PATOFIZJO Skrypt - Zagadnienia Do Własnego Opracowania (2020)

Wydanie I, 19.03.2020 r.

PATOFIZJOLOGIA
ZAGADNIENIA DO WŁASNEGO OPRACOWANIA
SKRYPT 2020

Zagadnienia do własnego opracowania 2o20 2


Spis treści

Spis treści 3
Udar mózgu - krwotoczny i niedokrwienny 4
Choroba Parkinsona 10
Choroba Alzheimera 13
Miastenia 17
Padaczka 21
Otępienie naczyniopochodne 24
Nadciśnienie wewnątrzczaszkowe 26
Proces starzenia się organizmu 28
Onkogeneza 34
Choroby dziedziczne 46
Wielogenowe mechanizmy dziedziczenia chorób 53
Patogeneza chorób autoimmunologicznych 54
Zaburzenia termoregulacji 58


Udar mózgu - krwotoczny i niedokrwienny

Udar mózgu - zespół kliniczny z wystąpieniem ogniskoweg/uogólnionego deficytu
neurologicznego, który utrzymuje się ponad 24h (o ile wcześniej nie doprowadzą do zgonu)1
i jest spowodowany zaburzeniem krążenia mózgowego. Jest to trzecia najczęstsza
przyczyna zgonu i najczęstsza przyczyna trwałej niepełnosprawności. Zapadalność w
Polsce wynosi 50-70 tysięcy/rok, wskaźnik zachorowalności wyższy dla mężczyzn i rośnie z
wiekiem2.
80% udarów to udary niedokrwienne. Ok. 20% to udary spowodowane krwawieniem
wewnątrzczaszkowym, z czego ¾ to krwotoki śródmózgowe, a ¼ to krwotoki
podpajęczynówkowe.
1% udarów to tzw. udary żylne - powstają one na skutek zakrzepicy żył mózgowych lub
zatok żylnych opony twardej.

➔ UDAR MÓZGU NIEDOKRWIENNY
◆ Następstwa patologicznych zmian i procesów na dwóch poziomach
● Makrokrążenia - miażdżyca, lipohialonoza -> zamknięcie naczynia
(zator/zakrzep)
◆ zakrzep - gdy uszkodzenie blaszki miażdżycowej
◆ zator - pochodzenie sercowe (ściany jam, zastawki),
ale też blaszkowe
○ Symptomatologia zależy od lokalizacji, czasu zamknięcia
naczynia, istnienia lub nie krążenia obocznego
○ Zator z serca lub dużych tętnic zamyka tętnicę środkową
mózgu (80% zaopatrzenia)
○ Zator idący tętnicami kręgowymi lokuje się w tętnicy
podstawnej lub w tętnicach tylnych mózgu
○ Gdy niedokrwienie dotyczy zatkania drobnych naczyń, winna
jest lipohialinoza - zmiany powstające w wyniku nadciśnienia
tętniczego
○ Udary zatokowe (lakunarne) powstają w dorzeczu tętniczek
soczewkowo-prążkowiowych, zaopatrujących jądra podstawy
i torebkę wewnętrzną
● Mikrokrążenia - niedokrwienie na poziomie komórkowym - śmierć
komórek
○ do mikrokrążenia zaliczamy naczynia o średnicy poniżej 20
um (mikrometrów) - w danej chwili znajduje się w nich 50%
krwi obecnej w mózgu
◆ Patogeneza
1
Definicja ta uległa modyfikacji w 2013 roku - jako udar mózgu zaliczamy także zdarzenie
medyczne, w którym typowe objawy udaru trwają <24h, natomiast ognisko niedokrwienne
zostaje udokumentowane jednoznacznie za pomocą badań neuroobrazowych
2
Szczeklik: 111/100000 osób, średni wiek chorego - 70 lat, a w grupie >65 r.ż.: 46-73/1000, przy
czym wyższy jest u mężczyzn

● Zamknięcie światła naczynia

● Niedokrwienie mózgu, brak dopływu tlenu
● po minucie: objawy deficytu neurologicznego
● po kilkunastu minutach: nieodwracalne uszkodzenie, śmierć
komórek
● powstaje niejednolity uszkodzeniowo obszar
● spowolnienie metabolizmu
● dookoła martwicy powstaje penumbra - strefa półcienia -
spowolnienie metabolizmu, ale dostaje krążeniem trochę krwi -
potencjalnie może dojść do przywrócenia sprawności tego obszaru
○ krew dociera do tej strefy poprzez krążenie oboczne w małej
ilości - ok. 10-20 ml/100g/min
○ obszar ten charakteryzuje się zaburzeniami metabolicznymi
i upośledzeniem autoregulacji przepływu krwi
○ długotrwałe niedokrwienie w tym obszarze może jednak
doprowadzić do zmian nieodwracalnych
● śmierć komórki: nekroza lub apoptoza
● Komórki glejowe są mniej wrażliwe na niedotlenienie, ponieważ
oddychają sobie beztlenowo kiedy trzeba. Działają w obronie
przeciwko niedokrwieniu
○ astrocyty w warunkach fizjologicznych zachowują równowagę
kwasowo-zasadową, stabilizują stężenia glutaminianu i
asparaginianu, są źródłem NO, cytokin i czynników wzrostu
○ w niedokrwieniu aktywują mechanizmy obronne
● Mikroglej generuje mechanizmy neurotoksyczne, są efektorem
odpowiedzi immunologicznej mózgu, odpowiadają za postępującą
śmierć neuronów. Niedokrwienie stymuluje w nich syntezę TNFalfa,
IL, proteaz, lipaz, NO, wolnych rodników
◆ W przebiegu niedokrwienia początkowo dochodzi zaledwie do zaburzenia
przejściowego czynności komórek, natomiast zmniejszenie przepływu <10
ml/100g tkanki trwające >5-10 minut powoduje nieodwracalne zmiany
◆ Objawy kliniczne
● TIA (transient ischaemic attack) - objawy wycofują się do 24h
○ brak widocznego ogniska niedokrwiennego w badaniach
neuroobrazowych
○ zwiastuje chorobę zakrzepowo-zatorową
○ wysokie ryzyko udaru w przyszłości
○ 15% udarów poprzedzonych TIA
● Niedokrwienny udar mózgu
○ odwracalny - objawy neurologiczne ustępują w ciągu 3
tygodni lub dokonany - gdy objawy utrzymują się powyżej 3
tygodni
○ Ogólne: zaburzenia przytomności i świadomości, zaburzenia
psychiczne, oddechowe, wegetatywne
○ Objawy ogniskowe
◆ sznurowe

●porażenie/niedowład połowiczy
●niedowład twarzowo-językowy (droga
korowo-mostowa)
● połowiczne zaburzenia czucia
● niedowidzenie połowicze jednoimienne
◆ sznurowo-jądrowe
● uszkodzenie pnia mózgu po jednej stronie
● porażenie jednego/wielu nerwów czaszkowych
po jednej stronie
● niedowład kończyn/zaburzenia czucia po
stronie przeciwnej
➔ Udar żylny
◆ zakrzep zatok żylnych lub żył mózgu
◆ zmiany zakrzepowe najczęściej symetrycznie w obu półkulach
◆ wskutek biernego przekrwienia mózgu powstają ogniska niedokwrienne,
które szybko ulegają ukrwotocznieniu
◆ Przyczyny:
● trombofilie wrodzone (brak C i S proteins)
● SLE, sarkoidoza
● zespół antyfosfolipidowy
● zakażenia bakteryjne
● antykoncepcja doustna
● procesy rozrostowe
◆ Objawia się nagle lub stopniowo; występuje wzmożone ciśnienie
śródczaszkowe
◆ zaburzenia przytomności, ból głowy, napady drgawkowe/padaczkowe
◆ niedowład połowiczy, niedowidzenie, porażenie nerwów czaszkowych
(głównie NC III, VI - co powoduje zaburzenie ruchomości gałek ocznych +
wytrzeszcz + ból okolicy pozagałkowej + obrzęk powiek)
◆ Wzrost ciśnienia w układzie żylnym prowadzi do uszkodzenia bariery
krew-mózg - obniżenie perfuzji - obrzęk cytotoksyczny (po upośledzeniu
funkcji pompy sodowo-potasowej)
◆ Szczeklik: objawy są zróżnicowane, nie pokrywają się z zakresem
unaczynienia tętniczego
➔ Udar krwotoczny
◆ rodzaje
● krwotok śródmózgowy - najczęściej okolice jąder podkorowych i
torebki wewnętrznej; śmiertelność 60% w ciągu 30 dni (3-5x więcej
niż w niedokrwiennym)
● krwotok podpajęczynówkowy
◆ Spowodowany
● nadciśnieniem tętniczym (75% przypadków)
○ uszkodzenie naczyń prowadzące do powstawania
mikrotętniaków
● chorobami układowymi uszkadzającymi naczynia
◆ Powstają tętniaki tętnic przeszywających, które pękają

◆ W chorobach naczyń są one po prostu kruche i pękają nawet przy

prawidłowym ciśnieniu
◆ Glejak wielopostaciowy - angiogeneza - powstają kruche naczynia
krwionośne - pękają
◆ Inne czynniki ryzyka
● angiopatia amyloidowa (częsta u ludzi w podeszłym wieku, powoduje
krwawienie do płata mózgu, najczęściej potylicznego)
● zaburzenia układu krzepnięcia
● nadużywanie alkoholu
● nikotynizm
● substancje psychoaktywne
● leki przeciwzakrzepowe
◆ Obraz kliniczny podobny do udaru niedokrwiennego - dochodzi do ucisku
na struktury neuronalne, a dodatkowo uciska naczynia powodując
powstawanie ognisk niedokrwienia
◆ Niedostateczna hemostaza prowadzi do rozszerzania się ogniska
◆ Ryzyko zgonu wynosi 38%, zwykle w wyniku wynaczynienia dużej ilości
krwi, co zwiększa ciśnienie wewnątrzczaszkowe i powoduje tym samym
wgłobienie
◆ Diagnostyka: TK, liczba płytek krwi, APTT, INR, stężenie fibrynogenu,
D-Dimery
◆ Gdy podejrzewamy krwawienie wtórne do zakrzepicy naczyń żylnych
mózgowia - kontrola C i S, obecność przeciwciał antyfosfolipidowych i
kardiolipinowych

TACI3 (total anterior circulation infarct) - zawał na obszarze unaczynienia tętnicy szyjnej
wewnętrznej (płat czołowy, skroniowy, część ciemieniowego) = obszar unaczynienia tętnic
przednich i środkowych
➔ porażenie połowicze + niedoczulica
◆ co najmniej 2 z 3 obszarów: twarz, kończyna górna, kończyna dolna
➔ niedowidzenie połowicze, zwrot gałek ocznych w stronę uszkodzenie
➔ zaburzenia świadomości
➔ zaburzenia wegetatywne: oddech Cheyne’a-Stokesa, tachykardia lub bradykardia,
zaburzeia termoregulacji, wahania ciśnienia tętniczego
➔ afazja
➔ ryzyko śmierci i kalectwa bardzo wysokie

PACI4 (partial anterior circulation infarct) - tętnica szyjna wewętrzna (część płata
czołowego, skroniowego, ciemieniowego)
➔ co najmniej 2 objawy z TACI, mniej nasilone
➔ LUB izolowane zaburzenia wyższych czynności nerwowych (agnozja, apraksja,
afazja)
3
Wg Szczeklika TACS - total anterior circulation syndrome
4
Wg Szczeklika PACS - partial anterior circulation syndrome

