostavljamo kako se lijek dijelom
reapsorbira. Ako je vrijednost klirensa veća od 120 mL/min onda pretpostavljamo kako se
lijek dijelom secernira u bubrežnim mbulima.
Konstanta brzine eliminacije lijeka (k,) pokazuje kako se brzo smanjuje koncentraci-
ja lijeka u organizmu (bilo metaboliziranjem bilo izlučivanjem nepromijenjenog lijeka). l:
U najvećem broju slučajeva može se izračunati omjerom klirensa i volumena raspodjele
(k, = Cl/Va). Naime, izlučivanje (eliminacija) lijeka može se zbivati kinetikom prvog re- L:
da i kinetikom nultog reda. Pri najvećem broju lijekova koncentracija u plazmi smanjuje
se eksponencijalno u tijeku vremena (kinetika prvog reda), a smanjenje koncentracije lije- L
ka može se izraziti poluvijekom lijeka u plazmi: t½ = 0,693, Vd/Cl. Po/uvijek lijeka (vrije-
me potrebno da se koncentracija lijeka smanji za polovicu - t½) omogućuje predviđanje
L
L
L
koncentracije lijeka u plazmi nakon višekratne primjene lijeka, dužinu boravka lijeka u or-
ganizmu, a time i određivanje doze i intervala primjene lijeka pri postizanju terapijskih
koncentracija lijeka. Naime, pri višekratnoj primjeni lijeka koji ima kinetiku prvog reda
(ili linearna kinetika) uravnoteženo osciliranje koncentracije lijeka postiže se nakon 4-5
poluvjekova toga lijeka. Isto tako se smatra da se lijek izlučio iz organizma nakon 4-5 polu-
vjekova lijeka (koncentracija se smanjila oko 97%; nakon prvog poluvijeka 50%, nakon dru-
gog poluvijeka 50%+ 25%=75%, nakon trećeg poluvijeka za 50%+ 25%+ 12,5%=87,5%,
nakon četvrtog poluvijeka 50%+25%+ 12,5%+6,25%=93,75%, a nakon petog poluvijeka
50%+25%+ 12,5%+6,25%+ 3,125%=96,875% ). Stoga je logično da će brzina izlučivanja
pri kinetici prvog reda u početku biti velika (to veća što se unese veća doza lijeka u organi-
zam), a potom će se brzina izlučivanja eksponencijalno smanjivati.
U iznimnim slučajevima lijek se izlučuje kinetikom nultog reda. Pri kinetici nultog reda
koncentracija lijeka stalno se smanjuje jednakom brzinom (u jedankim vremenskim inter-
valima izluči se ista količina lijeka, te je brzina izlučivanja stalno jednaka i krivulja koncent-
racija/vrijeme ima oblik pravca), bez obzira na to koja je doza lijeka unesena u organizam.
Ako lijek ima kinetiku nultog reda, onda nije moguće predvidjeti koja će se koncentracija
lijeka u plazmi postići nakon višekratnog davanja.
Nakon peroralne primjene lijeka koncentracija lijeka u plazmi najprije se povećava
(prevladava proces apsorpcije), a potom se smanjuje (u kasnijoj fazi prevladava proces izlu-
čivanja lijeka). Stoga površina ispod krivulje koncentracija/vrijeme (PIK) pokazuje količinu
lijeka koja je dospjela u sistemnu cirkulaciju i koja je time bila dostupna (bioraspoloživa) za
farmakološko djelovanje. Stalni porast PIK-a nakon opetovane primjene lijeka, upućuje na
to kako se lijek nakuplja u organizmu. Usporedbom PIK-ova različitih preparata određu
je se bioekvivalencija (važno za generičke lijekove - pretpostavlja se kako bioekvivalentni
preparati postižu jednak terapijski učinak). Kod peroralne primjene PIK se izračunava s
pomoću integrala. Nakon intravenske primjene moguće je jednostavno izračunati PIK iz
jednadžbe: PIK = C,lke, gdje je C 0 koncentracija u plazmi odmah nakon primjene, a k. je
konstanta izlučivanja, tj. omjer Cl/Vd (v. prije). Biodostupnost (bioraspoloživost) nekog
preparata obično se određuje usporedbom PIK-a nakon intravenske i nakon peroralne pri-
mjene tog preparata, a izražava se u postotcima od PIK-a određenog nakon intravenske
primjene.
Jednažba za jednostavno izračunavanje doze i intervala primjene lijeka koji ima linear-
nu kinetiku jest: DIT = Cl, Css, 1/F, gdje je D doza lijeka, T je interval davanja (h), Cl je
klirens, Css je koncentracija lijeka u fazi ravnoteže, F je dio doze koji je bioraspoloživ (ako
je nakon peroralne primjene 80% lijeka bioraspoloživo onda F iznosi 0,8; nakon intraven-
ske primjene F je 1,0).
2.1.1. Farmakokinetika prvog reda (linearna)
2.1.1.1. Osoba primi intravenski bolus od 400 mg nekog lijeka i odmah nakon aplikacije
u krvi ima koncentraciju (C 0) od 0,01 g/L. Koliki je Vd tog lijeka? Ako osoba teži 100 kg
možemo li pretpostaviti u kojem se odjeljku tjelesne tekućine lijek nalazi? Zašto govorimo
o prividnom volumenu raspodjele? Zašto ne određujemo volumen raspodjele iz koncentra-
cija postignutih poslije npr. 2 sata nakon primjene lijeka? Koliki bi bio izračun volumena
raspodjele nakon 2 sata ako je izmjerena koncentracija u krvi bila 0,002 g/L?
Vd = D/ C0 = 400 mg/ 10 mg/L =--------- L
Nakon 2 sata= 400 mg/ 2mg/L =--------- L
Volumen je plazme 0,05 L/kg
Volumen je izvanstanične tekućine 0,2 Ukg
Volumen je ukupne tjelesne tekućine 0,55 L/kg
Osoba od 100 kg ima S L plazme (0,05 x 100 = S), 20 L izvanstanične tekućine (0,2 x 100
= 20), te SS L ukupne tjelesne tekućine (0,55 x 100 = SS).
Na osnovi vrijednosti Vd u osobe od 100 kg možemo pretpostaviti kako se lijek nalazi u
2.1.1.2. Osoba intravenski primi 400 mg nekog lijeka koji se nepromijenjen izlučuje bu-
bregom. Volumen mokraće koji se skupi nakon dva sata bio je 120 mL. Nakon dva sata
koncentracija lijeka u plazmi bila je 0,02 g/L. Koliki je klirens toga lijeka ako je koncentra-
cija lijeka u urinu: a) 0,02 g/L; b) 0,08 g/L i c) 1,0 g/L? Odstranjuje li se lijek brzo iz orga-
nizma? Koji proces izlučivanja prevladava?
CI =Cu xV/Cp
Cu - koncentracija u mokraći
V - brzina stvaranja mokraće (u ovom slučaju 120 ml/120 min = 1 mUmin ili 0,001 L/min)
Cp - koncentracija u plazmi
CI= 0,Q2 x 0,001/ 0,02 = 0,001 L/min
CI= ________________ = ________ Umin
CI= ________________ = ________ Umin
Lijek se odstranjuje (brzo/sporo), jer se čini kako je riječ o lijeku koji se znatno (filtrira/ ~
reapsorbira/secernira) u bubregu (prekrižiti netočan odgovor!).
L
2.1.1.3. Koliki je poluvijek lijeka (izlučuje se nepromijenjen) čiji je Vd = 42 Li Cl urinom=
0,001 L/ min (lijek se raspodjeljuje u sve tjelesne tekućine, jako se reapsorbira u bubrezima L
pa mu je klirens jednak brzini nastajanja mokraće)?
t ½ = 0,693 x 42 / 0,001 = 29106 min = 485,1 h = 20,2125 dan
L
L
L
2.1.1.4. Koliki je poluvijek lijeka (izlučuje se nepromijenjen) čiji je Vd = 42 L, a Cl = 0,03
L/ min (lijek se raspodjeljuje u sve tjelesne tekućine i dijelom se reapsorbira u bubrezima)?
t½ = 0,693 x 42 /0,03 = 970,2 min = 16, 17 h
2.1.1.5. Koliki je poluvijek lijeka (izlučuje se nepromijenjen) čiji je Vd = 12 Li Cl = 0,12
L/ min (lijek je ekstracelularno i izlučuje se filtracijom)?
t½ = 0,693 x 12 /0, 12 = 69,3 min
2.1.1.6 Koliki je poluvijek lijeka (izlučuje se nepromijenjen) čiji je Vd = 12 Li Cl = 0,7
L/ min (lijek je ekstracelularno i izlučuje se dominantno sekrecijom)?
t½ = 0,693 x 12/0,7 = 11,88 min
2.1.1.7. Bolesnik težak 80 kg primio je intravenski bolus nekog lijeka ( izlučuje se nepromije-
njen) u dozi od 2,0 g: a) kolika je koncentracija lijeka u krvi ako se lijek raspodjeljuje u sve
odjeljke tjelesne tekućine, b) ako je bubrežni klirens lijeka 80 mL/ min koliki je pol uvijek
tog lijeka, c) nakon kojeg će vremena lijek biti izlučen iz organizma (izlučeno više od 97%
unesene doze)?
Tjelesna voda u spomenutog bolesnika iznosi 80 kg x 0,55 L/kg = 44 L. Koncentracija lijeka u
krvi nakon raspodjele bila bi 0,045 g/L (2 g/ 44 L = 0,045 g/L).
Pol uvijek lijeka je t ½ = 0,693 x 44 L/ 0,08 L/min = 381, 15 min = 6,35 h
Pet je poluvjekova oko 35 sati, pa će se moći smatrati kako je lijek nakon toga vremena izlučen
iz organizma.
2.1.1.8. Aciklovir je primijenjen osobi od 60 kg. Koliki je poluvijek lijeka ako je njegov
Vd 0,69 L/kg, a klirens 3,4 mL/min/kg? Nakon kojeg će vremena lijek biti izlučen iz orga-
nizma? Koji su mogući mehanizmi izlučivanja lijeka?
Vd = _______________ L
CI =_______________ 1/min
t½ = 0,693 x _______ / _______ =_________ min =_________ h
Lijek će biti izlučen iz organizma nakon pet poluvjekova, tj. nakon _________ h.
2.1.1.9. Bolesnik je primio amoksicilinkoji ima Vd 12,6 L iklirens urinom od 0,156 L/min.
Koliki je pol uvijek lijeka? Koji su mogući mehanizmi izlučivanja lijeka?
t½ = 0,693 x _______ I _______ = _______ min
Lijek se dominantno izlučuje ________________ _
2.1.1.10. Bolesnik od 100 kg primi neki lijek (izlučuje se nepromijenjen) čiji je Vd 0,1 S LI
kg, a klirens urinom 1,2 mL/min/kg. Koliki je poluvijek tog lijeka? Bi li se lijek brže izlučio
ako bi se raspodijelio u sve odjeljke tjelesnih tekućina?
Vd =_______ x _______ =_____ L
CI= _______________ = ______ L/min
t ½ = 0,693 x _____ / _____ =------- min
Ako se lijek raspodjeljuje u sve odjeljke tjelesnih tekućina onda je poluvijek:

t ½ = 0,693 x _____ / _____ =------- min
2.1.1.11. Kolika je površina ispod krivulje PIK (AUC), ako je početna koncentracija nekog
lijeka u plazmi 0,08 g/L, volumen raspodjele SS L, te klirens 0,05 L/min?
PIK = Cof k,.
C0 - početna koncentracija u plazmi
k. - konstanta izlučivanja (ke = CINd)
= =
PIK Cof CINd C0 xVd I CI
PIK = 0,08 g/L x 55 L / 0,05 L/min = 88 g/L/min = 88 mg· min/ml
2.1. 2. Farmakokinetika nultog reda (nelinearna)

Značajan primjer tvari koja ima kinetiku nultog reda nakon primjene u organizam jest
etanol. Pri koncentraciji od 10 mg/ 100 mL (0,1 %o) enzimi uključeni u metabolizam alko-
hola su zasićeni, te se etanol razgrađuje stalnom brzinom od 10 g/sat. Pri manjim je kon-
centracijama poluvijek razgradnje 1 (jedan) sat.
2.1.2.1. Tri prijatelja u restoranu slave rođendan jednog od njih. Piju vino (12%-tni alko-
hol). Jedan je od njih težak 100 kg, drugi ima 80 kg, a treći 60 kg. Pili su podjednako, a
popili su dvije butelje vina od po 0,75 L.
a) kolika je koncentracija alkohola u svake pojedine osobe,
b) smije li tko od njih odmah nakon popijenog pića voziti automobil,
c) koliko vremena treba proći da svakom od njih koncentracija alkohola u krvi bude unu-
tar dopuštenih granica (po prijašnjem zakonu od 0,5 %o, te po sadašnjem od 0,0 %o),
d) kad bi se alkohol izlučivao kinetikom prvog reda, nakon kojeg bi vremena pojedina oso-
ba mogla sjesti za volan?
Da bismo približno odgovorili na postavljena pitanja, moramo pretpostaviti da je vino
popijeno u vrlo kratkom vremenu (ako bi se navedena količina ispijala tijekom više sati on-
da bi se znatan dio mogao i razgraditi) i bez prisutnosti masne hrane u probavnom sustavu
;:,
(etanol se otapa u mastima i zadržao bi se jednim dijelom u hrani). Budući da je etanol jako
liposolubilan možemo pretpostaviti kako se sav etanol apsorbiran iz probavnog sustava mo-
že brzo raspodijeliti u sve odjeljke tjelesnih tekućina.
Svaka je osoba popila 500 mL vina, tj. unijela je u organizam 60 mL alkohola (12%
od 500 mL vina). Radi lakšeg računanja možemo smatrati kako u volumenu od 100 mL
alkohola ima približno 80 g alkohola (iako ima nešto manje, tj. 78,9 g; specifična je težina
etanola 0,789 g/cm 3), dakle, svaka je osoba unijela u svoj organizam 48 g etanola (60 mL
x 80 g / 100 mL = 48 g).
Osoba od 100 kg ima volumen od 55 L ukupne tjelesne tekućine (100 kg x 0,55 L/kg = 55 L).
Osoba od 80 kg ima _______ L.
Osoba od 60 kg ima _______ L.
Ada)
Koncentracija alkohola u krvi u prve je osobe 48 g/ 55 L = 0,87 g/L ili 0,87 mg/ml ili 87 mg/100
ml ili 0,87 %o.
Koncentracija alkohola u krvi u druge je osobe 48 g/ _____ L = _____ g/L ili_ ____ mg/ml ili ____ _
mg/100 ml ili _____ %o
Koncentracija alkohola u krvi u treće je osobe 48 g / _____ L = _____ g/Lili _____ mg/ml ili_ ___ _
mg/ 100 ml ili _____ %o
Ad b) _____ (koliko?) osoba ne smije nakon uzimanja navedene količine vina upravljati auto-
mobilom.
Ade)
Ako se alkohol metabolizira srednjom brzinom od oko 1Og/60 min, onda će svima 0,0 %o u krvi
biti za 288 min (48 x 60/1 O= 288) ili 4,8 sati (288/60 = 4,8).
0,5 %o prva osoba ima ako je u organizmu 27,5 g alkohola (tj 27,5 g/55 L = 0,5 g/L). Dakle ta oso-
ba treba metabolizirati 20,5 g etanola (48-27,5 = 20,5), a to se može dogoditi za 2,05 sati.
0,5 %o druga osoba ima ako je u organizmu _____ g alkohola (tj _____ g/ _____ L = 0,5 g/L). Ta
će osoba trebati metabolizirati ____ g etanola (48 - _____ =_____),a to se može postići za ____ _
sati.
0,5 %o treća osoba ima ako je u organizmu _____ g alkohola (tj _____ g/ ___ L = 0,5 g/L). Ta će
osoba trebati metabolizirati_ ____ g etanola (48- _____ =_____),a to se može dogoditi za ___ _
sati.
Ad d)
Prva osoba ima početnu koncentraciju 0,8 g/L. Kad bi se alkohol izlučivao kinetikom prvog re-
da (t½ = 1 sat), onda bi nakon 1 sat u organizmu bilo _____ g/L, nakon drugog sata _____ g/L,
nakon trećeg sata _____ g/L, te nakon četvrtog sata _____ g/L.
2.1.3. Izračunavanje doze i intervala primjene lijeka
D/T = CI x Css x 1/F

D-doza
T - interval primjene
CI - klirens
Css - koncentracija u fazi ravnoteže
F - dio doze koji je bioraspoloživ (pri intravenskoj primjeni F = 1,0)
t ½ = 0,693 xVd / CI ili CI= 0,693 xVd /t½
iz gore navedenog proizlazi:

D/T = (0,693 xVd / t,,2> x Css x 1/F ili Css = 1,44 X D x t½ x F /Vd x T
(1 /0,693 = 1,44)
2.1.3.1. Kolika će biti koncentracija lijeka u stadiju ravnoteže Css ako se peroralno primje-
njuje doza od 400 mg (bioraspoloživost 80%) svakih 12 sati? Poluvijek lijeka je 10 sati, a
volumen je raspodjele lijeka 18 litara.
Css = 1,44 x D x t ½ x F / Vd x T
Css = 1,44 x 0,4 g x 1O h x 0,8 / 18L x 12 h
Css = 4,608/216 g/L = 0,0213 g/L = 0,0213 mg/ml
2.1.3.2. Koliki je interval davanja Tako peroralno treba primijeniti 400 mg lijeka (bioraspo-
loživost 90%)? Css lijeka je 18 mg/L, a klirens je 60 mL/ min.
D/T = CI x Css x 1/F
400 mg!T = 18 mg/Lx 0,06 Umin x 1/0,9
T = 400 mg/ 1,2 mg/ min ""333,33 min ""5,6 sati
2.1.3.3. Kolika će biti srednja koncentracija lijeka u fazi ravnoteže ako se primjenjuje doza
od 500 mg nekog lijeka svakih 8 sati čija je bio raspoloživost 85%? Poluvijek lijeka je 7,6 sati,
a volumen raspodjele 28 litara.
Css = 1,44 x D x t ½ x F /Vd x T
Css = 1,44 x _____ h x _____ / _____ Lx_ ____ h = _____ g/L
2.1.3.4. Koliki je interval davanja Tako lijek u dozi od 300 mg treba primijeniti peroralno
kako bi se postigla terapijska koncentracija u fazi ravnoteže od 15 mg/L? Bio raspoloživost
je lijeka 75%, a njegov je klirens 45 mL/min.
D!T = CI x Css x 1/F
_____ /T =----- L/min x _____ mg/Lx 1/ _____ = ____ _
i~
T =-----
2.1.3.5. Potrebno je bolesniku incravenski primijeniti infuziju otopine od 500 mL u tijeku
3 sata. Broj je kapi u jednom mL otopine (engl. drop factor) 1S kapi/ mL. Koliko kapi u mi-
nuti treba uspostaviti da bi se navedeni volumen infundirao u tijeku 3 sata?
? kapi/min = V (ml) x dp (kapi/ml) / T (min)
V - volumen u ml koji je potrebno infundirati
dp (drop factor) - broj kapi u 1 ml otopine
T - vrijeme u min u kojem je potrebno infundirati potrebni volumen otopine
? (kapi/min) =500 ml x 15 kapi/ml / 180 min =41,66 kapi/ min ""42 kapi/min
2.1.3.6. Potrebno je primijeniti infuziju od 1 000 mL u tijeku S sati (broj je kapi u 1 mL oto-
pine 1O). Koliko se kapi u minuti treba uspostaviti da bi se infundirala navedena infuzija?
? kapi/min =----- ml x _____ kapi/min / _____ min =----- kapi/min
2.1.3.7. Određeno je kako se 1,0 gnekogancibiotika otopljenog u SO mL fiziološke otopine

treba infundirati u tijeku 30 min (broj je kapi u 1 mL otopine SO). Koliko kapi u minuti
treba uspostaviti kako bi se primijenio navedeni lijek?
? kapi/min =_____ ml x _____ kapi/min / _____ min =_____ kapi/min
2.1.3.8. Određeno je kako se treba primijeniti 400 mg nekog lijeka im. primjenom svakih
12 sati. Lijek u količini od 0,5 g nalazi se u bočici od 2mL. Koliki volumen treba navući u
štrcaljku i primijeniti bolesniku?
X ml = 2 ml x 400 mg/ 500 mg = 1,6 ml
2.1.3.9. Lijek je potrebno primijeniti bolesniku u dozi od 60 mg svakih 6 sati. Lijek je u
obliku suspenzije u bočici u koncentraciji 25 mg/S mL. Koliko je mL potrebno svakih šest
sati primijeniti bolesniku?
X ml = ____________ _
Literatura
1. Rowland M, Tozer TN. Clinical pharmacokinetics: concepts and applications. Third edition.Lippincott
Williams & Wilkins, Philadeplphia, 1995.
2. Wilkinson GR. Pharmacokinetics. The dynamics of drug absorption. Distribution, and elimination. In:
Hardman J G, Limbird LE, Goodman Gilman A (eds) The pharmacological basis of therapeutics. Tenth
edition. McGraw-Hill, New York, 2001.
3. Kunec-Vajić E. Farmakokinetika. Medicinska naklada, Zagreb, 2004.
4. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moare PK. Pharmacology. Churchill Livingstone, Oxford, 2003.
S. Ogden SJ. Calculation of drug dosages. Seventh edition. Mosby Ine., St. Louis, 2003.
~I
~I
I~
I
I
I
:~ i
2.2. Djelovanje agonista i antagonista na :~ i
glatki mišić :~ i
Melita šalković-Petrišić, Milica Tućan-Foretić ~i
ej
I: i
Pokusi na izoliranim organima pokusnih životinja vrlo su česti model farmakoloških
istraživanja. Na izoliranome glatkom mišiću ileuma zamorčića možemo ispitati djelovanje 'i!! i
i mehanizme djelovanja, odnosno vrstu receptora na koje djeluju različite fiziološke i farma- •1: I
kološke tvari. I
Na razini receptora tvari mogu djelovati kao agonisti (vežu se za receptor i potiču njegovu ;~ I
aktivnost) ili antagonisti (vežu se za receptor, ali ne potiču njegovu aktivnost). Agonističko I
djelovanje na takvom eksperimentalnom modelu tankoga crijeva kao izoliranog organa :~ I
rezultira kontrakcijom glatke muskulature tankoga crijeva. U spomenutom se pokusu kao - I

agonisti upotrebljavaju acetilkolin i histamin, tvari s izraženim spazmogenim djelovanjem ei
na glatko mišićje probavnog sustava. Kontrakcije izazvane spomenutim tvarima posljedica
su aktivacije kolinergičkih muskarinskih, odnosno histaminskih Hi-receptora. Razlike
·e
.
I
I
u mehanizmu djelovanja (putem različitih receptora) acetilkolina i histamina moguće je :~'

prikazati primjenom specifičnih antagonista koji ciljano blokiraju učinak samo jednog
od agonista na receptoru na koji taj agonist djeluje. Riječ je o kompetitivnom (natjecatelj- -~ I
skom) antagonizmu, gdje agonist i antagonist kompetiraju za isto vezno mjesto na recep-
toru. Na takvom farmakološkom modelu, u prisutnosti antagonista, učinak odgovarajućeg ~! I
agonista rezultira izostankom kontrakcije. '
Primjenjujući različite koncentracije ispitivanih tvari, možemo prikazati odnose doza i ~:

djelovanja agonista na specifičnom receptoru.
~
Priprema pokusa ~
Nakon žrtvovanja otvori se abdomen i polako izvadi terminalni dio ileuma. Odvojeni ~
komadić crijeva vrlo se nježno odvoji od ostatka mezenterija i stavlja u posudu s posebnom
~ I
vrstom fiziološke otopine, tzv. Tyrodeovom otopinom, čija temperatura iznosi 37 °C. Sa-
držaj crijeva vrlo se pažljivo i polako ispere pipetom, kako ne bi nastupila mehanička ošte-
~ I
ćenja stijenke.
!! I
Crijevo veličine 3-5 cm uronjeno u Tyrodeovu otopinu u Petrijevoj čašici na oba se
kraja veže koncem, ali tako da je stegnuti uzao udaljen od crijevne stijenke barem 2-3 mm.
Priređeni se preparat prenosi u komoricu aparata za izolirane organe.
Jedan kraj crijeva veže se za pretvarač vlačne sile (engl.Jorce transducer) u električni sig-
nal te se na taj način može veličina kontrakcije registrirati, pohraniti i vidjeti na računalu.
Drugi kraj izoliranoga crijeva spoji se s čepom na dnu komorice. Odmah nakon fiksiranja
preparata komorica se ispuni Tyrodeovom otopinom, čija je temperatura regulirana ultra-
termostatom (37 ° C), a također je osiguran kontinuirani dovod 0 2 i C0 2. Izolirani komad
crijeva potrebno je ostaviti 15 min da se prilagodi prije započinjanja pokusa.
Tijek pokusa
Različite tvari (agonisti ili antagonisti) injiciraju se u komoricu u količinama (u tablici
navedene doze agonista) od 0,2 do 1,0 mL. Koncentracija otopine najčešće je izražena u mi-
krogramima ([lg) po mililitru i iznose od ldo 10 [lg/mL, ali ih zbogvarijabilnosti biološkog
pokusa ne možemo unaprijed odrediti. Mijenjajući volumen otopine određene koncentra-
cije zapravo mijenjamo dozu tvari koju injiciramo u komoricu.
Kontakt pojedine ispitivane otopine s glatkim crijevnim mišićem treba biti 30 sekunda,
nakon čega komoricu treba isprati dva puta ( ispuštanjem otopine iz komorice i punjenjem
sa svježom otopinom). Interval između dvaju injiciranja iznosi 5 minuta. Na početku po-
kusa potrebno je odrediti odnos doze i učinka agonista primjenom barem 5 različitih doza
agonista s kojima dobivamo i različito velike kontrakcije. Nakon toga primjenjuju se napri-
je antagonisti, pa zatim odmah, bez ispiranja, i agonisti. Na temelju dobivenih rezultata
prisutnosti ili odsutnosti kontrakcije nakon kombinirane primjene treba odrediti koji od
primijenjenih antagonista antagonizira muskarinske, odnosno histaminske H 1-receptore.
Mjerenja, opažanja, grafički prikaz odnosa doze i učinka (kontrakcija) i zaključak potreb-
no je upisati u priloženu tablicu 2.2.1.
Literatura
1. Kunec-Vajić E. i sur. Vježbe iz farmakologije. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1991.
~I
Tablica 2.2.1. Učinci agonista i antagonista na glatke mišiće

~
~ELfb!'IM(ONTRAKCIJE {cm)
i~
~I
1. ml otopine I
2. ml otopine
3. ml otopine
~i
I-! i
4. ml otopine
t:
5. ml otopine
HISTAMIN I:
1. ml otopine ~I
2. ml otopine I
~I
3. mL otopine - I
~I
4. ml otopine
I
5. mi otopine ~I
I
~'
0,2 ml otopine I. antagonista

+ ~
mlotopine acetilkolina·
0,2 ml otopine I. antagonista ~
+
mlotopine histamina· ~
0,2 ml otopine li. antagonista
+ I!!
mlotopine acetilkolina•
0,2 ml otopine
I!
li. antagonista
+ ~
mlotopine histamina*
• Primijeniti količinu agonista koja je u prethodnim davanjima dovela do zadovoljavajuće kontrak- ~
cije.
:~
-
ACETILKOLIN HISTAMIN
E E
~ ~
Q)
:g -~
Tl
.;.:: .;.::
~ ~C
co o
.;.:: .;.::
<ti <ti
C C
!Q !~
Q) Q)
> >
doza (ml otopine) doza (ml otopine)
Slika 2.2.1. Krivulje odnosa doze i učinka
~ Opažanja i zaključak:
Određivanje antagonista
Antagonist I=
Antagonist li=
Datum: Ime i prezime: Ovjera voditelja:
Vježbe farmakologije 39
i!! I
2.3. Analgetici f!'