➔ Szczeklik: wyłącznie afazja lub objawy ruchowe/czuciowe w 1-⅔ obszarów

wymienionych wyżej

PCI5 (posterior circulation infarct) - obszar zaopatrzenia tętnicy podstawnej (pień mózgu,
móżdżek lub płat potyliczny
➔ zespoły naprzemienne pnia mózgu - porażenie jednego/wielu NC po stronie
uszkodzenia, niedowład kończyn lub zaburzenia czucia po drugiej stronie
➔ zespół móźdźkowy - zaburzenia koordynacji ruchowej kończyn, napięcia mięśni po
stronie uszkodzenia, zaburzenia chodu i równowagi
➔ izolowane niedowidzenie połowiecze jednoimienne

LACI6 (lacunar infarct) - obszar unaczynienia drobnych odgałęzień tętnic, np. tętnicy
naczyniówkowej przedniej, ognisko niewielkie, zlokalizowane głęboko podkorowo,
obejmując niekiedy torebkę wewnętrzną, wzgórze, podstawę pnia mózgu
➔ upośledzenie jednej funkcji
➔ łagodny przebieg, dobre rokowanie

Przedni zakres unaczynienia (t. szyjne wewnętrzne)
➔ zaburzenia ruchowe
➔ zaburzenia czuciowe
➔ zaburzenia mowy
➔ zaburzenia widzenia
Tylny zakres unaczynienia (t. podstawna, t. kręgowe)
➔ zawroty głowy
➔ zaburzenia równowagi
➔ podwójne widzenie
➔ nagłe upadki
➔ dysfagia, dysartria
➔ zaburzenia pamięci - TGA - przemijająca niepamięć globalna (Transient Global
Anaemia)

Klasyfikacja TOAST - podział udarów niedokrwiennych o etiologii zakrzepowej i
zatorowej
➔ spowodowany zmianami miażdżycowymi w tętnicach domózgowych (szyjne i
kręgowe) (20%)
➔ udar zatokowy (25%) - zmiany w małych tętnicach mózgowych, często w następstwie
nadciśnienia tętniczego
➔ udar spowodowany zatorami pochodzenia sercowego (20%)
◆ patent foramen ovale (PFO)
◆ migotanie przedsionków
◆ wady zastawkowe, sztuczne zastawki
◆ zaburzenia kurczliwości
◆ zapalenia wsierdzia
5
Wg Szczeklika POCS - posterior circulation syndrome
6
Wg Szczeklika LACS - lacunar syndrome

➔ udary o innej etiologii (5%)

➔ udary o nieustalonej przyczynie (20%)

Objawy kliniczne mogą niekiedy sugerować patomechanizm udaru
➔ rozwarstwienie t. szyjnej wewnętrznej
◆ ból szyi, twarzy, głowy
◆ objaw Hornera
➔ zapalenie wsierdzia
◆ gorączka
◆ dreszcze
◆ objawy sercowo-naczyniowe
➔ udar żylny
◆ ból głowy
◆ napady padaczkowe
◆ powoli narastające objawy neurologiczne
◆ zaburzenia świadomości

Badania pomocnicze w diagnostyce
➔ TK
◆ udar niedokrwienny
◆ udar spowodowany krwotokiem śródmózgowym
➔ MR
◆ udar niedokrwienny
◆ udar spowodowany krwotokiem śródmózgowym
➔ USG
◆ wykrywa zwężenia i patologie tętnic
➔ Arteriografia
◆ diagnostyka krwotoku śródczaszkowego

Postępowanie diagnostyczne w podejrzeniu udaru
● wykonujemy TK, w razie szczególnych wskazań MR
○ -> rozróżnienie niedokrwienia i krwotoku śródmózgowego
● ocena podstawowych czynności życiowych
● pobranie krwi do badań
● szczegółowe badanie neurologiczne - skala NIHSS
● prawidłowy wynik badania TK + podejrzenie krwotoku podpajęczynówkowego -
wskazanie do nakłucia lędźwiowego

Diagnostyka różnicowa
● hiperglikemia/hipoglikemia
● guz mózgu
● migrena
● napad padaczkowy
● hiponatremia
● encefalopatia (nadciśnieniowa, wątrobowa)
Informacje o leczeniu i rehabilitacji - Szczeklik 2019 str. 2263-2269

Choroba Parkinsona
Choroba Parkinsona (paralysis agitans) - przewlekła choroba zwyrodnieniowa OUN
spowodowana dysfunkcją pozapiramidowych kręgów
korowo-prążkowiowo-wzgórzowo-korowych na poziomie prążkowia
➔ postępujący zespół parkinsonowski
◆ drżenie spoczynkowe
◆ spowolnienie ruchowe
◆ sztywność mięśniowa
◆ zaburzenia odruchów postawy
➔ początkowo asymetryczne nasilenie objawów i dobra reakcja na lewodopę
➔ odróżniamy od parkinsonizmu wtórnego (zatrucie, zapalenie, niedokrwienie) oraz
parkinsonizmów przy innych chorobach, wtedy jednak towarzyszą temu
◆ alfa-synukleinopatii
● zanik wieloukładowy
● otępienie z ciałami Lewy’ego
➔ W zależności od lokalizacji molekularnego zaburzenia wyróżniamy
◆ parkinsonizm presynaptyczny [niedobór dopaminy]
● choroba Parkinsona
● parkinsonizm genetyczny
● choroba ciał Lewy’ego
◆ parkinsonizm postsynaptyczny [spadek liczby receptorów dopaminowych]
● parkinsonizm polekowy
● parkinsonizm towarzyszący wielu chorobom (czasami również
niedobór dopaminy)
➔ Z punktu widzenia etiologicznego wyróżniamy
◆ parkinsonizm idiopatyczny = choroba Parkinsona
◆ parkinsonizm objawowy
● naczyniowy
● polekowy
● pourazowy (wodogłowie, guz mózgu, inne uszkodzenie mózgu)
● toksyczny (MPTP, mangan, CO)
● metaboliczny (niedoczynność przytarczyc, uszkodzenie wątroby)
◆ zespoły parkinsonizm plus
● zanik wieloukładowy
● postępujące porażenie nadjądrowe
● zwyrodnienie korowo-podstawne
● choroba rozsianych ciał LEwy’ego
● hemiparkinsonizm-hemiatrofia
● parkinsonizm-otępienie-SLA z wyspy Guam
◆ dziedziczne choroby zwyrodnieniowe
● rodzinny parkinsonizm (rodzinna drżączka poraźna)
● autosomalnie dominująco [alfa-synukleina]
● autosomalnie recesywnie [gen parkiny]

● ataksje rdzeniowo-móżdżkowe
● zwyrodnienie układu neurowego związane z kinazą pantotenową
● młodzieńcza postać choroby Huntingtona
● choroby mitochondrialne
● choroba Wilsona
● neuroakantocytoza
➔ Spośród zespołów parkinsonowskich 80% przypadków to choroba Parkinsona
➔ Choroba Parkinsona jest związana z wiekiem, średnio 58-62 lata; częściej u rasy
kaukaskiej (biali) i u mężczyzn (1,5x częściej)
➔ Patogeneza
◆ Część zbita istoty czarnej śródmózgowia ulega zblednięciu
◆ Mikroskopowo widoczny zanik neuronów zawierających neuromelatoninę i
obecne ciała Lewy’ego, czyli cytoplazmatyczne wtręty kwasochłonne o
gęstym środku otoczonym jasnym halo. Zbudowane są z włókien
aglomeratów alfa-synukleiny
◆ Inne lokalizacje zmian: neurony pigmentowane śródmózgowia, czyli jądro
sinawe i grzbietowe jądro ruchowe NC X
◆ W otępieniu ciał Lewy’ego są one rozsiane w korze mózgu - dominuje
otępienie
◆ Agregaty alfa-synukleiny nie są usuwane przez proteasom
◆ inne mechanizmy:
● dysfunkcja mitochondrialna
● nasilenie neurozapalenia
● zaburzenie czynników troficznych
◆ Inna hipoteza mówi o udziale wolnych rodników, co prowadzi do apoptozy
(w istocie czarnej jony żelaza!)
◆ Nie ma dowodów na udział środowiska, lecz wskazuje się na rolę MPTP
(meperydyny), kontaktu z pestycydami (uszkadzają błonę mitochondrialną),
piciem wody ze studni
◆ Wyraźne rodzinne występowanie głównie w postaciach młodzieńczych
● u 5-15% chorych allele dominujące/recesywne
● zlokalizowano 15 loci i 9 genów7
● Istotną jest mutacja w genie parkiny - jest to ligaza w układzie
ubikwitynowym
➔ Objawy zespołu parkinsonowskiego
◆ bradykinezja
◆ sztywność mięśniowa
◆ drżenie spoczynkowe
◆ niestabilność postawy
◆ rozpoznanie na postawie bradykinezji + innego wybranego objawu
◆ Choroba parkinsona: drżenie, spowolnienie ruchowe, wzmożone plastycznie
napięcie mięśniowe
◆ hipomimia, dyzartria, mikrografia, trudność w obracaniu się na bok leżąc
◆ występuje ból, zaburzenia psychiczne (depresja), zaburzenia autonomiczne
7
Zahorska, str. 375 - wymienione nazwy alleli

◆ zaburzenia snu
◆ W zaawansowanym stadium, u osób leczonych lewodopą, widoczne są
ruchy mimowolne w postaci dyskinez, dystonii
➔ Najczęstszym objawem na samym początku jest drżenie spoczynkowe,
niewystępujące podczas chodu, ból barku
➔ Rzadziej na początku choroby występuje spowolnienie ruchowe z towarzyszącym
wzrostem napięcia mięśniowego (postać akinetyczno-hipertoniczna)

STADIUM I STADIUM II STADIUM III STADIUM IV STADIUM V
Objawy jednostronne Objawy obustronne, Objawy obustronne, Zależność chorego od Całkowita zależność
niewielkie nasilenie chociaż często obecność zaburzeń otoczenia, często chorego, postępujące
asymetryczne postawy i chodu upada, niekiedy wyniszczenie
widoczne porusza się
upośledzenie samodzielnie
ruchowe,

Diagnostyka
➔ trudna w początkowej fazie
➔ musimy wykluczyć parkinsonizm wtórny
➔ wywiad + neuroobrazowanie (MR, TK)
➔ różnicowanie z MSA (zanik wieloukładowy), PSP (postępujące porażenie
nadjądrowe)
➔ przydatne okazuje się być PET, SPECT (wczesna, a nawet przedkliniczna postać) -
pomiar syntezy dopaminy presynaptycznej i gęstości DAT - presynaptic dopamin
transporter)


Choroba Alzheimera
Otępienie - postępujące zaburzenia licznych funkcji wykonawczych, utrudniających
funkcjonowanie w codziennym życiu. Jest podstawowym objawem choroby Alzheimera.
W zespołach otępiennych występują:
➔ pierwotnie zaburzenia pamięci świeżej przy zachowanej pamięci dawnej
➔ zaburzenia zachowania
➔ zaburzenia krytycyzmu i abstrakcyjnego myślenia
➔ lęk
➔ niepokój
Choroby otępienne dzielimy na:
➔ chorobę Alzheimera
➔ otępienie naczyniopochodne (inny rozdział)
➔ otępienia metaboliczne (alkoholizm, niedoczynność tarczycy)
➔ otępienia zapalne (choroba Creutzfelda-Jakoba)
Otępienie jest elementem także:
➔ guza mózgu
➔ wodogłowia
➔ zaburzeń metabolicznych
➔ zaburzeń endokrynologicznych
➔ zaburzeń wodno-elektrolitowych
➔ zaburzeń funkcji narządów miąższowych
➔ zespołów niedoborowych
➔ chorób zapalnych i układowych
➔ nowotworów
➔ chorób krwi
➔ chorób psychicznych (depresja, zespół majaczeniowy)
➔ jatrogennych powikłań polekowych

Zespół majaczeniowy - towarzyszy różnym zespołom otępiennym, ale najczęściej ma ściśle
ograniczoną przyczynę. Objawy majaczenia występują nagle, nasilają się w nocy. Może być
spowodowany lekami, polipragmazją, zaburzeniami metabolicznymi, niedoborami
pokarmowymi, niedoborami pokarmowymi, zakażeniami.
Czynniki ryzyka zespołu majaczeniowego:
➔ wiek dziecięcy
➔ wiek podeszły
➔ polipragmazja
➔ niepożywienie
➔ płeć męska
➔ wcześniejsza choroba lub uszkodzenie OUN

500.ooo w Polsce choruje na otępienie, u połowy zdiagnozowano chorobę Alzheimera
< 65 r.ż. 1%
65 r.ż 5-10%

65-85 r.ż. podwojenie co 2 lata

>85 r.ż. 30-50%
Po 85. roku życia odsetek chorych na chorobę Alzheimera zmniejsza się na rzecz otępienia
naczyniopochodnego.