Marin Bulat, Marijan Klarica I!
f! I
Č'
f! I
Analgezija je stanje smanjenog osjeta bola uz održanu svijest. Analgetici su lijekovi koji (! I
dovode do analgezije bilo perifernim mehanizmom djelovanja (neopioidni analgetici) bi-

lo učinkom na središnji živčani sustav (opioidni analgetici). Opioidni analgetici djeluju na C'
iste receptore, kao i endogeni opioidi (endorfini i enkefalini). Morfin je glavni predstavnik
opioidnih analgetika. Svrha je ove vježbe pokazati analgetsko djelovanje morfina na miševe f!
(6 mg/kg) koristeći se metodom»vruće ploče« Na zagrijanu se ploču (SS 0 C) postavi miš i,
u trenutku kada pokaže znakove da osjeća toplinu (v. niže), miš se skida s ploče. To vrijeme e
latencije (od stavljanja miša na vruću ploču do pojave simptoma osjeta bola) morfin produžu- e,1
je. Vježba se izvodi »slijepom metodom« na dvije skupine od po tri životinje, uz napomenu
da se unaprijed ne zna koji miševi primaju otopinu morfina, a koji fiziološku otopinu.
e'
~I
Eksperimentalni rad
1. Po tri miša stave se u dva kaveza (kavez I i kavez II).
2. U pojedinom se kavezu miševi označe s 1, 2 ili 3 točke (identifikacija pojedinih živo-
tinja).
3. S pomoću štoperice odredi se kontrolna latencija (vrijeme od stavljanja miša na vruću
ploču do pojave znakova boli). Kao vrijeme pojave bola uzima se trenutak kada se poja-
vi prvi od sljedećih simptoma: miš skače, miš diže, trese ili liže stražnje noge. Za svaku
se životinju provedu tri takva mjerenja naizmjenice, i unesu u tablicu. Ako se simptomi
bola ne pojave unutar 45 sekunda, u tablicu se unese vrijeme latencije od 45 sekunda.
4. Tjelesna težina miševa (g) očita se na vagi i unese u priloženu tablicu.
S. Miševima iz skupine 1 (kavez I) potkožno se injicira otopina 1 (0,1 mL/10 g tjelesne
težine), te se vrijeme injiciranja unese u tablicu.
6. Isto kao pod točkom S. ponovi se s miševima iz skupine 2 (kavez II), uz napomenu da
im se injicira otopina 2 (0,1 mL/10 g tjelesne težine).
t!
7. Trideset minuta nakon injiciranja otopine 1 ili otopine 2, očita se latencija (kao pod
točkom 3) i unese u tablicu.
Obradba rezultata
a) Za pojedinog se miša izračuna vrijednost (x) kontrolne latencije, kao i 30 min nakon
injekcije, te se unese u tablicu (bez decimala).
b) Za pojedinog se miša izračuna i u tablicu unese indeks analgezije.
(latencija nakon inj.) - (kontrolna latencija)

Indeks analgezije = - - - - - ' - - - - - ' - - - - - - - . . . . . . ; _ -
45 s - (kontrolna latencija)
Indeks analgezije kreće se od O do 1,0, uz napomenu da O ili vrijednosti blizu nule

znači da nema analgezije, a vrijednost od 1,0 znači da je analgezija potpuna (indeks
zaokružiti na dvije decimale).
c) Izračuna se srednja vrijednost (X) latencije za skupinu 1 i skupinu 2 i unese u tablicu.
d) Izračuna se srednja vrijednost (X) indeksa analgezije za skupinu 1 i skupinu 2 i unese u
tablicu.
Koja je skupina životinja primila morfin? Kako su se ponašale te životinje?
Literatura
Vježbe iz farmakologiJe 41
~
~,
I
~ I
I
Tablica 2.3.1. Vrijeme latencije (sekunde) u kontrolnom periodu i 30 min nakon aplikacije ispitiva-
~i
~,
nih otopina, te indeks analgezije u skupinama miševa br. 1 i 2 (svakom pojedinom od triju miševa
po skupini odredi se težina u gramima i ip. aplicira O, 1 ml/1 O g otopine 1. ili 2.)
~· I
Skupina 1
~i
~
~
2
e:
3
I::
Skupina2
t::
e!
2
!!!
3
~
Kontrolna 30min nakon
injekcije ~
Srednja vrijednost (X)
LATENCIJE
Skupina 1 e
Skupina 2
~
Skupina 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
Srednja vrijednost (X) INDEKSA ANALGEZIJE
~
Skupina 2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
e
~
Datum: Ime i prezirne: Ovjera voditelja:
~
~
~
2.4. Neuropsihofarmaci
Marin Bulat, Marijan Klarica
Uvod
Neuropsihofarmaci se rabe za liječenje duševnih i neuroloških bolesti. Čini se kako neu-
ropsihofarmaci imaju specifično djelovanje na prijenos živčanih podražaja na sinapsi. Tako,
intravenski anestetici, barbiturati, deprimiraju središnji živčani sustav - SŽS djelujući na
kloridne kanale u staničnoj membrani vezane za GABA receptor. Sedativi-anksiolitici
(benzodiazepini) imaju specifično djelovanje preko vlastitih endogenih receptora, također
vezanih uz GABA receptor. Benzodiazepini pokazuju karakteristične farmakološke učin
ke: sedacija, pospanost, antikonvulzivni učinak, relaksacija poprečnoprugastog mišićja.
Antipsihotici blokiraju dopaminergičke receptore u SŽS-u, pa zbog toga imaju i karakte-
ristične nuspojave (ekstrapiramidni sindrom itd.). Stimulancija SŽS-a kao što je strihnin
(koji nije lijek, nego farmakološko sredstvo) blokira postsinaptičku inhibiciju, što dovodi
do grčeva poprečnoprugaste muskulature (konvulzije). Neizravni simpatomimetikamfeta-
min povećavanjem oslobađanja noradrenalina dovodi do povećane fizičke i psihičke aktiv-
nosti, te otklanja osjećaj umora.
U ovoj ćemo vježbi pratiti učinak neuropsihofarmaka na ponašanje miševa. Te promje-
ne ponašanja (koje mogu biti željeni učinak testiranih lijekova ili njihove nuspojave), obič
no su slabo uočljive i mogu se otkriti upotrebom različitih testova. Kontrolne životinje
prema kojima ćemo uspoređivati promjene ponašanja i motorike jesu miševi koji će primiti
fiziološku otopinu ili netretirani miševi. Cilj je vježbe da studenti na osnovi promjene po-
našanja i motorne aktivnosti zaključe koji su neuropsihofarmaci aplicirani pojedinoj grupi
miševa.
Tijek vježbe
Za izvođenje vježbe potrebno je imati kavez s dvadesetak miševa, šest praznih manjih
kaveza, pribor za injiciranje otopina (6 igala i 6 štrcaljki), te bočice s otopinama koje su
~I
označene brojevima od ldo 6. Svakom se mišu injicira 1 mL određene otopine intraperito-

nealno. Ista se otopina injicira po trima miševima koji se stave u manji kavez označen istim !!!I
brojem kao i otopina. Tako će npr. prvim trima miševima biti injicirana otopina broj 1 i oni
će biti stavljeni u kavez broj 1. U tijeku injiciranja preostalih otopina studenti promatraju
ponašanje tretiranih miševa i uspoređuju ga s netretiranim miševima. Kad se završi injicira-
nje svih otopina, moguće je uspoređivati promjene ponašanja između pojedinih grupa, što
olakšava uočavanje karakterističnih učinaka pojedinih neuropsihofarmaka.
U bočicama s otopinama (označene brojevima od 1 do 6) nalaze se ove tvari:
• BARBITURATNI ANESTETIK (tiopenton) - ubrzo nakon injiciranja miševi teturaju, po-
staju usporeni, padaju, gube refleks ustajanja, postupno se smiruju, jedva primjetno di-
šu, mišići postaju atonični, zapadaju u anesteziju.
• SEDATIV- ANKSIOLITIK (diazepam) - miševi su motorički mirni, imaju refleks usta- t!
janja, obično su svaki u svojem kraju kaveza, nemaju znakove ekstrapiramidnih nuspo-
java.
t!
• ANTIPSIHOTIK (haloperidol) -u miševa izaziva ekstrapiramidne nuspojave, miševi su I:
mirni, u početku gurkanjem možemo izazvati hiperkinetske reakcije - naime, miš tada
može naglo skočiti s jednoga kraja kaveza na drugi, nakon dvadesetak minuta miševi su I:
još više mirni, postaju kataleptični - pokušavaju zadržati položaj u koji ih postavimo,
npr. miš se može postaviti tako da stoji na njušci oslonjen o stijenku kaveza, može visjeti
t::
stražnjim nogama (uočiti kočenje mišića nogu) o rubu kaveza ili o olovci, mogu se na- ~
slagati jedan na drugog i sl.
• STIMULANCIJA sžs-a (strihnin) - hvatanjem miša za rep i podizanjem u zrak uočit će ~
mo mnogo više spontanih pokreta nožicama nego u drugih miševa, ako miša rotiramo,
on obično dobiva napadaj grčeva (konvulzije) pojedinih udova i čitavoga tijela, katkad
e1. I
dobiju napadaj grčeva i na zvučne podražaje (tresenje kaveza, lupanje šakom po stolu i ~I
sl.).
~I
• PSIHOSTIMULANCIJA (amfttamin) - miševi su nemirni, više se kreću po kavezu od
kontrole, naglo pretrčavaju s jednog kraja kaveza na drugi.
• FIZIOLOŠKA OTOPINA - miševi se ponašaju kao netretirani miševi, stalno su u pokretu,
često su u grupi, ližu prednje šape, češkaju se itd.
Literatura
~I
1. Kunec-Vajić E. i sur. Vježbe iz farmakologije. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1991. I
~!
I
~I
I!! I
I
!S !
I
Tablica 2.4.1. Brojevi pojedinih skupina miševa (od 1 do 6), opis ponašanja pojedine skupine, te
naziv neuropsihofarmaka koji je doveo do karakterističnih promjena u ponašanju
·.
Opis ponašanja životinj~ Neuropsihofarmak ',
skupina životinja skupina životinja
1. 1.
2. 2.
3. 3.
4. 4.
s. s.
6. 6.
~I
fii! i
~i
~i
2.5. Akutni utjecaj lijekova na krvni tlak i srce f! i
t Veljko Gjuriš, Marijan Klarica, Predrag Sikirić ~i
i! i
I! I
Uvod
Mnogi lijekovi, poglavito oni koji djeluju na autonomni živčani sustav, mogu akutno iz-
razito mijenjati rad srca.
Brze promjene tlaka na intaktnoj anesteziranoj životinji najčešće su posljedice dilata-
cije ili konstrikcije većih područja krvnih žila (povećanje ili smanjenje otpora u žilama).
Pojačani ili smanjeni rad srca, također se može očitovati na krvnom tlaku (porast ili pad
minutnog volumena).
Simpatomimetici mogu stimulacijom a-receptora (npr. noradrenalin, adrenalin) izaz-
vati vazokonstrikciju gotovo svih vaskularnih područja, te tako porast perifernog otpora
za cirkulaciju i posljedično porast arterijskoga tlaka. Naprotiv, stimulacija ~2-receptora u
krvnim žilama skeletnih mišića (npr. izoprenalin, adrenalin) uzrokuje vazodilataciju (pad
perifernog otpora) i sniženje krvnoga tlaka. Taj fenomen dolazi do izražaja samo ako nije
nastupila vazokonstrikcija putem podražaja a-receptora koja je u svojem učinku na krvne
žilice dominantna. Nadalje, podražaj muskarinskih receptora (npr. acetilkolin) uzrokuje
vazodilataciju i sniženje tlaka.
Do stimulacije rada srca (npr. tahikardija) dolazi zbog podražaja adrenergičkih ~1-
receptora (npr. adrenalin, izoprenalin), a do smanjenja rada (npr. bradikardija) dolazi zbog
podražaja muskarinskih receptora (npr. acetilkolin). Velike doze lijekova obiju skupina mo-
gu uzrokovati pojavu aritmija.
Učinci endogenih tvari kad ih se primijeni kao lijekove (npr. noradrenalin, adrenalin,
acetilkolin) traju vrlo kratko, jer ih brzo razgrade za njih specifični enzimi (MAO, COMT,
kolinesteraza). No, učinke tih, a i drugih tijelu stranih tvari koje jače mijenjaju krvni tlak,
brzo kompenzira i suprotna refleksna regulacija putem baroreceptora i autonomnoga živ-
čanog sustava. Tako npr. na izazvani porast tlaka brzo slijedi refleksna bradikardija, a na
izazvani pad tlaka refleksna tahikardija.
Specifični blokatori,
antagonisti na receptorima mogu spriječiti djelovanje odgovaraju-
ćih agonista. Porast krvnoga tlaka kod primjene stimulatora a-receptora može se inhibirati
primjenom blokatora adrenergičkih a. 1-receptora (npr. fentolamin). Pad tlaka i stimulaciju
srca izazvane podraživanjem adrenergičkih ~2, odnosno ~1-receptora (npr. adrenalinom,
izoprenalinom), sprječavaju blokatori tih ~-receptora (npr. propranolol). Bradikardiju na-
kon parasimpatomimetika sprječavaju antimuskarinske tvari (npr. atropin).
Pogodan eksperimentalni model za praćenje brzih promjena krvnoga tlaka ili rada srca
veća je pokusna životinja (npr. pas, mačka, kunić) u općoj anesteziji, napose ako se lijekovi
primjenjuju intravenski. Arterijski srednji tlak registrira se izravno preko kanile (s pomoću
pretvarača tlaka) uvedene u veću arteriju (karotidna arterija). Rad srca prati se elektrokar-
diografski.
Tijek pokusa
Životinju se anestezira primjenom otopina anestetika (npr. uretan 0,9-1,75 g/kg) u
venu ili intraperitonealno. Čim nastupi anestezija otvori se koža na vratu i uvedu trajne pla-
stične kanile u traheju (lakše disanje u ležećem položaju), u karotidnu arteriju (mjerenje i
registracija krvnoga tlaka) te u jugularnu venu (za intravensku primjenu). Nakon završetka
kirurškog zahvata životinji se nadoknadi izgubljena tekućina (mali gubitak krvi u tijeku
operacije). Na udove se priključe kablovi elektrokardiografa. Nakon toga se u intervalima
od po nekoliko minuta, injiciraju otopine lijekova, te registrira arterijski tlak i elektrokar-
diogram. Tijekom pokusa životinji se održava tjelesna temperatura.
Literatura
VJežbe iz farmakologije 47
~ I
~
Tablica 2.5.1. Učinak iv. primjene manjih i većih doza stimulatora (agonista) a, a i ~. te ~-receptora
na krvni tlak (intenzitet porasta ili pada) i srce (porast ili pad frekvencije uz pojavu aritmija) ~
Prepafa~ ,,;..,:~ Naziv
0
f<i:vni tlak ~kljy(ak
,,1t'\e11G · · · ~
promjene
r.
r
t'"
t~
strm iiJJ~ ['
cep. (veća dOZč3)'. ··
f!1
~
Opći zaključak o lijekovima koji djeluju na adrenergičke receptore: e

I:
Tablica 2.5.2. Učinak iv. primjene kolinomimetika, inhibitora kolinesteraze i antimuskarinske tvari t:
na krvni tlak (intenzitet porasta ili pada) i srce (porast ili pad frekvencije uz pojavu aritmija)
Preparat Naziv
e
~
kolinomimetik
~
inhibitor
kolinesteraze ~
kolinomfmetik
~
aotirnttskarinska
~t;~l·:§,
·,1""~,..,.:,....,ik--+----+------1-----+----+---+---- e
<' ~~~
Opći zaključak o lijekovima koji djeluju na kolinergičke receptore: ~
e
e
e
I!
t!
Tablica 2.5.3. Učinak iv. primjene većih doza stimulatora (agonista) a-receptora, a-receptora i 13-re-
ceptora, 13-receptora, te blokatora (antagonista) a-receptora i blokatora 13-receptora na krvni tlak
(intenzitet porasta ili pada) i srce (porast ili pad frekvencije uz pojavu aritmija)
Pteparat Nanv Krvni tlak Krvni tlak Srce Aritmija Zakl)u~ak

promjena (po- int§!qiltet , pr:omjena
rast ifi pad) · promjene frekliencij~
.• '
1. stimulator
a:r~cep.
<l
2. stimulator
a i 13-recep.
3~stimp~m,
13-recep.
blokator
~-fl@~. ,.
. <J•C
kaci 1.
kao 2.
.
~IJ;3•; ... ~L.,
bk:>l<ator
~recep.
kao 2.
kao3.
Opći zaključak o lijekovima koji djeluju na adrenergičke i kolinergičke receptore:
Vježbe 1z farmakologije 49
fl!:: I
~I
2.6. Utjecaj kolinergičkih lijekova na širinu

~i
• •
I~ i
zJen1ce !: i
t Veljko Gjuriš, Marijan Klarica, Predrag Sikirić !' I
I
~~· i
~· I
~~·
I
Uvod I
I
Širinu zjenice određuju istodobni utjecaji (tonus) simpatičke i parasimpatičke inervaci-
je. Ako preteže podražaj simpatikusa, zjenica se širi kontrakcijom radijalnih vlakana mišića
dilatatora šarenice (midrijaza), a ako preteže podražaj parasimpatikusa, zjenica postaje us-
ka zbog kontrakcije cirkularnih niti glatkoga mišića, šareničnog sfinktera (mioza). U tome
sudjeluju neurotransmitori vezivanjem za svoje receptore. Lijekovi mogu utjecati na spo-
menute procese.
Lijekovi parasimpatomimetici (npr. pilokarpin) oponašaju podražaj parasimpatikusa

ako se vežu za kolinergičke muskarinske receptore stanica sfinktera.
U praktičnoj se medicini primjenjuju parasimpatomimetici poput pilokarpina ili fizo-

stigmina u terapiji bolesnika s glaukomom u kojih je povišen tlak u očima. Mioza nakon tih
lijekova uzrokuje širenje iridokornealnog kuta prednje očne sobice centralnim navlačenjem
šarenice. Zbog toga je olakšano otjecanje očne vodice putem Schlemmova kanala, a tlak u
oku postaje niži ili se čak normalizira. Nakon primjene pilokarpina sniženje tlaka traje sa-
mo 4 do 8 sati, pa je takva učestala simptomatska terapija glaukoma većinom doživotna.
~ I
Antimuskarinske tvari (npr. atropin, skopolamin) mogu blokiranjem muskarinskih

receptora spriječiti utjecaj parasimpatikusa na oko pa nije moguća mioza, jer je sfinkter
paraliziran. U toj situaciji prevladava intaktni tonus simpatikusa, pa putem adrenergičkih
a-receptora dolazi do midrijaze ili širenja zjenice koja se ne može reflektorno stisnuti pod
utjecajem jakoga svjetla. Taj pupilarni refleks, stiskanje zjenice na jako svjetlo, nije inhibi-
~
ran ako je samo podražen simpatikus i istodobno nije paraliziran učinak parasimpatikusa.
Klinički se midrijatici na oko primjenjuju pri pretragama unutrašnjosti oka, te u liječe t:::
nju iritisa kako bi se spriječio nastanak priraslica leće i šarenice. Naprotiv, lokalna, a donek-
le i opća primjena antimuskarinskih lijekova u bolesnika s glaukomom vrlo je opasna. Zbog
~
!:;1
ta!
midrijaze može doći do otežanog otjecanja očne vodice i do naglog, vrlo jakog porasta
intraokularnoga tlaka, što može trajno oštetiti vid.
Pri lokalnoj primjeni otopina pilokarpina ili atropina na sluznicu oka penetracija je
brza i dovoljna da ti lijekovi dopru za nekoliko minuta do odgovarajućih receptora na mi-
šićima šarenice.
Tijek pokusa
Budnom kuniću, imobiliziranom u kutiji, promotri se širina zjenica i njihova reakcija
na svjetlo. Zatim se ukapa na sluznicu jednog oka 2 do 3 kapi otopine pilokarpina (1 %), a
na drugo oko 2 do 3 kapi otopine atropina (1 %). Nakon 10 do 30 minuta ponovno se pro-
matra širina zjenica i reakcija na svjetlo.
Literatura
Tablica 2.6.1. Širina zjenice kunića pri slabom i jakom svjetlu, te reakcija zjenice na svjetlo prije
(bez tretmana) i nakon primjene očnih kapi pilokarpina ili atropina
Oko .:Z- 1.i:' ;_

jako svjetlo
PILOKARPIN uska široka da ne
ATROPIN uska široka da ne
uska široka da ne
(Zaokružiti opaženo!)
~
2.7. Površinska lokalna anestezija sluznice oka ~
t Veljko Gjuriš, Marijan Klarica, Predrag Sikirić e

~
li!
I!!
Uvod I!
Informacija o bolu - podražaj ogranaka osjetnih živaca, putuje aferentnim živcima u
~
središnji živčani sustav. Prije nego dosegne više razine u mozgu bolni podražaj izaziva jedno-
stavne polisinaptičke obrambene reflekse. Osjet i doživljaj bola, reakcije na informaciju kad t:
dosegne bazalne ganglije ili koru mozga, prilično je teško registrirati u životinja, poglavito
ako su manjeg intenziteta. !:
već
Pogodan eksperimentalni model jest kornealna sluznica oka pokusne životinje. Naime,
na lagani dodir kornealne sluznice nastaje refleksni treptaj očnih vjeđa. Površinska lo-
e
kalna anestezija može se izazvati na sluznicama izravnim nanošenjem otopine lokalnog ~
anestetika. Čim taj anestetik dospije do osjetnih živaca u sluznici, onesposobi ih za prima-
nje podražaja i za aferentni prijenos podražaja. Stoga ne dolazi ni do obrambenog refleksa ~ I
treptanjem.
Mehanizam djelovanja lokalnih anestetika jest reverzibilna inhibicija nastajanja i šire-
e1
nja akcijskog potencijala po aferentnom aksonu. Anestetik svojom prisutnošću sprječava !!
prolazak natrijevih iona kroz ionske kanale u membrani (tzv. stabilizacija membrane), pa je
nemoguća depolarizacija. Učinak traje dok se anestetiku ne smanji koncentracija na mem- ~
brani putem resorpcije u krv.
~
Klinički
se površinska anestezija oka primjenjuje pri ekstrakciji stranih tijela i pri povr-
šinskim ozljedama sluznice s nakanom da se uklone bol i refleksni spazam vjeđa (blefaro- ~
spazam) koji smeta ofi:almološke preglede i zahvate.
e
Tijek pokusa ~
Budnom kuniću, mobiliziranom u kutiji, ukapaju se u jedno oko 2 kapi otopine lokal-
~
nog anestetika tetrakaina (0,5% ). Drugo oko, u koje se ništa ne ukapa, služi kao usporedba.
e
e
~
~-
Nakon 2 do 10 minuta dodirne se više puta vrškom pramena vate sredina korneje i pro-
matra treptanje vjeđa.
Literatura
vjeđa i anestetski učinak na kontrolnom oku (bez tretmana) i oku

Tablica 2.7.1. Refleks treptanja
tretiranim 0,5%-tnom otopinom tetrakaina
·. '
OKO Refleksi treptajem vjeđa Anestezija
s TETRAKAlNOM . + - + -
-
BEZ TRETMANA + - + -
(Zaokružiti opaženo!)
~
I!! I
~i
·~1
~,
I
2.8. Diureza f! [
Juraj Geber, Predrag Sikirić, Marijan Klarica
t!! i
~i
~·
t! !
Uvod
Diuretici su tvari koje dovode do povećanja bubrežnog izlučivanja elektrolita i vode.
I
~
Oni djeluju tako što smanjuju reapsorpciju elektrolita i vode u bubrežnim tubulima. Diu-
retici se mogu svrstati u nekoliko grupa ovisno o mjestu njihova djelovanja (diuretici pro- f!:
ksimalnog tubula, diuretici Henleove petlje, diuretici distalnog tubula, osmotski diuretici,
diuretici koji štede kalij). t:
Tijekom ove vježbe studenti trebaju uočiti diuretski učinak furosemida. Furosemid
je snažni diuretik koji blokira Na+ /K+ /2Cl- suprijenosnik (uglavnom na uzlaznom kraju
I!:
Henleove petlje). Diuretski učinak furosemida usporedit ćemo s djelovanjem vazopresina. ~
Zbogvazopresina ili amidiuretskoghormona (ADH povećava propusnost distalnih tu-
bula i sabirnih kanalića bubrega za vodu) nastaje snažna ponovna reapsorpcija vode u tim ~
dijelovima nefrona. Tako vazopresin »štedi vodu«, tj. djeluje antidiuretski.
~
~I
Tijek pokusa
Pokus se izvodi na tri štakora. Diuretski učinak furosemida i amidiuretski učinak vazop-
resina najlakše se demonstrira na pokusnim životinjama koje imaju visoki protok mokraće, ~I
što se postiže davanjem velike količine vode. Zato se štakori na početku pokusa izvažu, a
onda se s pomoću intragastrične sonde svakom štakoru aplicira određeni volumen vode (5
mL na 100 g tjelesne težine). Tako su štakori »opterećeni« vodom, tj. dobro su hidrirani.
Nakon toga se štakorima injiciraju ispitivani lijekovi. Jednom štakoru treba aplicirati
furosemid, drugomu vazopresin, a treći će biti kontrolni i umjesto lijeka njemu ćemo dati
fiziološku otopinu. Oba lijeka (furosemid i vazopresin), kao i fiziološku otopinu, moramo
primijeniti u istom volumenu, te stoga potrebnu dozu dopunjujemo fiziološkom otopinom
~I
do 1,0 mL (v. dalje).
s
~
~
FUROSEMID apliciramo ip. u dozi od 0,4 mg na 100 g tjelesne težine. Jedna ampula furo-
SI semida (LasixR) sadrži 20 mg/2 mL aktivne tvari. U injekcijsku štrcaljku uzme se od 0,04
mL/100 g, tj. težinefurosemidaiz ampule (tj. ako je štakortežak250 guštrcaljku treba uze-
~ ti 0,1 mL furosemida), te se nadopuni s fiziološkom otopinom do 1,0 mL i aplicira ip.
~ VAZOPRESIN apliciramo ip. u dozi do 0,4 i.j. na 100 g tjelesne težine. Jedna ampula
vazopresina sadrži 10 i.j./1,0 mL. U injekcijsku štrcaljku uzme se 0,04 mL/100 g tjelesne
!1 težine vazopresina iz ampule (tj. ako štakor teži 250 g u štrcaljku treba uzeti O, 1 mL vazop-
resina), te se nadopuni fiziološkom otopinom do 1,0 mL i aplicira ip.
~
Trećem, kontrolnom štakoru apliciramo ip. 1,0 mL fiziološke otopine.
~ Štakori se tada stave u staklene metaboličke kaveze. Za sakupljanje mokraće služe male
čašice ispod metaboličkih kaveza, a za mjerenje volumena izlučenog urina služe graduirane
~ menzure. Volumen izlučenog urina (mL) treba mjeriti u intervalima od 15 min (ukupno sa-
kupljanje urina traje 90 minuta), i to kumulativna, tj. menzure se samo dopunjuju urinom
~
izlučenim u svakom sljedećem intervalu i očitava se volumen (mL). Za svaki 15 minutni
!ii interval izračuna se postotak izlučenog urina, također kumulativna, tako da ukupno primi-
jenjeni volumen tekućine (po. + ip.) čini 100%. Rezultate mjerenja i izračunane postotke
!I treba unijeti u tablicu, te je na osnovi tih podataka potrebno načiniti grafički prikaz.
~
Određivanje klorida u urinu
!I Količina klorida u urinu odražava koncentraciju NaCl, a klorid se može jednostavno se-
!t mikvantitativno odrediti dodavanjem srebrnog nitrata (AgNO 3). Određivanje se provodi
tako da se od ukupno izlučene količine mokraće iz svakog uzorka uzme isti volumen ( 1,0
~ mL) mokraće i razrijedi s 9,0 mL destilirane vode u čašici. Zatim se svakom uzorku doda
jednaki broj kapi srebrnog nitrata (AgNO 3). Prema količini natrijeva klorida (NaCl) u
~ urinu uzorka pojavit će se odgovarajući intenzitet bijelog zamućenja (posljedica nastalog
srebrnogkloridaAgCl). Intenzitet zamućenja ocjenjuje se s 1, 2 ili 3 križića, tako da 3 križi-
~ ća označuju najintenzivnije zamućenje.
!t
!t
Literatura
~ 1. Kunec-Vajić E. i sur. Vježbe iz farmakologije. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1991.
!I Vježbe iz farmakologije 55
!I
~
!I
~
~
Tablica 2.8.1. Učinakip. primjene fiziološke otopine, furosemida i vazopresina na volumen (mi)
izlučenog urina u vremenu od 15, 30, 45, 60, 75 i 90 minuta nakon aplikacije, te na koncentraciju ~
klorida (intenzitet zamućenja) u sakupljenom urinu
Kloridi. u urinu
. '
~
Intenzitet zamućenja
"+':;! +++ ~
I
ei
15 _ _ _ _ _ __ ~I
30 _ _ _ _ _ __ ~I
45 _ _ _ _ _ __
60 _ _ _ _ _ __ !:
75 _ _ _ _ _ __
l::
e:
15 _ _ _ _ _ __
30 _ _ _ _ _ __
e
45 _ _ _ _ _ __ e
60 _ _ _ _ _ __
~
75 _ _ _ _ _ __
90 _ _ _ _ _ __ ~
15 _ _ _ _ _ __
e
30 _ _ _ _ _ __ ~
45 _ _ _ _ _ __
~
60 _ _ _ _ _ __
75 _ _ _ _ _ __ ~
90 _ _ _ _ _ __
~
---
;::,
Si
iii1
~
!li
l
!ii <1l
C
"§
Ol
~ o
C
Q)
,u
::J
~ ~
C
Q)
E
!iJ ::J
o>
~
~
vrijeme (min)
~
2.8.-1. Grafički prikaz izlučivanja urina
~
~
!l
~
!t
!I
~
~
~
~
~
~
~I
2.9. Analgetici ~
Ante Tvrdeić, Dragana Kocevski ~
~
Uvod
~
Analgezija je stanje smanjenog osjeta bola, uz održanu svijest. Analgetici su lijekovi koji
izazivaju pojavu analgezije. U analgetskim dozama, ne mijenjaju druge vrste tjelesnih osje- ~
ta. Do pojave analgezije dovode perifernim mehanizmom (neopioidni analgetici) ili učin
kom na središnji živčani sustav (opioidni analgetici). Opioidni anlgetici aktiviraju opioid- l!i!
ne receptore u leđnoj moždini i mozgu. Endorfini, enkefalini i drugi opioidni peptidi pri-
rodni su agonisti tih receptora. Aktivacija opioidnih receptora lijekovima ili prirodnim
e
agonistima inhibira prijenos bolnih signala u stražnjim rogovima sive tvari leđne moždine ~
i u periakveduktalnoj sivoj tvari. Tramadol je predstavnik opioidnih analgetika. Djeluje
na opioidne receptore afinitetom znatno slabijim od morfina. No, tramadol u analgetskoj ~
dozi inhibira sinaptičke prijenosnike za serotonin i noradrenalin. Ovi katekolamini koče
prijenos bolnih signala iz periferije u središnji živčani sustav. U sinapsama odgovornima za ~
nadzor bolnih signala, spomenuti učinci tramadola (povećanje razine katekolamina i akti-
vacija opioidnih receptora) vjerovatno djeluju sinergistički. ~
~
Svrha vježbe
~
Studenti će se tijekom vježbe i pripreme za vježbu, pobliže upoznati sa učinkom trama-
dola na akutni termalni bol u štakora. Analgetski učinak tramadola bit će im demonstriran ~
primjenom Hargreavesova testa (Hargreaves K et al., J Pain, 32 (1988) 77- 75) i komerci-
jalno dostupnog uređaja (Plantar test, Ugo Basile, Italija). ~
~
Tijek vježbe
Rješenjem nadležnog tijela RH odobreni su pokus i eksperimentalni protokol opisan ~
u tekstu koji slijedi. Etičko povjerenstvo Medicinskoga fakulteta u Osijeku također je dalo
pozitivno mišljenje.
.-
~
.
Cilj pokusa
Slijepim, kontroliranim pokusom demonstrirati učinak jednokratne, intraperitonealne
doze tramadola na toleranciju za termalni bol u Wistar štakora.
Pokusne životinje i materijal

U fokusu ćemo uporabiti šest odraslih Wistar štakora istoga spola, približno iste dobi
i tjelesne težine. Fiziološka otopina (0,9%-tni NaCl) bit će svježe pripremljena. Tramadol
(Belupo, Hrvatska) biti će otopljenu fiziološkoj otopini, tako da daje dozu od 25 mg/kg.
Tramadol ili fiziološka otopina bit će injicirani incraperitonealno u volumenu od 1,0 mL/
kg. Za pokus su potrebni otopina tramadola, fiziološka otopina, dva para zaštitnih rukavi-
ca, dvije štoperice i 6 šprica od 5 mL s iglama (plus tri rezervne). Predviđeno je da vježba
traje 2 sata i 15 minuta. Na prikupljanje eksperimentalnih podataka otpast će otprilike 1,5
sati, a ostalo vrijeme utrošit će se na obradbu eksperimentalnih podataka.
Uređaj i mjerenje latencija

Životinju se stavi u uređaj i pusti je se 5 minuta da se umiri. Generator infracrvenoga zra-
čenja postavi se s donje strane staklenog poda uređaja, točno ispod sredine plancarne povr-
šine stražnje šape. Pritiskom na prekidač generatora upali se infracrvena lampa i pokrene se
digitalno vremensko brojilo za mjerenje latencije. Toplina koju isijava infracrvena lampa u
generatoru konstantno se zagrijava staklena površina ispod šape. Latencija se mjeri sve dok
se infracrveno zračenje s površine šape zrcali natrag na senzor u generatoru. Kad životinja
osjeti bol i refleksnom fleksijom odmakne šapu od vruće podloge, dolazi do prekida reflekti-
ranja infracrvenoga zračenja na senzor. Senzor automatski, u istome trenu, gasi infracrvenu
lampu i zaustavlja vrijeme na brojilu. Vrijeme izraženo u sekundama očita se s ekrana broji-
la. To je vrijeme latencije. Analgetski se učinak očituje produljenjem vremena latencije.
Eksperimentalni protokol
lzvagat ćemo tjelesnu težinu svake životinje i vrijednosti upisati u tablicu. Štakore ćemo
razvrstati u dva kaveza, i to tri štakora u kavez 1 (crveni) i tri štakora u kavez 2 (plavi). Rep
svake životinje označit ćemo flomasterom odgovarajuće boje (crvene ili plave, ovisno o ka-
vezu) i oznake ( 1, 2 ili 3 crte) radi pojedinačne identifikacije. Životinje iz kaveza 1 primit će
1 mL/ 100 g otopine 1, a životinje iz kaveza 2 isti volumen otopine 2. Studenci ne će znati u
kojoj je od tih dviju otopina samo fiziološka tekućina, a u kojoj tramadol.
Prije davanja otopine 1 ili 2, svim štakorima iz obaju kaveza odredit ćemo kontrolne
vrijednosti latencija. Za svaku životinju provedu se dva mjerenja, jedno na lijevoj i jedno na
desnoj stražnjoj šapi. Kao vrijeme latencije uzima se isključivo vrijeme do pojave refleksnog
I
~i
odmicanja toplinom ozračene stražnje šape od podloge. Ako životinja ne odmakne ozrače ~i
nu šapu unutar 25 sekunda, u tablicu se unese vrijednost latencije od 25 sekunda. ~ I
Štakorima iz kaveza 1 bit će intraperitonealno inicirana otopina 1. Odmah nakon inji-

~-
I
I
ciranja, treba istodobno pokrenuti štopericu 1 i štopericu 2. U tablicu se kao vrijeme infi-
ciranja upiše O minuta. Nakon inficiranja, štakore se vraća u kavez 1. Trideset minuta od I
iniciranja (vrijeme početka mjerenja na štoperici 1: 30 minuta), štakorima iz kaveza 1 bit
!" I
će izmjerene latencije nakon davanja otopine 1. Latencije nakon injekcije mjere se na isti
I
~· I
način kao i kontrolne latencije. Vrijednosti tih latencija zaokružene na jednu decimalu ta-
I
kođer će biti upisane u tablicu. ~- I
Na 15 minuta po štoperici 2 štakorima iz kaveza 2 bit će intraperitonealno injicirana -I

otopina 2. Dakle, otopina 2 ovoj skupini inficira se 15 minuta nakon injiciranja otopine 1 ~: i
štakorima iz kaveza 1. Nakon iniciranja, štakore se vraća u kavez 2. U tablicu se kao vrijeme ~- I
injiciranja upiše 15 minuta, trideset minuta nakon injiciranja otopine 2 (vrijeme početka
mjerenja na štoperici 2: 45 minuta) štakorima iz kaveza 2 bit će izmjerene latencije nakon E~
I
I
davanja otopine 2. Latencije nakon injekcije mjere se na isti način kao i kontrolne latencije. I
Vrijednosti tih latencija zaokružene na jednu decimalu će također će biti upisane u tablicu. t.: i
Studenti će sami obraditi rezultate pokusa. Za svakog će štakora izračunati srednju vri- [: I
jednost kontrolnih latencija, srednje vrijednosti latencija nakon davanja otopine 1 ili otopi-
ne 2, te ih upisati u tablicu. Nakon toga, za svakog će štakora izračunati indeks analgezije [: !
prema donjoj formuli i upisat će ga u tablicu. I
f:1
Indeks analgezije
* (latencija nakon inj.) - (kontrolna latencija)
=----------------- I
(25 sekunda - kontrolna latencija) L'
I
Uporabom gornjih vrijednosti, izračunat će srednje vrijednosti kontrolnih latencija, la- [; I
tencija nakon inficiranja otopine 1 i indeks analgezije za grupu životinja iz kaveza 1. Isto
će ponoviti i za grupu životinja u kavezu 2. Na osnovi indeksa analgezije za obje skupine
[2 I
životinja, zadatak je studenata zaključiti koja je skupina/kavez dobila tramadol (analgetik
opioidnog tipa), a koja fiziološku tekućinu, te što je otopina 1, a što otopina 2. t
Vježba će se smatrati uspješno završenom kad svaki student voditelju pokusa preda na
potpis popunjeni obrazac s eksperimentalnim podatcima, računima i odgovorima na po-
stavljena pitanja ..
* Indeks analgezije kreće se u rasponu od O do 1,0. Indeks analgezije bliže 1,0 upućuje na jaku analgeziju, a in-
deks anlgezije bliži O na slabu analgeziju ili na to da je uopće nema.
EKSPERIMENTALNI PODATCI
TE2INA VRIJEME VRIJEME LATENCIJE (SEK) INDEKS
(g) INJICIRANJA MJERENJA ANALGEZIJE
(min) (min)
Kontrola Nakon injekcije
1 2 X 1 - 2 X
KAVEZ 1 (štoperica 1*)

o 30
2
3
KAVEZ 2 (štoperica 2*)
15 45
2
3
*Štopericu 1 i 2 startaj istovremeno
Datum: Vježbovna grupa: Student (ime i prezime):
IZRAČUNATI PODACI (računati na pozadini papira)

KONTROLNE NAKON INJICIRANJA
KAVEZ 1
Srednja vrijednost (X) latencija
Srednja vrijednost (X) indeksa analgezije
KAVEZ 2
Srednja vrijednost (X) latencija
Srednja vrijednost (X) indeksa analgezije
Datum: Vježbovna grupa: Student (ime i prezime):
f'.
[
1. Koja je skupina/kavez dobila tramadol (analgetik opioidnog tipa), a koja fiziološku te-
kućinu? ['
2. Što je otopina 1, a što otopina 2? [• I
OVJERA VODITELJA VJEŽBE
t·
Literatura
1. Bianchi M, Panerai AE. Anti-hyperalgesics effects of tramadol in the rat. Brain Res 1998; 797: 163-66.
2. Hargeraves K, Dubner R, Brown F, Flores C, }oris J. A new and sensitive merhod for measuring thermal
nociception in curaneous hyperalgesia. Pain 1988; 32: 77-78.
i,; :
c_ I
2.1 O. Utjecaj adrenergika na alfa-receptore
- model izolirane vrpce aorte kunića.
Učinci agonista i kompetitivnih
antagonista
Ante Simonić
Uvod
In vitro pokusi imaju veliko značenje u mnogima medicinskim disciplinama. Za farma-
kologiju je osobito pogodan in vitro pokus na izoliranim organima, gdje se medij u kojem
se organ ispituje, kao i uvjeti u kojima se pokus provodi, nastoje približiti uvjetima u kojima
se organ nalazi u prirodnoj sredini. Pri tome možemo provoditi mjerenja koja daju rezul-
tate koje često ne možemo dobiti u pokusu in vivo. Naime, u in vitro uvjetima dobivamo
»čisti« specifični odgovor ispitivanog organa koji je u in vivo pokusu prekriven utjecajem
ostalih bioloških struktura i zbivanja.
Jedan od takvih pokusa je i ovaj na vrpci aorte u kunića, koji su uveli i razradili Furchgott
i Bhadrakom 1• 2• 3.
Tijek pokusa
Pokus se izvodi u kunića prosječne tjelesne mase 2-3 kg. Životinja se žrtvuje udarcem
u zatiljak, nakon čega iskrvari rezanjem obaju karotida. Otvara se prsni koš te se vadi tora-
kalni dio aorte. Kad je aorta izvađena, stavlja se u staklenu posudu s Crebsovom otopinom
zagrijanom na 37 °C. Slijedi odstranjivanje okolnoga masnog i vezivnog tkiva, pri čemu je
preparat stalno uronjen u otopinu koja se obilno oksigenira. STIJENKA KRVNE ŽILE zatim
se reže u spiralnu vrpcu u smjeru suprotnom od kretanja kazaljke na satu (važno zbog tijeka
mišićnih vlakanaca), počevši od proksimalnogk distalnom dijelu aorte. Reže se pod kutom
od 15 stupnjeva prema longitudinalnoj osi. Žila se reže škaricama, a pridržava i stalno roti-
ra između jagodica prstiju. Spiralna vrpca koju dobijemo dugačka je oko 20 cm. Kratimo
je u četiri vrpce koje su duge oko S cm svaka, a široke 2-3 mm. Daljnji tijek pokusa izvodi
se na jednoj vrpci, čime se stvara mogućnost usporednog izvođenja četiriju pokusa. Ako to
nije slučaj, višak vrpci može se pohraniti u Crebsovoj otopini na +4 °C tijekom 24 sata.
Isječak aorte jednim krajem fiksiramo za stakleni držač uronjen u kadu ispunjenu Creb-
sovom otopinom koja se STALNO OKSIGENIRA I ODRŽAVA na temperaturi od 37 °C.
Volumen kade iznosi 100 mL. Drugi kraj isječka aorte spoji se s pisačem elektroničkog mi-
krodinamometra koji mjeri izometričku kontrakciju (v. sl. 2.10.-1.).
Prije početka ispitivanja njezinih kontraktilnih sposobnosti, aorcu držimo u hranjivoj
otopini 30-90 minuta (kako bi se postiglo stabilno stanje, nužno je omogućiti adaptaciju
izoliranogorgana u hranjivoj otopini). Tijekom spomenutog razdoblja ostatna napetost izo-
lirane vrpce aorte treba biti S g (naime, nužno je izoliranu vrpcu zatezati do približne nape-
tosti aorcne stijenke u živom organizmu). Ostatnu napetost kontroliramo i prilagođujemo,
te hranjivu otopinu mijenjamo svakih 15 minuta. Svaki dan Krebsovu otopinu radimo
t:
[:
L:
vrpca aorte
[:
[:
L
L
hranjiva otopina + 02
+
ulaz zagrijane vode (37 °C)
Slika 2.10.-1. Shematski prikaz in vitro pokusa na izoliranoj vrpci aorte kunića. Opis je u tekstu.
svježu, neposredno prije početka ispitivanja. Za njezino pripremu služimo se stabilnom
otopinom sljedećeg sastava: NaCl 138,6 g/L, KCl 7,2 g/L, CaC1 2-H 2 O 5,6 g/L, K 3PO 4
3,2 g/L, MgSO 4 -7H 2 O 5,8 g/L. Na SO mL spomenute stabilne otopine doda se 950 mL
destilirane vode, te NaHCO 3 4,2g, glukoze 3,6 g i 0,1 mL 1,5% EDTA.
Kontrakciju aortne vrpce uzrokujemo noradrenalin-tartaratom (NA) u koncentracija-
ma od 10-9g/mL do 3,l0- 5g/mL. NA se razrjeđuje Crebsovom otopinom, a u hranjivu se
kupelj unosi kumulativnom metodom.Naime, uvijek se već prisutnoj količini NA, bez pret-
hodnog ispiranja izoliranog organa i kade, dodaje određena količina te iste tvari po određe
noj shemi, tako da se njezina koncentracija povećava nakon svakog davanja za 3,3 puta.
Rezultati dobiveni pokusom prikazuju se u koordinatnom sustavu kao postotci promje-
na kontrakcije u odnosu prema maksimalno mogućoj ( 100%) kontrakciji izazvanoj s NA.
Na apscisi se označuju kontrakcije NA (g/mL), a na ordinati kontrakcija izolirane vrpce
(%), (v. sl. 2.10.-2.).
Ispitivanjem učinka NA na kontrakciju dobije se krivulja doza-odgovor. Naime, NA
uzrokuje minimalnu kontrakciju u koncentraciji od približno 10-9 g/mL (EDminima = 10-9
g/mL); 50%učinkaNA ostvaruje u koncentraciji od približno 3,I0-7 g/mL (ED 50 = 3,I0-7 g/
kontrakcija (%)
100 ·········· ·········· ········· ········· ·········· ·····c··=~Jc--1
./_.-- iED10c
901--+--+--+--+----+-----+----+---i----c.-=--+---+----l
80t--+---t---t----1c----t----+--+/---+--t----t------,..------, /"
70>-+--+----+---+----+----+--/--+----+--------,
601-t--+--+--+---+-----+---+---+---+----+----i---i
ED50V
50 /-#-1- - + - - - - + - - + - - - - + - _ _ _ ,
401---+---+----+--+-----+-/_,___..;...---+--+--+-----+--------i
301---+---+----+--f--/-----,,<-j--+----+---+---+---+-----<
201--+--+----+--/--Y--f-----,.----t---+--+-----;c----j
~--
10H--t--::::;.....r~-t--+---+----+--+--t---+---l
o~--+--+--+--+----+--~-~-~-~
10·9 3·10·9 10·8 3·10·8 10·7 3·10·7 10·6 3·10·6 10·5 3·10·5
koncentracija NA (g·ml-1 )
Slika 2.10.-2. Krivulja doza-odgovor noradrena/ina (NA) na izoliranoj vrpci aorte kunića. Na ap-
scisi se označuju koncentracije NA (g-ml- 1), a na ordinati kontrakcija izolirane vrpce(%). Ovo je
prikaz vjerojatnih rezultata koje ćete dobiti u pokusu. Pridodajte prikaz učinka raznih koncent-
racija NA u prisutnosti 1 o-7 g-m1- 1 dihidroergotoksina (DHE)
mL), a maksimalni učinak ostvaruje u koncentraciji od približno 3,10- 5 g/mL (ED 100 =
3,10- 5 g/mL).
Nakon što smo ispitali učinke NA, cijeli sustav triput uzastopce isperemo Crebsovom
otopinom, te ponovno nakon 1 S i 30 minuta jednokratno ispiremo i prilagodimo ostatnu
napetost. Zatim u hranjivu otopinu ubacimo dihidroergotoksin mesilat (DHE) u koncent-
raciji od 10-7 g/mL (razrjeđujemo ga Crebsovom otopinom). Ustanovit ćemo daDHE ne
mijenja tonus izolirane aortne vrpce (nema kontrakcije ni relaksacije).
Deset minuta poslije, u hranjivu otopinu u kojoj se nalaziDHE, započinjemo ponovno
ubacivati NA u već prije testiranim dozama i na već prije opisani način. Učinak je NA u
prisutnosti DHE manji, tj. potrebne su veće doze NA za kontrahiranje aorte. Očito je da
DHE ne može onemogućiti učinke NA u potpunosti, ali mu smanjuje djelovanje. Zato će
krivulja doza-odgovor NA u prisutnosti D HE biti pomaknuta udesno u odnosu na krivulju
doza-odgovor samog NA. Za ostvarenje minimalnog, 50%-tnog i 100%-tnog učinka bit će
potrebne veće doze NA, pa će EDminima' ED 50 i ED 100 za NA u prisutnosti DHE biti veće.
To je primjer kompetitivnog nadvladajućeg antagonizma među tvarima. Na istoj slici na
kojoj već imate krivulju doza-odgovor NA (samog), nacrtajte i krivulju doza-odgovor NA
u prisutnostiDHE.
Rasprava
NA je neposredni simpatomimetik s golemim afinitetom prema alfa-adrenergičkim
receptorima. S obzirom na to da NA uzrokuje kontrakciju izolirane vrpce aorte (izravno
proporcionalno s uporabljenom dozom), te da se ta kontrakcija može suzbiti adrenergičkim
alfa blokatorom (DHE), opće je prihvaćena teza da se spomenuto djelovanje NA postiže spe-
cifičnim stimulacijskim djelovanjem na adrenergičke alfa-receptore glatkih mišića u stijenci
aorte kunića. To je i razlog da se izolirana vrpca aorte kunića danas upotrebljava kao klasični
eksperimentalni model za ispitivanje aktivnosti vegetativnih alfa-adrenergičkih receptora.
Literatura
1. Furchgott F.R.: The Pharmacology ofVascular Smooth Muscle. Pharmacol. Rev. 7: 183, 1976.
2. Furchgott F.R. and Bhadrakom S.: Reactions of Stips of Rabbit Aorta to Epinephrine, Isopropylarterenol,
Sodim Ni tri te and other Drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 108: 129, 1952.
3. Nada Smokvina-Ćuruvija, Ante Simonić, Dimitrije Atanacković: Metodološki aspekti ispitivanja aktivno-
sti adrenergičkih receptora aorte kunića, Medicina, 17: 167, 1980.
2 .1 1• Mišićnarelaksacija: periferni relaksansi.
Pokus na hemidijafragmi štakora
Ante Simonić
Uvod
Skupina mišićnih relaksatora djeluje na razini neuromišićne spojnice. Na temelju meha-
nizma djelovanja, spomenute relakstore dijelimo u dvije skupine:
1. Relaksatori koji kompetitivno blokiraju nikotinske (N2) receptore na poprječnopru
gastoj muskulaturi (npr. d-tubokurarin, galamin, pankuronij i vekuronij) sprječavajući
vezivanje neurotransmitora acetilkolina (ACh). Time onemogućuju prijenos podraža-
ja s motoričkog živca na mišić. Posljedično nema depolarizacije membrane pa nastaje
relaksacija poprejčnoprugastih mišića. Antagonisti takvim relakstorima jesu reverzibil-
ni INHIBITORI acetilkolinesteraze (AChE), (npr.fizostigmin, neostigmin, edrofinij, de-
mekarij, ambenonij). Antagonizirajući AChE (enzim koji razgrađuje ACh) sprječavaju
razgradnju spomenutog neurotransmitora u neuromišićnoj spojnici. Time se povećava
aktivnost A Ch, koji istiskuje d-tubokurarin iz sveze s N2 receptorima. Opet se uspostav-
lja mogućnost depolarizacije membrane poprječnoprugastog mišićja i kontrakcija.
2.) Relaksatori koji na neuromišićnoj spojnici uzrokuju trajnu stimulaciju N2 receptora
(npr. suksametonij i dekametonij). Zato, nakon početnog podražaja receptora, spome-
nute tvari dugotrajno blokiraju N2 receptore, što je praćeno trajnom depolarizacijom
mišićne membrane. Maktoskopski (na poprječnoprugastom mišiću) odmah nakon ap-
likacije suksametonija i dekametonija vidi se diskretno povećanje tonusa, a zatim slijedi
dugotrajno opuštanje muskulature.
U ovom pokusu želimo pokazati da tvari koje povećavaju depolarizaciju poprječnopru
gastog mišićja (npr.fizostigmin) ne će antagonizirati djelovanje mišićnog relaksatora (suksa-
metonija) nego ga mogle pojačati ili produžiti.
Tijek pokusa
U pokusu se upotrebljavaju štakori obaju spolova, tjelesne mase 250-300 grama. Pokus
se izvodi s pomoću metode koju je opisala E. Biilbring (1). Štakor se žrtvuje udarcem u
~,
~i
~ I
zatiljak te mu se pusti krv presijecanjem obiju karotida. Nakon toga se medijalnim rezom
u području toraksa i abdomena omogućuje izrezivanje ošita s rebrenim lukom i oba n. fre-
~I
nikusa (u dužini od 2 do 3 cm). Izolirani se organ hitro uroni u staklenu posudicu u kojoj
je Crebsova otopina zagrijana na 37 °Ci obilno oksigenirana. Svaki dan Krebsovu otopinu ~
radimo svježu, neposredno prije početka pokusa. Za njezino se pripremanje služimo sta-
~
bilnom otopinom sljedećeg sastava: NaCl 138,6 g/L, KCl 7,2 g/L, CaC12-H 2O 5,6 g/L,
K 3PO 4 3,2 g/L, MgSO4 ,7H 2O 5,8 g/L. Na SO mL spomenute stabilne otopine doda se 950 ~I
mL destilirane vode, te NaHCO 3 4,2g, glukoze 3,6 g i 0,1 mL 1,5% EDTA.

S izoliranog se organa odstrane rebreni lukovi te vezivno i masno tkivo, a zatim presije-
camo dijafragmu u medijalnoj liniji. Na taj način dobijemo dvije hemidijafragme s pripada-
jućim frenikusima pa se mogu učiniti dva pokusa usporedo.
Izolirana hemidijafragma s frenikusom uloži se u staklenu kadicu volumena 100 mL
u kojoj se nalazi Crebsova otopina zagrijana na 37 °C i obilno oksigenirana. Rub dijafrag-
me s kojeg je odstranjen rebreni luk nataknemo na dva platinska šiljka pričvršćena za dno
kadice. Suprotni vršak ošita čvrsto povežemo kirurškim koncem koji, preko kotačića koji
se slobodno vrti oko osovine pričvršćene za dno kadice, vežemo za pisač izometričkog mi-
krodinamometra. Slobodni dio frenikusa omotomo oko platinske elektrode (bipolarne), a
drugu platinsku elektrodu (bipolarnu) maknemo u mišić ošita (oko 0,5 cm od platinskih
šiljaka kojima je dijafragma fiksirana). Spomenute se elektrode spoje sa stimulatorom kojim
odašiljemo električne podražaje od 1 do S V, frekvencije 1 Hz i trajanja 0,5 m/s. Trajanje
pojedine električne stimulacije traje tri sekunde (v. sl. 2.11.-1.).
Ostatna napetost izoliranog organa treba biti jedan ili dva grama, a stabilno se stanje
postiže nakon 30-45 minuta. Tijekom spomenutog razdoblja svakih se 1S minuta ispere
izolirani organ i kadica (ej. mijenja se hranjiva otopina) te se kontrolira i udešava ostatna
napetost ošita. Sve tvari uporabljene u pokusu otapaju se u Crebsovoj otopini.
Kontrolna mjerenja. Električnom stimulacijom frenikusa potiču se kontrakcije ošita
(zbog vrste podražaja vide se tri kontrakcije) koje bilježi mjerni aparat. Očekivane rezulate
prikazuje sl. 2.11.-2., (situacija A). Stimulacija jednakih osobitosti koristi se tijekom cijelog
pokusa. Treba istaknuti da će neposrednim podraživanjemošita također nastati kontrakcije
(sl. 2.11.-2., situacija B), ali će biti nešto manjeg intenziteta jer je podraživanje dijafragme
putem frenikusa fiziološki (pa i najučinkovitiji) način.
Mjerenje aktivnosti mišićnih relaksatora: ubacijemo d-tubokurarin (I0-7 g/mL) (katkad
tek treba pronaći optimalnu koncentraciju) u hranjivu otopinu s izoliranim organom (sl.
2.11.-2., situacija C), te nakon toga čekamo tri minute. Slijedi stimulacija frenikusa, ali
ona ne ostvaruje nikakvu kontrakciju (sl. 2.11.-2., situacija D), a stimulacija dijafragme
ostvaruje učinak kao da d-tubokurarin nije prisutan (sl. 2.11.-2., situacija E). Zaključujemo
/i
hranjiva otopina + 0 2
Slika 2.11.-1. Shematski prikaz in vitro pokusa na izoliranoj hemidijafragmi štakora. Opis je u
tekstu.
® ® © @ ® ® @ ®
I i,c::·---·, I l..,
i 1 r ....
i frenikus
.. '.:i
dijafragma! r
d-tubokurarin
if,t~T,,i;1:~m~ r
suksametonij
,-
~
jtrenikus dijafragma
Slika 2.11.-2. Utjecaj podraživanja dijafragme električnom strujom: neposredno kao i preko
frenikusa, te učinak d-tubokurarina i suksametonija. Detaljna objašnjenja su u tekstu.
~
~
kako d-tubokurarin sprječava prijenos podražaja s frenikusa na dijafragmu, ali ne utječe na
kontrakrilnu osobitost ošita. ~
Slijedi ubacivanje suksametonija (3.10- 6 g/mL) (katekad tek treba pronaći optimalnu
koncentraciju) u kadicu s izoliranim organom (sl. 2.11.-2., situacija F), te se nakon toga ~
čeka tri minute. Slijedi stimulacija frenikusa, ali ona ne ostvaruje nikakvu kontrakciju (sl.
2.11.-2., situacija G), a stimulacija ošita ostvaruje učinak kao da suksametonij nije prisutan ~
(sl. 2.11.-2., situacija H). Zaključujemo kako suksametonij sprječava prijenos podražaja s
~
frenikusa na dijafragmu, ali ne utječe na kontraktilnu osobitost ošita.
Mjerenje aktivnosti potencijalnog anagonista mišićnim relaksatorima: najprije isperemo e
izolirani organ (tj. zamjenjujemo Crebsovu otopinu) triputa uzastopno te nakon 1S minu- I
ta još jednom. U spomenutim se intervalima prilagođuje i ostatna napetost ošita. Nakon ~ I
toga u hranjivu otopinu ubacimo d-tubokurarin (u istoj dozi kao na početku pokusa) te
odmah zatim i fizostigmin ( 10-7 g.mL -l) (katkad treba pronaći optimalnu koncentraciju), ~ I
(sl. 2.11.-3., situacija A i B). Nakon toga čekamo tri minute. Slijedi stimulacija frenikusa,
koja ostvaruje isti učinak kao i u kontrolnim uvjetima (sl. 2.11.-3., situacija C). Zatim če I:
kamo tri minute. Slijedi neposredna stimulacija dijafragme, koja ostvaruje isti učinak kao
i u kontrolnim uvjetima (sl. 2.11.-3., situacija D). Očito jejizostigmin u cijelosti otklonio
~
učinke d-tubokurarina.
~
Fizostigmin antagonizira učinak d-tubokurarina. (Za detaljna objašnjenja vidi tekst.)
Ponovno isperemo izolirani organ (tj. zamjenjujemo Crebsovu otopinu) triput uzastop- ~
no te nakon 1 S minuta još jednom. U spomenutim se intervalima podešava i ostatna nape-
tost ošita. Nakon toga u hranjivu otopinu ubacimo suksametonij u istoj dozi kao na počet ~
ku pokusa te odmah zatim ijizostigmin (u istoj dozi kao u pokusu s d-tubokurarinom) (sl.
2.11.-4., situacija A i B). Nakon toga čekamo tri minute. Slijedi stimulacija frenikusa, koja ~
ne ostvaruje nikakav učinak (sl. 2.11.-4., situacija C). Zaključujemo kakojizostigmin ne mo-
že otkloniti djelovanje suksametonija u neuromišićnoj spojnici. Zatim čekamo tri minute.
~
Slijedi neposredna stimulacija dijafragme. Ostvaruje se istovrsni učinak kao i u kontrolnim
uvjetima (sl. 2.11.-4., situacija D). Očito je dajizostigmin ne može antagonizirati djelovanje
I!:
suksametonija. ~
Fizostigmin ne antagonizira učinak suksametonija. (Za detaljna objašnjenja vidi tekst.)
~
Zaključak
~
S obzirom na to da je mehanizam djelovanja spomenutih dviju skupina mišićnih relaksa-
tora različit, razumljivo je da je i način otklanjanja njihova učinka različit. Posljedično to- ~
mu postoje antidoti koji otklanjaju djelovanje blokatora nikotinskih receptora, dok nema
antidota za slučaj otrovanja trajnim depolarizatorima neuromišićne spojnice.
~
e
~
ii!!
~
.
li
® ® © ®
I
_ _J • I
·~-~
lfrenikus dijafragma
d-tubokurarin fizostigmin
Slika 2.11.-3. Utjecaj podraživanja dijafragme električnom strujom: neposredno, kao i preko
frenikusa. Prve dvije skupine šiljaka (nastale stimulacijom frenikusa i dijafragme) prikazuju re-
zultate iz kontrolnih ispitivanja, a služe za usporedbu.
® ® © ®
~--,---1~/ć:__,
dijafragma i suksametonij fizostigmin
Slika 2.11.-4. Utjecaj podraživanja dijafragme električnom strujom: neposredno i preko freniku-
sa. Prve dvije skupine šiljaka (nastale stimulacijom frenikusa i dijafragme) prikazuju rezultate iz
kontrolnih ispitivanja, a služe za usporedbu.
Literatura
1. Biilbring E. Observation on rhe Isolated Frenic Nerve Diaphragm Preparation of the Rat, Br. J. Pharmacol.
1: 38, 1946.
Vjezbe tarrnakologije 71
-
Ili
-
r-
I'
~
f"!
2.12. Utjecaj lijekova na značajke akcijskog f;
~
potencijala u izoliranom srcu
Darko Modun, lvana Mudnić, Mladen Boban
f!
č
Uvod ~
Akcijski potencijal označuje brzu promjenu membranskog potencijala. Izgled akcijskog f!
potencijala razlikuje se ovisno o vrsti stanica u kojima nastaje. Akcijski potencijal u stanica-
ma srčanog mišića možemo podijeliti na pet faza (sl 2.12.-1. ). U fazi Odolazi do depolariza- ~
cije stanice i karakterizirana je brzim urokom natrija u stanicu. Faza 1 označuje kratkotraj-
nu i djelomičnu repolarizaciju. Faza 2 specifična je za akcijske potencijale u srcu i uglavnom I=
je određuje spori utok kalcija u stanicu. Faza 3 označuje repolarizaciju za koju je najviše
odgovorniji izlazak kalija iz stanice. Faza 4 akcijskog potencijala potpuna je repolarizaci- ~
ja, u kojoj se stanica priprema za sljedeći akcijski potencijal. Ta faza u radnoj muskulaturi
označuje vrijeme mirovanja akcijskog potencijala tijekom dijastole, dok je za nodalno i pro-
E
vodno tkivo karakteristična spontana i postupna depolarizacija. Brojni lijekovi mogu utje- ~
cati na oblik i trajanje akcijskog potencijala. Za antiaritmike je upravo to farmakodinamski
mehanizam djelovanja, dok u slučaju većine ostalih lijekova učinci na akcijski potencijal ~
znače potencijalno opasnu nuspojavu.
~
Tijek pokusa ~
Pokusi se izvode na zamorčićima tjelesne mase 250-300 grama. Anestezirane se životi- ~
nje (i. p. 1,2 g/kg t. t. uretana), neosjetljive na bolne podražaje, dekapitiraju i obavi se tora-
kotomija. Torakotomijom sklanjamo mišićno-koštane strukture prsnog koša i prikazujemo e
srce, aortu, plućnu arteriju te gornju i donju šuplju venu. Slijedi disekcija plućne arterije i
aorte. Kanuliranje aorte radi se distalno od aortnih zalistaka i odmah započinje retrograd- ~
na perfuzija srca. Srce se oslobodi i izvadi iz prsnog koša te montira u sustav. Srce se kontinui-
rano retrogradno perfundira pod stalnim tlakom od 55 mmHg i uz temperaturu od 37 °C, e
modificiranom Krebs-Henseleitovom otopinom sljedećeg sastava (mmol/L): 120 NaCl;
23 NaHCO 3; 2 natrij piruvat; 1,2 KH 2PO 4 ; 5,9 KCl; 1,2 MgSO 4 ; 1,4 CaCl3; 11,5 gluko-
e
e
~
~
4 4
Na+ Ca++ Na++

izvanstanični
prostor Ca++ Ca++
stanična
membrana
K+ Na+ca+ K+ K+ K+
unutarstanični K+
K+ K+
prostor
Slika 2.12.-1. Glavne ionske struje u pojedinim fazama tipičnoga akcijskog potencijala u pro-
vodnome srčanome tkivu.
za; 16 manitol i 5 U/L inzulin. U otopinu se kontinuirano dovodi mješavina 0 2 (95%) i

CO 2 (5%), čime se osiguravaju dostatna oksigenacija i kontrolira fiziološki pH otopine.
Mjere se sljedeći parametri srčane funkcije.