Patogeneza choroby Alzheimera
➔ zmiany neuropatologiczne
◆ zewnątrzkomórkowe gromadzenie się beta-amyloidu
◆ wewnątrzkomórkowe zwyrodnienie neurofibrylarne
➔ płytka starcza - mikroskopowa sferyczna struktura
◆ rdzeń: złogi beta-amyloidu
◆ z wierzchu: powiększone zakończenia aksonalne
➔ kaskada amyloidowa - gromadzenie coraz większej ilości APP (amyloid precursor
protein) - transbłonowego białka powszechnego tkankowo, w nerwach
występującego w błonie komórkowej i strukturach wewnątrzkomórkowych
błonowych. W miejscu przyłączenia się do błony APP ulega rozpadowi za
pośrednictwem proteaz (alfasekretaza, betasekretaza, gammasekretaza). Produkt
proteolizy alfasekretazy prowadzi do powstania rozpuszczalnego produktu
białkowego. Betasekretaza i gammasekretaza tną tak, że powstają białka Abeta 40 i
Abeta 42, które łączą się w oligomery, tworzące struktury nierozpuszczalne,
kumulujące się. Amyloid zbiera się wokół naczyń mózgowych i oponowych oraz w
istocie szarej. Akumulacja beta-amyloidu prowadzi do nasilenia stresu
oksydacyjnego, aktywacji genów apoptozy, uszkodzenia błony komórkowej,
ekscytotoksyczności neurotransmitera glutationu
➔ zwyrodnienie neurofibrylarne - gromadzenie się włókienkowych struktur
wewnątrz cytoplazmy neuronu. Fizjologicznie mikrotubule i białko tau utrzymują
strukturę neuronu. Hiperfosforylacja białka tau spowodowana gromadzeniem się
beta-amyloidu, a bezpośrednio mediują to stan zapalny, zaburzenia lipidowe i
starzenie. Białko tau tworzy strury helikarne (podwójnie skręcone). Pierwotnie
występuje w okolicy hipokampa, następnie idzie do kory mózgowej. Nie jest to
zjawisko swoiste dla choroby Alzheimera, występuje w wielu innych procesach
neurodegeneracyjnych
➔ opisane zmiany prowadzą do rozlanego uszkodzenia neuronów i postępującej atrofii
mózgu - zanik korowo-podkorowy zaczyna się w hipokampie (przyśrodkowa
część płata skroniowego), a następnie koncentruje się silnie w pozostałych
rejonach płatów skroniowych i płatów ciemienowych (tam najsilniej), a także płaty
czołowe
◆ poszerzenie bruzd na sklepistości mózgi
◆ zanik zakrętów kory
◆ poszerzenie komór
➔ ubytek komórek, płytki starcze i zwyrodnienie neurofibrylarne są
charakterystyczne dla kory nowej, pól kojarzeniowych, hipokampie z korą
śródwęchową, ciałach migdałowatych i jądrze podstawnym Meynerta
➔ W AD aktywność acetylotransferazy cholinowej spada o 50-90%; przekaźnictwo
cholinergiczne to m.in. drogi z jądra podstawnego Meynerta i głębokich jąder

przegrody. Do zmniejszenia aktywności tego enzymu proporcjonalne jest

zwiększenie zaburzeń poznawczych
➔ W AD dochodzi także do zaburzeń szlaków serotoninergicznych,
glutaminergicznych i adrenergicznych

Choroba Alzheimera może być uwarunkowana rodzinnie (1% przypadków) - jest wtedy
dziedziczona autosomalnie dominująco. Rozpoczyna się w trzeciej dekadzie życia.
Mutacje:
● gen dla APP (chromosom 21)
● PSEN1 - presenelina 1 (chromosom 14)
● PSEN2 - presenelina 2 (chromosom 1)
Konsekwencją mutacji genu APP jest zwiększone odkładanie beta-amyloidu. Prowadzi to
do 50% przypadków rodzinnej AD.
Mutacje genów dla presenelin - działanie gammasekretazy (opis działania wyżej).

Do rozwoju postaci sporadycznej i rodzinnej z objawami po 65 roku życia predysponuje
polimorfizm epsilon 4 genu APOE (chromosom 19). Posiadanie genu epsilon 4 i
apoE4-izoformy zwiększa podatność na wystąpienie AD.
Posiadanie dwóch alleli apoE4 zwiększa ryzyko AD 5-krotnie
Posiadanie jednego allelu apoE4 zwiększa ryzyko AD 2-3 krotnie
Ilość posiadanych alleli zmniejsza wiek wystąpienia objawów

Pierwotne czynniki wystąpienia AD:
➔ starszy wiek
➔ obciążony wywiad rodzinny (choroba u krewnego pierwszego stopnia zwiększa
ryzyko czterokrotnie)
➔ przebyte urazy głowy
➔ niski poziom wykształcenia8
➔ wiek rodziców przy urodzeniu
➔ cukrzyca
➔ depresja
➔ niska aktywność umysłowa
➔ niska aktywność fizyczna
➔ samotność

AD mogą zapobiegać NLPZ oraz hormonalna terapia zastępcza w okresie
pomenopauzalnym.

GDS - global deterioration scale - służy do oceny objawów choroby Alzheimera

8
dłuższy okres nauki wiąże się z późniejszym wystąpieniem objawów klinicznych i z łagodniejszym
przebiegiem choroby

Badania pomocne w diagnostyce:

➔ badanie TK potrafi wykluczyć krwawienie wewnątrzczaszkowe i guza mózgu
➔ MR pomaga w postawieniu rozpoznania - choroba Alzheimera
➔ badania genetyczne u chorego <65 r.ż.

Diagnostyka różnicowa
➔ otępienie naczyniopochodne i mieszane
➔ otępienie z ciałami Lewy’ego
➔ otępienie czołowo-skroniowe
➔ zespół Hakina
➔ choroba Creutzfelda-Jakoba
➔ potencjalnie wyleczalne przyczyny otępienia, np.
◆ niedobór witaminy B12
◆ niedoczynność tarczycy
➔ depresja

na str. 379 w Zahorskiej są opisane w tabelce inne zespoły otępienne
otępienie naczyniopochodne jest opisane w innym rozdziale tego skryptu
na str. 2274 w Szczekliku 2019 informacje o leczeniu choroby Alzheimera


Miastenia
Miastenia jest chorobą autoimmunologiczną złącza nerwowo mięśniowego.
➔ Apokamnoza (nużliwość mięśniowa) - nadmierna nużliwość mieśni poprzecznie
prążkowanych w czasie wysiłku; narasta w czasie wysiłku i ustępuje przy
odpoczynku
➔ 2-4/1.000.000 mieszkańców (Zahorska); 50-125/1.000.000 wg Szczeklika xD
➔ w Polsce około 6000 chorych
➔ istnieją dwa szczyty zachorowań
◆ 20-30 lat, 2-3 razy częściej kobiety
◆ 50-60 lat, po 60 częściej mężczyźni
➔ Patogeneza
◆ info: podjednostki receptora nikotynowego są kodowane przez geny leżące
na różnych chromosomach
◆ Transmisja w płytce nerwowo-mięśniowej może być zaburzona poprzez:
● presynaptycznie: zaburzenie syntezy Ach, upośledzenie uwalniania
Ach (zespół Lamberta-Eatona i zatrucie jadem kiełbasianym
● blok postsynaptyczny - tu właśnie miastenia :) - błona
postsynaptyczna jest zmieniona, wygładzona, przestrzeń synaptyczna
poszerzona - w konsekwencji tylko 10-30% normalnej liczby
receptorów nikotynowych; dodatkowo receptory są zablokowane
autoprzeciwciałami dimerowymi - jedno przeciwciało wiąże dwa
sąsiadujące ze sobą receptory
➔ Objawy
◆ 90% objawy oczne
◆ u 60% uogólnienie choroby
● zaburzenia mimiki
● uśmiech poprzeczny Giocondy
● opadanie żuchwy
● opadanie głowy
● zaburzenia mowy i połykania (mięśnie opuszkowe) - “cicha mowa z
przydźwiękiem nosowym”
● objawy są silniejsze wieczorem
● w kończynach najgorzej proksymalnie i w kończynach dolnych
● początkowo występują rzuty i remisje - samoistnie lub w wyniku
farmakoterapii
● zagrożenie: zajęcie mięśni oddechowych - duszność wysiłkowa,
ostra niewydolność oddechowa, przełom miasteniczny
◆ przełom miasteniczny występuje w przebiegu choroby, a przełom
cholinergiczny w przebiegu terapii inhibitorami acetylocholinesterazy
◆ diagnostyka
● badanie elektrofizjologiczne
○ wykrycie zaburzeń transmisji nerwowo-mięśniowej,
stymulując nerw bodźcem ponadmaksymalnym - w miastenii

występuje dekrement - spadek amplitudy nawet o

kilkadziesiąt %. W prawidłowym mięśniu dekrement to
maksymalnie 8-10%
○ SF-EMG (elektromiografia pojedynczego włókna) jest
najczulszą metodą)
● serologia - obecność przeciwciał antynikotynowych
○ 85-90% chorych z miastenią uogólnioną
○ 50-60% z miastenią oczną
○ miano nie jest proporcjonalne do objawów, ale razem z
objawami zmienia się
○ miastenia seronegatywna (15%) - brak autoprzeciwciał
◆ badamy wtedy surowicę na przeciwciała przeciwko
receptorom swoistej mięśniowej kinazy tyrozynowej
(MuSK)
◆ są one obecne w 50% przypadków miastenii
seronegatywnej, dość rzadko w miastenii ocznej
○ WYNIK FAŁSZYWIE DODATNI: grasiczak bez miastenii,
Lambert-Eaton, rak drobnokomórkowy płuca, stosowanie
penicylaminy, po 70% 1-3% osób)
● ocena grasicy
○ TK klatki piersiowej
○ w wątpliwych przypadkach MR
○ u większości chorych (Szczeklik: 75%) - hiperplazja lub
przetrwała grasica
○ u 15-20% - grasiczak >>>>> leczenie operacyjne (Szczeklik:
10%)
● choroby towarzyszące - miastenia często współwystępuje z chorobą
Grave-Basedowa, RZS, SLE, zapaleniem wielomięśniowym)
● do oceny stanu klinicznego używa się 10-punktowej skali MGC9
◆ Diagnostyka różnicowa miastenii
● wykluczenie zespołu Lamberta-Eatona - jest to zespół
paranowotworowy w przebiegu raka drobnokomórkowego płuc,
raka piersi, raka prostaty
● robi się to w elektrostymulacyjnej próbie nużliwości
○ LEMS -> wzrost amplitudy w trakcie stymulacji bodźcem
ponadmaksymalnym (torowanie) dochodzące nawet do 100%
- potwierdza to presynaptyczny charakter zaburzenia
● rozpoznanie LEMS kieruje pacjenta na diagnostykę onkologiczną
● Inne choroby
○ stwardnienie rozsiane
○ guz pnia mózgu
○ uszkodzenie nerwów gałkoruchowych
○ miopatia oczno-gardzielowa
9
Można sobie ją zobaczyć w Internie Szczeklika 2019 na stronie 2280

konieczne badania w kierunku chorób tarczycy i

●
współwystępujących chorób
◆ Rozpoznanie stawiamy na podstawie:
● wywiadu
● apokamnozy
● (+) próby z inhibitorem ChE - po wstrzyknięciu i.v. 10 mg chlorku
edrofonium następuje zmniejszenie/ustąpienie objawów
● wynik badań elektrofizjologicznych
● wykrycie autoprzeciwciał
uwaga, w Szczekliku II = IIa, III = IIb, IV = III, V = IV
Postać nazwa objawy
I oczna u 10-40% nie postępuje dalej

opadanie powiek
podwójne widzenie
II łagodna, uogólniona łagodne osłabienie wielu mięśni (dyzartria, dysfagia,

osłabienie kończyn = objawy puszkowe)
Różny stopień osłabienia mieśni gałkoruchowych
III umiarkowana, Różny stopień osłabienia gałkoruchowych

uogólniona umiarkowane osłabienie innych niż oczne mięśni
IV nasilona znaczne uogólnione osłabienie mięśni
V ciężka wymagana intubacja/wentylacja mechaniczna