• Monofazni akcijski potencijal (MAP) snima se s pomoću elektrode fiksirane uz vanjsku
stijenku lijevog ventrikula.
• Sistolički i dijastolički tlak u lijevoj klijetki mjere se izovolumetrijski, s pomoću mjerača
sile tlaka, spojenim na lateks balon ispunjen tekućinom koji se nalazi u lijevome ventri-
kulu.
• Koronarni se protok mjeri ultrazvučnim mjeračem protoka.
• Srčana se frekvencija mjeri s pomoću para elektroda postavljenih subepikardijalno na
desnom atriju.
Svi se navedeni parametri s pomoću analogno-digitalnog pretvarača prikazuju na ekra-
nu i istodobno pohranjuju na računalu radi daljnje analize.
Ispitivani se lijekovi s pomoću pumpe za injiciranje primjenjuju (30-60 sekunda) pro-
ksimalno od srca u liniju uroka perfuzata, brzinom od 1% ukupnoga koronarnog protoka.
Između primjene svakog lijeka srce se ispire 5-1 Ominuta. Pratimo promjene oblika i traja-
nja akcijskog potencijala izazvane primjenom ispitivanih lijekova.
:~
I
P!:
~I
~ 1,
I
I
U radnom se obrascu opisuju promjene oblika i trajanja akcijskog potencijala izazvane

primjenom ispitivanih lijekova, u odnosu na srčanu frekvenciju i koncraktilnost miokar-
da.
~I
Popis i koncentracije ispitivanih lijekova I

1. Lidokain
2. Bupivakain
20 [Lmol/L
20 [Lmol/L
~i
3. Pinacidil 20 [Lmol/L ~
4. Glibenklamid 20 [Lmol/L
S. Verapamil 1 [,lillOI/L ~
e
Literatura
1. Franz MR. Method and theory of monophasic action potential recording. Prog Cardiovasc Dis. May-Jun ~:
1991 ;33(6):347-368.
I
2. Franz MR. Bridging the gap between basic and clinical electrophysiology: what can be learned from mo-
nophasic action potential recordings?j Cardiovasc Electrophysiol. Aug 1994;5(8):699-710. ei
~ I
el
I
~·
e!
I
I
e·
~·I
~I
I
I
e·
~!
e!
ts !
I
t!•
~!
!! !
ts !
Tablica
U prazna polja upisati početne vrijednosti te maksimalne vrijednosti izazvane primjenom ispitiva-
nih farmakoloških tvari.
CTRL - početne vrijednosti; MAX- maksimalne vrijednosti nakon primjene tvari.
Lidokain Bupivakain Pinac;ldil Glibenklarriid Verapamil
:
i CTRLMAX CTRLMAX frRLMAX CTRLMAX CTRLMAX

Trajanje' '
,itkcijskog
pote~,.,a
(ms} ..
1" , AWflituda
at<ti)skog
pQfimc:ilAfa
(mVf
Sistolički tlak
: Hg)
DljastQijkt
tlak'~'.
(mmH~)
<,
" l<~ronarni :
!' , ~rotok
:"(,riUmin)
?frekvencija
J, lotk/min)
2.13. Mehanizmi vazodilatacijskog učinka
lijekova: model izoliranih vaskularnih
prstenova štakorske aorte
lvana Mudnić, Ivica Brizić, Mladen Boban
Uvod
Brojne farmakološki aktivne tvari djeluju na tonus krvnih žila, izazivajući vazodilataci-
ju ili vazokonstrikciju. Vazodilatatori se često primjenjuju u terapiji bolesti kardiovaskular-
nog sustava (npr. hipertenzija, angina pectoris).
Vazodilatacija može biti posljedica izravnoga djelovanja lijekova na glatke mišiće krvnih
žila ili može biti posredovana čimbenicima iz vaskularnog endotela.
Endotelne stanice nisu samo pasivna mehanička zaprjeka između krvi i glatkih mišića
krvnih žila, nego sintetiziraju brojne kemijske posrednike (medijatore) koji aktivno kontro-
liraju tonus priležećega glatkog mišićja. Najvažniji endotelni čimbenik u regulaciji krvno-
žilnog tonusa jest dušikov oksid (NO). U endotelnim stanicama nalazi se konstitutivna,
endotelna NO sintetaza (eNOS) koja se koristi aminokiselinom L-arginin za proizvodnju
NO. Novonastali NO difundira iz endotela u stanice glatkog mišića, gdje aktivira citosolnu
gvanilat ciklazu i povećava količinu cGMP, što rezultira relaksacijom. Primjenom N (ffi )- ni-
tro-L-arginin metil ester hidroklorida (L-NAME), analoga L-arginina koji je lažni supstrat
za eNOS, može se blokirati nastajanje NO i učinaka povezanih s njim.
Prostaciklin (PGI 2) metabolit je arahidonske kiseline koji nastaje djelovanjem enzima
ciklooksigenaze, uzrokuje vazodilataciju aktivirajući adenilat ciklazu i povećavajući koli-
činu cAMP-a u glatkim mišićnim stanicama. Udio je prostaciklina u o endotelu ovisnoj
dilataciji relativno malen u odnosu na NO. Primjenom indometacina, inhibitora enzima
ciklooksigenaze, moguće je blokirati nastajanje prostaciklina.
Tijek pokusa
Kao izvor izoliranih vaskularnih prstenova upotrebljava se torakalna aorta štakora. Na-
kon anestezije životinje ( i. p. I g/kg t. t. uretana), učini se torakotomija, preparira torakalna
aorta, disecira, te prenese u preparativni bazenčić s hladnom i oksigeniranom Krebs-Hen-
seleitovom otopinom. Nakon pažljivoga čišćenja masnog i vezivnog tkiva aorta se reže na
prstenove širine 2-3 mm. Iz polovice se prstenova nježnim rotiranjem preko zakrivljenih
operativnih škara mehanički odstrani endotel. Prstenovi se zatim namještaju u organske
bazenčiće (20 mL zapremnine) s Krebs-Henseleitovom otopinom koja se kontinurano zag-
rijava i oksigenira (t = 37 °C, pH = 7,4). Dvije paralelne čelične žice provuku se kroz lumen
prstena, od kojih se jedna fiksira za dno organskog bazenčića, a druga koncem poveže na
pretvarač vlačne sile, radi mjerenja tonusa žilnoga prstena. Pretvarač sile spaja se na poja-
čalo i na analogno/digitalni pretvarač, što omogućuje kontinuirani grafički prikaz tijeka
pokusa na ekranu računala (sl. 2.13.-1.).
Cilj je vježbe ispitati mehanizme vazodilatacijskog učinka acetilkolina i nifedipina s poseb-

nim naglaskom na ulogu vaskularnog endotela.
02
..!:::::---.----->--- C0 2
....
~ - - - - pretvarač sile ~ AD pretvarač

---==i==-~ računalo
Slika 2.13.-1. Shematski prikaz sustava za izolirane vaskularne prstenove.
P-:'.:
~I
~I
~
Pokus se istodobno provodi na osam izoliranih prstenova od kojih su četiri s odstranjenim
endotelom. Prstenovi su smješteni u odvojenim bazenčićima. Primjenom otopine norad- li!
renalina (100 nmol/L) na svim se prstenovima najprije izazove vazokonstrikcija. Potom
slijedi primjena otopina acetilkolina (1 [lmol/L). Relaksacija se izražava kao postotak od ~
vrijednosti noradrenalinom izazvane kontrakcije. Na temelju zapažanja treba odgovoriti
na pitanja:
~
1. acetilkolin je endotel-ovisan ili endotel-neovisan vazodilatator; ~
2. u kojim bazenčićima se nalaze prstenovi bez endotela;
Slijedi višestruko ispiranje prstenova u organskim bazenčićima. Prstenovi bez endotela I!!
u idućoj se fazi pokusa inkubiraju u kontrolnoj Krebs-Henseleitovoj otopini, dok se od
preostalih prstenova dva inkubiraju s otopinom u koju je dodana L-NAME (100 [lmol/1), ~
a druga dva s otopinom u koju je dodan indometacin ( 1O[lmol/1). Slijedi ponovna prekont-
rakcija noradrenalinom i primjena acetilkolina. Na temelju zapažanja treba odgovoriti na t:
pitanje:
I::
3. koji je medijator posrednik u djelovanju acetilkolina.
Slijedi ispiranje, pa ponovno prekontrakcija noradrenalinom i nakon maksimalne kon- t:
trakcije, primjena nifedipina ( 100 nmol/L) u sve organske bazenčiće. Na temelju zapažanja
treba odgovoriti na pitanje: ~
4. je li nifedipin je o endotelu ovisan ili ili o endotelu neovisan vazodilatator.
Sve vrijednosti promjene tonusa izoliranih prstenova izazvane farmakološkim interven-
e
-
cijama tijekom vježbe bilježe se u odgovarajuća polja u tablicama 1. i 2. ~ -I
-
~ i
Literatura ~ .I
1. Van Dam J, Maddox YT, Ramwell PW, et al. Role of the vascular endothelium in the comractile response
to prostacyclin in theisolated rat aorta.J Pharmacol Exp Iher. Nov 1986;239(2):390-394.
2. Han SZ, Ouchi Y, Karaki H, et al. Inhibitory effects ofinsulin on cytosolic Ca2+ level and contraction in
e I
the rat aorta. Endothelium-dependem and -independent mechanisms. Circ Res. Oct 1995;77(4):673-678. ~ I
-
-
~ -
I
-
~ -
I
~ -
I
-
~ -
I
-
~ -
I
.
~ L
~
SI
Tablica 2.13.1.
~ Qrga~ski Ko~tra~dja Dllatacija
bazenči( nora<frenalinom acetilkolinom (% od kontrakcije)
:!J (m~) \
Kontrolni perfuzat L-NAME indometacin
:~ 1" .
i i!
:!I •3
·::· 4
~ 5
-!I 6
7
~ 8
Odgovori na pitanja:
~
!. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
-~
2. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
~
3------------------------------
~
~ Tablica 2.13.2.
, ,J(oatraktija " ... , .• Dltktacj[a ,
~ " noradre~linom (l:nN) nifedlpinom (% od kontrakdije)
~
]
Odgovor na 4. pitanje.
J
J Datum: Ime i prezime: Ovjera voditelja:
! Vježbe 1z farmakologije 79
]
:,
~
IP!
I!
I
I
I
~I
I
~ I
I
2.14. Utjecaj adrenergičkih i kolinergičkih ~I
I
~
agonista i antagonista na parametre
~
srčane funkcije na modelu izoliranoga
I
~
srca
I:
Mladen Boban, Ivica Brizić, Darko Modun
~
f!
Uvod I::
Oscar Langendorffje godine 1897. opisao tehniku izolacije srca koje i izvan tijela nastav- t:
lja sa svojom aktivnošću i pri tome je moguće pratiti različite parametre srčane funkcije.
~
Model se zasniva na retrogradnoj perfuziji srca hranjivom otopinom kroz aortu i ostia co-
ronaria u koronarne krvne žile, što omogućuje duže izvantjelesno održavanje srca. Napret-
kom tehnike sustav je modificiran i unaprijeđen ali je izvorni princip ostao nepromijenjen
e
(sl. 2.14.-1.). Sustav za izolirano srce »prema Langendorjfu« danas je standardni model ~
u temeljnim farmakološkim istraživanjima. Primjenjuje se za in vitro istraživanje izravnih
učinaka različitih tvari na parametre srčane funkcije u odsutnosti neuralnih i humoralnih ~
čimbenika. To znači da ja svaka promjena srčane aktivnosti izravni učinak tvari koju primje-
njujemo i nije »maskirana« kompenzatornim mehanizmima intaktnog organizma. ~
Srčana je aktivnost pod nadzorom autonomnoga živčanog sustava (AŽS) koji čine sim-
patikus i parasimpatikus. Noradrenalin i adrenalin neurotransmitori su simpatičkog, a ace-
e
tilkolin je neurotransmitor parasimpatičkog dijela AŽS-a. Adrenergici pojačavaju snagu e
srčanog mišića (pozitivni inotropni učinak), ubrzavaju frekvenciju (pozitivni kronotropni
učinak), ubrzavaju provođenje (pozitivni dromotropni učinak) te povećavaju podražlji- e
vost srca (pozitivni batmotropni učinak). Ti su učinci rezultat djelovanja adrenalina i no-
radrenalina na beta 1-adrenoreceptore koji se nalaze na srcu. Te učinke možemo inhibirati e
antagonistima hera-receptora. Učinci su acetilkolina suprotni onima koje izaziva primjena
adrenalina i noradrenalina, a posredovani su stimulacijom muskarinskih receptora. Učin ~
ke acetilkolina na muskarinske receptore možemo inhibirati antagonistima muskarinskih
~
receptora.
~ !
~ I.
-
~ I-
tS
r---:--,__ _ 02
'--.:......,.---...r---co 2
ir==~~
»arterijski« pO 2
koronarni protok
perfuzijski tlak
»venski« pO 2
tlak lijeve klijetke
atrijski
elektrogram
ventrikulski --+-+--c:a, //•
elektrogram
Slika 2.14.-1. Shema modernog sustava izoliranog srca prema Langendorffu.
Tijek pokusa
Pokusi se izvode na zamorčićima tjelesne mase 250-300 grama. Anestezirane se živo-

tinje (i. p. 1,2 g/kg t. t. uretana), neosjetljive na bolne podražaje, dekapitiraju i obavi se
corak:otomija. Torak:otomijom sklanjamo mišićno-koštane strukture prsnoga koša i prika-
zujemo srce, aorcu, plućnu arteriju te gornju i donju šuplju venu. Slijedi disekcija plućne
arterije i aorte. Kanuliranje aorte se radi distalno od aortnih zalistaka i odmah započinje
retrogradna perfuzija srca. Podvežemo gornju i donju šuplju venu i diseciramo distalno od
ligatura. Srce se oslobodi i izvadi iz prsnog koša te montira u sustav. Srce se kontinuirano
retrogradna perfundira pod stalnim tlakom od 55 mmHg i uz temperaturu od 37 °C, mo-
dificiranom Krebs-Henseleitovom otopinom sljedećeg sastava (mmol/L): 120 NaCl; 23
NaHC0 3 ; 2 natrij piruvat; 1,2 KH 2P0 4 ; 5,9 KCl; 1,2 MgS04 ; 1,4 CaCl3 ; 11,5 glukoza;
r..:
~ I
~:
I
16 manitol i S U/L inzulin. U otopinu se kontinuirano dovodi mješavina 0 2 (95%) i C0 2 ~i
(5%) čime se osigurava dostatna oksigenacija i kontrolira fiziološki pH otopine.
Ispitivane se farmakološke tvari pomoću pumpe za injiciranje primjenjuju (30-60 sekun-

~1
l!i!!'
da) proksimalno od srca u liniju uroka perfuzata, brzinom od 1% ukupnoga koronarnoga I
protoka. Između primjene svake farmakološke tvari srce se ispire 5-10 minuta. Pratimo ~ I
promjene parametara srčane funkcije i komentiramo mehanizme nastalih promjena. I

Mjere se ovi parametri srčane funkcije: ~i
• sistolički i dijastolički tlak u lijevoj klijetki mjere se izovolumetrijski, s pomoću mjerača t!: i
sile tlaka, spojenim na lateks-balon ispunjen tekućinom koji se nalazi u lijevom ventri-
kulu
• koronarni protok se mjeri ultrazvučnim mjeračem protoka
ei
~I
• atrioventrikularno vrijeme provođenja, atrijski i ventrikulski elektrogram pratimo s po- I

moću dva para elektroda postavljenih subepikardijalno na atriju i ventrikulu
~i
e
~
t:
~
Slika 2.14.-2. Primjer elektroničkog zapisa promatranih parametara srčane funkcije. ~
~
~
ts
• s pomoću acido-bazičnog analizatora mjerimo u perfuzatu »arterijski« i » venski « par-
cijalni tlak kisika, iz čega izračunavamo postotak ekstrakcije kisika (postotak E 0 2),
odnosno potrošnju kisika u srcu.
Svi se navedeni parametri s pomoću analogno-digitalnog pretvarača prikazuju na ekranu i

istodobno pohranjuju na računalu radi daljnje analize (sl. 2.14.-2).
Formula za računanje postotka ekstrakcije kisika (postotak E 0 2):
%E 0 2 = arterijski tlak 0 2 - venski tlak 0 2/ arterijski tlak 0 2
Popis i koncentracije ispitivanih farmakoloških tvari:

1. adrenalin 1 f',ilOI/L
2. noradrenalin lOnmol/L
3. izoprenalin 1 !'-mol/L
4. acetilkolin 10 nmol/L
5. atropin 1 !'-filol/ L
6. propranolol 1 !',mol/L
Literatura
1. Doring HJ. The isolated perfused heart according to Langendorff technique-function--application. Physiol
Bohemoslov. 1990;39(6):481-504.
2. Sutherland FJ, Hearse DJ. The isolated blood and perfusion fluid perfused heart. Pharmacol Res. Jun
2000;4 l (6) :613-627.
I~
I!
~
~I
Tablica 2.14.1.
~i
U prazna polja upisati početne vrijednosti te maksimalne vrijednosti izazvane primjenom ispitiva-
nih farmakoloških tvari. li! I
CTRL - početne vrijednosti; MAX - maksimalne vrijednosti nakon primjene tvari
Propranolol
e
ćrRL CTRL
e
MAX MAX MAX MAX
e1
~
~
~!
~ i
~ I
~
I: :
~!
t: I
~
e
~
~
IS
FARMAKOGRAFIJA
~
li!-!
~
3. 1. Oblici lijekova (farmaceutske ~
~
formulacije)
Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić ~
~
U liječenju se malokad rabe čiste djelatne (ljekovite) tvari, npr. poput bizmutova subga-
lata (prašak). U većini slučajeva djelatne (ljekovite) tvari oblikuju se zajedno s prikladnim
pomoćnim tvarima i odgovarajućim tehnologijama u farmaceutske oblike - formulacije,
e
koje su poznate kao tablete, kapsule, dražeje, otopine, masti, injekcije i sl. Takve formulacije ~
nose naziv lijek, bez obzira na to je li riječ o gotovom proizvodu (industrijski, originalno
proizveden s nakanom stavljanja u promet), magistralnom pripravku (lijek sastavljen iz f!:
djelatnih i pomoćnih tvari provjerene propisane kakvoće, koji se izrađuje u ljekarni prema
pojedinačnom receptu), ili galenskom pripravku (lijek koji se izrađuje u galenskom labora- ~
toriju prema postupku izradbe u postojećoj farmakopeji i normama dobre laboratorijske
prakse za galenske laboratorije). Pri izradi magistralnih pripravaka kao izvor djelatne ili
~
pomoćne tvari ponekad se koristi i gotovi lijek.
~
Oblik lijeka odgovoran je za način primjene (oralna, parenteralna, primjena na kožu
itd.), djelovanje (nastup, trajanje, jačina), terapijsku koncentraciju lijeka (dozu), njegovu ~
stabilnost i izgled. Farmaceutsku formulaciju ili oblik lijeka čine jedna ili više djelatnih
tvari (remedium cardinale ili remedia cardinalia) i pomoćne tvari (remedium adjuvans ili ~!
remedia adjuvantia), tzv. ekscipijensi. Pomoćne tvari ponajprije omogućuju oblikovanje li-
~i
jekova, ali svojim karakteristikama isto tako mogu utjecati na djelovanje, stabilnost, izgled
i osobine farmaceutskog oblika. To su terapijski indiferentne, podnošljive, kompatibilne,
mikrobiološki i kemijski stabilne tvari. ~
Budući da se djelatne tvari u organizam mogu dovesti pomoću različitih oblika lijeko-
~I
va, izbor oblika ovisit će o terapijskom učinku, vrsti bolesti, bolesnikovu stanju i dobi i sl.
Tako se npr. oralno mogu primijeniti tekući oblici (otopine, suspenzije, emulzije) i čvrsti ~I
ljekoviti oblici (tablete, dražeje, kapsule), dok se parenteralno primjenjuju injekcijske i infu-
zijske otopine te čvrsti oblici (lingvalete, implantati). Na kožu se mogu primijeniti tekući ~-
(otopine, emulzije, suspenzije) te polučvrsti pripravci (masti, kreme).
Oblici lijekova najčešće se sistematiziraju na dva načina: prema načinu primjene ( aplika- ~
cijski sustavi), odnosno prema obliku lijeka koji se primjenjuje (disperzijski sustavi - tekući,
čvrsti i polučvrsti ljekoviti oblici). U ovom tekstu opis značajki farmaceutskih formulacija ~
radi lakšeg razumijevanja ujedinjuje oba načina, bez obzira radi li se o gotovom lijeku, ili
~
magistralnom te galenskom pripravku.
e
~
ts
3.2. Farmaceutski oblici kao sustavi za
primjenu lijeka
Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić
I. Farmaceutski oblici za primjenu na kožu

Mogu biti tekući i polučvrsti, a primjenjuju se s nakanom da se postigne lokalni ili si-
stemni učinak.
A. Tekući pripravci za primjenu na kožu
Tekući ljekoviti oblici za primjenu na kožu pripravci su različitih viskoznosti. Mogu biti
otopine, emulzije ili suspenzije, a sadrže jednu ili više djelatnih i pomoćnih tvari u priklad-
nom otapalu (disperzijskom sredstvu).
Otopine (solutiones) homogeni su bistri pripravci, priređeni otapanjem jedne ili više
djelatne tvari s dodatkom pomoćnih tvari u prikladnom otapalu ili bez njega. Kao otapalo
najčešće se rabi pročišćena voda (Aqua purificata ), te druga nevodena otapala koja se miješa-
ju s vodom (etanol, glicerol, propilenglikol) ili otapala koja se ne miješaju s vodom (biljna
ili polusintetska ulja, neki esteri).
Miksture (mixturae) su otopine ljekovitih tvari u tekućim pripravcima ili smjese teku-
ćih ljekovitih pripravaka ili više tekućina.
Izdaju se u staklenim prozirnim bočicama, ili, ako
je djelatna tvar u magistralnom pripravku osjetljiva na svjetlo, u tamnoj (ili smeđoj) bočici
(ad vitrum nigrum).
Suspenzije (suspensiones) sustavi su u kojima je čvrsta (krma) djelatna tvar dispergi-

rana, raspršena (neotopljena) u tekućini. Tekuća je faza najčešće pročišćena voda, ali to
mogu biti i biljna i polusintetska ulja. Dermatološke suspenzije tekući su puderi (mixturae
agitande, pastae aquosae ). To su najčešće disperzije cinkova oksida i talka u smjesi etano-
la, glicerola i vode. Praškasti dio iznosi 30-50% od ukupne količine (najčešće 40%). Talk
je potpuno indiferentan, a cinkov oksid ima blago adstringentno djelovanje koje u takvoj
kombinaciji djeluje povoljno. Talk i cinkov oksid obično se dodaju u jednakim dijelovima.
Glicerol u vodenoj smjesi osigurava vlažnost nanesenog sloja, a etanol ubrzava sušenje lije-
ka na koži. Glicerol, etanol i voda (kao vehikul) obično se dodaju u jednakim dijelovima do
ukupne količine. Osim cinka i talka, tekući puder može sadržavati djelatne tvari. U uputi
Farmakografija 87
kako uzimati lijek (Signatura) mora obvezno pisati »Prije upotrebe dobro promućkaj!«,
te je liječnik dužan bolesnika i usmeno upozoriti na to. Naime, kod suspenzija netopljivi
se prašci s vremenom talože na dno bočice, pa tekuća faza ostaje bez djelatnih i pomoćnih
tvari. Suspenzije se preporučuje propisivati u bočicama sa širokim grlom.
Emulzije (emulsiones) su disperzni sustavi dviju tekućina koje se međusobno ne mije-
šaju. Tekućine su hidrofilne, voda ili otapala koje se miješaju s vodom (V) i lipofilne, ulja,
koja se s vodom ne miješaju (U). Dva su jednostavna emulzijska sustava: U /V sustav u
kojem je lipofilna tekućina dispergirana u hidrofilnoj tekućini, odnosno V /U sustav u ko-
jem je hidrofilna tekućina dispergirana u lipofilnoj. Stabilnost emulzija i njihovu izradbu
omogućuju emulgatori.
Tinkture (tincturae) su etanolno-vodene, ili vodeno-etanolne otopine iscrpine biljnih

droga. Tinkture za vanjsku primjenu rabe se za mazanje sluznica (uglavnom sluznice usne
šupljine) i kože, a imaju uglavnom adstringentno djelovanje. Tinkture se danas propisuju
kao galenski pripravci.
Mazila (linimenta) tekući su, a iznimno polučvrsti pripravci lijekova. Primjenjuju se za
utrljavanje u neozlijeđenu kožu. U tom pripravku su djelatne supstancije otopljene, suspen-
dirane ili emulgirane u alkoholu, glicerolu ili vodi.
B. Polučvrsti pripravci za primjenu na kožu

Sadrže djelatne tvari otopljene ili dispergirane u različitim podlogama prirodnog ili
sintetskog podrijetla, hidrofilnih, hidrofobnih ili ambifilnih osobina. Mogu sadržavati kon-
zervanse, antioksidanse, stabilizatore, emulgatore, promotore apsorpcije.
Ljekovite masti (unguenta) polučvrsti su pripravci, otopine ili disperzije, krutine ili
tekućine u podlozi, hidrofilnog ili hidrofobnog karaktera ili ambifilnih osobina u emulziji.
Kod ljekovitih masti može biti djelotvorna sama masna podloga ili djelatna tvar pomiješa-
na u njoj. Svrha je primjene ljekovitih masti različita: one mogu služiti samo kao površinska
zaštita kože, mogu imati određeno farmakodinamsko djelovanje na površini kože ili se iz
njih mogu apsorbirati preko kože tvari sa sistemnim učinkom. Ova, zadnja primjena ne
provodi se često, jer je apsorpcija preko kože slaba i nepouzdana.
Kao podloge najčešće se propisuju bijeli i žuti vazelin (vaselinum flavum ili album), od-
nosno oficinalne masne podloge koje su sastavljene od više ljekovitih tvari. Te podloge su
npr. Excipiens ad unguenta (5% Cera alba, 5% Cetostearolum, 5% Cera lanae i 85% Vase-
linum album), Excipiens emulsificans (30% Cera emulsificans, 20% Paraffinum liquidum,
50% Vaselinum album), Excipiens emulsificans aquosum (30% Excipiens emulsificans,
70% Aqua purificata), Excipiens Macrogoli (40% Macrogolum 4 000 i 60% Macrogolum
400), Excipiens Lanacoli aquosum (50% Excipiens Lanacoli i 50% Aqua purificata). Količi
na ljekovite masti koja se propisuje ovisi o veličini površine na koju se mast nanosi. Ljekovi-
te masti izdaju se u plastičnim ili staklenim teglicama, te u tubama.
Kreme (cremor) višefazni su pripravci lipofilnih, hidrofilnih ili ambifilnih karakteristi-

ka. Kod krema može biti djelotvorna sama podloga ili supstancija pomiješana u njoj. Jedna
od ambifilnih podloga je belobaza (Belobaza®), koja se sastoji od pažljivo izbalansiranih
sastojaka. Ti su sastojci parafinsko ulje, bijeli vazelin i hidrofilne komponente, uz dodatak
emulgatora i stabilizatora s pH 4,5-5,5 koji odgovara pH zdrave kože, te oko 70% vode.
Rabi se za liječenje, zaštitu i njegu kože, te za izradbu magistralnih pripravaka u obliku
kreme.
Gelovi su hidrogelovi hidrofilnih koloida s vodom, često uz dodatak glicerola ili propi-
lenglikola
Paste (pastae) suspenzije su s velikim udjelom čvrste faze (obično oko 50%) dispergira-
ne najčešće u lipofilnoj podlozi. Po konzistenciji su znatno čvršće od ljekovitih masti. Od
indiferentnih praškastih tvari za izradbu pasta upotrebljavaju se cinkov oksid, talk, zatim
kalcijev karbonat, magnezijev karbonat, kaolin i škrob. Po konzistenciji vehikula i količini
praška razlikuje se tvrda pasta (,pastae durae) ili mekana pasta (,pastae molles). Potonje kao
osnovu sadržavaju ulja ili tekući parafin. Kao podloga kod ljekovitih pasta može služiti i
oficinalna Zinci oxydi pasta, koja sadržava 25% cinkova oksida, 25% calka, 5% bezvodnog
lanolina i 45% bijelog vazelina. Tanko namazane na kožu, paste čine zaštitni sloj koji upija
sekrete i suši kožu.
Medicinski flasteri (emplastra) pripravci su kod kojih je ljekovita supstancija fiksirana

na pamučne ili sintetske materijale koji omogućuju dobar kontakt s kožom, te najčešće dje-
luju zaštitno ili keratolitički.
Transdermalni terapijski sustavi (TTS) (tzv. transdermalni flasteri) pripravci su nami-

jenjeni za nanošenje na neozlijeđenu kožu, kod kojih su djelatne i pomoćne tvari fiksirane
na različite materijale u svrhu postizanja sistemnog učinka. Sastoje se od pokrovne mem-
brane, adhezivnog sloja, polupropusne membrane, te spremišta za lijek. Djelatna je tvar
najčešće uklopljena u polučvrsti ili čvrsti matriks koji kontrolira difuziju tvari kroz kožu.
Na taj način omogućeno je ne samo ravnomjerno oslobađanje djelatne tvari iz spremišta
kroz pokrovnu membranu i kožu u sistemnu cirkulaciju nego i njezina prilično konstantna
terapijska koncentracija u krvi. U tom obliku često se primjenjuju pripravci za hormonsku
nadomjesnu terapiju.
Farmakografija 89
~
~
C. Kruti obi ici
Prašci za vanjsku primjenu (conspergentia), puderi, prašci za posipanje. Kao djela- ~
tne tvari sadržavaju obično supstancije s adstringentnim, antiseptičnim i dezinficirajućim
~
djelovanjem. Kao vehik:ul propisuju se indiferentni netopljivi prašci kao što su talk, kaolin,
škrob, cinkov oksid, magnezijev karbonat, magnezijev stearat i dr. Za pokrivanje intaktne ~'
kože često se upotrebljava smjesa talka i cinkova oksida. Te dvije supstancije imaju veoma
povoljna svojstva: talk je gladak i dobro prianja uz kožu, a cinkov oksid posjeduje slabo e:
adstringentno djelovanje.
e:
D. Raspršivači (AEROSOLI, aeroposipi, puderi u obliku spreja)
Služe za lokalnu uporabu na koži. Mogu imati anestetski ili antibiotski učinak
e:
li. Farmaceutski oblici za unutarnju primjenu ~,

li!:
e1
~'~!
A. Tekući oblici
Tekući ljekoviti pripravci za oralnu primjenu jesu: otopine, emulzije, miksture i suspen-
zije, a sadrže jednu ili više djelatnih i pomoćnih tvari u prikladnom otapalu (disperzijskom
sredstvu). Posebna vrsta ljekovitih pripravaka za oralnu primjenu jesu kruti pripravci (praš-
~I
I
ci, granule) iz kojih se neposredno prije primjene dodatkom otapala izrađuju otopine, su-
spenzije, sirupi ili kapi za oralnu primjenu.
I
Otopine, suspenzije, miksture i emulzije za oralnu primjenu (vidi i str. 87-88, 115)
jednodozirni su ili višedozirni pripravci dobiveni otapanjem, suspendiranjem ili emulgira-
~!
njem djelatnih tvari u prikladnom nosaču uz dodatak različitih pomoćnih tvari. Pri propi- ~I
sivanju suspenzija u uputi mora obvezno pisati »Prije upotrebe dobro promućkaj!«, pa
je liječnik: dužan bolesnika i usmeno upozoriti na to. Kada se lijek ne bi prije upotrebe
~
promućkao, moglo bi se dogoditi da bolesnik: ispočetka pije gotovu čistu vodu, a pri dnu
bočice da uzima prevelike doze. ~
Sirupi (sirupus) viskozni su pripravci u obliku otopina i suspenzija, a slatkog su okusa.
~.
Dolaze i u obliku suhih koncentrata, koji se prije izdavanja dodatkom propisanog vehik:ula
prerađuju u tekući oblik. Otapalo za izradbu sirupa najčešće je pročišćena voda.
~
Kapi za oralnu primjenu (guttae perorales) najčešće su otopine lijekova u vodi, etano-
lu ili ulju, a doziraju se u kapima. U obliku kapi propisuju se vrlo diferentne djelatne tvari, ~
kod kojih je potrebno točno doziranje, te tinkture slabijeg ili jakog djelovanja. Tekući prip-
ravci lijekova u obliku kapi, koje su namijenjene za unutarnju primjenu, smiju se prirediti
t!!
~
~I
~I
ili u Galenskom laboratoriju, koji ima specijalno odobrenje Ministarstva zdravstva, ili u bol-
ničkoj ljekarni. Kapi se moraju propisivati u bočicama s ugrađenom kapaljkom u čepu (ad
vitrum guttatorium ). Bočice za kapanje moraju biti standardizirane prema Bruxelles-kom
konvencijom utvrđenoj »normalnoj« kapaljci. U Uputi na receptu mora se napisati točan
broj kapi koje bolesnik treba popiti.
Tinkture (Tincturae) (vidi i str. 88, 119) Tinkture za oralnu primjenu jakoga djelova-
nja propisuju se uglavnom u obliku kapi, a one slabijeg djelovanja na čajne žlice.
B. Kruti oblici za oralnu primjenu