➔ Leczenie miastenii
◆ unikamy wysiłku, bierzemy tylko niezbędne leki10, leczymy zakażenia i inne
choroby autoimmunologiczne
◆ Leczenie swoiste: inhibitory AChE (neostygmina, pirydostygmina,
ambenonium, distygmina)
● pirydostygmina 60 mg 3-4 razy dziennie, max. 360 mg
◆ Gdy nie pomaga: leczenie immunosupresyjne
● prednizon, azatiopryna
● cyklofosfamid, cyklosporyna, metotreksat, mykofenolan mofetylu
◆ Grasiczak -> tymektomia, szczególnie u młodych kobiet z krótkim
wywiadem chorobowym, śmiertelność okołooperacyjna około 2%
➔ Przełom miasteniczny - szybkie zaostrzenie z objawami niewydolności oddechowej
◆ pierwsze 2 lata choroby u 20%
◆ leczenie
● likwidujemy czynnik wywołujący (zakazany lek, zakażenie, ciąża,
zaburzenia elektrolitowe, zbyt szybko wprowadzone lub odstawione
GKS
● wymiana osocza + GKS
● objawowe leczenie niewydolności oddechowej
10
Interna Szczeklika 2019, str. 2280 - wypisane leki, które są przeciwwskazane, jest ich sporo

➔ Przełom cholinergiczny
◆ przy zwiekszeniu dawki inhibitora AChE
◆ zaburzenia oddychania, drżenie mięśni, ból brzucha, biegunka, wąskie
źrenice
◆ leczymy tak samo jak przełom miasteniczny
➔ Miastenia a ciąża
◆ 30% - objawy stają się słabsze
◆ 30% - jest tak samo
◆ 40% - gorzej (głównie I trymestr)
◆ Podczas 30% porodów matek z miastenią dochodzi do nagłego pogorszenia
◆ można stosować inhibitory AChE
◆ NIE stosuje się leków immunosupresyjnych
◆ GKS w najmniejszej możliwej dawce
◆ w przypadku przełomu miastenicznego wymiana osocza lub podanie IVIG11
◆ W pierwszych latach po diagnozie ryzyko przełomu miasteniczego jest
największe, więc radzi się nie zachodzić w ciążę w tym czasie
➔ Miastenia u dzieci
◆ 12% noworodków z miastenią - cichy płacz, problemy z oddychaniem i
ssaniem do 4 miesiąca życia

11
IVIG - intravenous immunoglobulin

Padaczka
Padaczka jest to choroba charakteryzująca się występowaniem w obrębie neuronów
przemijających salw i niekontrolowanych wyładowań. Skutkują one napadami
padaczkowymi o różnej etiologii
Napad drgawkowy to przemijający incydent neurologiczny związany z nieprawidłowymi
wyładowaniami w korze mózgu, co powoduje zaburzenia funkcji mięśni,
zaburzeniamczucia, zaburzenia autonomiczne, zaburzenia świadomości
Warunkiem stwierdzenia padaczki jest wystąpienie u chorego 2+ napadów
padaczkowych w odstępie >24h
Padaczka występuje u 0,5-1,0% populacji. Nawet 8-10% doświadczy przynajmniej 1 ataku
padaczki w życiu. Zapadalność na padaczkę największa jest we wczesnym dzieciństwie i w
wieku podeszłym. Najmniejsza jest u młodych dorosłych

Etiologia padaczki
➔ zróżnicowana
➔ mogą obejmować jedną półkulę lub obie
➔ zaburzenia napadowe mogą być wynikiem urazu, guza, zakażenia lub niedokrwienia
➔ zaburzenia elektrolitowe, niedotlenienie, kwasica, nagłe odstawienie alkoholu,
przedawkowanie, działanie niepożądane leku, metale ciężkie, narkotyki
➔ Klasyfikacja etiologiczna:
◆ padaczki objawowe - znana etiologia
● objawowe ostre (choroba ostra)
● objawowe przewlekłe (choroba wiele lat temu, skutki teraz)
◆ padaczki idiopatyczne
◆ padaczki kryptogenne - przyczyna jest nieznana, ale sprecyzowana

Przyczynę padaczki da się zidentyfikować w połowie przypadków. Najczęściej atak jest
sprowokowany czynnikiem charakterystycznym dla konkretnego chorego.

Patogeneza padaczki
➔ zakłócenie procesów neuronalnego pobudzania i hamowania
➔ synapsy hamujące to synapsy GABA-ergiczne (zwykle)
◆ receptor GABA-A kontroluje kanały chlorowe
◆ receptor GABA-B kontroluje kanały potasowe
➔ synapsy pobudzające zawierają glutaminian, działający na receptor NMDA (związany
z kanałami wapniowymi dokomórkowymi) i AMPA (kanały sodowe)
➔ w ataku padaczki dochodzi do zmiany potencjału błonowego, który powoduje, że
część neuronów staje się nadaktywna na zmiany w ich otoczeniu, tam rozpoczyna
się napad padaczki
➔ z wystąpieniem pierwszego napadu wiąże się rozpoczęcie kaskady procesów
biochemicznych skutkującej wtórną epileptyzacją mózgu - przejawia się to
wtórnymi i lustrzanymi ogniskami EEG, wzrostem częstości napadów, stanami
padaczkowymi

Objawy kliniczne padaczki
➔ Napady uogólnione
◆ obejmują całą korę mózgową
◆ utrata przytomności przy zajęciu wzgórza i układu siatkowatego
◆ Napady grand mal - uogólnione kloniczno-toniczne
● poprzedzone kilkugodzinnym złym samopoczuciem
● faza toniczna
○ chory jest sztywny, źle się czuje
○ może przegryźć sobie język
○ bezdech, sinica
○ przyspieszona akcja serca
○ rośnie ciśnienie tętnicze krwi
● chory pada
● faza kloniczna
○ drgawki, zwykle czterokończynowe
● faza ponapadowa
○ splątanie
○ ból głowy
○ senność
● po wybudzeniu się chory często nie pamięta napadu i skarży się na
bóle mięśni
◆ Napady absence/petit mal
● 2-10s zapatrywania się w coś
● zwykle u dzieci, zanika po 20 roku życia
● u chorych w kolejnych latach życia mogą rozwinąć się inne napady
● objawom zapatrzenia się towarzyszą mioklonie i automatyzmy
ruchowe (cmokanie)
◆ Napady miokloniczne
● krótkie
● zrywy mięśniowe pojedyncze lub wielokrotne
◆ Napady atoniczne i napadowe upadki
● częściowe (opadanie głowy) lub kompletne utracenie napięcia
mięśniowego
● brak drgawek
● chory szybko dochodzi do siebie

Stanem zagrożenia życia jest STAN PADACZKOWY
➔ ciągłe wyładowania napadowe w mózgu + objawy kliniczne
➔ >10 minut trwania napadu LUB 2 napady po sobie bez odzyskania świadomości
➔ należy udrożnić drogi oddechowe
➔ może dojść do zgonu w wyniku niedotlenienia lub zaburzeń rytmu serca
➔ niedrgawkowy stan padaczkowy też jest tak groźny
➔ wykonywanie EEG u każdego chorego (szczególnie u starszych) z zaburzeniami
świadomości bez innych wykrytych przyczyn moze zapobiec takim powikłaniom


Napady częściowe
➔ ograniczone do konkretnych struktur mózgu
➔ nie dochodzi do utraty przytomności w napadach częściowych prostych
➔ charakter napadów częściowych prostych m oże być:
◆ ruchowy (zwykle jedna część ciała)
◆ czuciowy (drętwienie/mrowienie/piski/szumy uszne)
◆ autonomiczny (poszerzenie źrenic, pocenie się, zaburzenia oddechowe,
zaczerwienienie skóry)
◆ mieszany
➔ Napady częściowe złożone przebiegają z zaburzeniami świadomości
◆ automatyzmy (mlaskanie, ruchy przełykania)
◆ po napadzie kilka minut splątania i dezorientacji
◆ ponapadowy stan pomroczny
◆ u 70% zmiany w EEG w płatach skroniowych
➔ Napady częściowe wtórne
◆ rozpoczynają się jako częściowy prosty, a następnie ewoluują, obejmując
obie półkule mózgu

Objawy prodromalne (aura) - są różnorodne, np. drgawki miokloniczne, bóle głowy,
zaburzenia nastroju, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia
ruchowe i czuciowe. Pacjent pamięta je po zakończeniu napadu


Otępienie naczyniopochodne
Jest ono spowodowane uszkodzeniem mózgu w następstwie patologicznych zmian
naczyń mózgowych. Stosowane jest często pojęcie naczyniopochodnych zaburzeń
poznawczych:
➔ NZP spowodowane zmianami w dużych naczyniach (korowe)
➔ NZP poudarowe wielozawałowe
➔ NZP spowodowane zawałem w miejscu strategicznym
➔ NZP spowodowane zmianami w małych naczyniach
➔ NZP spowodowane niedostateczną perfuzją z powodu uogólnionej niewydolności
krążenia mózgowego
➔ podkorowa choroba niedokrwienna z otępieniem

Jest ono spowodowane częściej uszkodzeniem istoty białej podkorowej lub jąder
podkorowych niż kory mózgowej. W przypadkach przeważającego zajęcia istoty białej
zwykle nie stwierdza się objawów korowych, obserwuje się najczęściej nietrzymanie
moczu, patologiczne odruchy chwytne, zaburzenia ruchu.
15-25% pacjentów z objawami otępienia ma zmiany spowodowane miażdżycą lub procesami
patologicznymi obejmującymi małe naczynia.