Prašci. To su čvrsti pripravci različito usitnjeni, sadrže djelatne tvari s pomoćnim tvarima
ili bez njih. Mogu biti podijeljeni i nepodijeljeni.
• Podijeljeni prašci (pulveres divisi) dozirani su ljekoviti pripravci. Težina jednog praška
je od 0,3 do 0,5 g. Ako je doza djelatne tvari manja od 0,3 g potrebno je dodati vehikul.
Kao vehikul obično se upotrebljava šećer (sacharosum) ili mliječni šećer (lactosum). Ta
sredstva služe ujedno i kao korigensi. Ako je doza djelatne tvari veća od 0,5 g (najčešće
do 1 g, npr. Kalii chloridum) vehikul se ne dodaje. Prašci se izdaju u različitim vrstama
zamotaka ili kapsula. Zamorci su samo ambalaža, a izrađeni su od papira. Kapsule mo-
gu biti škrob ne (capsulae amylaceae) ili želatinske (capsulae gelatinosae ). Mogu biti pro-
pisani metodom divizije, kada je naznačena ukupna količina djelatnih i pomoćnih tvari
koju treba podijeliti na određeni broj doza (divide in doses aequales = podijeli u jednake
dijelove) i metodom dispenzije, kada je naznačena količina djelatnih i pomoćnih tvari
za jedan prašak (dentur tales doses = neka se dade takvih doza).
• Nepodijeljeni prašci (pulveres non divisi). Propisivanje ovog oblika lijeka ograničeno
je na djelatne supstancije slabog djelovanja, kod kojih ni znatnije prekoračenje doze ne mo-
že izazvati nikakvo štetno djelovanje. Nepodijeljeni se prašci izdaju u kutijama u količini
od 50,0 do 100,0 g. Kod tih se ljekovitih pripravaka ne dodaju ni vehikul ni korigens.
Granule (granu/ata) čvrsti su agregati prašaka, a sadrže djelatne tvari s pomoćnim tvarma
ili bez njih. Mogu biti podijeljeni ili nepodijeljeni pripravci. Razlikuju se:
• efervescentne granule - višedozirni pripravci, sadrže organske kiseline i karbonate ili
hidrogenkarbonate koji u prisutnosti vode razvijaju ugljikov dioksid, te se granule dis-
pergiraju ili se otapaju u vodi
• granule s modificiranim oslobađanjem - obložene ili neobložene granule. Sadrže
različite pomoćne tvari, a pripremljene su različitim postupcima koji omogućuju pro-
mijenjenu brzinu, mjesto ili vrijeme oslobađanja lijeka. Mogu biti produženog ili odgo-
đenog učinka.
Farmakografija 91
ci
~i
Kapsule (capsulae) čvrsti su jednodozirni pripravci različita oblika (najčešće cilindrična,
jajolika ili okrugla oblika) i veličine namijenjeni za oralnu primjenu, a resorbiraju se u že-
~,
~·I
~·I
ludcu ili crijevu. Povoljna svojstva kapsula jesu uklanjanje neugodnog mirisa i okusa, zaštita
djelatne supstancije od djelovanja vlage i zraka, usmjeravanje apsorpcije na određeni dio
probavnog trakta, mogućnost produljenja apsorpcije, a glatka površina kapsule olakšava
gutanje. Najčešće su izrađene od želatine. Mogu biti: ~,ei
~1
• tvrde želatinske kapsule - sastoje se od tijela i kapice, a najčešće služe za punjenje čvr
•
stih djelatnih oblika, najčešće prašaka, granula te peleta,
meke želatinske kapsule izrađuju se u jednom dijelu; najčešće se pune polučvrstim ili
tekućim oblicima,
kapsule s promijenjenim oslobađanjem - krute ili meke kapsule kojima je sadržaj ili
~,~· I
kapsula pripremljena različitim postupcima koji će promijeniti brzinu, mjesto i vrijeme
oslobađanja lijeka. Mogu biti produženog ili odgođenog učinka. e1
Tablete (tablettae) čvrsti su jednodozirni pripravci, dobiveni komprimiranjem jedne ili vi-
še djelatnih tvari uz dodatak različitih pomoćnih tvari ili bez njega. Izrađuju se kao čvrste,
~i
e·
najčešće okrugle pločice ravnih ili ispupčenih glatkih površina, te oštrih, odnosno jednolič
no zaobljenih bridova. To su: . I
t: I
• neobložene tablete - uključuju jednoslojne ili višeslojne tablete dobivene komprimira-
. I
njem prašaka ili granulata. Pomoćne tvari ne modificiraju oslobađanje lijeka u probav-
nim tekućinama.
~·
~!
• obložene tablete -obložene su jednim ili s više slojeva različitih tvari prirodnog ili sin-
tetskog podrijetla. Najčešće su to film tablete ili šećerom obložene tablete (dražeje).
Kod tablete obložene tankim filmom, djelatna se tvar nalazi u tabletnoj jezgri, koja je ~!
postupno otpušta. Film može jezgru štititi od vanjskih utjecaja, a može i odgoditi oslo- I
bađanje djelatne tvari. Tablete obložene šećerom ili dražeje imaju jače ispupčene glatke e·
I
površine i zaobljene bridove
~·
• šumeće tablete - efervescentne tablete su neobložene tablete, sadrže organske kiseline
i karbonate ili hidrogenkarbonate koji u prisutnosti vode razvijaju ugljikov dioksid. Te
se tablete dispergiraju ili otapaju u vodi.
• tablete s promijenjenim oslobađanjem - obložene ili neobložene tablete sadrže takve
pomoćne (indiferentne) tvari ili su pripremljene takvim postupcima koji modificiraju
~'
~!
~!
-,~·
vrijeme, brzinu i mjesto oslobađanja lijeka. Mogu biti produžena ili odgođena učinka.
U pravilu se slojevi djelatne tvari izmjenjuju sa slojevima pomoćne tvari (indiferentne,
teško topljive tvari). Iz pojedinih slojeva tablete i u različitim dijelovima probavnog - !
sustava, djelatna se tvar oslobađa različitom brzinom, čime se utječe i na brzinu (brza i
92
spora) i mjesto (želudac i crijevo) apsorpcije lijeka.
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
~'~!~!
IS I
• tablete za primjenu u ustima - prema namjeni su sublingvalne, bukalne tablete i table-
te za žvakanje. Izrađuju se od ljekovitih supstancija koje se veoma dobro i brzo apsorbi-
raju (liposolubilne tvari) sa sluznice usne šupljine, te imaju sistemno djelovanje s brzim
nastupom učinka.
• implant-tablete (lmplanttablettae) (vidi Farmaceutski oblici za parenteralnu primjenu)
• tablete za sisanje (oriblettae) čvrsti su pripravci koji su namijenjeni za lokalno djelova-
nje na sluznicu usta i grla. Najčešće sadrže antiseptike.
Ili. Farmaceutski oblici za parenteralnu primjenu
Parenteralni pripravci sterilni su oblici namijenjeni za primjenu djelatne tvari injekci-

jom, infuzijom ili implantacijom u tkiva. Koriste se pomoćne tvari koje utječu na izotonič
nost i izohidričnost (osmolalnost i fiziološka pH vrijednost) tjelesnih tekućina. Parenteral-
ni pripravci punjeni su u bočice (lagenae) ili ampule (ampullae). Razlikuju se:
• injekcije (injectiones) - sterilne otopine, suspenzije ili emulzije pripremljene otapa-
njem ili dispergiranjem lijeka i pomoćnih tvari u sterilnom otapalu (voda za injekcije ili
sterilni nevodeni sustavi);
• infuzije (infundibilia) - sterilne vodene otopine ili emulzije U/V tipa, izotonične s
krvi, ne sadrže konzervanse;
• koncentrati za izradbu injekcija ili infuzija - sterilne otopine namijenjene za pri-
mjenu injekcijom ili infuzijom nakon razrjeđenja s propisanom količinom otapala. Na-
kon razrjeđenja otapalom podliježu zahtjevima za injekcije ili infuzije;
• prašci za izradbu injekcija - sterilni prašci (liofilizati) namijenjeni za primjenu nakon
razrijeđenja (otapanja) s propisanom količinom otapala;
• implantati (implantata) - sterilni, kruti pripravci određene veličine i oblika namije-
njeni za implantaciju u tkiva, a djelatnu tvar oslobađaju polako i produženo (tijekom
nekoliko tjedana ili mjeseci).
Doze lijekova za parenteralnu primjenu mogu biti izražene u gramima, molovima i po-
stotku, uz obveznu oznaku volumena te u internacionalnim jedinicima.
IV. Farmaceutski oblici za inhalaciju

Pripravci za inhalaciju tekući su ili kruti pripravci namijenjeni za primjenu lijeka putem
aerosola, kojima se mogu postići lokalni i sistemni učinci, a u dišne se putove unose u obli-
FarrnakografiJa 93
ku pare, vrlo sitnih kapljica ili čestica. Hoće li neki lijek djelovati lokalno ili će se apsorbira-
~,~·
~
- I
ti, ovisi o veličini čestica djelatnih tvari koje se udišu. Osim djelatne tvari, ti pripravci sadrže
~I
otapala, suotapala, punila, propelente i druge pomoćne tvari u višedozirnim ili jednodozir-
nim spremnicima. Plinovi i jako hlapljive tvari udišu se pomoću posebnih aparata, dok se ~
manje hlapljive tvari udišu s pomoću vrućih vodenih para ili izravno, uz uputu bolesniku za
ispravnu primjenu inhalacije. U primjeni su ručni raspršivači kojima je lijek moguće točno
I!!:~·
dozirati. Takvo pakiranje omogućuje bolesniku da ima lijek uvijek pri ruci. Nastup djelova-
nja ovakvog oblika gotova lijeka veoma je brz.
e-
Pripravci oblikovani kao aerosoli (disperzije krutina ili tekućina u plinu) mogu se pri- ~
mijeniti kao:
~"
• suhi prašak- disperzije čestica mikronizirane djelatne tvari uz vehikul (najčešće laktoza),
•
•
inhalacijski aerosol s propelentom - sadrži djelatnu tvar otopljenu ili dispergiranu u
tekućem propelentu,
tekući inhalacijski aerosol sadrži djelatnu tvar otopljenu u vodi ili u prikladnom otapa-
lu, a sustav se raspršuje različitim mehanizmima (uređajima).
~,~1
~-
-I
V. Farmaceutski oblici namijenjeni za unošenje utjelesne šupljine

e: i
A. Farmaceutski oblici za primjenu u nosnu šupljinu e:
~'
I
Pripravci za primjenu u nosne šupljine najčešće su tekući pripravci namijenjeni za unošenje

u nazalnu šupljinu radi postizanja lokalnih i sistemnih učinaka. Postoje kao:
• kapi za nos (nasoguttae, rhinoguttae ), aerosol (spray) - otopine, suspenzije ili emulzi- ~
I
I
je namijenjene za unošenje u nosnu šupljinu. Kao pomoćna tvar može služiti pročišćena
voda, fiziološka otopina ili neka sluz. Vodene otopine koje služe kao kapi za nos poželj-
no je da budu izotonične s nosnim sekretom.
~·- II
• vode za ispiranje - najčešće vodene izotonične otopine za čišćenje nosne šupljine ~
B. Farmaceutski oblici za primjenu na oko ~

Pripravci za primjenu na oko su sterilni, najčešće tekući ili polučvrsti pripravci namijenjeni ~
za primjenu na očnu jabučicu, spojnicu ili u spojničnu vrećicu. Postoje kao:
• očne kapi (oculoguttae) - sterilne vodene ili uljne otopine ili suspenzije jedne ili više ~
djelatnih tvari namijenjene za ukapavanje u oko. Mogu biti jednodozirni i višedozirni
oblici. Očne kapi primjenjuju u dijagnostičke i terapijske svrhe. U obliku kapi za oči
propisuju se midrijatici, miotici, antimikrobni agensi, kombinacije kortikosteroida i an-
tibiotika. Da bi se u ljekarni izradile i izdale kapi za oči s navedenim svojstvima, liječ-
nik je dužan kao vehikulum upotrijebitiAquae pro injectione, te u subskripciji napisati
M.f.l.a.oculoguttae. L.a. (lat. lege artis) u subskripciji predstavlja naredbu ljekarnik.u da
izradi lijek po propisu, te da ga izda u bočici s ugrađenom kapaljkom u čepu (ad vitrum
guttatorium). Ukupna količina iznosi 5-10 g. U svrhu terapije u oko se ukapava 1-2
kapi. (Napomena: ljekarne moraju imati propisane uvjete /uvjeti aseptičnog prostora/
ako žele pripremati kapi za oči u obliku magistralnih i galenskih pripravaka. Stoga se
ti pripravci priređuju samo u ljekarni, koja ima odobrenje Ministarstva zdravstva, ili u
bolničkoj ljekarni).
• vode za oko (collyria) - sterilne vodene otopine namijenjene za ispiranje oka
• sterilne ljekovite masti (oculenta) ili gelovi - polučvrsti pripravci za primjenu na oko
- namijenjeni za primjenu u spojničnu vrećicu ili na rubove vjeđa.
C. Farmaceutski oblici za primjenu u uho

Pripravci za primjenu u uho najčešće su tekući pripravci namijenjeni za unošenje djelatne
tvari u slušni kanal. Kao vehikul mogu služiti pročišćena voda, etanol, propilenglikol ili
glicerol. Razlikuju se:
• kapi za uho (ottoguttae), aerosol (spray) - otopine, emulzije ili suspenzije jedne ili više
djelatnih tvari u prikladnom otapalu,
• otopine za ispiranje srednjeg uha, koje moraju biti izotonične, a za ublaživanje bolova
primjenjuju se osmotska terapijska sredstva,
• prašci za upuhivanje u slušni kanal - prašci različite usitnjenosti, sadrže jednu ili više
djelatnih tvari s dodatkom pomoćnih tvari ili bez njih.
D. Farmaceutski oblici za primjenu u debelo crijevo
Rektalni pripravci namijenjeni su za primjenu djelatne tvari u debelo crijevo, a radi postiza-
nja lokalnog ili sistemnog učinka. Također, mogu biti namijenjeni za postavljanje dijagno-
ze. Primjenjuju se:
• čepići (suppositoria) - čvrsti jednodozirni pripravci, oblika, veličine i konzistencije
prikladne za rektalnu primjenu. Ljekovite supstancije i pomoćne tvari dispergirane su
ili otopljene u prikladnoj podlozi koja se otapa ili tali pri tjelesnoj temperaturi. Propisu-
ju se lijekovi za lokalno djelovanje na sluznici rektuma, kao npr. antiseptici, adstringen-
si, lokalni anestetici i laksansi. Kao vehikul se najčešće upotrebljava Oleum Cacao, čije
je talište između 30 i 37 °C.
• kapsule za primjenu u debelo crijevo (rektalna primjena) - čvrsti jednodozirni priprav-
ci, najčešće oblikovani u meke želatinske kapsule;
Farmakografija 95
C
I
~i
~I
I
• otopine, emulzije ili suspenzije za primjenu u debelo crijevo, klizme (enema) - te- ~i
kući pripravci namijenjeni za rektalnu primjenu radi postizanja lokalnog ili sistemnog ~ I
•
učinka ili su namijenjeni za dijagnostiku;
polučvrsti rektalni pripravci, često jednodozirni pripravci (masti, kreme, gelovi) s prik-
e- I
ladnim aplikatorom za primjenu.
~
E. Farmaceutski oblici za primjenu u rodnicu
~
Pripravci za primjenu u rodnicu (vaginalni pripravci) tekući su, pol učvrsti ili čvrsti priprav-
ci, kojima se najčešće postiže lokalno djelovanje. To su pripravci: e"
• vagitoriji - globule - vagitoria - čvrsti jednodozirni pripravci, različita oblika, veliči
ne, te konzistencije prikladne za unošenje u rodnicu (vaginu). Sadrže djelatne i pomoć
~
ne tvari dispergirane ili otopljene u odgovarajućoj podlozi topljivoj u vodi ili u podlozi
~
koja se tali na tjelesnoj temperaturi;
• vaginalne tablete (vaginalettae) - čvrsti jednodozirni pripravci najčešće namijenjeni ~
za lokalno liječenje;
• otopine, emulzije, suspenzije za vaginalnu primjenu - tekući pripravci namijenjeni za ~
lokalne učinke, ispiranja ili dijagnostičke postupke;
• polučvrsti vaginalni pripravci, najčešće jednodozirni pripravci (masti, kreme, gelovi)
e:
s prikladnim aplikatorom za primjenu.
~
F. Ljekoviti oblici za primjenu na sluznicu usne šupljine i gornjih dišnih putova ~
Aerosoli (raspršivači) propisuju se za primjenu na sluznice gornjih dišnih putova i usne
šupljine. U tom se obliku često primjenjuju lokalni anestetici, osobito u stomatologiji, te ~
mnogi lijekovi za primjenu u liječenju kroničnih i akutnih opstruktivnih bolesti pluća.
~
VI. Ljekoviti oblici biljnih droga ~
Čajevi (species) ~
Čajevi - jednolične smjese biljnih droga određene usitnjenosti. Namijenjeni su za unu-
tarnju upotrebu ili za vanjsku kao oblozi, za grgljanje ili inhalacije. Primjenjuju se kao vode-
e
ne iscrpine, a pripremaju se prema uputi. Propisuju se u količini od 50-100 g. ~
Tinkture (tincturae) ~
Tinkture - etanolno-vodene iscrpine iz biljnih droga. S obzirom na primjenu, postoje
tinkture za unutarnju i vanjsku primjenu. Tinkture za unutarnju primjenu propisuju se
~
e!
~
~I
uglavnom u obliku kapi (tinkture jačeg djelovanja) ili na čajne žlice (tinkture slabijeg djelo-
vanja). Imaju blago sedativno ili spazmolitsko djelovanje, a neke su od njih ekspektoransi
i amarumi.
Tinkture za vanjsku primjenu služe za mazanje sluznica (uglavnom sluznice usne šup-
ljine) i kože. U tu svrhu najviše se rabe tinkture s adstringencnim djelovanjem. Ako se tin-
kture propisuju u obliku kapi, na receptu se mora naznačiti izdavanje u bočici s kapaljkom,
odnosno u signaturi treba napisati točan broj kapi koje bolesnik mora uzeti (vidi str. 119).
Tinkture se obično propisuju u količini od 20 do SO g.
Ekstrakti (extracta)
Ekstrakti - tekući ili kruti pripravci izrađeni ekstrakcijom droge propisanim otapalom,
koje se djelomično ili potpuno upari. Mogu biti:
- tekući ekstrakti (extracta fluida) i
- suhi ekstrakti (extracta sicca).
Aromatske vode (aquae aromaticae)

Aromatske su vode otopine eteričnih ulja ili drugih aromatičnih supstancija u vodi.
Farrnakografija 97
~.I
~1
i
3.3. Opće smjernice propisivanja lijekova

~,
~i
Svi oblici lijekova, odnosno farmaceutske formulacije dostupni su bolesniku i pojavlju-

ju se u prometu kao: 1. gotov lijek (industrijski, originalno proizveden s nakanom stavlja-
~,
e·
"""
s:; .
I
I
I
nja u promet), 2. magistralni pripravak (prema Zakonu o lijekovima to je pripravak, koji

je izrađen od djelatnih i pomoćnih tvari provjerenog identiteta prema propisima važeće
~= i
~I
farmakopeje. Izrađuje se u ljekarni za određenog korisnika prema pojedinačnom receptu.
Kod magistralnih pripravaka njegov sastav, način izradbe i način izdavanja propisuje sam I
liječnik, ali mora postojati provjera ljekarnika s obzirom na kompatibilnost i doze djelatnih
~
i pomoćnih tvati, odnosno oblik magistralnoga pripravka), 3. galenski pripravak (prema ~I
Zakonu o lijekovima to je pripravak koji se izrađuje u galenskom laboratoriju prema po-
stupku izradbe u važećoj farmakopeji i pravilima dobre laboratorijske prakse za galenske ~
laboratorije. Izrađuju se u količini od 1 do najviše 100 jediničnih oblika. Popis galenskih
pripravaka donosi ministar ovlašten za zdravstvo). ~I
Svi oblici lijekova, bez obzira na to jesu li originalno proizvedeni u farmaceutskoj indu-
striji ili u prostoru ljekarne namijenjenom za izradbu galenskih i magistralnih pripravaka,
mogu se u ljekarni izdati na recept ili bez recepta. Za njihovo izdavanje odgovorni su magi-
stri farmacije, a odluku o tome hoće li se lijek izdati na recept ili bez recepta donosi Agenci-
ja za lijekove i medicinske proizvode Republike Hrvatske u tijeku postupka davanja obnove
ili izmjene odobrenja o stavljanju lijeka u promet.
3.3.1. Recept
Liječnički je recept javna isprava koju na propisanom obrascu izdaje doktor medicine
ili stomatologije s odobrenjem za samostalan rad. Način na koji se lijek propisuje, naplaću
je i izdaje utvrđen je s nekoliko Zakona i Pravilnika Ministarstva zdravstva i HZZO (npr.
najnoviji Zakon o lijekovima, NN, broj 71/2007, Zakon o obveznom zdravstvenom osigu-
ranju, NN, broj 85/06 i 105/06 Pravilnik o načinu razvrstavanja lijekova te propisivanju
i izdavanju lijekova, NN, br. 123/05, Statut Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje,
NN, broj 16/02, 24/02 i 58/03). Na nekima od spomenutih Zakona i Pravilnika temelji se
i rad Agencije za lijekove i medicinske proizvode. Zadnji Pravilnik HZZO-a o propisivanju
lijekova donesen je potkraj listopada 2006. godine.
Lijekovi koji se izdaju na recept
Gotovi lijekovi
Za gotovi lijek u prometu koji se izdaje na recept, Agencija za lijekove i medicinske
proizvode može odrediti način propisivanja na:
1. ponovljivi recept (za sada se u praksi ne provodi propisivanje lijekova na ponovljiv
recept),
2. neponovljivi recept,
3. poseban recept,
4. ograničeni recept.
Neponovljivi recept jest recept na koji se lijek može izdati samo jedanput i nosi latin-
sku oznaku »non repetatur«. Vrijedi do 30 dana od dana propisivanja.
Iznimka: ako je na receptu propisan lijek antibiotskog učinka, recept vrijedi tri dana od
dana propisivanja.
Poseban recept jest recept na koji se propisuju lijekovi koji sadrže opojne droge, ko-
ji ako se nepravilno primjenjuju, postoji mogućnost da budu zlorabljeni ili uzrokuju ovis-
nost, te lijekovi koji sadrže nove sastojke ili se zbog svojih svojstava svrstavaju u prethodno
navedenu grupu, a u smislu mjera opreza. Poseban recept piše se prema naputku Ministar-
stva zdravstva (NN, br. 123/05).
Ograničeni recept jest recept kojim se propisuju lijekovi namijenjeni uporabi samo
u bolnicama, lječilištima, kliničkim ustanovama i zdravstvenim zavodima. Također, to su
lijekovi koje može propisati liječnik primarne zdravstvene zaštite, ali budući da njihova
primjena može prouzročiti vrlo ozbiljne nuspojave, za njega je potreban recept liječnika
specijalista i poseban nadzor tijekom liječenja.
Magistralni i galenski pripravci

Vrijede isti propisi kao i za propisivanje gotovih lijekova (vidi neponovljiv recept).
Farmakografija 99
t:~
r
~i
~1
~
3.3.2. Dijelovi i izgled recepta
~
Recept ima dva glavna dijela, bez obzira ispisuje li se gotov lijek, magistralni ili galenski
pripravak. e;
I. ADMINISTRATIVNI: opći podatci o bolesniku, šifra dijagnoze prema Međunarodnoj
klasifikaciji bolesti (MBK), ozljeda i uzrok smrti, naziv i adresa zdravstvene ustanove, ~
odnosno privatne prakse, vlastoručni potpis i faksimil ovlaštene osobe koja je lijek pro-
pisala, te pečat ordinacije i datum propisivanja recepta. Ovaj, administrativni dio na e"
latinskom se jeziku naziva Inscriptio i jednak je za gotovi lijek, magistralni ili galenski
~
pripravak.
II. STRUČNI: naziv lijeka, oblik i jačina lijeka, količina lijeka izražena brojem pakiranja ili ~~
dužinom liječenja, doziranje i način uporabe lijeka.
Sastoji se od nekoliko dijelova koji se pišu navedenim redoslijedom: e"
1. INVOCATIO: početni je dio koji se sastoji samo od kratice Rp. Kratica dolazi od la-
tinske riječi recipio, recipere (recipe - uzmi) t::
2. ORDINATIO (ILI PRAESCRIPTIO): čine ga naziv i jačina gotovog lijeka, naziv i koli-
čina galenskog pripravka, odnosno sastav i količina aktivnih (ljekovitih) i pomoćnih
t:~
tvari u magistralnom pripravku. Različito se ispisuje za gotovi lijek, magistralni ili
galenski pripravak.
e:
Gotovi lijek: ispisuje se puno zaštićeno ili nezaštićeno ime lijeka koje se ne smije skra- ~:
ćivati, zatim farmaceutski oblik, te količina djelatne tvari izražena u gramima (g) i ispisana
arapskim brojkama (ukoliko postoji manja i veća količina djelatne tvari, a liječnik propisuje
lt
veću).
~
Rp/ Lorsilan tablete a 2,5 mg (postoje tablete od 1 mg i 2,5 mg)
tt
Ako se izostavi količina aktivne tvari (a 2,5 mg), ljekarnik na recept smije izdati samo
Lorsilan tablete od 1 mg. ~
Kod gotovih lijekova koji sadrže kombinaciju više ljekovitih supstancija, ne naznačuje se
količina pojedinih tvari, jer pod jednim nazivom postoji uvijek samo jedna točno određena ~
kombinacija, koju je patentirao proizvođač.
~
Ma,gistralni pripravak: ispisuju se djelatne i pomoćne tvari:
• Remedium cardinale (Remedia cardinalia) - djelatna (ljekovita) tvar -ako se u sasta- ~
vu lijeka nalazi više djelatnih tvari, one moraju imati sinergistički učinak u farmakoki-
netskom ili farmakodinamskom smislu. Djelatna tvar može biti i gotovi lijek.
• Remediumadjuvans (Remediaadjuvantia, ili ekscipijensi)-Pomoćne tvari mogu bi-
ti korigensi, konstituensi, otapala ili masne podloge, ili gotovi lijekovi. Uloga korigensa
~
~.
~'
!!!
I
jest (corrigens) popraviti okus, boju i miris djelatne tvari. U pravilu se dodaje pri izrad-
bi magistralnog lijeka za unutarnju primjenu. Uloga je konstituensa (vehiculum) dati
konačni oblik pripravku. Primjerice, pri izradbi otopina za unutarnju primjenu to je
voda, a pri izradbi podijeljenih prašaka laktoza. Otapala ili vehikuli se biraju prvenstve-
no prema primjeni lijeka, topljivosti djelatne i pomoćne tvari, te specifičnosti samog
otapala (vidi str. 86-87). Pri miješanju aktivnih i pomoćnih tvari treba voditi računa i o
njihovim mogućim fizikalnim i kemijskim inkompatibilnostima. Osim toga što daje ob-
lik, s vehikulom se određuje ukupna količina pripravka, tj. on se uvijek dodaje do neke
određene ukupne količine magistralnog pripravka (npr. Lactosi ad ?, Aquae purificatae
ad?), (lat. ad = do).
Mase (doze) djelatnih i pomoćnih tvari koje se rabe za izradbu magistralnih pripravaka
namijenjenih za unutarnju primjenu određene su u gramima (osim ako nije posebno nazna-
čeno u drugim jedinicama) i pišu se arapskim brojevima, na dvije decimale točnosti. Cijele
grame treba također pisati s decimalnim zarezom da ne bi došlo do zabune.
Sve djelatne i pomoćne tvari koje se uporabljuju za izradbu magistralnih pripravaka
namijenjenih za vanjsku primjenu propisuju se u terapijskim koncentracijama (naznačene
su u postotcima).
Imena djelatnih i pomoćnih tvari magistralnog pripravka pišu se na liječničkom recep-
tu na latinskom jeziku u genitivu i to prema nazivima iz hrvatske monografije, ili Europske
farmakopeje. Imena tvari i oznake fizičkih osobina djelatnih tvari, oznake oblika, te načina
izrade i izdavanja magistralnog pripravka mogu se skraćivati na način koji je utvrđen Europ-
skom farmakopejom.
Galenski pripravak: (za vanjsku i unutarnju uporabu) ispisuje se naziv i oblik lijeka ( na
latinskom jeziku u genitivu), te željena ukupna količina.
3. SUBSCRIPTIO: uputa je ljekarniku za izradbu, opremu i izdavanje gotovog lijeka,
galenskog ili magistralnogpripravka. Različito se ispisuje za gotovi lijek, magistralni
ili galenski pripravak.
Gotovi lijek: čini ga kratica D. (lat. da - daj, ili detur - neka se da). Uporabom latin-
skog nazivlja ispisuje se originalno pakiranje. Tekući oblici lijekova, te tablete, kapsule ili
dražeje pakirani su u originalne bočice, a ove zatim u originalne kutije. Stoga se pri pisanju
recepata kao originalno pakiranje može propisati i bočica:
D. vitrum originale No I,
premda je najčešće (i najjednostavnije) ipak kao pakiranje propisati originalnu kutiju

D. scatulam originalem No I.
Farmakografija 101
~ I
r,1
~I
Slično je s lijekovima u obliku masti, krema ili gelova. Svi oni su pakirani u originalne
tube, pa se u dijelu Subscriptio može propisati: f-1
D. tubam originalem No I. f·
Budući da se originalne tube nalaze u originalnim kutijama, najčešće se propisuju origi-
nalne kutije. ~··
Broj pakiranja lijeka označava se rimskim brojem, a ako je broj veći od jedan, dodatno i
slovima (na latinskom jeziku) u zagradi.
r-
D. scatulas originales No II (duas) t·
Ako se propisuje kutija (tj. bočica) s većim brojem tableta, navodi se broj tableta rimskim t·
brojem te dodatno i slovima (na latinskom jeziku) u zagradi. Primjerice, ako postoji pakira-
nje s 1O i 20 tableta, a želimo veći broj tableta ispisujemo t·
D. scamlas originales No II (duas) a tablettis No XX (viginci).
t~
Ukoliko postoji različito originalno pakiranje bočice s tekućim oblikom lijeka, npr. od
100 rnL i 200 rnL, a propisuje se veće, isto je potrebno naznačiti: t~
D. scamlam originalem No I a200 mL.
Ako postoji tzv. veliko kliničko pakiranje (npr. lijekovi za parenteralnu primjenu), može
se umjesto malih originalnih pakiranja (kutija) propisati određeni broj ampula ili bočica. f• I
D. ampulles originales No V (quinque)