Klasyczne neuropatologiczne postacie otępienia naczyniopochodnego:
➔ liczne ogniska całkowitej lub częściowej martwicy kory mózgowej lub struktur
podkorowych spowodowane zamknięciem dużego naczynia
➔ pojedynczy zawał strategicznego obszaru mózgu
➔ choroba małych naczyń mózgowych np. angiopatia cukrzycowa lub nadciśnieniowa,
układowe zapalenia naczyń
➔ zmiany spowodowane niedostatecznym ukrwieniem mózgu, wywołane różnymi
przyczynami
➔ zmiany krwotoczne - liczne, drobne wynaczynienia
➔ inne

Klasyczne objawy:
➔ zespół parkinsonowski
➔ zespół czołowy
◆ odhamowanie zachowania
◆ brak dystansu
◆ brak krytycyzmu
◆ wesołkowatość
➔ objawy móżdżkowe
Przebieg jest zwykle szybko postępujący, prowadzi do śmierci szybciej niż choroba
Alzheimera - średni czas przeżycia od postawienia diagnozy to 3-5 lat.
Do tej grupy zaliczamy także otępienie poudarowe, rozwijające się u chorych po udarze
mózgu.

Nawet 25-40% otępień wieku podeszłego ma charakter mieszany

(Alzheimer+naczyniopochodne).

Angiopatia kongofilna (złogi beta-amyloidu w ścianie małych naczyń) są trudne do
rozróżnienia od szkliwienia i włóknienia w przebiegu nadciśnienia i cukrzycy, chociaż w
przeciwieństwie do tych ostatnich kumulują się w płacie potylicznym.

Niedokrwienie ostre i przewlekłe może doprowadzać do tworzenia się złogów
beta-amyloidu w mózgu.

Rozpoznanie
➔ badania obrazowe
➔ badania neuropsychologiczne
◆ skala Hachinskiego - odróżnienie otępienia alzheimerowskiego od
naczyniopochodnego
◆ MoCA - Montrealska Skala Oceny Czynności Poznawczych
◆ VADAS-COG - Vascular Dementia Assessment Scale Cognitive Subscale
➔ badania laboratoryjne
◆ mogą ujawnić czynniki ryzyka miażdżycy


Nadciśnienie wewnątrzczaszkowe
Reguła Monro i Kelly’ego - suma objętości krwi+PMR+mózgu w obrębie czaszki jest stała

Najczęstsze przyczyny zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego:
➔ zwiększenie objętości mózgu/nowa struktura w czaszce
◆ ropień mózgu
◆ guz mózgu
◆ krwiak nadtwardówkowy
◆ krwiak podtwardówkowy
◆ krwotok śródmózgowy
◆ rozległy zawał mózgu
◆ rozlany obrzęk mózgu
◆ zapalenie mózgu
➔ niedrożność dróg odpływu PMR (wodogłowie komunikujące) lub zaburzenie
między ilością wytwarzanego i resorbowanego PMR
◆ krwotok podpajęczynówkowy
◆ ZOMR
◆ guz mózgu uciskający drogi odpływu PMR
➔ wzrost ciśnienia żylnego w wyniku zwiększenia objętości w żyłach opony miękkiej i
zatokach opony miękkiej
◆ zakrzepica zatoki strzałkowej
◆ niedrożność żyły głównej górnej
◆ prawokomorowa niewydolność serca i nadciśnienie płucne

Objawy kliniczne:
➔ ból głowy - najpierw w nocy i nad ranem, rozsadzający, z czasem narastający
➔ wymioty, zwykle w czasie bólu głowy, z brakiem lub niewielkimi nudnościami
➔ zaburzenia węchu
➔ zaburzenia widzenia
➔ w badaniu dna oczu zatarcie granic tarczy nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy z
wybroczynami, dalej wtórny zanik nerwu wzrokowego
➔ niedowład nerwu odwodzącego
➔ napady padaczkowe (10-15%)
➔ ilościowe zaburzenia świadomości (od senności do śpiączki)
➔ objawy oponowe
➔ zwolnienie czynności serca do 50/min
➔ przejściowe nadciśnienie
➔ zaburzenia oddechu
◆ zwolnienie i pogłębienie
◆ najpierw oddech Cheyne-Stokesa
◆ potem oddech Biota


Najpoważniejszym powikłaniem wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego jest wgłobienie

części mózgu do przedziałów sąsiednich.
➔ Wciśnięcie haka zakrętu przyhipokampowego we wcięcie namiotu móżdżku
prowadzi do ucisku pnia mózgu
◆ niedowład nerwu okoruchowego (NC III)
● rozszerzenie i brak reakcji na światło źrenicy po tej samej stronie)
◆ objawy uszkodzenia dróg piramidowych
● niedowład i Babiński(+) po stronie przeciwnej
◆ zaburzenia świadomości
◆ sztywność odmóżdżeniowa z prężeniami
◆ zaburzenia oddechu aż do bezdechu
➔ zwiększone ciśnienie w przestrzeni podnamiotowej powoduje przemieszczenie
migdałków móżdżku do otworu wielkiego i ucisk rdzenia przedłużonego
◆ sztywność karku
◆ zwolnienie tętna
◆ czkawka
◆ nagły bezdech

Zespół rzekomego guza mózgu - to tzw. idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe.
Stwierdzane, gdy nie znamy przyczyny nadciśnienia. Może przebiegać z obrzękiem tarczy
nerwu wzrokowego i wiąże się z dużą ryzyką trwałej utraty wzroku.

Kryteria rozpoznania zespołu rzekomego guza mózgu
➔ obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
➔ prawidłowy wynik badania neurologicznego z wyjątkiem zaburzeń ze strony
nerwów czaszkowych
➔ neuroobrazowanie
➔ prawidłowy skład PMR
➔ zwiększone ciśnięcie otwarcia PMR w nakłuciu lędźwiowym u pacjenta leżącego na
boku (>250 mm H2O)


Proces starzenia się organizmu

Wg WHO starość dzielimy na 3 etapy:
➔ wiek podeszły/wczesna starość 60 - 75 lat
➔ wiek starczy/późna starość 75 - 90 lat
➔ wiek sędziwy/długowieczność 90+ lat

W wieku młodym białko p53 chroni przed transformacją nowotworową, natomiast w wieku
starszym jest efektorem starzenia się.

Geny potencjalnie związane z długowiecznością to:
➔ geny metabolizmu lipidów (APOE)
➔ geny regulujące starzenie komórkowe
➔ ścieżka IFG-1
➔ nadzór nad energetyką komórek, proteostazą, cyklem podziałowym (FOXO3)

Wydłużenie długości życia następuje np. w wyniku mutacji receptora dla insuliny/IGF-1 u
nicieni, receptora dla GH, receptora dla insuliny w tkance tłuszczowej
Metformina działa na ścieżkę sygnałową insulina/IGF-1, wpływając na AMPK (kinazę
białkową aktywowaną AMP
Mechanizm mTOR (kinaza) po zahamowaniu wywołuje efekt wydłużający życie
organzimów modelowych - dochodzi do obniżenia energochłonnej syntezy białek, nasilenia
eliminacji uszkodzonych struktur komórkowych. mTOR jest ścieżką podrzędną wobec
mechanizmu insulina/IGF-1

Starzenie na poziomie komórkowym
W fazie G1 może dojść do nieodwracalnego zatrzymania podziałów, co wprowadza komórkę
w fazę starzenia się.
Cechy takiej komórki:
➔ spłaszczenie
➔ hipertrofia
➔ utrata regularnego kształtu
➔ zmiana ekspresji genów, aktywności enzymów
➔ inny profil syntezy białek

Starzenie replikacyjne - wyczerpanie zaprogramowanego genetycznie limitu podziałów.
Może być ono telomerozależne i po 40-90 podziałach takie komórki jak fibroblasty skóry i
płuc mają coraz więcej nieodwracalnych uszkodzeń DNA. Dochodzi wtedy do wzrostu
aktywności p53 i p21. Komórki o niższych zdolnościach podziałowych (np. nabłonek)
starzeją się wg modelu replikacyjnego telomeroniezależnego. Mechanizm ten jest
związany z gromadzącymi się udzkodzeniami DNA. Efektorem procesu jest białko p16.
Głównym sprawcą uszkodzeń DNA są reaktywne formy tlenu.

UWAGA! W przypadku mezotelium otrzewnowego białka efektorowe są 3: p16, p21 i p53. W

przypadku fibroblastów jest to białko p16 pomimo, że są to komórki starzejące się wg modelu
replikacyjnego telomerozależnego12

Starzenie przedwczesne indukowane stresem (SIPS) jest wywołane subletalnymi dawkami
stresu działającego na komórki. Bodźce to m.in. promieniowanie jonizujące, utleniacze,
czynniki destablilizujące chromatynę jądrową, onkogeny Ras i Raf, chemioterapeutyki.
Model ten prawie zawsze jest telomeroniezależny. Zachodzi po 1-5 replikacjach. W tym
modelu istotną funkcję pełni wsteczna odpowiedź sygnałowa - adaptacyjny wzrost
biogenezy mitochondriów prowadzi do nadprodukcji reaktywnych form tlenu.

W młodości obumieranie komórek chroni przed transformacją nowotworową. Z wiekiem
rośnie frakcja komórek starych, które występują w:
➔ skórze
➔ blaszce miażdżycowej
➔ jamie otrzewnowej
➔ prostacie
➔ wątrobie
➔ nerkach
Charakteryzują się one opornością na apoptozę.
Obecność komórek starych upośledza regenerację narządów, co prowadzi do dysfunkcji.
Zwiększa się przez nie wydzielanie TGF-beta, co powoduje włóknienie tkanek. W miarę
starzenia zmniejsza się również zdolność proteaz do degradacji białek strukturalnych, co
jest skutkiem nadmiernego usieciowania poglikacyjnego (cross-linking).
Komórki stare mogą pobudzać tkanki nowotworowe do wzrostu.
Wywołują w komórkach nowotworowych także:
➔ adhezję (fibronektyna, ICAM-1)
➔ proliferację (CXCL1, CXCL8, IL-6)
➔ EMT [przejście epitelialno-mezenchymalne] (TGF-beta)
➔ inwazję (MMP-3, PAI, u-PA)
➔ angiogenezę (VEGF, bFGF, CCL2, CXCL1, CXCL12)
➔ migrację (CXCL8, CCL2)

Starzenie na poziomie narządowym
➔ zaczyna się w wieku 30-40 lat
➔ tempo starzenia się to 5,0-7,5%

Starzenie zwyczajne - starzenie u osób nieobciążonych chorobami przewlekłymi
u 90% 65-latków występuje również starzenie patologiczne, w ywołane przez choroby
przewlekłe
Istotą procesu starzenia jest ograniczenie rezerwy czynnościowej funkcji narządu. Z tej
przyczyny w starszym wieku załamanie homeostazy jednego narządu prowadzi do
niewydolności narządowej znacznie częściej.
12
rysunek na stronie 387 w Zahorskiej to wyjaśnia: oba przypadki to “starzenie mozaikowe”

U kobiet w okresie menopauzy dochodzi do znacznego spadku wydzielania estradiolu i

progesteronu przy wieloletnim wzroście FSH i LH.
Zmniejszenie syntezy u starszych mężczyzn jest wtórne - wynika z zahamowania osi
podwzgórzowo-przysadkowej
Po 30. roku życia zmniejsza się wydzielanie przez korę nadnerczy DHEA - andropauza.
W siódmej dekadzie życia DHEA <20% wartości wyjściowej. Przy niezmienionej syntezie
kortyzolu prowadzi to do względnej hiperkortyzolemii - przewlekły stres i działanie
neurotoksyczne.
Prawidłowo GH wydzielany jest w dwugodzinnych cyklach. Wydzielanie podstawowe spada
delikatnie, ale po 40. roku życia znacznie obniża się wysokość fali oscylacyjnej. Zjawisko to
nazywane jest somatopauzą.
Z wiekiem sen staje się płytszy ze względu na stopniowy spadek produkcji melatoniny.