"_· I
[-!
~' I
Magistralni lijek: Pri propisivanju magistralnog pripravka koji je sastavljen od najma-

nje dviju supstancija ( aktivne i pomoćne) Subscriptio počinje uvijek kraticom M. (lat. misce
- miješaj), nakon čega slijedi kratica f (lat. Fiat- da bude ilifiant - da budu), a na kraju se
-I
stavlja željeni oblik pripravka (npr. pasta aquosa). Npr: t.~
M.f. pasta aquosa. L
Ovaj se dio (M.f.) izostavlja ako pripravak sadrži samo jednu supstanciju jer, u tom slu-
čaju, nije potrebno miješanje.
L
Uputa za opremu i izdavanje magistralnog pripravka počinje s kraticom D. nakon čega L
slijedi naznaka opreme prilagođene farmaceutskom obliku pripravka. Znači:
D. ad vitrum collo amplo ( izdaj u boci širokog grla!) L
Galenski pripravak: ispisuje se kratica D. i naznaka opreme. L
Npr:
[:
D. ad scatulam ili D. ad sacculum (galenski pripravak).

l:.
t.;
4. SIGNATURA je uputa bolesniku na koji način i u kojim vremenskim razmacima bo-
lesnik mora uzeti lijek (pripravak). Počinje uvijek kraticom S. (lat. signa - označi,
ili signetur - neka se označi). Bez obzira na to propisuje li se gotov lijek ili galenski,
odnosno magistralni pripravak, uputa se piše na hrvatskom jeziku. Ona mora biti
jasna i kratka da ne bi došlo do zabune pri uzimanju lijeka. Ne smiju se staviti samo
riječi »po uputi« i slično. Pri propisivanju gotovog lijeka, te magistralnog ili ga-
lenskog pripravka za vanjsku primjenu, potrebno je prije uputstva uporabe napisati
»Izvana«. Iznimke su kapi za oko, uho i nos, te mast za oko, kod kojih se iza kratice
S. umjesto »Izvana« piše »Kapi za oko«, ili »Kapi za nos«, ili »Kapi za uho«, ili
»Mast za oko«. Ako je magistralni pripravak u tekućem obliku s talogom (suspen-
sio za unutarnju uporabu ili pasta aquosa za vanjsku uporabu), potrebno je staviti
oznaku »Prije uporabe promućkati!«.
Uputa na receptu za lijekove za koje je određeno da ih primjenjuje ovlaštena osoba (li-
jek u obliku injekcije) mora imati oznaku »u ruke liječnika« ili »Ad manum medici«.
S. U ruke liječnika
ili
S. Ad manum medici
III. Treći dio recepta, koji se u Pravilniku izravno ne spominje, odnosi se na PODATKE o
OSOBI (1 USTANOVI) KOJA IZDAJE LIJEK.
DODATAK: Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje: propis propisivanja lijekova prema osnovnoj i
dopunskoj listi lijekova
Prema novom Pravilniku o načinu propisivanja i izdavanja lijekova na recept HZZO, svi lijekovi (goto-
vi, galenski i magistralni) su svrstani na dvije liste, na listu A ili Osnovnu (sadrži najsvrsishodnije lijekove za
liječenje svih bolesti, koji su besplatni) i listu B, tj. Dopunsku (s plaćanjem razlike do pune cijene). Na osnovu
ovih lista lijekova, tiskanica recepta za propisivanje lijekova s Osnovne liste lijekova tiskana je na bijelom papiru
sa sadržajem otisnutim u plavoj boji, a za propisivanje lijekova s Dopunske liste lijekova na bijelom papiru sa
sadržajem otisnutim u crvenoj boji. Obje tiskanice su utvrdenog oblika i sadržaja.
3.3.3. PISANJE RECEPTA

Recept mora biti napisan čitljivo i neizbrisivo, vlastoručno ili računalnim ispisom!
Na jedan recept smije se propisati samo jedan lijek za jednu osobu u količini koja
odgovara objektivnom zdravstvenom stanju osobe i prirodi bolesti, ali najviše u količini
jednomjesečne terapije. U slučaju pružanja ambulantne hitne medicinske pomoći, na
Farmakografija 103
jedan recept propisuje se lijek u količini potrebnoj za liječenje najviše do tri dana, odnosno
jedno najmanje originalno pakiranje, koje zadovoljava naznačeni rok. Na recept se mora
obvezno napisati jedna od oznaka: »Cito«, »Statim« ili »Periculum in mora«, kojima se
~,
.-11
.... I
~i
označuje stanje hitnosti.
Ako liječnik propiše dozu lijeka veću od maksimalne doze ili propiše drukčije dozi-
~i
ranje od onog koje se nalazi u uputi priloženoj uz lijek ili ako propisani magistralni pripra-
vak sadrži tvar u količini većoj od maksimalno dopuštene doze koja je određena u stručnoj
~i
literaturi, mora uz brojeve isto napisati i slovima, te staviti oznaku uskličnika(!) i potpis. ~i
Svaki ispravak u stručnom dijelu recepta liječnik koji ga je propisao mora potvrditi
vlastoručnim potpisom i faksimilom. ~i
~,, f
t~ I I
~~ !
[!
I
f
I
~~
" '
I
f
[' I
~!
[:
I f
.I
t.." f
~!
l:
I
f
~·
I
I
I
~f
t::
I
I
I
t.! I
t.!
I
I
I
~I
~I
I
~!I
3.4. Gotovi lijekovi (primjeri za propisivanje
pojedinih oblika)

A: Tekući pripravci (vidi str. 87-88)
Rp/ Plimycol solutio Rp/ Belosaliclotio
D. scatulam originalem No I D. scatulam originalem No I a 100 mL
S. Izvana. 2x na dan, ujutro i navečer, na- (na tržištu: pakovanje od SO i 100 mL)
nijeti u tankom sloju i utrljati na oboljelo S. Izvana. 2x na dan u tankom sloju nani-
mjesto na koži. jeti na bolesnu površinu i lagano utrljati.
B. POLUČVRSTI PRIPRAVCI
Ljekovite masti, kreme i gelovi {vidi str. 88-89)
Rp/ Belogent mast Rp/ Belogent krema

D. scatulam originalem No I D. scatulam originalem No I
S. Izvana. 2x na dan lagano utrljati u su- S. Izvana. 2x na dan lagano utrljati na
hi, ljuskavi dio bolesne kože, ne dulje od vlažni dio bolesne kože, ne dulje od 3
3 tjedna. tjedna.
Rp/ Voltaren gel

D. scatulas originales No II (duas)
S. Izvana. 3x dnevno lagano utrljati na oboljelo mjesto.
Transdermalni terapijski sustavi (TTS)

U dijelu Signatura prije uputstva o uporabi potrebno je napisati Izvana.
Rp/ Estraderm TTS SO (na tržištu: TTS 25 /2mg estradiola/; 50 /4 mg/ i 100 /8 mg/)
D. scatulam originalem No I
S. Izvana. 2x tjedno (ponedjeljkom i četvrtkom) nalijepiti po 1 flaster na neoštećenu
kožu, svaki puta na drugo mjesto, prethodno ukloniti prijašnji flaster.
FarmakografiJa 105
~
~I
~I
C. Raspršivači (aerosoli)
~I
Rp/ Bivacyn sprey i

D. scatulurn originalem No I ~I
S. Izvana. 2x na dan raspršiti po oboljelom dijelu kože iz udaljenosti od 20 cm.
I
~i
li. Farmaceutski oblici za oralnu primjenu e: i
A. Tekući oblici (vidi str. 90) ~ I
~
I
Sirupi i suspenzije I
Sirupi i oralne suspenzije najčešće se propisuju za primjenu u djece. Doza je sadržana I

u određenom broju žličica ili žlica, koje se često nalaze i priložene u originalnoj kutiji. U
obliku oralne suspenzije često se propisuju antibiotici, a gotovi lijek, tj. bočicu potrebno je
~i
~ I
promućkati prije uporabe (vidi točku 3.1.).
~I
I
Rp/ Porralak sirupus Rp/ Silapen suspensio perorale
S. 3x na dan popiti 2 velike žlice
S. 4x na dan popiti 1 žličicu ~!
Kapi za oralnu primjenu I
!:!'
Pakiraju se u originalnoj bočici s ugrađenom kapaljkom, koja je smještena u originalnoj
kutiji. ~I
Rp/ Lurnidol kapi
D. scatulam originalem No I ~
S. 8x na dan popiti po 1S kapi
B. Kruti oblici
Granule
Rp/ Vitamin C granulae
S. 4x na dan uzeti 1 čajnu žlicu s čašom vode.
Kapsule
Amoxil capsulae a 500 mg
-
Rp/ Rp/ Olicard retard kapsule
S. Svakih 8 sati uzeti 1 kapsulu. S. 1x na dan uzeti 1 kapsulu ...
Tablete
• Neobložene tablete
Rp/ Lorsilan tablettae a 2,5 mg Rp/ Lorsilan tablettae
D. scatulam originalem No I D. scatulam originalem No I a tablettis
S. 2x na dan uzeti 1 tabletu. No CXX (centum et viginti)
(na tržištu: tablete od 1 mg i 2,5 mg) S. 3x na dan uzeti 1 tabletu
(na tržištu pakiranje od 30 i 120 tableta)
• Obložene tablete (film tablete)
Rp/ Ibuprofen filmtablete a600 mg (na tržištu: tablete od 400 mg i 600 mg)
S. 3x na dan uzeti 1 tabletu
• Obložene tablete (šećerom obložene, tj. dražeje)

Napomena: Propisuju se kao tablete, ali budući da izraz »dražeja« nije latinski, ne može se sklanjati po
pravilima latinske gramatike. Stoga se u dijelu Subscriptio naznači broj pakiranja rimskim brojem (i slovima -
latinski iza broja u zagradi, ako je broj pakiranja veći od jedan). Ako se propisuje kutija s većim brojem dražeja,
navodi se samo broj dražeja rimskim brojem (i slovima - latinski iza broja u zagradi).
Rp/ Plibex dražeje Rp/ Apaurin dražeje a 5 mg

D. scatulam originalem No I D. scatulas originales No II (duas) a No
S. 2x na dan uzeti 1 dražeju. XX (viginti)
S. Popiti 1 dražeju navečer
• Šumeće tablete • Višeslojne tablete

Rp/ Efervit efervete Rp/ Voltaren Retard tablete
S. 1 x na dan popiti po 1 efervetu otoplje- S. 1 x na dan popiti 1 tabletu.
nu u čaši vode.
• Tablete za primjenu u ustima

Rp/ Tinidil lingvalete
S. Kod napadaja staviti l lingvaletu pod jezik svaka 2 sata.
Ili. Farmaceutski oblici za parenteralnu primjenu

Injekcije (vidi str. 93, 103)
Rp/ Gentarnicin ampule a 80 mg/2 mL (na tržištu ampule od 20, 40, 80 i 120 mg/2 mL)
S. U ruke liječnika.
Farmakografija 107
c; I'
I
I
~ I1
!
i
E! I
I
~
Rp/ Heparin bočice Rp/ Isoptin ampule
D. scatulam originalem No I D. ampulles originales No V (quinque)
~
S. Ad manum medici S. Ad manum medici
~
IV. Pripravci za inhalaciju
~
Rp/ Ventolin aerosol
~
S. 2x na dan primijeniti po jednu inhalaciju točno po uputi.
~
V. Farmaceutski oblici namijenjeni za unošenje u tjelesne šupljine ~ I
Napomena za oblike pod točkama A, B i C. Jačina lijeka izražena je terapijskom kon- ["•
centracijom(%), koja se, ako ih postoji više, naznači nakon oblika lijeka. Pakirani su u origi-
nalnoj bočici s ugrađenom kapaljkom, koja je smještena u originalnoj kutiji. E:.
A. Farmaceutski oblici za primjenu unosne šupljine E!
Kapi zanos Rp/ Operil nasoguttae ~
S. Kapi za nos. 3x na dan ukapati 2 kapi u svaku nosnicu. [i
B. Farmaceutski oblici za primjenu na oko
~
Kapi za oko Rp/ Atropin 1% oculoguttae (na tržištu: konc. 0,5% i 1%)
D. scatulam originalem No I ~
S. Kapi za oko. 3x na dan ukapati po 1 kap u bolesno oko.
Rp/ Geocorton oculentum

~
Mast za oko
S. Mast za oči. 2 x na dan nanijeti mast na rub očne vjeđe bolesnog oka. f!
C. Farmaceutski oblici za primjenu uuho t:!
Kapi za uho Rp/ Dexamethason-Neomycin ottoguttae
~
S. Kapi za uho. 3x na dan ukapati 4 kapi u bolesno uho.
~
D. Farmaceutski oblici za primjenu udebelo crijevo
Čepići ~
Rp/ Lumidol suppostitoria
S. 2x na dan uvesti 1 čepić u crijevo.
t!
~
e
~ I
E
E. Farmaceutski oblici za primjenu u radnicu
Vaginalne tablete
Rp/ Medazol vaginalettae
S. Izvana. Svaku večer tijekom 1Odana uvesti 1 vaginaletu duboko u rodnicu.
Vaginaletu treba prethodno namočiti nekoliko sekunda u vodu.
F. Ljekoviti oblici za primjenu na sluznicu usne šupljine i gornjih dišnih putova

Aerosoli (raspršivači). U dijelu Signatura potrebno je prije upute za uporabu napisati
Izvana, kako bi se upozorilo na to da se lijek ne smije uzeti oralno.
Rp/ Lidokain sprey
S. Izvana. Za anesteziju sluznice usne šupljine primijeniti 2 uštrcaja po kvadrantu sluznice, ne
više od 3 uštrcaja unutar 30 minuta.
Farmakografija 109
C
3.5 Magistralni pripravci

~,
!!
~I
~[
t:
~
Vidi str. 98. Rabe se uglavnom pripravci namijenjeni za vanjsku uporabu (npr. kreme, e:
paste, masti, kapi za nos i uho). Od pripravaka za unutarnju primjenu rabe se samo suspen-
~
zija s antacidnim učinkom i podijeljeni prašak. Popis određenih magistralnih pripravaka
zajedno s tvarima koje ulaze u njihov sastav, i koji se mogu dobiti preko HZZO-a, nalazi
se u Registru lijekova u Hrvatskoj, kojeg svake godine obnavlja i tiska Udruga poslodavaca
e
u zdravstvu. ~
Uputu liječnika (Signatura) ljekarnik točno prepisuje na naljepnicu koja se nalazi na
pakiranju magistralnog pripravka. Naljepnica je bijele boje ako je riječ o pripravku za unu- e
tarnju uporabu, odnosno crvene boje ukoliko se radi o pripravku za vanjsku uporabu.
~
MAGISTRALNI PRIPRAVCI SA SISTEMSKIM UČINKOM. Za peroralno uzimanje ma-
gistralnih lijekova u obliku otopina, bolesnika će se najčešće uputiti da propisanu jednu e!
dozu lijeka uzme jednom velikom žlicom koja sadrži 15 mL (približno 15 g), ili jednom
malom žlicom (žličicom) koja sadrži 5 mL (približno 5 g). To je jedino mjesto na receptu ~
za magistralne i galenske pripravke, na kojem se umjesto mase spominje volumen. Dozira-
nje velikom žlicom ili malom žličicom nije točno zbog razlika upotrebljivog pribora, te ~
zbog različitih relativnih gustoća pripravaka. Potpuno je jasno da pretvorba 15 g u 15 mL
nije precizan postupak. ~
Terapijske doze. Pojedinačna terapijska doza je količina aktivne tvari koja se odjednom
~
primijeni. Terapijske doze vrijede za odrasle, a najčešće su prikazane u rasponu od najmanje
do najveće (vidi str. 115, 136-141). Odabir pojedinačnih terapijskih doza uvijek je indivi-
~
dualan.
Maksimalne doze (Vidi str. 115, 136-141) U tablici se, uz pojedinačnu terapijsku do- ~
zu određene djelatne tvari, može nalaziti: maksimalna pojedinačna i maksimalna dnevna
doza. (Maksimalne su doze najveće količine ljekovitih tvari uzete pojedinačno ili tijekom e
24 sata, koje obično ne uzrokuju toksične nuspojave.) Maksimalne su doze tiskane masno i
označene uskličnikom(!). Prvi masno tiskani broj maksimalna je pojedinačna doza (smije ~
se uzeti odjednom), a drugi masno tiskani broj je maksimalna dnevna doza (smije se uzeti
tijekom 24 sata). ~
11 Q FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
e
e-
Magistralni pripravci za vanjsku primjenu
Kod izrade magistralnih pripravaka za vanjsku primjenu, terapijske koncentracije djelat-
nih tvari i pomoćne tvari treba potražiti na str. 136-141.
Specifično znakovlje
Dva križa (tt) označuju sredstva vrlo jakoga djelovanja, koja u većoj količini uzrokuju
smrtonosno otrovanje ( Venena ). To su Remedia claudenda.
Jedan križ (t) imaju sredstva koja u većoj dozi ili duljom primjenom mogu uzrokovati
toksična djelovanja. To su Remedia separanda.
Paragraf(§) imaju opojne droge. Za njihovo propisivanje vrijede također posebni pro-
pisi.
Izdavanje i označavanje magistralnih pripravaka

Prema Pravilniku, magistralni se pripravci izdaju u pakiranju prilagođenom farmaceut-
skom obliku pripravka, i to:
tekućine u bocama uskog grla (lat. ad vitrum ),
1. suspenzije i tekući puderi u bocama širokoga grla (lat. ad vitrum collo amplo ),
2. masti i paste u tubama ili plastičnim posudama (lat. ad tubam, iliad scatulam .... ),
3. masti za oči u sterilnim tubama,
4. kapi za oči u sterilnim bočicama s ugrađenom kapaljkom (lat. ad vitrum guttatorium,
ad vitrum cum instillatore)
5. nepodijeljeni prašci u okruglim kartonskim ili plastičnim kutijama (lat. ad scatulam)
6. podijeljeni prašci mase do 1 g, ovisno o prirodi tvari u sastavu praška, u ljekovitim žela-
tinoznim, škrobnim kapsulama ili zamotcima od glatkog bijelog ili voštanog papira,
7. čajevi u papirnatim vrećicama u kartonskoj složivoj kutiji (lat. ad sacculus),
8. supozitoriji i globule pojedinačno uvijene u aluminijsku foliju u kartonskoj kutiji.
Primjeri za propisivanje magistralnih pripravaka koji su u uporabi

:!li
I
A. Tekući pripravci
~~
• Otopine (vidi i str. 87)
U ovom obliku se propisuju lijekovi koji se rabe u različite svrhe: npr. za mazanje (litus),
!!I obloge (fomentum) pranje (lotiones), utiranje (infricatio), grgljanje (gargarisma) i ostalo.
Kao otapalo, pri primjeni lijeka na kožu koristi se voda, etanol, glicerol, ulja itd. Prigodom
!!I Farmakografija 111
!I
!I
~
t
primjene lijeka na sluznice kao otapalo (vehikul) upotrebljavaju se voda, glicerol i rjeđe ulja.
Ukupna količina magistralnoga pripravka ovisi o mjestu primjene, površini oboljelog mje-
sta i neposrednoj liječnikovoj odluci, a uobičajeno iznosi od 50 do 250 g, iznimno 1000 g.
PRIMJER
Mentholum, solutio (antipruriginozum)
i i i
djelatna tvar oblik lijeka terapijska namjena
Za pripremu otopine za vanjsku primjenu (Se) Mentholum se koristi u terapijskim kon-

centracijama od 1-3%, a vehikul je etanol.
Princip propisivanja:
1. Odabrati terapijsku koncentraciju aktivne tvari.
2. Odabrati vehikul i željenu ukupnu količinu.
3. Izračunati količinu aktivne tvari u odnosu na određenu količinu vehikuluma.
-•
Rp/ Mentholi 2,0 12% /1-3%, 10% (npr. odabrana 2% koncentracija)/
Aethanoli diluti ad 100,0
M.f. solutio
D.S. Izvana. 3 puta dnevno namazati oboljela mjesta.
Acidum salicylicum (I%), Acidum benzoicum (10%), Iodi solutio aethanolica (15%),
(Aethanolum dilutum) (sredstvo protiv gljivica na koži - antimikotik)
Pripravak je sastavljen iz glavne i pomoćnih djelatnih tvari u zadanim terapijskim kon- ...i
centracijama(%) i uz naznačen vehikul.
.i
Rp/ Acidi salicylici 2,0 II%
Acidi benzoici
lodi solutionis aethanolicae
20,0 110%
30,0 115% -•
Aethanoli diluti
M.f. solutio
ad 200,0 •-
D.S. Izvana. 3 x dnevno namazati oboljela mjesto.
•-
• Suspenzije (tekući puder, pasta aquosa)
Vidi i str. 87-88. Ovaj oblik magistralnog lijeka se vrlo često koristi u dermacologiji. •
Uobičajene količine koje se propisuju su između 50 do 250 g.
•-
PRIMJER: Ammonii sulfogyrodalas, Sulfurpraecipitatum, pasta aquosa (u dermatolo-
giji za rozaceju) •..
Rp/ Ammonii sulfogyrodalatis
Sulfuris praecipitati
5,0 15%
2,5 12.5% •
•-
•
•-
Talci
Zincioxydi
Glyceroli aa 15,0
Aquae purificatae ad 100,0
M.f. pasta aquosa
D. ad vitrurn collo amplo
S. Izvana, za mazanje. Prije upotrebe promućkati.
B. Polučvrsti pripravci
• Ljekovite masti
Vidi str. Količina ljekovite masti koja se propisuje ovisi o veličini površine na koju se
mast nanosi. Uobičajena količina je od 50 od 250 g. Izdaju u plastičnim ili staklenim kuti-
jama.
PRIMJERI: Ammonii sulfogyrodalas, unguentum (ancipiodermacik), (mast je poznata
pod zaštićenim imenom Ichcyol, a posjeduje jaku antibakterijsku aktivnost)
Rp/ Ammonii sulfogyrodalatis 10,0 120%
Excipientis ad unguenta ad 50,0
M.f. unguenturn
D. adollam
S. Izvana. Jedanput na dan namazati oboljelo mjesto.
• Magistralne masti za djecu
Balsamum peruvianum, unguentum (za dječji svrab) (napomena: primjenjuje se u četiri

različite terapijske koncentracije: 5, 10, 15 i 20%, a kao vehikul služi Vaselinum album).
Uobičajena količina koja se propisuje je od 50 do 100 g.
Rp/ Balsami peruviani 5,0

Vaselini albi ad 100,0
M.f. unguenturn
D.S. Izvana za mazanje
• Kreme
Vidi str. 88-89. Uobičajene količine koje se propisuju iznose od 50 do 250 g.
PRIMJER: Hydrocortisonum, cremor (belobaza), anciflogiscik (pomoćna tvar je gotovi li-
jek, ej. Belobaza, vidi str. 89, 123).
Rp/ Hydrocortisoni 0,5 I0,1-0,5%
Belobaza ad 100,0
M.f. cremor
D.S. Izvana za mazanje
FarmakografiJa 113
• Paste
Vidi str. 89. Uobičajene količine koje se propisuju iznose od 50 do 250 g.
PRIMJERI
Lithanthracum pyrolei, pasta (antiseptik)

Rp/ Pyrolei lithanthracis 5,0 I10%
Zinci oxydi pastae ad 50,0
M.f. pasta
D.S. Izvana. Jedanput dnevno namazati oboljela mjesto.
Bismuti subnitras, Bismuti subcarbonas, pasta (adstrigens)

Kod ovog pripravka je terapijska koncentracija praškastih djelatnih tvari veća od 40%,
pa se kao vehikul rabi samo masna podloga (npr. Vaselinum flavum).
Rp/ Bismuti subnitratis 124%
Bismuti subcarbonatis aa 24,0 124%
Vaselini flavi ad 100,0
M.f. pasta
D.S. Izvana. 2 puta na dan namazati oboljela mjesto.
C. Kruti oblici
Vidi str. 90.
• Prašci za vanjsku primjenu ( Conspergentia, puderi, prašci za posipanje). Prašci za
posipanje izdaju se u kutijama u količini od SO do 100 g. Pomoćne tvari su talk i cinkov
oksid.
PRIMJER:Bismuti subgallas, conspergens (adstrigens)
Rp/ Bismuti subgallatis 50,0 ISO%
Zinci oxydi
Talci aa ad 100,0
M.f. conspergens
D. ad scatulam
S. Izvana, za posipanje. ~-
~- I
li. Farmaceutski oblici za unutarnju primjenu
A. Tekući oblici
Vidi str. 90. Suspenzije s antacidnim učinkom preporučuju se propisivati u bočicama saši-
rokim grlom ukoliko je sadržaj čvrstih čestica 40%. Ukupne količine su između 1SO i 300 g.

-.
PRIMJER
Bismuti subnitras, Natrii citras, suspensio (antacid)
t t t t
djelatna tvar djelatna tvar oblik lijeka terapijska namjena
Bismuti subnitras U. 5-10%; Pa .. 10-30%; Susp.(Ma.), Ps. 2-4 x 0,25-1,0: 2,0!, 6,0! (Vidi str. 137)
Susp. (Ma.)., 2-4 X 0,25-1,0: 2,0!, 6,0!

t t t t
učestalost dnevnog raspon terapij- maksim. pojedi- maksim. dnevna
uzimanja doza skih doza načna doza doza
Natrii citras Susp. 2-3 x 2,0 (Vidi str. 139)

Načelo propisivanja je sljedeće
1. Odabrati terapijsku dozu djelatne tvari koju bolesnik mora dobiti jednokratnim uzima-
njem lijeka, tj. u jednoj velikoj ili maloj žlici.
2. Odabrati ukupan broj terapijskih doza (od 10 do 20) koji želimo propisati bolesniku
( količina dostatna za 6-7 dana).
3. Izračunati ukupnu količinu lijeka (dobije se množenjem odabranog broja doza s volu-
menom žlice koji odaberemo /5mL ""5g ili 15 mL"" 15g/. Dobiveni se umnožak ispiše
nakon odabranog vehikula i riječi ad.)
4. Pomnožiti odabranu terapijsku dozu s odabranim brojem doza, kako bi se dobila ukup-
na količina aktivne tvari u ukupnoj količini lijeka.
5. Ako se želi dodati korigens, npr. sirup, propisuje ga se 10% u u odnosu prema ukupnoj
količini lijeka.
Rp/ Bismuti subnitratis 40,0 12,0 (odabrana pojedinačna terapijska doza)
Natrii citratis 40,0 12,0 (odabrana pojedinačna terapijska doza)
Aquae purificatae ad 300,0 (odabrano: I velika žlica i 20 pojedinačnih terapijskih doza)
M.f. suspensio
D. ad vitrum collo amplo
S. 3 puta dnevno između obroka popiti 1 veliku žlicu. Prije upotrebe promućkati.
ili
Rp/ Bismuti subnitratis 12,0 (odabrana pojedinačna terapijska doza)
Natrii citratis aa 40,0 12,0 (odabrana pojedinačna terapijska doza)
Aquae purificatae ad 300,0 (odabrano: I velika žlica i 20 pojedinačnih terapijskih doza)
M.f. suspensio
D. ad vitrum collo amplo
S. 3 puta dnevno između obroka popiti I veliku žlicu. Prije upotrebe promućkati.
Farmakografija 115
ll~
I~
I
B. Kruti oblici
Prašci (Vidi str. 91)

• PODIJELJENI (PULVERES DIVISI). Ukupni je broj prašaka koji se najčešće propisuje od 10 do
20 komada. Propisivanje magistralnog lijeka u obliku pulveres divisi danas je vrlo rijetko. Primjer u ovom
tekstu odnosi se na recept iz Registra lijekova. Podijeljeni prašci se mogu propisivati na dva načina.
- Metoda divizije: odredi se ukupna količina djelatne tvari i vehikula, a u supskripciji se naznači na koliko
jednakih dijelova (ej. jednakih prašaka) treba razdijeliti tu količinu (Divide in doses aequales No .... ).
- Metoda dispenzije: propiše se količina aktivne tvari (i vehikula) samo za jedan prašak, a u supskripciji
se naznači koliko takvih prašaka treba otpremiti (Dentur tales doses No ... )
PRIMJERI: Natrii phosphatis monobasica (1,094), Natrii phosphatis dibasica an-
hydrous (0,188), dosipulvis (rezistentni hipofosfatemički rahitis
• Metoda divizije: • Metoda dispenzije

Rp/ Natrii phosphatis monobasica 54,7 Rp/ Natrii phosphatis monobasica 1,094
Natrii phosphatis dibasica anhydrous 9,4 Natrii phosphatis dibasica anhydrous 0,188
M.f. pulvis M.f. pulvis
Divide in doses aequales No L (quinqua- Dentur tales doses No L (quinquaginta)
gima) S. 4 x dnevno popiti 1 prašak
S. 4 x dnevno popiti 1 prašak
• NEPODIJELJENI. Vidi str. 91. Doziranje nepodijeljenih prašaka obavlja se jednom ma-
lom žlicom, pa je zbog nejednakog punjenja male žlice i razlika u relativnoj gustoći
prašaka nemoguće točno doziranje. Broj malih žlica koje čine jednu terapijsku dozu
treba pogledati na str. 136-141. Nepodijeljeni se prašci izdaju u kutijama; kod ovih se
pripravaka djelatnoj tvari ne dodaje ni vehikulum, niti korigens. Ukupna količina je od
50 do 100 g.
PRIMJER: Carbo medicinalis, pulvis ad scatulam ( adsorbens ili antidijaroik)
Rp/ Carbonis medicinalis 50,0
D. ad scatulam
S. 1 malu žlicu popiti s čašom vode nakon jela.
V. Farmaceutski oblici namijenjeni za unošenje utjelesne šupljine
A. Kapi za nos
Vidi str. 94. Ukupna količina ne bi trebala biti veća od 1Og, a u nosnicu se ukapava 3 do
5 kapi. U obliku kapi za nos propisuju se vazokonstriktori.