UKŁAD ZMIANY KONSEKWENCJE
układ sercowo - - zmniejszona synteza czynników miażdżyca

naczyniowy wazodylatacyjnych
- zwiększona synteza czynników izolowane nadciśnienie
wazokonstrykcyjnych skurczowe
- mniejsza elastyczność naczyń
- obniżenie ciśnienia choroba niedokrwienna
rozkurczowego
- wzrost ciśnienia tętna rozkurczowa niewydolność
- przerost LK serca
- zwiększenie szybkości fali tętna
(większa sztywność tętnic) zaburzenia rytmu serca
- zmniejszenie zdolności (tachykardia)
relaksacji, głównie LK
- mniejsza aktywność węzła SA hipotonia ortostatyczna
- zmniejszenie napięcia NC X
- spadek aktywności odruchowej
układu współczulnego
- obniżenie maksymalnej
częstości rytmu serca i
maksymalnej kurczliwości >
mniejsza tolerancja wysiłku
- zmniejszenie wrażliwości
baroreceptorów
układ - mniejsza ruchomość KP (zmiany POChP

oddechowy w kościach, zmiany w fizjologii
mięśni oddechowych) - gorsza niewydolność oddechowa
wentylacja płuc
- zmniejszenie elastyczności i podatność na zapalenie
zwiększenie podatności płuc -> płuc
rośnie objętość zalegająca nawet
do 40% (rozedma starcza) -
wyróżnia ją brak reakcji

zapalnej
- spada VC
- spada FEV1 - powstają zmiany
obturacyjne
- obniżenie V/Q w dolnych
partiach i jego wzrost w górnych
partiach - wzrost gradientu
pęcherzykowego z 5-10 mmHg
do 15-20
- zmniejszenie powierzchni
wymiany gazowej - między 30 i
70 rokiem życia z 75 m2 do 60
m2
- zmniejszenie wrażliwości
chemoreceptorów ośrodkowych
i obwodowych
- odpowiedź na hierkapnię i
hipoksję ulega osłabieniu -
większe ryzyko bezdechu
sennego
- osłabienie odruchów GDO -
większe ryzyko zachłyśnięcia się
treścią pokarmową (zwolnienie
impulsów nerwowych)
- osłabienie odruchu kaszlu -
sprzyja rozwojowi bakterii w
połączeniu ze zmniejszonym
klirensem rzęskowym
nerki - zmniejszenie masy i objętości o przewlekła choroba nerek

0,5-1% na dekadę od 30-40 roku
życia zaburzenia elektrolitowe
- stopniowa sklerotyzacja części
nefronów - od 1-2% ok. 40 roku zmniejszenie nerkowego
życia - wzrasta do 10-30% w przepływu krwi
ósmej dekadzie życia -
zmniejszenie liczby czynnych pogorszenie filtracji
kłębuszków nerkowych - kłębuszkowej o 0,75-1 na
kompensacyjny przerost rok bez wzrostu stężenia
pomaga zachować homeostazę kreatyniny w surowicy (bo
- spada GFR mniejsza masa mięśniowa)
- atrofia w obrębie cewek,
prowadząca do gorszego
zagęszczania, rozcieńczania,
regulacji elektrolitowej
przewód - mniejsze wydzielanie śliny kserostomia

pokarmowy - zwolnienie motoryki żołądka i
zmniejszenie kwaśności soku refluks
żołądkowego (mniej komórek

okładzinowych, mniej czynnika zanikowe zapalenie żołądka

Castle’a) zaparcia
- zwolnienie perystaltyki
- mniejsza powierzchnia uchyłki jelita grubego
wchłaniania w jelitach
- gorsze ukrwienie jelit niedokrwistość
- zmniejszenie aktywności laktazy
- brunatna atrofia wątroby -
gromadzenie lipofuscyny
- mniej mitochondriów w
wątrobie
- zwolnienie metabolizmu leków
- zmniejszenie zdolności wątroby
do regeneracji
Układ ruchu - pomiędzy 45-85 rokiem życia sarkopenia

masa mięśni spada o ¼, po 60%
roku życia co roku tracimy 3% upadki
siły
- apoptoza chondrocytów w zwyrodnienie stawów
stawach - gorsza regeneracja
- zmniejszenie wielkości osteoporoza
agregatów proteoglikanowych
- po 45 roku życia spadek
uwodnienia struktur
stawowych, masy i gęstości
kości - przed menopauzą 1%
rocznie, po menopauzie 7%
rocznie przez pierwsze 6 lat
- fizjologiczna wtórna
nadczynność przytarczyc,
niedobór IGF-1, IGF-2,
estrogenów negatywnie wpływa
na kościotworzenie
Układ - synteza T4 spada o ¼ zaburzenie gospodarki

wewnątrzwydzie - synteza T3 spada o ⅓ węglowodanowej
lniczy - stężenie powyższych hormonów
się nie zmienia, zmienia się
zużycie
- zmniejszenie stężenia
hormonów płciowych
(menopauza, andropauza)
- zmniejszenie masy komórek
beta trzustki, opóźniony wyrzut
insuliny, zmiany te potęgowane
przez spadek beztłuszczowej
masy ciała
inne - 1-2% spadek przemiany materii nadwaga, otyłość


co dekadę
- zmniejszenie zawartości wody w starości niedożywienie
(szczególnie ECF)
- tłuszcz 15% -> 30-40% zmniejszenie wzrostu
- zmniejszenie wzrostu (1cm na 10
lat, między 30-80 rokiem życia
łącznie 4-5 cm
- zmniejszenie łaknienia i poboru
pokarmu


Onkogeneza
Cechy nowotworu złośliwego
➔ Samowystarczalność w zakresie sygnałów pobudzających wzrost - wynika z
mutacji protoonkogen > onkogen
➔ niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost - utrata/inaktywacja genów
supresorowych
➔ nieograniczony potencjał replikacyjny - charakterystyczny dla komórek
macierzystych
➔ zmieniony metabolizm komórkowy - mniej oddychania tlenowego, więcej glikolizy
◆ cecha ta wykorzystywana w PET
◆ zjawisko to nazywane efektem Warburga
➔ stała angiogeneza
➔ zdolność do inwazji i przerzutowania - mikrośrodowisko guza zawiera sygnały
wzmacniające inwazję i przerzutowania
➔ zdolność do unikania reakcji układu odpornościowego
➔ heterogenność - nabycie zmian genetycznych i epigenetycznych jest przyspieszone
przez niestabilność genomu i zapalenie, które promuje proces nowotworowy;
heterogenność komórkowa oznacza, że w obrębie jednego guza znajdują się różne
komórki o różnym stopniu złośliwości - pewne subklony są bardziej przystosowane
do tworzenia przerzutów i to one stworzą bardziej homogenny przerzut odległy
(różni się sygnaturą molekularną)

Wysoki indeks mitotyczny jest tradycyjnie charakterystyczny dla szybkorosnących
nowotworów złośliwych, jednak jest całkowicie fizjologiczny w przypadku nabłonka
jelitowego i szpiku kostnego.
Z jednej komórki nowotworowej guz o masie 1 g powstaje po 30 podziałach, a 1 kg - po 40
podziałach.

Frakcja wzrostowa guza - część komórek guza, która ulega podziałom. Jest najwyższa w
fazie submikroskopowej, a maleje wraz ze wzrostem guza, gdy coraz więcej komórek
wchodzi w fazę G0. W jawnych klinicznych guzach <20%. Im wyższa frakcja wzrostowa, tym
skuteczniejsza chemioterapia - wysoce skuteczna w chłoniakach, mało skuteczna w litych
nowotworach nabłonkowych.
Utrata komórek nowotworowych to następstwo apoptozy i martwicy. Wysoki stopień
utraty obserwowany jest w raku piersi i jelita grubego.
Inwazja miejscowa dotyczy naciekania i destrukcji okolicznych tkanek. Jest przyczyną
wycinania guzów z marginesem pozornie prawidłowej tkanki.

Koncepcja nowotworowych komórek macierzystych dotyczy głównie nowotworów układu
krwiotwórczego, lecz bywa rozszerzana na nowotwory lite. Np. w białaczkach komórki
macierzyste: CD34(+), CD138(-)


Anoikis - specyficzna postać apoptozy, występująca po pozbawieniu jej zewnętrznych

bodźców stymulujących wzrost. Nie występuje w komórce nowotworowej.

Nowotwory charakteryzują się zaburzoną adhezją komórkową
➔ integryny - białko macierzy pozakomórkowej
➔ kadheryny - receptory adhezji międzykomórkowej łączące komórki
Przyczyną, dla której komórki nowotworowe stają się nieśmiertelne, jest aktywacja
telomerazy.

Do najsilniejszych stymulatorów angiogenezy należą:
➔ VEGF - czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego
➔ FGF - czynnik wzrostu fibroblastów
Do białek kontrolujących angiogenezę należą:
➔ HGF - czynnik wzrostu hepatocytów
➔ angiopoetyny
➔ efryny
➔ ligandy notch
Białka hamujące angiogenezę (wydzielane przez pnowotwory w celu zahamowania
przerzutów):
➔ angiostatyny
➔ endostatyny
Enzymy odpowiedzialne za inwazję:
➔ enzymy proteolityczne
➔ proteazy serynowe
➔ metaloproteinazy
➔ katepsyny
Enzymy odpowiedzialne za inwazję są uwalniane przez okoliczne komórki jako nieczynne i
uczynniane w okolicy guza. Ułatwiają także angiogenezę. Trawiąc macierz
pozakomórkową, uwalniają czynniki wzrostu, co wzmacnia pobudzanie.

Komórki podścieliska nowotworu odpowiadają na parakrynne czynniki wzrostowe.

Protoonkogeny
➔ mutacje aktywujące
➔ wystarczy jedna mutacja, działanie dominujące
➔ przyrost funkcji genu może wynikać także z
◆ amplifikacji - zwielokrotnienia kopii genu
◆ nadekspresji - przesadnego wytwarzania mRNA
➔ nazewnictwo
◆ v-??? oznacza, że onkogen jest pochodzenia wirusowego
◆ c-??? znajduje się w jądrze komórki eukariotycznej
◆ geny człowieka zapisujemy dużymi literami
➔ do protoonkogenów zaliczamy:
◆ czynniki wzrostu aktywujące receptory
◆ receptory dla czynników wzrostowych (o akt. kinazy tyrozynowej)
◆ białka uczestniczące w transdukcji sygnału

◆ czynniki transkrypcyjne
◆ białka kontrolujące zegar komórki i apoptozę
Nadekspresja ERB B1 (rec. dla EGF) w 80% raków płaskonabłonkowych płuc
ERB B2 ulega amplifikacji w rakach piersi i jajnika
W obu tych przypadkach na małą dawkę EGF komórka może odpowiedzieć potężną
proliferacją. Jednak dopiero mutacja doprowadza do konstytutywnej aktywności.