-
------
Ephedrini chloridum, rhinoguttae (vazokonstriktor)

Rp/ Ephedrini chloridi 0,1 ll-3% (odabrano 1%)
Aquae purificatae ad 10,0
M.f. rhinoguttae
D. ad vitrum guttatorium
S. Kapi za nos. 2 puta dnevno ukapati po 3-4 kapi u svaku nosnicu.
B. Kapi za oko
Vidi str. 94-95
PRIMJER: Homatropini bromidum, oculoguttae (midrijatik)
Rp/ Homatropinibromidi 0,1 I0,5-1% (odabranol%)
Aquae pro injectione ad 10,0 (Aquae redestillatae)
M.f. La. oculoguttae
S. Kapi za oči. 3 puta dnevno kapati 1-2 kapi u svako oko
C. Kapi za uho
Vidi str. 95. Ukupna količina ne bi trebala biti veća od 10,0 g (iznimno do 20 g), a u
bolesno se uho ukapava 4 do 5 kapi. Uglavnom imaju antiseptičko djelovanje.
PRIMJER: Natrii tetraboras, otoguttae (antiseptik) (glicerol)
Rp/ Natrii tetraboratis 0,4 14%
Glyceroli ad 10,0
M.f. otoguttae
S. Kapi za uho. 3 puta dnevno ukapati po 4-5 kapi u svako uho.
D. Čepići za primjenu u debelo crijevo

Vidi str. 95. Ljekarne moraju imati propisane uvjete ako žele pripremati čepiće u obliku
magistralnih pripravaka. Propisuju se, kao i prašci, metodom divizije i dispenzije.
PRIMJER: Morpini chloridum, suppositoria (opioidni analgetik)
Metoda divizije
Rp/ Morphini chloridi 0,2 I0,008-0,02; 0,03!, 0,1 !
Cacao Olei ad 20,0
M. fiant suppositoria No X (decem)
D.S. Kod bolova 2 puta dnevno uvesti 1 čepić u crijevo.
Farmakografija 117
-
c; •
!" 'I
-
e 11
e 11
IV. Ljekoviti oblici biljnih droga

Čajevi ~ 11
Čajevi se propisuju u količini od 50 do 100 g. Izdaju se u vrećici (ad sacculum) ili ako
sadrže lako hlapljive tvari, u kutiji (ad scatulam). Doziraju se malom ili velikom žlicom, a
e 11
kao vehikul propisuje se šalica vode (oko 200 mL). Primjenjuju se kao vodene iscrpine, a e li
,.
pripremaju se prema uputi.
~ li
~ li
~ li
~ ,.
li
f li
I•
e li
,.
e li
,.
e ..li
i
! li
,.
e I
,.li
~ ,.li
e· li
,.
e I
,.li
e.- I
li
I"
~-
•
__ ,
.-·
.~
e::
~
I
~ l
I
3.6. Propisivanje galenskih pripravaka
Vidi str. 98, 100-103. Kod pripravaka za unutarnju primjenu propisuje se ukupna koli-
čina, a budući da je uglavnom riječ o otopinama, mora se iz Terapijskih doza (str. 136-141)
prepisati točna uputa, tj. veličina žlice ili broj kapi (koji čine jednu terapijsku dozu), te koli-
ko se puta na dan lijek mora uzeti. Galenski pripravak za vanjsku primjenu je pripravljen
u određenoj koncentraciji, koja može biti terapijska ili veća od terapijske. Ako određena
koncentracija pripravka čini i terapijsku koncentraciju, na receptu se propisuje nerazrijeđen
(100%) pripravak, tj. naznači se samo službeni naziv i željena količina. Ako je pak priprem-
ljen u koncentraciji koja je veća od terapijske u kojoj se uporabljuje, liječnik ga je dužan na
receptu razrijediti na terapijsku koncentraciju. Terapijske koncentracije za pojedine galen-
ske pripravke nalaze se na str. 142-143.
Althaeae sirupus, sirupus (mucilaginozum, za ublažavanje kašlja)

Rp/ Althaeae sirupi 100,0 13-6 x I ž
D.S. Kod jakog kašlja 3 puta dnevno popiti I veliku žlicu.
Tinctura amara, guttae (amarum)

Rp/ Tincturae amarae 50,0 IG. 2-3x 50 k-1/2 m.ž.)
S. Tri puta dnevno, pola sata prije obroka popiti SO kapi
Valerianae tinctura, guttae (sedativ)

Rp/ Valerianae tincturae 30,0 IG. 2-4x 50 k- m.ž.
S. Dva puta dnevno popiti SO kapi
Camphorae solutio aethanolica, solutio ( iritans)

Ovaj pripravak rabi se u koncentracijama od 50 do 100% najčešće kao tekućina za ob-
loge. Ako se upotrebljava u koncentraciji manjoj od 100%, potrebno ga je na terapijsku
Farmakografija 119
koncentraciju razrijediti s odgovarajućim otapalom, koje je naznačeno uz terapijsku kon-
centraciju aktivne tvari.
Rp/ Camphorae solutionis aethanolicae 50,0 ISO%
M.f. solutio
D.S. Izvana. 2 x dnevno namazati oboljelo mjesto.
Ako se pripravak korist nerazrijeđen ( 100%), piše se samo ukupna količina.

Rp/ Camphorae solutionis aethanolicae 50,0 I100%
D.S. Izvana. 2 x dnevno namazati oboljelo mjesto
Atropini sulfatis oculoguttae, oculoguttae (midrijatik)

Rp/ Atropini sulfatis oculoguttarum 10,0 1100%
S. Kapi za oči. 3 puta dnevno kapati 1-2 kapi u svako oko.
Literatura
1. Pravilnik o načinu razvrstavanja lijekova te propisivanju i izdavanju lijekova (NN, 123/05)
2. Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima (NN, broj 71/2007)
3. Pravilnik o načinu propisivanja i izdavanja lijekova na recept. Hrvatski zavod za zdravstveno osiguranje,
2006.
4. Kunec-Vajić E i sur. Vježbe iz farmakologije. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1991.
S. Dragutin Tomić. Terapijske doze, oblici lijekova i sinonimi. Šesto izdanje. Medicinska naklada-Zagreb,
1995.
6. Senjković M, Petričić V, Bećirević M. Oblkikovanje lijekova. Praktikum. Sveučilište u Zagrebu, Farmaceut-
L
sko-biokemijski fakultet, Zagreb, 1996.
L
L
L
L
3.7. Propisivanje magistralnih i galenskih
pripravaka u praksi liječnika primarne
zdravstvene zaštite
Venija Cerovečki-Nekić, Martina Kavur
Propisivanje lijekova među najčešćim je postupcima koje liječnik opće/ obiteljske

medicine primjenjuje u bolesnika. Značajke su dobrog propisivanja: odabir najučinkovicijeg
lijeka, uz najmanji rizik, najmanji trošak te poštivanje bolesnikova izbora. U donošenju
odluka o propisivanju lijekova liječnici moraju bici stručno neovisni. Temeljni su kriteri-
ji pri prosuđivanju njihovih odluka jesu li lijekovi propisani prema pravilima medicinske
znanosti i struke te jesu li tim propisivanjem na najvećoj mogućoj stručnoj razini opskrbili
bolesnike za koje su odgovorni. Uz velik izbor i ponudu tvorničkih preparata liječnici pone-
kad rabe magistralne i galenske pripravke
Za analizu ukupnog propisivanja i učestalosti izdavanja magistralnih i galenskih prip-
ravaka, korišteni su podaci iz Ljekarne Ljubić, Kavur, Šabić koja se nalazi u Zdravstvenoj
stanici Dugave-Travno u Novom Zagrebu u sklopu Doma zdravlja Zagreb-Centar. U toj
zdravstvenoj stanici radi 11 liječnika obiteljske medicine, dva pedijatra, dva liječnika škol-
ske medicine, dva ginekologa i sedam stomatologa koji pružaju primarnu zdravstvenu zašti-
tu za oko 30 000 osoba koje pretežita stanuju u naseljima Dugave i Travno.
Prema dostupnim podaccima, izradba, odnosno izdavanje ovakvih pripravaka u stal-
nom je padu. Prateći godišnje izdavanje lijekova na recept, razvidna je da izdavanje takvih
pripravaka čini manje od 1% svih izdanih recepata.
Prosječno se tijekom jednoga tjedna u ljekarni izda oko 2 200 recepata koje su propisali
liječnici, od kojih je samo 20 (0,9%) recepata magistralnih i galenskih pripravaka. Postotak
izdavanja pripravaka nešto je veći ako se uzme u obzir ono što se u ljekarni izdana preporu-
ku liječnika, ali nije na lisci HZZO-a. Uzimajući u obzir i te, dodatne recepte učešće troško-
va za magistralne i galenske preparate kreće se oko 1,5% ukupnoga troška svih propisanih
lijekova.
Farmakogranja 121
~ I
~I
Magistralni pripravci izdavani tijekom 2006. godine
Rp/ Zincioxydi \25% Rp/ Formaldehydi solutiones 10,0 \10%

Talci aa 25,0 \25% Aethanoli diluti ad 100,0
Vaselini albi ad 100,0 I M.f. solutio
M.f. pasta D.S. Izvana. Tekućina protiv znojenja
D.S. Izvana, za mazanje nogu
Aethylis aminobenzoatis 2,0 \2%

Rp/ Benzylis benzoatis 60,0 \20%
e'
Rp/
Aethylis aminobenzoatis 15,0 15%
Talci 19,0 I
i?:'
Zincioxydi 19,0 I
M.f. solutio
Glycerol I D.S. Izvana. 4 x dnevno namazati obo-
~I
Aethanoli diluti aa 20,0 I

ljelo mjesto (sredstvo protiv liječenja
Aquae purificatae ad 100,0 ~ I
svraba).
M.f.suspensio (pasta aquosa)
D.ad vitrum collo amplo cum penicillo ~I
Rp/ Rivanoli 1,0 \1%
S. Izvana. Mazati ujutro i navečer oboljela
Talci
mjesto.
Zincyoxydi
Prije upotrebe dobro promućkaj!
Glyceroli aa 15,0
Aquae purificatae ad 100,0 ~ I
(Napomena Aethylis aminobenzoas poznat je i
pod nazivom Anaesthesinum) M.f. pasta aquosa
D. ad vitrum collo amplo ~ I
S. Izvana, za mazanje. Prije upotrebe pro-

Rp/ Acidi salicylici 2,0 12%
mućkati.
Resorcinoli 1,0 11%
Rp/ Sulfuris praecipitati \10% ~I
M.f. solutio
Ammonii sulfogyrodalatis aa 5,0 110%
D.S. Izvana. Utrljati u vlasište.
Zinci oxydi pastae ad 50,0 ~I
M.f. pasta
Rp/ Hexamethylenetetramine 10,0 \10% D.S. Izvana, za mazanje. ~I
Talci 25,0 125%
Zincioxydi 25,0 \25% Rp/ Acidi salicylici 0,5 \1%
Glyceroli Mentholi 0,2 10,4%
Aquae purificatae aaad 100,0 Phenoli 0,3 10,6%
M.f. pasta aquosa Camphorae 0,5 11%
D. ad vitrum collo amplo Olei Amygdalae 5,0 110%
S. Izvana. Tekući puder protiv znojenja Zinci oxydi pastae ad50,0
nogu. Prije upotrebe promućkati. Jedan M.f. pasta
put dnevno namazati stopala. D.S. Izvana, za mazanje (protiv ozeblina)

Ponekad se za izradu magistralnog lijeka kao djelatna koristi originalni lijek, kako bi
se dobio pripravak s manjom koncentracijom djelatne tvari. U dolje navedenim primjeri-
ma, originalni lijekovi su Beloderm krema, u kojoj 1 g kreme sadrži 0,5 mg betametazona
(terapijska koncentracija 0,05% ), te Afloderm krema, u kojoj 1 g kreme sadrži 0,5 mg alko-
metazon-dipropionata. U navedenim primjerima podloga je također originalni lijek ( indi-
ferentna podloga u obliku kreme), tj. Belobaza, a terapijske koncentracije betametazona i
aklometazona su manje, tj. 0,01 % i 0,02%.
Rp/ Beloderma krema 6,o 10,01%
Belobaza ad 30,0
M.f.cremor
D.S. Izvana, za mazanje.
(izračun: 1 g kreme sadrži 0,5 mg betametazona, tj. terapijska koncentracija je 0,05%. U 6 g Beloderm
kreme nalazi se 3 mg betametazona. U odnosu na ukupnu količinu Belobaze ad 30 g, terapijska koncentracija
je 0,01%)
Ili
Rp/ Beloderm krema 4o,o 10,02% Rp/ Afloderm krema 6,o 10,01%
Belobaza ad 100,0 Belobaza ad30,0
M.f. cremor M.f. cremor
D.S. Izvana, za mazanje. D.S. Izvana za mazanje.
Rp/ Afloderm krema 4o,o 10,02%

Belobaza ad 100,0
M.f.cremor
D.S. Izvana, za mazanje.
Farmakografija 123
~I
~
~:
1
3.8. Propisivanje magistralnih i galenskih ~I
~
pripravaka u stomatološkoj praksi
Kata Rošin-Grget li!'
~
e·
Stomatolog u svojoj praksi propisuje lijekove koji se primjenjuju lokalno i/ili sistemno. e·
Lokalno se najčešće primjenjuju na sluznicu usne šupljine u obliku tekućine za mazanje
(litus oris) i grgljanje (gargarisma) ili u obliku tableta (pastila) za sisanje (oriblettae). e·
Kruti oblici lijekova poput nepodijeljenih prašaka ili čajeva također se mogu propisati za
pripremu voda za grgljanje. Tekućine za mazanje usne sluznice propisuju se u količini od 20 e:
do 30 g, a primjenjuju se s pomoću kista (cum penicillo ). Terapijske koncentracije djelatnih
tvari za litus oris navedene su u Terapijskim dozama (str. 136-141 iza kratice Sm. /Solutio e:
promucosae/). Kao vehikul često se uzima glicerol ili tinktura mire (Tinctura Myrrhae).
~.
Na taj način djelatna tvar bolje prianja na sluznicu i djeluje dulje. Vode za grgljanje obično
se propisuju u koncentriranom obliku, a terapijska razrjeđenje postiže se miješanjem ne-
koliko kapi ili ½ do 1 kavene žlice ili 1-2 velike žlice lijeka s čašom ( 150 mL) mlake vode.
e:
Koncentracije su navedene u Terapijskim dozama (str. 136-141) iza kratice Ga. (garga- ~
risma). Za lokalni učinak na desni mogu se propisati masti ili gelovi s u vodi topljivim
vehikulom, npr. Glyceroli unguentum. Lokalno se na sluznicu usne šupljine primjenjuju e2.
antiseptici, adstringensi, lokalni anestetici, mucilaginosa, antifungici, antiRogistici. Na
površinu zuba primjenjuju se sredstva za prevenciju karijesa u obliku otopina, gelova ili ~-
lakova. Katkad se lijek namijenjen sistemnoj primjeni prethodno otapa u ustima u nakani
e!_ I
da razvije i lokalni (topikalni) učinak kao npr. tablete s fluoridima koje se rabe u prevenciji
karijesa. U uputi treba istaknuti da se otope u ustima. Zbog dostupnosti gotovih tvorničkih
I
!!!. I
preparata stomatolozi sve rjeđe propisuju magistralne i galenske pripravke.

~I
I
Primjeri magistralnih i galenskih pripravaka
Čajevi (species)
I
~I
Althaeae radu:, species-gargarisma (mucilaginozum)

~I
I
Rp/ Althaeae radicis 50,0 I m. ž. na šalicu vode I
D. ad sacculum
S. Izvana. Za grgljanje, 1 malu žlicu preliti šalicom hladne vode (ostaviti stajati 60 min).
e. - I
I
~
i
~I
I
I
~i
i,.;- I
i;:::'
I
Chamomillae flos, species-gargarisma (antiseptik i antiflogistik)
Rp/ Chamomillae floris 50,0 I l ž na šalicu vode
D. ad sacculum
S. Izvana. Za grgljanje, 1 velika žlica na šalicu vrele vode.
Salviae folium, species-gargarisma (antiseptik i adstringens)

Rp/ Salviae folii 50,0 I l ž na šalicu vode
D. ad sacculum
S. Izvana. Za grgljanje, 1velika žlica na šalicu vrele vode.
Tinkture (tincturae)
Chamomillae tinctura, gargarisma (antiflogistik)
Rp/ Chamomillae tincturae 180,0 I 80 k - ½ ž na čašu vode
D. S. Izvana. Za grgljanje, ½ velike žlice na čašu vode.
Salviae tinctura, gargarisma (adstringens)

Rp/ Salviae tincturae 180,0 I 80 k- ½ ž na čašu vode
D. S. Izvana. Za grgljanje,½ velike žlice na čašu vode.
Salviae tinctura, litus oris (adstringens)

Rp/ Salviae tincturae 30,0 I 100%
D. cum penicillo
S. Izvana. Za mazanje sluznice usta.
Tormentillae tinctura, gargarisma (adstringens)

Rp/ Tormentillae tinctura 50,0 I 40 k - ½ m. ž. na čašu vode
D. S. Izvana. Za grgljanje½ male žlice na čašu vode.
Tinctura adstringens, litus oris (adstringens)

Rp/ Tincturae adstringens 30,0
D. cum penicillo
S. Izvana. Za mazanje desni.
(Napomena: Tinctura adstringens sadržava: 32% Salviae tinctura, 32% Tormentillae

tinctura, 32% Myrrhae tinctura, 2% Menthae piperitae aetheroleum i 2% Lidocaini hydroc-
hloridum. Primjenjuje se 20 kapi u čaši vode za grgljanje ili nerazrijeđeno kao litus oris.)
Farmakografija 125
~,~,
rr
Otopine {Solutio)
... II
Chlumsky solutio, solutio (odontoantiseptik)

r.
Rp/ Chlwnsky solutionis 50,0 1100%
D. advitrwn
S. ad manwn medici
(Napomena: Clumsky solutio sadržava 30% Phenolum, 60% Camphora i 10% Aetha-
nolum conc.)
Hydrogenii peroxydi solutio diluta, gargarisma (antiseptik)

Rp/ Hydrogenii peroxydi solutionis dilutae 100,0 I 1-3 ž na čašu vode
D. S. Izvana. Za grgljanje, 2 velike žlice na čašu vode
Menthae piperitae aetheroleum 1% (aethan.), gargarisma (antiseptik)

Rp/ Menthae piperitae aetherolei 50,0 I 10-20 k na čašu vode E•
D. ad vitrum guttatoriwn
S. Izvana. Za grgljanje, 1Okapi na čašu vode.
Hexetidinum solutio 0,1 %, solutio (antiseptik)

Rp/ Hexetidini solutionis 200,0 I 2-3 x na dan 1 žlicu
D.advitrwn
S. Izvana. Za grgljanje, 2 x na dan 1 veliku žlicu
Miradent solutio, guttae, (odontoanestetik)

Rp/ Miradent solutionis 10,0
D. S. Izvana. Za mazanje desni (2-3 kapi nanijeti sa štapićem)
(pri otežanom nicanju zubića)
(Napomena: Miradent sadržava 6% Chamomillae extractum fluid., 0,4% Myrrhae tin-

cturae, 0,34 % lidocaini chloridum)
Ljekovite masti i galerte

Rp/ Grožđana mast 5,0
D. S. Izvana. Za mazanje usnica
(Napomena: Grožđana mast ili Ceratum labiale sadržava Cera alba 8%, Cetaceum
20%. Paraffinum liquidum 71,5% i Bergamottae aetheroleum 0.5%)

Rp/ D-panthenoli unguentum 40,0
D. S. Izvana. Za mazanje usnica.
Rp/ Lidocaini geli sterilisati 25,0

D. S. Ad manum medici.
Paste
Pasta Zinci oxydum, pasta (adstringens)

Rp/ Pastae Zinci oxydi 30,0 I100%.
D. S. Izvana. Za mazanje usnica.
Farmakografija 127
•
•.
•
i
e. :
!!.
e.. I
e, I
I
I
I
e..
i
e.. I
I
i
e..
C. :
I
~:
'
t!..:
i
~ :
I
~I
I
;:,i
iii
ii
~
~
4.
~
~ PRILOZI
!I
!I
!I
!I
!I
~
!I
~
~
4. 1. Kratice koje se najčešće uporabljuju
tijekom pisanja recepta
aa ana partes aequales na jednake dijelove

ad ad do
adlib. adlibitum po volji
ad.oll. ad ollam u lončić
adman.med. ad manum medici na ruke liječnika [:
ad sacc. ad sacculum u vrećicu
ad set. adscatulam u kutiju
ad us. ext. ad usum externum za vanjsku uporabu
ad us. int. ad usum internum za unutarnju uporabu
ad us. prop. ad usum proprium za vlastitu uporabu
ad vtr. ad vitrum u bočicu
ad vitr. collo ampl. ad vitrum collo amplo u bočicu širokoga grla
ad vitr. nigr. ad vitrum nigrum u tamnosmeđu bočicu
ad vitr. gutt. ad vitrum guttatorium u bočicu za kapanje
add. adde dodaj
adde instill. adde instillatorem daj kapaljku
aeq. aequalis jednak
~I
amar. amarus gorak
Amp. Ampulla ampula
~I
Aq.pur. Aqua purificata destilirana voda
C. cum s, sa
conc. concentratus nerazrijeđen
D., Dent. da, detur, dentur daj, neka se da
D.S. da signa, detur signetur daj obilježi,
neka se da i obilježi
D.s.s.ven. Da sub signo veneni daj s oznakom otrova
Dent. tal. dos. dentur tales doses neka se dade takvih doza

dil. dilutus razrijeđen
Div. in part. (dos.) aeq. divide in partes (doses) aequales podijeli u jednake dijelove (doze)
F., f fiat, fiant neka bude, neka budu
f.l.a. fiat lege artis izradi prema postojećim
propisima (iz farmakopeje)
gtt.,gtts. gutta(ae), guttas kap(i), kapi (ak.)
lag.orig. lagena riginalis originalna boca
liquid liquidus tekući
M.,m. Misce, misceatur promiješaj, neka se
promiješaj
M.f. misce fiat promiješaj da bude
M.D.S. misce, da, signa promiješaj, izdaj, označi
non repet. non repetatur neka se ne ponovi
necesse est necesse est potrebno je
No.,Nr. numero broj
p. pars, partes dio, dijelovi
penic. penicillum kistić
phiol.orig. phiola originalis originalna cjevčica
pro adult. pro adultis za odrasle
pro infant. pro infantibus za djecu
pro med. pro medica za liječnika
q,s. quantum satis koliko je potrebno
rep. repetatur neka se ponovi
Rp. recipe uzmi
s., s. Signa, signetur označi, neka se označi
sacc. sacculus vrećica papirnata
scat., set. scatula kutija

simpl., spl. simplex jednostavan
Ster.! Sterilisa, sterilisetur ! steriliziraj, neka se sterilizira
t.,tal. tales takvih
vitr.collo ampl. vitrum collo amplo boca sa širokim grlom
Prilozi 131
4.2. Kratice za najčešće magistralne i •
galenske pripravke
Uredili: Marija Macan, lnga Mandac, Jelena Osmanović
aethan. (solutio seu mixtura aethanolica) alkoholna otopina ili mješavina

A. ( auristillae) kapi za uho
Caps. (capsula) kapsula
Coll. (collyrium) voda za oči
Cr. (cremor) krema za kožu
Csp.
E.
(conspergens)
(emulsio)
puder, prašak za posipanje (druga je kratica Pp)
mlječina, emulzija •.
F.
Fo.
( infricatio)
(fomentum)
sredstvo za utiranje
tekućina za obloge
•..
Gtt. (guttae) kapi •
Ga. ( gargarisma) voda za grgljanje, ispiranje usta
I. (infusum) oparak
Ih. ( inhalatio) inhalacija
i.m. (injectio intra muscullaris) injekcija u mišić
i.v.
i.se.
(injectio intravenosum)
(injectio subcutanea)
intravenska injekcija
injekcija u potkožno tkivo
•..
Inf.
Inf. iv.
( infundibulum)
(infundibumlum intravenosum)
infuzijska otopina
otopina za intravensku infuziju
•.
Kaps. (kapsula) kapsula •..
L. (linimentum) mazilo
Li. (lingualettae) lingvalete •..
Lo. (lotio) losion
M. (maceratio) hladni naljev, macerat •
suspenzija, tekući puder
Ma
o.
(mixtura agitanda)
(oculoguttae) kapi za oči
•.
Or. (oriblettae) tablete za sisanje •.
•.
Otg. (otoguttae) kapi za uho
Pa. (pasta dermica) pasta za kožu
Pa.aq. (pasta aquosa) vodena pasta, tekući puder
Pd. (dosipulvis) podijeljeni prašak
Pp. (pulvis adspersorius) prašak za posipanje, puder
Ps. (pulvis ad scatulam) nepodijeljeni prašak u kutiji
Rhg. (rhinoguttae) kapi zanos
s. (solutio seu mixtura usui interno) otopina ili mješavina za unutarnju primjenu
Se. (solutio seu mixtura usui externo) otopina ili mješavina za vanjsku primjenu
Si. (sirupus) sladorača, sirup
Sm. (solutio seu mixtura pro mucosae) otopina ili mješavina za mazanje sluznica
Sp. (species) čaj
Su. (suppositoria analia) čepići
Susp. ( suspensio) suspenzija (druga je kratica Ma, mixtura agitanda)

T. (tablettae) tablete
u. (unguentum) ljekovita mast
U.o. (oculentum) ljekovita mast za oči
1ž jedna velika žlica
1 m.ž. jedna mala žlica
vx više puta
lk jedna kap
Aethan. (aethanolum) etilni alkohol
Prilozi 133
l
4.3. Brojevi
Ar.:1pski brojevi ~imsl<i"brojevi Latins~i _nazivi brojeva

1 I unus, -a,-um
2 II duo,-ae,-o
3 III tres, tria
4 IV quattuor
5 V quinque
6 VI sex
7 VII septem
8 VIII octo
9 X novem
10 X decem
11 XI undecim
12 XII duodecim
13 XIII tredecim
14 XIV quattuordecim
15 XV quindecim
16 XVI sedecim
17 XVII septendecim
18 XVIII duodeviginti
19 XIX undeviginti
---------------------~~--------------------------------------------~-------------------------viginri _______________________________________ L
21 XXI unus et viginti
[::1
(viginti unus)
22 XXII duo et viginti
(viginti duo)
28 XXVIII dipdetrogomta
---------------------~?. __________________________________________~!-~----------------------- undetriginta ------------------------------ L
I!..: I
~I
I
I
30 XXX triginta
40 XL quadragomta
so L quinquaginta
60 LX sexaginta
70 LXX septuaginta
80 LXXX octoginta
90 XC nonaginta
100 C centum
101 CI centum (et) unus
102 CII centum (et) duo
200 CC duocenti,-ae,-a
300 CCC trecenti,-ae,-a
400 CD quadringenti,-ae,-a
500 D quingenti,-ae,-a
60 DC sescenti,-ae,-a
700 DCC septingenti,-ae,-a
800 DCCC octingenti,-ae,-a
900 CM nongenti,-ae,-a
I 000 M mille
2000 II duo milia
3 000 III tria milia
100 000 C centum milia
Prilozi 135
t,
I'
i
t: li
1:
f: I;
I
r. li
I
4.4 Terapijske doze i terapijske koncentracije t; 11
I
djelatnih tvari t; li
1·
Uredili: Marija Macan, lnga Mandac, Jelena Osmanović
t '. 11
II!
f:
Oznake znače: • izradba: bolnička ljekarna ili galenski laboratorij [
•• Species (čaj). Priprema: određeni broj žlica na šalicu vode (200-250 mL) [i I
••• Spirituosa medicata (alkoholne otopine ljekovitih sredstava) II

f:
[
Acidum aceticum dilutum Coll. 0,5% (upotrijebiti svaka 1/4-1/2 sata) [1 I
Acidum ascorbicum Pd. 1-3 x 0,05-0,S I

Acidum benzoicum Ga. 0,5-1 %; Lo. 0,5-1%; Pa.aq. 10% ~
Acidum hydrochloricum dilutum S.1-3 x 0,5-1,0: 4,0! 12,0!; Gtt. 10-20 k. za vrijeme jela
Acidum salicylicum Se. (aethan.) 1-3%; Otg.1-2% (aethan., oleos.); U, Pa. 5-20%; Pa.aq. 1-3% f~
Acidi salicylici solutio aethanolica Se. 2 %, 3%, 10% (aethan.)
['.
Acidum salicylicum unguentum U 100%
Acidum tannicum Se., Csp. U. 0,5-20% (1
Acidum undecylenicum U 0,5-5%
Adrenalini hydrogentartratis solutio Se. 100%; O. 2% r:
Aethacridini lactas Pa. aq. 1-3%; Se. 0,05-0,1 % (Aethacridini lactas poznat je i pod nazivom Riva-
nolum) [:
Aethacridini lactas solutio Se. 100%
Aethylis aminobenzoas Pa.aq. 2-5%; Se.(aethan.) 1-2%, U, Pa. 5-10%; Su. v x 0,3-0,5: 1,0! 3,0! L
Aluminii chloridum Se. 20%
Althaeae radix Ga.(M.) m.ž. na šalicu vode
l:
Althaeae sirupus Si. 3-6x 1 ž. (poznat i kao »sirup sijeza«)
Aluminii subacetas solutio Fo. 100% (poznat i pod nazivom liquor Burowi),
L
Aluminii subacetas solutio Fo. 5-10% L
Ammonii chloridum S. v x 0,25-1,0
Ammonii sulfogyrodalas U., Pa. 2-20%; Pa.aq. 5-20% L
Atropini sulfas O. 0,3-1 % •
Atropini sulfas oculoguttae O. 100% • L
Aqua carminativa simplex S. 2-3 x 1-2 ž.
Aqua Foeniculi S. v x m.ž.-ž.; S. 15-30% korigens
t~

L
L:
L
L
I
I
I
Balsamum peruvianum Pa., U. 2-20% (pri izradbi ljekovitih masti za djecu vehicul može biti i belo-
baza); Su. 0,05-0,20
Belladonnae tinctura Gtt. 2-3 x 10-20 k.
Benzalkonii chloridi solutio concentrata Se. 1-2%
Benzylis benzoas Se. 20-50% (aethan.)
Benzylis benzoatis linimentum L. 100%
Benzylis peroxidum gelum, gel 100%
Bismuti subcarbonas Susp. (Ma.), Pd. 2-4 x 0,25-1,0; Pa. 25%
Bismuti subgallas Csp. 10-100%
Bismuti subnitras U. 5-10%; Pa. 10-30%; Susp. (Ma.)., Ps. 2-4 x 0,25-1,0: 2,0!,6,0!
Bismuti tribromphenylas U 5-10%; Csp. 10-100%
Calcii bromidum S. v x 0,5-2,0

Calcii carbonas Ma. (Susp.). 2-3 x 1,0-2,S; Ps. 2-3 x ½ -1 m.ž.; Pp. 50%
Calcii chloridum S. 2-4 x 1,0-3,0
Camphora Lo., Cr.1-3%, U. 5-20%
Camphorae solutio aethanolica Fo. Se. 40-100% (aethanol)
Carbo medicinalis Ps. v x m.ž. - 2 ž. s vodom
Cetrimonii bromidum Se. O, 1-1 %
Chamomillae extractum fluidum Ga. SO k. na čašu vode
Chamomillae flos Ga. (Sp.). ž. na šalicu vode
Chamomillae tinctura Ga. 80 k. - ½ ž na čašu vode
Chinini chloridum U. 2-5%
Chinini sulfas U 2-5%
Chrysarobium U 0,1-1 %
Codeini phosphas S., Pd., Gtt. 3-4 x 0,02-0,05: 0,1! 0,3!
Cocaini hydrochloridum O 1-2% *; Uo. 1-2%*
Cocaini solutio Se 100% *
Cortisoloni unguentum U 100%
Cortisolonis acetas O. 0,5-1,5% *; Uo. 2-4 x 1,0-2,5% *; Otg. 1-2%
Cortisolonis acetatis oculentum Uo. 100% *
Cortisolonis acetatis oculoguttae O. 100% *
Cortisolonis acetatis unguentum U 100%
Dermasept gel, gel 100%

Dexamethasoni natrii phosphatis oculoguttae 0.100% *
Dexapantothenoli cremor. Cr. 100%
Prilozi 137
.-
•
D-panthenoli unguentum 100%

•.
D-panthenolum U. 5% •
Ephedrini chloridum S. 3-4 x 0,025-0,05! 0,15!; Rhg.1-3%
Erythromycini solutio Se. 0,5%, 1%, 2%, 4%
•.
Erythromycinum cremor Cr. 100% •-
Erythromycinum gel, gel (0,5%, 1%, 2%, 4%)
Fluorescin-natrii oculoguttae O. 100% • •-
Gentianae tinctura Gtt. 2-3 x SO k. - ½ m.ž.
GlycerolisuppositoriaSu.1-2 x 1 komad
••
Homatropini bromidum O. 1-3 x 1-2 k., 0,5-1% •.
••
Hydrargyri aminochloridum U., Pa. 10-25%; Uo. 0,5-2%
Hydrargyri aminochloridi unguentum U. 100%
Hydrargyri oxydum flavum U. 2-10% •-
Hydrocortisonum Cr. (belobaza) 0,1-0,5%
Hydrogenii peroxydi solutio diluta Otg. 100%.Ga. 1-3 ž. na čašu vode •...
Iodi solutio aethanolica Se., F 5-100%
Iodi solutio aquosa Sm. 100% -i
Jecoris oleum unguentum U. 3-30% •...
Kalii bromidum S. 3 x 0,5-2,0! 6,0!
Kalii chloridum Pd. 1-2 x 0,5-2,0
Kalii iodidum S. 2-3 x 0,05-0,S: 2,0! 6,0!
Kalii permanganas Se. 0,1-0,5%; Fo. 0,01-0,1%
Lidocaini geli sterilisatum gel 100%

•...
Lithanthracis pyroleum Se. (aethan.), U., Pa.aq., P. 5-20%, 100%
Magnesii oxydum Ma. (Susp.) 2-3 x 0,3-1,0
Magnesii sulfas Ps. 1-2 x 1-2 ž.
Magnesii trisilicas Susp. (Ma.) 2-3 x 0,5-2,0
Menthae piperitae aetheroleum Ga. 10-20 k. 1% (aethan.) na čašu vode
Mentholum Se. (aethan.) 1-3%,10% •...
Methadoni chloridi suppositoria Su. 1-3 x 1 komad
Methylrosanilini chloridum Se. (aethan.) O, 1-1 %, 3-5%
Minoxidillotio Lo. (aethan.) 2-3%
Myrrhae tinctura Ga. 80 k. na čašu vode; Sm. 5-100%
...
ll

•-
Natrii bromidum S. 3 x 0,5-2,0! 6,0!
Natrii citras Susp. 2-3 x 2,0
Natrii chloridum O. 2-10% *
Natrii fluoridum Se. 4 x godišnjel-2% (za premazivanje zuba)
Natrii hydrogencarbonas Susp. (Ma.) 2-3 x 0,5-1,0
Natrii iodidum S. 2-3 x 0,05-0,5
Natrii perboras Ga. 0,15-0,3%
Natrii salicylas S. 3-4 x 0,5-1,0
Natrii tetraboras O. 0,3-2% *; Ga.1-3%; Otg. 4% (glycerol)
Noscapini chloridum Pd. 3-4 x 0,03-0,06: 0,2! 0,6!; Si. 3-4 x 10,0-15,0
Noscapini chloridi sirupus S. 3-4 x 2 m.ž. - ž.
Oleum amigdale Se., L. 10-100%; U 10-50%

Papaverini chloridum S., Pd., Gtt, Su. 3-4 x 0,03-0,l: 0,2! 0,6!
Pepsinum S., Pd. 1-3 x 0,2-1,0
Phenolum Se., U, Pp. 2-5%
Physostigmini salicylas O. 0,2-1 % *
Pilocarpini chloridum O. 1-2% *
Pilocarpini chloridi oculoguttae O. 100% *
Plantaginis sirupus Si. 3-4 x 1 mala žlica (poznat pod nazivom »sirup trputca«)
Podophyllinum Se. 5-20% (aethan.); U. 20%
Procaini chloridum O. 2-10% *
Pyrogallolum Se. 1-2%; U. 5-10%; Csp. 20%
Pyroleum Betulae U 5-20%
Pyroleum Fagi U 5-20%
Pyrolei lithantracum vidi. Lithantracis pyroleum.
Resorcinolum Otg. 1-2%; Se. 1-5%; U, Pa. 2-5%

Salviae folium Sp.(Ga.) ž. na šalicu vode
Salviae tinctura Ga.80 k-1/2 ž. na čašu vode. Sm. 100%
Scopolamini bromidum O. 3 x 1 k. O, 1-0,3% *
Solutio camphorae aethanolica Se. Fo. 50-100% (aethan.)
Species Althaeae Sp. (M) v x m.ž. - ž. ** (sljezov čaj)
Species amarae Sp. 1-3 x 1/2 m.ž. ** (popiti prije jela)
Species antidiarrhoicae Sp. 2-3 x ž. **
Species carminativae Sp. 1-3 x m.ž. **
Prilozi 139
t
1·
r· 11
["
I:,,
r I 11
Species cholagogae Sp. 1-3 x m.ž. **
Species diureticae Sp. I-3 X m.ž. - ž. •• f·
i:
11
Species laxantes Sp. 1-2 x m.ž. - ž. •• I

Species sedativae Sp. I - 3 x m.ž. - ž. •• r· li
Species stomachicae Sp. 1-3 x ½ m.ž. (popiti prije jela)

!. I:
11
Species Urologicae Sp. 1-3 x 3,0 (m.ž.) ** 1·
Spiritus crinalis Se. 100% *** f. 11
Spiritus crinalis cum estradioli benzoas Se. I 00% •••
Spiritus salicylatis cum chlohexidini Se. 100% ••• f·
I
11
Spiritus salicylicum Se. 5%, 10%***

[:
I
I
Spiritus vini gallici Fo. 100%***
Sulfacetamid natrium O. 10-15% •
f.
I
I
Sulfur praecipitatum Pa.aq. 2-10%; Pp. 5-20%; Cr. 1-2%; U., Pa. 10-20%
I
Tale Pa.aq, Pp., Pa. 5-50% f:
Tetracaini hydrochloridum Se. U. 1-2%; O. 0,2-1 % •
Tetracaini hydrochloridi oculoguttae O 100% •
t~
Tetracyclini hydrochloridum O. 0,5% * [:
lhymi sirupus compositus Si. 3-4 x 2 m.ž. - ž.
lhymi tinctura S., Gtt. 3-4 x 20 k. - ½ m.ž. f·
Tinctura amara Gtt. 2-3 x SO k. - ½ m.ž.
Tormentillae tinctura Ga. 40 k. - ½ m.ž. na čašu vode. Sm.50-100%
[:
Unguentum anti neuralgicum et antireumaticum U. 100% [:
Unguentum contra periniones U. 100%
Unguentum contra scabies U. 100% t2
Unguentum emolliens U. 100%
Unguentum nigrum U. 100% t2
Unguentum pediculosa U. 100%
Unguentum pro cicatrix cutis U. 100%
t:
Unguentum pro dermatitis atopica U. I 00%
~
Unguentum pro pectore U. 100%
Unguentum Ureae U. 100% [!
Valerianae tinctura Gtt., S. 2-4 x 50 k.-1 m.ž.
li
Wiettfield unguentum U. 100%
Zinci oxydi pasta Pa. 100%

~

L
ti
~ I
~
I
I
I
Zinci oxydum U. 5-20%; Pa.,Csp., L., Pa. aq. 5-50%
Zinci oxydi lotio Lo. 100%
Zinci pasta salicylata Pa. 100%
Zinci sulfas U. 10%; Uo. 0,5-1,0%
Zinci sulfas gelum gel 100%
Značenje pojedinih kratica: vidi str. 132-133.
Literatura
1. Kunec-Vajić E i sur. Vježbe iz farmakologije. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1991.
2. Dragutin Tomić. Terapijske doze, oblici lijekova i sinonimi. Šesto izdanje. Medicinska naklada, Zagreb,
1995.
Prilozi 141
iir
•
4.5. Popis odabranih galenskih pripravaka •
Uredila: mr. ph. lnes Buhač
•
•-
(Točan sastav svih navedenih galenskih pripravaka nalazit će se u novom izdanju Formulae magistrales •-
Croatica, koja je u pripremi, a izdavač je Hrvatska ljekarnička komora. Identitet svih ljekovitih tvari u galen-
skim pripravcima je potvrden prema farmakopejskim monografijama, ponajprije europskoj farmakopeji.) ..•
ACIDI SALICYLICI SOLUTIO AETHANOLICA (2 %, 3 %, 10 %)
- Antiseptik, keratolitik
ACIDUM SALICYLICUM UNGUENTUM - Keratolitik.
•.
ALUMINII SUBACETATIS SOLUTIO (LIQYOR BUROWI) - Adstringens i antiseptik
ALTHAEAE RADIX.
BALSAMUM MENTHOLI COMPOSITUM
Čaj. Mucilaginosum. Kod suhih usta.
•..
- Balzam s mentolom. Lokalni analgetik. Za reumatske bolove.
BENZOYLIS PEROXIDUM GELUM
- Gel benzoilperoksida. Keratolitik, antiseptik, za liječenje akni.
BENZYLIS BENZOATIS LINIMENTUM (10 % i 20 %) - Antiskabiosum
•..
CHAMOMILLAE FLOS. - Čaj. Antiseptik za sluznicu usta.
CHLUMSKY SOLUTIO. - Zubarski antiseptik. Kod terapije gangrene pulpe
COCAINI SOLUTIO (5%) - Otopina kokaina. U otorinolaringologiji za premazivanje sluz-
nica nosa i lokalnu anesteziju.
DERMASEPT GEL - Antiseptik
DEXPANTOTHENOLI CREMOR - Za epitelizaciju oštećene kože.
D-PANTHENOLI UNGUENTUM. - Pospješuje epitelizaciju.
EPHEDRINI CHLORIDUM SOLUTIO - Kapi za nos. Vazokonstrik:tor.
ERYTHROMYCINI SOLUTIO (0,5%, 1%, 2%, 4%) - Za liječenje akni.
HEXETIDINUM SOLUTIO (0.1%). - Antiseptikkod upale sluznice usta.
HYDROCORTISONI CREMOR (0,5%, 1%) Hidrokortizon krema. Akutna upala kože,
alergijske dermatoze, ekcemi.
HYDROGEN PEROXYDI SOLUTIO DILUTA (3 %) Stabilizirana otopina vodikovog
peroksida. Za dezinfekciju rana i usne šupljine, za čišćenje uha.
LIDOCAINI GELUM STERILISATUM (2%). - Lokalni anestetik.
MACROGOLI UNGUENTUM - Podloga za izradu ljekovitih masti.
~I
MACROGOLI UNGUENTUM CUM SALICYLICUM (5 %, 10 %) - Psoriaza, ihtioza
MENTHAE PIPERITAEAETHEROLEUM (1% aethan.) - Antiseptik. Korigens. Za ispira-
nje usta.
MINOXIDIL LOTIO (2 %) - Protiv opadanja kose.
MIRADENT SOLUTIO. - Odontoanestetik. Olakšava izrastanje zubića.
MYRRHAE TINCTURA - Adstringens kod upale desni i usne šupljine.
PASTA ZINCI OXYDUM. - Adstringens. Kod herpes labialis.
PLANTAGINIS SIRUPUS - Sirup trputca. Mucilaginozum, korigens okusa.
SALVIAE FOLIUM. - Čaj.Adstringens i antiseptik. Kod upale sluznice usne šupljine.
SALVIAE TINCTURA. - Adstringens i antiseptik. Kod upale sluznice usne šupljine.
SIRUPUS SIMPLEX - Korigens okusa.
SOLUTIO ALUMINII CHLORIDI (20%) - Protiv znojenja
SOLUTIO AETHANOLICA AETHACRIDINI LACTAS - Lokalni antiseptik
SOLUTIO CAMPHORAE AETHANOLICA - lritans
SPECIES ALTHAEAE - Sljezov čaj.
SPECIES AMARAE - Gorki čaj za probavu.
SPECIES CARMINATIVAE - Čaj protiv nadutosti.
SPECIES CHOLAGOGAE - Čaj protiv žućnih tegoba.
SPECIES LAXANTES - Čaj za čišćenje.
SPECIES UROLOGICAE - Urološki čaj.
THYMI SIRUPUS COMPOSITUS - Ekspektorans
TINCTURA ADSTRINGENS - Blagi anestetiki dezinficijens
TINCTURA AMARA - Gorka tinktura, amarum.
TORMENTILLAE TINCTURA. - Adstringens. Za ispiranje usta i za mazanje desni.
UNGUENTUM NIGRUM - Antiseptik, keratoplastik.
UNGUENTUM CONTRA SCABIES - Za liječenje svraba
WIETTFIELD UNGUENTUM - Keratolitik.
UNGUENTUM UREAE - Atopijski dermatitis, omekšavanje suhe kože
ZINCI OXYDI LOTIO - Za liječenje akutnih i kroničnih ekcema.
ZINCI SUSPENSIO PASTOSA. - Antiseptik, antialergik, dermatik
Prilozi 143
i~
I
t
I'
I
r li
1·
1,
~ li
I
i
~ 11
I
I
4.6. ATK sustav razvrstavanja lijekova, f~ 11
Ili
ATK šifre lijekova f~ I'
VladimirTrkulja
t ,,li
t
r:
Anatomsko Jerapijsko Kemijski sustav razvstavanja lijekova (ATK) (engl. Anatomical ~
Therapeutic Chemical Classification System, ATC) jest sustav koji razvstava lijekove usku-
pine oformljene na temelju organa/ organskog sustava na koji ostvaruju najznačajniji uči f~
nak, terapijskih svojstava i kemijskih karakteristika.
Sustav je razradila i pokrenula Svjetska zdravstvena organizacija (SZO ), kako bi se moglo E
pouzdanije pratiti uporabu/potrošnju lijekova, te na temelju tih iskustava prepoznavati
trendove (dobre ili loše) i korigirati dnevnu medicinsku praksu. Počev od 1976.g., SZO sva-
f:
ke godine izdaje dokument koji se zove ATK Indeks (ATC Index) i koji sadrži razvrstane t:
sve poznate lijekove (aktivne tvari) koje se u darom trenutku rabe u humanoj medicini.
Posljednjih godina izrada, nadopuna i korekcije ATK Indeksa u nadležnosti su Suradnog L
centra SZO za statistiku lijekova koji se nalazi u Oslu (Norveška) i dio je Norveškog zavoda
za javno zdravstvo. L
Ovogodišnji ATK Indeks dostupan je (za besplatno) pretraživanje na stranicama Cen-
tra - http/ /www.whocc.no/ atcddd
L
Skupine lijekova u ATK sustavu razvrstane su » hijerarhijski, na S razina, a svaka razina E
ima oznaku, bilo slovnu bilo brojčanu. Konačno, u pojedinoj »najužoj<< skupini u koju
spada pojedini lijek može biti više pripadnika, pa je onda svaki pojedinačni lijek označen ~
rednim brojem. Kombinacija slova i brojaka čini ATK šifru lijeka. Primjerice, antiaritmik
kinidin (klasala) ima šifru C0IBA0l, dokse, recimo,prokainamid nalazi na drugom mje- [!
stu u toj skupini antiaritmika klase Ia i ima šifru C0 1BA02.
[!
Razine ATK sustava, odnosno ATK šifre su sljedeće:
I. razina. Određena je organskim sustavom u kojem predmetni lijek ostvaruje glavne ~.
učinke (tzv. anatomska razina), i glavna je ili hijerarhijski najviša razina klasifikacije. Ima
14 takvih »glavnih« skupina. Prva razina ATK šifre sastoji se od jedne slovne oznake E
(tiskan o veliko slovo) koja obično odgovara prvom slovu naziva organskog sustava na
~
engleskom jeziku, kako je prikazano u Tablici 4.6.1.
~
~
[;
~
2. razina. To je razina glavne terapijske skupine. Njezine ATK šifre čine dvije znamenke.
Primjerice, u glavnoj skupini N (živčani sustav), glavne terapijske skupine su: anestetici
(NOI), analgetici (N02), antiepileptici (N03), antiparkinsonici (N04), psiholeptici
(NOS), psihoanaleptici (N06) i ostali (N07).
3. razina. Terapijsko-farmakološke podskupine ATK šifre čini jedna slovna oznaka (tiska-
no veliko slovo). Primjerice, u skupini anestetika (NO 1), podskupine su: opći anestetici
(NOIA) i lokalni anestetici (NOIB).
4. razina. To je razina daljnje podskupine temeljene na kemijsko-terapijsko-farmakološ-
kim svojstvima. ATK šifre čini jedno slovo (tiskano veliko slovo). Primjerice, u skupi-
ni općih anestetika (NOIA), podskupine 4. razine su: eteri (NOIAA), halogenirani
ugljikovodici (NOIAB), barbiturati (NOIAF), barbiturati u kombinaciji s drugim lije-
kovima (NOIAG), opioidni anestetici (NOIAH) i ostali (NOIAX).
5. razina. Ovo je razina kemijske podskupine u koju spada predmetna tvar. ATK šifre čine
dvije znamenke. Primjerice, u skupini općih anestetika - eteri (NOIAA), podskupine S.
razine su: dietil-eter (NOIAAOI) i vinil-eter (NOIAA02).
Tablica 4.6.1. Glavne skupine (anatomske skupine, razina 1) u ATK klasifikaciji lijekova
A Alimentary tract and metabolism Probavni sustav i metabolizam

B Blood and blood forming organs Krv i krvotvorni organi
C Cardiovascular system Srce i krvožilni sustav
D Dertmatologicals Dermatološki lijekovi (koža i sluznice)
G Genito-urinary system and sex hormones Sustav reproduktivnih i mokraćnih organa i
spolni hormoni
H Systemic hormonal preparations, exclu- Hormonski preparati za sistemsku primjenu
ding sex hormones and insulins osim spolnih hormona i inzulina
J Anti-infectives for systemic use Antimikrobni lijekovi za sistemsku primjenu
L Antineoplastic and immunomodulating Antineoplastični i imunomodulatorni lijekovi
agenst
M Musculo-skeletal system Koštano-mišićni sustav
N Nervous system :2ivčani sustav (središnji)
p Antiparasitic products, insecticides and Antiparazitarni lijekovi, insekticidi i repelenti
repellents
R Respiratory system Respiratorni sustav
s Sensory organs Osjetila
V Various Razno
Prilozi 145
U Tablici 4.6.2. djelomično je prikazan, u svrhu ilustracije, ustroj ATK skupine N (li-
jekovi s djelovanjem na živčani sustav). Ustroj svih skupina dostupan je na http:/ /www.
whocc.no/atcddd.
Tablica 4.6.2. Djelomični ustroj ATK skupine N - lijekovi s učinkom na živčani sustav
Razina 1 Razina 2 Razina3 Razina4 Razina S
N N01 N01A N01AA N01 AA01 - dietil eter

Anestetici Opći Eteri N01 AA02 - vinil eter
anestetici
N01AB N01 AB01 - halotan ~ I
Halogeni rani N01 AB02 - kloroform
ugljikovodici N01AB03 - metoksifluran
~I
N01 AB04 - enfluran
N01 AB0S - trikloretilen
N01AB06- izofluran
N01 AB07 - desfluran
N01 AB08 - sevofluran
N01AF N01 AF01 - metoheksital
Barbiturati N01AF02 - heksobarbital
N01 AF03 - tiopental
N01AG N01 AG01- narkobarbital
Barbiturati -
kombinacije
N01AH N01 AH01 - fentanil
Opioidni N01 AH02 - afentanil
anestetici N01AH03 - sufentanil
N01 AH04- fenoperidin
N01 AH0S - anileridin
N01 AH06 - remifentanil
N01 AH51 - fentanil, kombinacije
N01AX N01AX01 - droperidol
Ostali N01AX03- ketamin
N01AX04- propanidid ~ I
N01 AX0S - alfaksalon
N01 AX07 - etomidat
N01 AX1 O - propofol
N01AX11 - hidroksi maslačna kiselina
N01 AXl 3 - dušični oksid
N01AX14-esketamin
N01 AX63 - dušični oksid, kombinacije

Razina 1 Razina 2 Razina 3 Razina4 Razina S
N0lB N01BA N01 BA01 - metabutetamine

- Lokalni Esteri N01 BA02 - prokain
anestetici aminobenzoične N01 BA03 - tetrakain
kiseline N01 BA04 - klorprokain
N01 BA0S - benzokain
N01 BA52 - prokain, kombinacije
N01BB N01 BB01 - bupivakain
Amidi N01 BB02 - lidokain
N01 BB03 - mepivakain
N01 BB04- prilokain
N01 BB0S - butinilkain
N01 BB06 - cinkokain
N01 BB07 - etidokain
N01 BB08 - artikain
N01 BB09 - ropivakain
N01 BB10- levobupivakain
N01 BB20 - kombinacije
N01 BB51 - bupivakain, kombinacije
N01 BB52 - lidokain, kombinacije
N01 BB53 - mepivakain, kombinacije
N01 BB54- prilokain, kombinacije
N01 BB57 - etidokain, kombinacije
N01 BB58 - artikain, kombinacije
N01BC N01 BC01 - kokain
Esteri benzoične
kisline
N01BX N01 BX01 - etilklorid
Ostali lokalni N01 BX02 - diciklonin
anestetici N01 BX03 - fenol
N01 BX04 - kapsaicin
N02 N02A N02AA N02AA01 - morfij
Analgetici Opioidi Prirodni alkaloidi N02AA02 - opij
opija N02AA03 - hidromorfon
N02AA04- nikomorfin
N02AA0S - oksikodon
N02AA08 - dihidrokodein
N02AA09 - diamorfin
N02AA 1O - papaveretum
Prilozi 147
I 1!
I ii
Razina 1 Razina 2 Razina3 Razina4 Razina 5

:1
N02 N02A N02AA N02AA51 - morfij, kombinacije
Analgetici Opioidi Prirodni alkaloidi N02AA58 - di hidro kodein, kombinacije I
opija N02AA59- kodein, kombinacije bez
psiholeptika
•• I
N02AA79- kodein, kombinacije s ii ;

•
psiholepticima
N02AB N02AB01 - ketobemidon
•i
Fenilpiperidinski N02AB02 - petidin
derivati N02AB03 - fentanil
N02AB52 - petidin, kombinacije bez
..--
psiholeptika
N02AB72 - petidin, kombinacije s •.
psiholepticima
N02AC N02AC01 - dekstromoramid • I
Difenilpropil- N02AC03 - piritramid

aminski derivati N02AC04 - dekstropropoksifen .
I
N02ACOS - bezitramid
N02AC52 - metadon, kombinacije
N02AC54 - dekstropropoksifen,
-
I
kombinacije bez psiholeptika

N02AC74- dekstropropoksifen, -
I
N02AD
kombinacije s psiholepticima
N02AD01 - pentazocin -
I
Benzomorfanski
derivati
N02AD02 - fenazocin
•-
N02AE N02AE01 - buprenorfin ~
Oripavinski
derivati
N02AF N02AF01 - butorfanol
•.
Morfinanski
derivati
N02AF02 - nalbufin
e
N02AG N02AG01 - morfij i antispazmodici
Opioidi u kombi- N02AG02 - ketobemidon i antispazmodici •.
naciji s antispa-
zmodicima
N02AG03 - petidin i antispazmodici
N02AG04 - hidromorfon i antispazmodici •.
".
N02AX N02AX01 - tilidin
Drugi opioidi N02AX02 - tramadol
N02AX03 - dezocin
~-
N02AX52 - tramadol, kombinacije
~
e
e
~
Razina 1 Razina 2 Razina 3 Razina 4 Razina S
N02B N02BA .......

Ostali Salicilna kiselina i .......
analgetici i derivati .......
antipiretici .......
N02BB .......
Pirazoloni .......
.......
.......
N02BE ........
Anilidi ........
........
N02BG ........
Ostali analgetici i ........
antipiretici ........
N02C N02CA ........
Antimigre- Ergot alkaloidi ........
nici ........
N02CB ........
Korikosteroidni ........
derivati ........
N02CC ........
Selektivni ........
agonisti 5-HTl ........
receptora
N02CX ........
Ostali ........
antimigrenici ........
N03 N03A N03AA ........
Antiepilep- Antiepilep- Barbiturati i ........
tici tici derivati ........
N03AB ........
Derivati ........
hidantoina ........
N03AC ........
Derivati ........
oksazolidina ........
Prilozi 149
•-
•-
•
•-
Razina 1 Razina 2 Razina3 Razina 4 Razina S
N03AD ........ •-
•.
Derivati ········
sukcinimida ........
N03AE ........
Derivati ........ •
........
•.
benzodijazepina
N03AF ........
Derivati ........
karboksamida ········ •...
N03AG
Derivati masnih
kiselina
........
········
........
•..
N03AX ........ •...
Ostali ........
antiepileptici ........ •...
N04 N04A
Antiparkin- Antikoli-
N04AA
Tercijarni amini
........
........ ..
ia
sonici nergici ........

N04AB ........
........
Eteri kemijski
slični antihistami- ........ •...
nicima -
•-
N04AC
Eteri tropi na ili
derivati tropina
········
········
........
.... -
N04B N04BA ........

Dopamino- Dopa i derivati ........
mimetici dopa ........
N04BB
•...
········
Derivati
adamantana
········
········
•...
N04BC ········
Dopaminski ········
agonist ........

..
Razina 1 Razina2 Razina 3 Razina4 Razina S
N04BD ........
lnhibitori MAO-B ........
........
N04BX ........
Ostali dopamino- ........
mimetici ........
NOS NOSA ........ ........
Psiholeptici Antipsi- ........ ........
hotici ........ ........
NOSB ........ ........
Anksiolitici ........ ........
........ ........
NOSC ........ ........
Hipnotici i ........ ........
sedativi ........ ........
N06 N06A ........ ........
Psihoana- Antidepre- ........ ........
leptici sivi ........ ........
N06B ........ ........
Psihosti- ........ ........
mulansi, ........ ........
lijekovi za
ADHAi
nootropici
N06C ........ ........
Kombi- ........ ........
nacije ........ ........
psi hol ep-
tika i psiho-
analeptika
N06D ........ ........
Lijekovi za ........ ........
demenciju
Prilozi 151
NO? N07A ........ ........
Ostali Parasimpa- ........ ........
lijekovi s tom i meti ci ........ ........
učinkom
na živčani
•.
sustav
N07B ........
•.
Lijekovi za
liječenje
........
........
.
I
ovisnosti I
N07C ........
Antiverti- ........ I
ginozni ........
lijekovi
.
I
N07AX ........ ........
Ostali ........ ........ I
lijekovi s ........ ........
učinkom
na živčani •
sustav
•.
•
•
•
•-
•
•.
•
-
•-
-
•-

n ~ n ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~
I
~
~
'
~
Vlasca Bradamante, Marijan Klarica, Melita Šalković-Petrišić (urednici)/
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK ~
Izdavač ~
MEDICINSKA NAKLADA
10000 ZAGREB, Cankarova 13 ~
~
Za izdavača
ANĐA RAIČ, prof. ~
e
~
!!
Urednica
ANĐARAIČ ~
~
Slog i prijelom
~
AKASTRAPELI
~
Naslovnicu oblikovala
~·
ANDREA KNAPIĆ
~
~ I
I
~ I
I
~ I
!S
I
I
Tisak: MEDICINSKA NAKLADA, Zagreb, ožujak 2008.
I
~ I
~·
I
I
~
I
•
~ •I
I

Farmakološki Priručnik (2008) PDF

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Farmakološki Priručnik (2008) PDF

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

UDŽBENICI SVEUČILIŠTA U OSIJEKU, RIJECI, SPLITU I ZAGREBU

Vlasta Bradamante, Marijan Klarica, Melita Šalković-Petrišić (urednici)/

MEDICINSKA NAKLADA- ZAGREB

MEDICINSKA NAKLADA- ZAGREB

CIP zapis dostupan u računalnom katalogu Nacionalne i

2. VJEŽBE IZ FARMAKOLOGIJE .................................................. 25

3.4. Gotovi lijekovi (primjeri za propisivanje pojedinih oblika)

4. PRILOZI .................................................................... 129

(npr. Novartis, Teva).

Odnos originalnog i generičkog lijeka

I proizvodnja inovativnih lijekova (tzv. inovativna industrija) i proizvodnja generičkih

Naime, u području proizvodnje i puštanja lijekova u promet ( i originalnih i generičkih)

šta u promet (bilo originalni, bilo generički) ima:

Postupci za dokazivanje terapijske ekvivalencije generičkog i originalnog lijeka - tablete s

Tablica 1.2.1. Lista pomoćnih tvari l:

• Fruktoza • Saharoza i invertni šećer

S farmaceutskoga stajališta pomoćne tvari dijelimo na osnovne i sporedne. Osnovnim

S farmakološkog stajališta, pomoćne tvari primarno su važne zbog mogućega neželjenog

arahidonske kiselina prema enzimu 5-lipooksigenazi i pojačanom stvaranju leukotriena I

Osim ovih, pseudoalergijskih reakcija, tartrazinu i drugim azo-bojama pripisuju se i neke

Problemi koji otežavaju povezivanje neželjenih djelovanja nastalih nakon uzimanja

Aktivni sastojci bilja

• Naziv glikozidi potječe od grčke riječiglykys, što znači sladak.

• Alkaloidi*** su kemijski najrazličitija skupina tvari i najčešće su to složeni heterocikli-

prehrani« i ukupno o » povratku prirodi« pa se fitoterapija ili herbalizam povezuje sa zašti-

Ljekovito bilje i znanstvena medicina

2. 1. Seminarska vježba iz farmakokinetike F- :

Volumen raspodjele (volumen distribucije - Vd) je volumen u kojem bi se lijek raspodi- I

Ako se lijek raspodjeljuje u sve odjeljke tjelesnih tekućina onda je poluvijek:

2.1. 2. Farmakokinetika nultog reda (nelinearna)

D/T = CI x Css x 1/F

iz gore navedenog proizlazi:

2.1.3.7. Određeno je kako se 1,0 gnekogancibiotika otopljenog u SO mL fiziološke otopine

rezultira kontrakcijom glatke muskulature tankoga crijeva. U spomenutom se pokusu kao - I

u mehanizmu djelovanja (putem različitih receptora) acetilkolina i histamina moguće je :~'

Primjenjujući različite koncentracije ispitivanih tvari, možemo prikazati odnose doza i ~:

Tablica 2.2.1. Učinci agonista i antagonista na glatke mišiće

0,2 ml otopine I. antagonista

doza (ml otopine) doza (ml otopine)

Slika 2.2.1. Krivulje odnosa doze i učinka

Datum: Ime i prezime: Ovjera voditelja:

2.3. Analgetici f!'

dovode do analgezije bilo perifernim mehanizmom djelovanja (neopioidni analgetici) bi-

(latencija nakon inj.) - (kontrolna latencija)

Indeks analgezije kreće se od O do 1,0, uz napomenu da O ili vrijednosti blizu nule

označene brojevima od ldo 6. Svakom se mišu injicira 1 mL određene otopine intraperito-

Datum: Ime i prezime: Ovjera voditelja:

Opći zaključak o lijekovima koji djeluju na adrenergičke receptore: e

Opći zaključak o lijekovima koji djeluju na kolinergičke receptore: ~

Pteparat Nanv Krvni tlak Krvni tlak Srce Aritmija Zakl)u~ak

Opći zaključak o lijekovima koji djeluju na adrenergičke i kolinergičke receptore:

Datum: Ime i prezime: Ovjera voditelja:

2.6. Utjecaj kolinergičkih lijekova na širinu

Lijekovi parasimpatomimetici (npr. pilokarpin) oponašaju podražaj parasimpatikusa

U praktičnoj se medicini primjenjuju parasimpatomimetici poput pilokarpina ili fizo-

Antimuskarinske tvari (npr. atropin, skopolamin) mogu blokiranjem muskarinskih

Oko .:Z- 1.i:' ;_

PILOKARPIN uska široka da ne

ATROPIN uska široka da ne

Datum: Ime i prezime: Ovjera voditelja:

2.7. Površinska lokalna anestezija sluznice oka ~

t Veljko Gjuriš, Marijan Klarica, Predrag Sikirić e

vjeđa i anestetski učinak na kontrolnom oku (bez tretmana) i oku