Protoonkogeny kodujące błonowe receptory dla czynników wzrostu do zapamiętania

SIS podjednostka beta PDGF pobudzenie: rak piersi
- miocytów gł. gwiaździaki
- fibroblastów
- monocytów
INT2 podobne do FGF wzrost tkanki łącznej rak piersi

HST angiogeneza gwiaździaki
FGF-5 glejaki zarodkowe
rak żołądka
ERB B1 receptor EGF (EGFR) receptorowa kinaza rak piersi, rak
tyrozynowa pobudzana głowy i szyi, raki
przez EGF oraz TGF-alfa niedrobnokomórko
we płuc, raki
pęcherza
moczowego,
przewodu
pokarmowego,
glejaki złośliwe
ERB B2 białko homologiczne do receptorowa kinaza 30% rak piersi
EGFR tyrozynowa pobudzana raki jajnika,
przez ligand żołądka, płuc
homologiczny do EGF,
neuroregulinę i
heregulinę
ERB B3 białko homologiczne do receptorowa kinaza raki głowy i szyi
ERB B4 EGFR tyrozynowa pobudzana
przez ligand
homologiczny do EGF
KIT receptor SCF kinaza tyrozynowa GIST - złośliwe

pobudzana przez SCF guzy
podścieliskowe
żołądka
RET receptor pobudzany przez receptorowa kinaza rak

GDNF, glejopochodny tyrozynowa, jej brodawkowaty/rdze
czynnik wzrostu pobudzenie jest niezbędne niasty tarczycy,
do rozwoju nerek, guzy

nerwów autonomicznych, chromochłonne

rdzenia nadnerczy, nadnercza
komórek C tarczycy
TRK receptor NGF receptorowa kinaza nerwiak zarodkowy,

tyrozynowa rak brodawkowaty
tarczycy
MET receptor HGF receptorowa kinaza rak nerki

tyrozynowa rak tarczycy
FGFR3 receptor FGF receptorowa kinaza szpiczak mnogi

tyrozynowa rak pęcherza
szyjki macicy
FMS receptor CSF (czynnika receptorowa kinaza raki jajnika

stymulującego wzrost tyrozynowa obecna na białaczki szpikowe
kolonii) błonach komórek
macierzystych szpiku
FLT3 receptor błonowy receptorowa kinaza ostra białaczka

tyrozynowa-3, podobna szpikowa
do FMS

Protoonkogeny kodujące białka wewnątrzkomórkowe wzrostu i proliferacji
➔ Gen ABL (chromosom 9) przewlekłej białaczce szpikowej w wyniku translokacji
łączy się z częścią regulatorową genu BCR na 22 chromosomie. Powstały gen jest
bazą dla białka o aktywności kinazy tyrozynowej o bardzo dużej ekspresji.
➔ Białko RAS ma aktywność GTP-azy, znajduje się po wewnętrznej stronie błony
komórkowej. Aktywowane w wyniku połączenia czynnnika wzrostowego z
receptorem uczynnia kaskadę kinaz MAPK. Białko staje się nieaktywne w
momencie hydrolizy GTP. Zmutowany RAS jest onkogenem o niekontrolowanej
ekspresji. Taka mutacja jest niezwykle częsta w wielu nowotworach
◆ fosforylacja kinazy RAF (rapidly accelerated sarcoma)
◆ Aktywowane ERK fosforylują białka regulatorowe cytoszkieletu i czynniki
transkrypcyjne.

Protoonkogeny kodujące czynniki transkrypcyjne
➔ Wczesne geny regulacji wzrostu: FOS, JUN, MYC - fuzjologicznie pobudzane przez
GF lub bodźce (niedotlenienie, promieniowanie, urazy chemiczne)
➔ Ich transkrypcja zachodzi w fazie G1, do aktywacji odczytu nie jest potrzebna
wcześniejsza synteza białek regulujących
➔ Produkty genów wczesnych regulacji wzrostu aktywują kolejne geny
odpowiedzialne za proliferację
➔ Do czynników transkrypcyjnych kontrolujących różnicowanie należą jądrowe
receptory dla:

◆ hormonów steroidowych
◆ hormonów tarczycy
◆ kwasu retinowego

Przykłady protoonkogenów kodujących białka adaptorowe
SRC niereceptorowa błonowa aktywuje osteoklasty rak jelita grubego
kinaza tyrozynowa
LCK niereceptorowa błonowa reguluje ekspresję rak jelita grubego

kinaza tyrozynowa receptora limfocytów T rak płuc
ABL niereceptorowa kinaza fosforylacja wielu białek przewlekła

tyrozynowa występująca białaczka szpikowa
w cytoplazmie i jądrze
komórki

Przykłady protoonkogenów kodujących białka uczestniczące w transdukcji sygnałów
mitogennych oraz sygnałów podtrzymujących przeżycie komórki

PRZYKŁADY PROTOONKOGENÓW KODUJĄCYCH BIAŁKA UCZESTNICZĄCE W
TRANSDUKCJI SYGNAŁÓW MITOGENNYCH ORAZ SYGNAŁÓW PODTRZYMUJĄCYCH
ŻYCIE KOMÓRKI
H-RAS błonowa GTP-aza aktywacja kinazy RAF, rak jelita grubego
uczynniana przez szereg rak płuc
sygnałów mitogennych rak trzustki
czerniak
K-RAS błonowa GTP-aza aktywacja kinazy RAF, ostra białaczka

uczynniana przez szereg rak tarczycy
sygnałów mitogennych rak płuc
rak jelita grubego
N-RAS błonowa GTP-aza aktywacja kinazy RAF, raki układu

uczynniana przez szereg moczowo -
sygnałów mitogennych płciowego
rak tarczycy
czerniak
RAF kinaza kolejne ogniwo w czerniak

serynowo-tyrozynowa kaskadzie kinaz rak tarczycy
uczynnianych przez RAS rak jajnika
rak żołądka
GSP podjednostka alfa przekaz bodźca gruczolaki tarczycy

stymulująca białka G stymulującego z receptora gruczolaki
błonowego na cyklazę przysadki
adenylową wytwarzającą
cAMP

AKT/PK kinaza pobudzenie tej kinazy wiele nowotworów,

B serynowo-treoninowa hamuje białka w tym rak piersi,
proapoptotyczne, jelita grubego,
pobudza jajnika
antyapoptotyczne
MYC jądrowy czynnik indukcja ekspresji genów chłoniaki

N-MYC transkrypcyjny odpowiedzialnych za rak płuc
L-MYC helisa-pętla-helisa; podziały komórkowe, rak piersi
heterodimer z białkiem genu c-SIS, kodującego rak jajnika
Max PDGF; czynnik rak jelita grubego
aktywowany w fazie G1 nerwiak zarodkowy
FOS jądrowy czynnik indukcja ekspresji wielu rak płuc

transkrypcyjny typu genów cytokinowych
suwaka leucynowego,
oddziałuje jako
homodimer/heterodimer
z JUN
JUN jądrowy czynnik indukcja ekspresji wielu rak płuc

transkrypcyjny typu genów cytokinowych
suwaga leucynowego
oddziałuje jako
homodimer lub
heterodimer z FOS
PBX jądrowe czynniki aktywacja transkrypcji ostra białaczka

HOX-11 transkrypcyjne typu limfoblastyczna
(TCL-3) homeobox
helisa-zwrot-helisa ostra białaczka
T-limfocytowa
HOX1 jądrowe czynniki regulacja transkrypcji ostra białaczka

HOX 2.4 transkrypcyjne genów na wczesnym
etapie rozwoju zarodka
ERB-A receptor jądrowy dla indukuje transkrypcję rak nerki

hormonów tarczycy typu genów zależnych od rak piersi
palca cynkowego hormonów tarczycy
GLI1 fosfoproteina jądrowa, regulacja transkrypcji glejaki złośliwe

czynnik transkrypcyjny z
rodziny Kruppel
RAR receptor jądrowy dla indukuje transkrypcję białaczka

kwasu retinowego genów zależnych od promielocytowa
kwasu retinowego
(pochodnej witaminy A) i
witaminy A


Protoonkogeny kodujące białka - regulatory cyklu komórkowego i apoptozy
➔ kodowane są przez geny supresorowe, niektóre działają jednak jak protoonkogeny
➔ należą do nich cykliny
◆ łączą się z cyklinozależnymi kinazami
➔ momentem decydującym o wejściu komórki na drogę proliferacji jest przejście z
fazy G1 do S, kontrolowane przez cyklinę D i CDK4, pewną rolę odgrywa kompleks
cykliny D z CDK6 i cykliny E z CDK2
◆ geny zapisujące cykliny D ulegają nadmiernej ekspresji w wielu rakach i
chłoniakach
◆ amplifikacja genu dla CDK4 stwierdzana jest w czerniaku, mięsakach,
glejakach
➔ geny białek apoptotycznych to MDM2 i BCL2
◆ wysoki stosunek BCL2 do BAX decyduje o jej wejściu w szlak apoptozy
◆ gen MDM2 koduje inhibitor p53
➔ regulacja cyklu komórkowego przez cykliny - rysunek na str. 39 Zahorska

PRZYKŁADY PROTOONKOGENÓW KODUJĄCYCH BIAŁKA REGULUJĄCE ZEGAR
CYKLU KOMÓRKOWEGO I APOPTOZĘ

PRAD1 białko z rodziny cyklin D1 regulacja zegara cyklu rak piersi
komórkowego poprzez
aktywację odpowiedniej
kinazy cyklinozależnej i
hiperfosforylację białka
RB
BCL2 białko występujące na zapobiega apoptozie chłoniaki grudkowe

błonie jądrowej, na
wewnętrznej błonie
mitochondrialnej, w
siateczce
endoplazmatycznej
BCL6 białko jądrowe o funkcji hamuje transkrypcję chłoniaki rozlane B

represora transkrypcji
MDM2 białko jądrowe antagonista białka p53 mięsaki

Geny supresorowe
➔ funkcjonują w komórce jako inhibitory podziału i wzrostu
➔ jest ich około 200
➔ kryteria wliczenia w skład tej grupy:
◆ fizjologiczna funkcja genu obejmuje hamowanie wzrostu i podziałów,
indukcję apoptozy

◆ mutacja genu w linii germinalnej jest przyczyną dziedzicznego zespołu

nowotworowego
◆ wykazano utratę heterozygotyczności genu w nowotworach
◆ w nowotworach sporadycznych stwierdza się mutacje somatyczne w obu
allelach
◆ w modelu myszy transgenicznych wykazano fenotyp nowotworowy dla
zmutowanego genu
➔ najważniejsze są geny supresorowe kodujące białka jądrowe - należą do nich
Tp53, RB i WT
➔ genami supresorowymi są też niektóre geny naprawy DNA

Przejście do fazy podziału następuje na styku faz G1 i S - jest to tak zwany punkt
restrykcyjny (punkt R) - hamulcem w tym miejscu jest białko RB. Aby doszło do przejścia
tego punktu kontrolnego, musi dojść do fosforylacji RB przez kompleksy cyklin i kinaz
cyklinozależnych. Mutacje genu RB występują w 40% nowotworów.
Aktywne białko RB hamuje transkrypcję genów aktywujących proliferację przez czynnik
transkrypcyjny E2F. Kompleks CDK4+CDK6+cyklina D dokonuje hiperfosforylacji RB ->
odblokowanie punktu R.

Zmutowany RB nie wiąże E2F - nie hamuje transkrypcji genów powodujących proliferację.
Dochodzi do spontanicznych podziałów komórkowych, co zwiększa prawdopodobieństwo
kolejnych mutacji. Inne zmiany genetyczne powodujące ten sam efekt to wzrost ekspresji
cykliny D lub CKD4 - intensywniejsza hiperfosforylacja RB.

Inhibitory INK4 to p15/p16/p18/p19. Hamują one kompleksy cykliny D z CDK 4 i 6.
Druga rodzina inhibitorów to p21/p27/p57 - one hamują wszystkie kinazy cyklinozależne.

Aktywacja p53 w komórce zatrzymuje cykl w fazie G1 i powoduje naprawę DNA,
ewentualnie inicjuje apoptozę. P53 indukuje p21, BAX. Kontroluje zwrotnie własną syntezę,
indukując MDM2, czyli swój własny inhibitor. W mięsakach tkanek miękkich nadmierna
ekspresja MDM2 potrafi unieczynnić p53 bez mutacji w genie p53.
Prawidłowe białko p53 ma T1/2 = 20 minut, natomiast nieprawidłowe o wiele dłuższy -
nieprawidłową formę można uwidocznić immunohistochemicznie.

Zespół Li-Fraumeni - germinalna mutacja genu TP53 - rodzinna agregacja mięsaków
tkanek miękkich oraz innych nowotworów

Inne geny supresorowe
➔ PTEN - fosfataza odłączająca od fosfoinozytolu PIP3 grupę 3’-fosforanową - nie
dochodzi do aktywacji kinazy B, przez co usunięta jest blokada odbioru sygnałów
proapoptotycznych
➔ DCC (deleted in colon cancer) - białko błonowe odpowiedzialne za interakcje
międzykomórkowe i z macierzą pozakomórkową - działanie to ma efekt hamujący
proliferację. W 70% raków jelita grubego dochodzi do utraty obu alleli

➔ NF1 koduje GAP, które wiąże się z RAS, nasilając aktywność GTP-azową, co kończy
prowzrostowy sygnał RAS. W przypadku mutacji NF1 białko RAS ma niczym
niepohamowaną wysoką aktywnosć
➔ APC (w raku jelita grubego) - zapobiega wzrostowi wytwarzania beta-katenin, które
aktywują protoonkogeny
Geny naprawy DNA

Zespół Lyncha - mutacja w genach naprawy błędów parowania DNA
➔ niepolipowaty rak jelita grubego
➔ nowotwory trzonu macicy
➔ nbowotwory jajnika

Produkty genów BRCA uczestniczą w naprawie DNA sprzężonej z transkrypcją.

Gen ATM - zespół ataksja-teleangiektazja
➔ móżdżkowa ataksja
➔ teleangiektazje w siatkówce
➔ opóźnienie wzrostu
➔ bezpłodność
➔ zaburzenia odporności
➔ nowotwory układu chłonnego
➔ nadwrażliwość na promieniowanie jonizujące
Produkt genu ATM to kinaza białka p53.

NBS - zespół Nijmegen
➔ mikrocefalia
➔ niedobór IgA
➔ niestabilność chromosomowa
➔ predyspozycja do chłoniaków B
➔ białko nibryna prawidłowo tworzy kompleksy z innymi białkami DNA - mutacja
powoduje opóźnienie reakcji p53 na uszkodzenie DNA, podobnie jak w AT

str. 45 w Zahorskiej - tabelka z przykładowymi genami naprawy DNA

MYC, mimo bycia protoonkogenem, może indukować apoptozę. Jego nadekspresja ją
powoduje, gdy komórka nie jest jednocześnie dostatecznie stymulowana przez czynniki
wzrostowe.

Telomery - w organizmach ssaków max. 60-70 cyklów podziałowych - w nowotworach
odblokowanie telomerazy, przez co końcówki chromosomów się nie skracają.

Protoonkogeny działają głównie w fazie G1 - przyspieszają wzrost przez zwiększanie
bodźców dla receptorów czynników wzrostowych itd. Geny supresorowe zapisują białka
czynne w końcowej fazie G1, hamując wejście w fazę S. Geny naprawy DNA działają w fazie
G2.


Translokacje są szczególnie powszechne w białaczkach i chłoniakach.

Translokacja onkogenu MYC (chromosom 8 -> 14) odpowiada za chłoniaka Burkitta.
Przeniesienie to prowadzi do bliskiego sąsiedztwa z genem łańcucha ciężkiego Ig. Chłoniak
ten występuje endemicznie w Afryce Środkowej i na Nowej Gwinei. Czynnikiem
wyzwalającym może być zakażenie EBV - poliklonalna stymulacja limfocytów B.
Przykłady amplifikacji powodującej nadaktywność produktu onkogenu:
➔ N-myc: nerwiak zarodkowy
➔ c-ERB B2: rak piersi

LOH - loss of heterozygosity
➔ mutacja somatyczna jednego z alleli genu, podczas gdy drugi został odziedziczony
jako nieaktywny/wadliwy

Epigenetyczna kontrola ekspresji genów i jej rola w kancerogenezie:
➔ metylacja DNA (węgla 5’ cytozyny poprzedzającej guaninę)
◆ 2-7% C w DNA podlega metylacji
◆ wzór jest odtwarzany w replikacji
◆ mechanizm metylacji prowadzi do inhibicji transkrypcji
◆ jest to mechanizm imprintingu rodzicielskiego
◆ komórki raka mają mniejszy stopień metylacji, ale miejscowo mogą mieć
cechy hipermetylacji
➔ remodeling chromatyny
◆ ADP-rybozylacja, fosforylacja, ubikwitynacja histonów
◆ acetylacja histonów zwiększa transkrypcję w tym regionie
◆ HAT, CBP/p300 zwiększają transkrypcję, a HDAC ją zmniejsza

W warunkach fizjologicznych mikroRNA hamuje ekspresję swoich genów docelowych przez
komplementarne łączenie się z poszczególnymi mRNA i aktywację RNAzy. Gdy dojdzie do
wyciszenia supresorów, otwiera to drogę do transformacji nowotworowej

WIELOETAPOWY MODEL KARCYNOGENEZY
➔ Teoria Knudsona - two hits theory - do powstania nowotworu wymagane są 2
mutacje
◆ retinoblastoma - siatkówczak: rzadki nowotwór dziecięcy, występuje postać
dziedziczna (występuje wcześniej i częściej obustronnie) oraz sporadyczna
➔ W rzeczywistości, liczba dwóch mutacji zaproponowana przez Knudsona jest liczbą
minimalną - w rzeczywistości musi zajść więcej mutacji, w różnych loci genowych
➔ Rak okrężnicy
◆ sporadyczny rak jelita grubego powstaje często na podstawie gruczolaka
(polipa)
◆ w gruczolaku doszło do mutacji APC - brak prawidłowego białka APC
uniemożliwia degradację beta-kateniny, która przemieszcza się do jądra i w
kompleksie z czynnikami TCF i LEF prowadzi do transkrypcji wielu genów
proliferacji - prowadzi to do niestabilności chromosomalnej

◆ w takich polipach w wielu komórkach dochodzi do mutacji somatycznych

RAS - pojawia się utkanie raka in situ, nieprzekraczającego błony
podstawnej
➔ Nowotwory dziedziczne
◆ siatkówczak
◆ WT1 - guz Wilmsa
◆ INK4a - sporadyczny i rodzinny czerniak, sporadyczny rak trzustki
◆ VHL - tendencja do naczyniaków układu nerwowego, guzów
chromochłonnych, raka nerki w zespole Hippla i Landaua
◆ E-kadheryna - rodzinny rak żołądka w mutacjach germinalnych, a w
mutacjach somatycznych rak piersi, jelita grubego, skóry i płuc
➔ Zespół Lyncha - niepolipowaty dziedziczny rak jelita grubego
◆ rodzinne występowanie raków okrężnicy bez polipowatości jelita grubego;
skojarzone są z rakami trzonu macicy
◆ HNPCC - human nonpolyposis colon carcinoma
◆ naprawa DNA jest niewydolna
◆ 100-700 krotny wzrost niestabilności mikrosatelitarnej i więcej mutacji
punktowych, których komórki nie potrafią naprawić
◆ dochodzi do zablokowania genów supresorowych, takich jak TGFbeta, BAX,
IGF
➔ Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita (FAP)
◆ nawet do kilku tysięcy polipów u jednego chorego
◆ 1% wszystkich raków jelita rozwija się na tym podłożu
◆ mutacja germinalna APC
➔ Gen BRCA i dziedziczny rak piersi
◆ 10% nowotworów piersi ma podłoże predyspozycji genetycznej
◆ charakterystyczne wczesne występowanie raka piersi, niekiedy skojarzone z
występowaniem raka jajnika
◆ geny BRCA kodują białka jądrowe odpowiedzialne za utrzymanie stabilności
genomu w procesie rekombinacji homologicznej i naprawie pojedynczych i
podwójnych pęknięć DNA
➔ Zespół MEN2 - opisany w nasioskrypcie

Typy genów supresorowych:
➔ geny gatekeeper
◆ ich mutacja toruje drogę dla wzmożonych mutacji, prowadzących do
transformacji nowotworowej/progresji nowotworu
◆ RB, APC (opisane wcześniej), NF1 jest bramkarzem dla nerwiakowłókniaków,
VHL - guzów nadnercza i nerki
◆ ich prawidłowe produkty białkowe bezpośrednio zapobiegają rozwojowi
nowotworu
◆ przywrócenie prawidłowego genu hamuje rozwój nowotworu
➔ geny caretaker
◆ nadzór nad usuwaniem błędów
◆ BRCA


Mutageny
➔ mutacja powoduje inicjację
➔ drugi etap - promocja
➔ czynniki fizyczne:
◆ UV
◆ promieniowanie jonizujące (białaczka, z wyjątkiem przewlekłej limfocytowej)

Rak płuc: 15% przeżycia 5-letniego, 85% od palenia
Rak piersi: szczególne ryzyko u kobiet, które zaczęły wcześnie miesiączkować lub późno
miały menopauzę

resztę można sobie doczytać w Zahorskiej str. 59-65


Choroby dziedziczne
Genom = 3 mld nukleotydów, 21 tysięcy genów
SNP (Single Nucleotide Polymorphism) - bialleliczny polimorfizm polegający na zmianie
jednego nukleotydu. Jest ich około 6.000.000 w genomie człowieka, także w rejonach
niekodujących (tylko 1% w kodujących).
CNV (Copy Number Variation) - różna liczba długich powtarzających się sekwencji ciągłych

Istotne dla funkcjonowania genomu klasy DNA niekodującego
➔ promotory i enhancery - miejsca wiązania czynników transkrypcyjnych
pobudzających
➔ regiony wiążące regulatory i elementy strukturalne chromatyny
➔ regiony kodujące RNA regulatorowe
➔ ⅓ DNA to transpozony - biorą udział w regulacji genów i organizacji chromatyny

Polimorfizm genetyczny - wiele istniejących w populacji alleli danego genu
Allel rzadki - gdy częstość jego występowania <1%

Korzystne efekty dla heterozygot (nosicieli mutacji)
➔ mukowiscydoza - większa odporność na jelitowe zakażenia bakteriami G(-)
➔ niedobór G6P - większa odporność na malarię
➔ anemia sierpowata - większa odporność na malarię
➔ hemochromatoza - większa odporność na dżumę

Choroby dziedziczne charakterystyczne dla populacji:
➔ Żydzi aszkenazyjscy - choroba Gauchera, choroba Taya-Sachsa
➔ Chińczycy - talasemia alfa
➔ Europejczycy - mukowiscydoza, fenyloketonuria
➔ Afrykanie - anemia sierpowata, talasemia alfa i beta

CHOROBY SPOWODOWANE PRZEZ MUTACJE CHROMOSOMOWE
➔ Zespół Downa
◆ trisomia 21 lub translokacja
◆ geny regionu 21q22, 21q23
◆ niedorozwój umysłowy, wada serca, zmarszczka nakątna, małpia bruzda,
większe ryzyko zakażeń i białaczek
◆ wraz z wiekiem matki większe ryzyko
➔ Zespół Klinefeltera
◆ 47, XXY
◆ hipogonadyzm hipergonadotropowy

◆ 1/850 urodzeń
➔ Zespół Turnera
◆ 45, XO lub 46, XX z anomaliami jednego chromosomu X, często mozaicyzm
◆ niemowlęta: limfatyczny obrzęk grzbietów rąk, stóp, karku
◆ niedobór wzrosti, płetwowata szyja, wady serca, koarktacja aorty
◆ brak III-rzędowych cech płciowych
◆ pierwotna amenorrhoea
◆ 1/2000-3000 urodzeń
➔ Polisomie Y
◆ trisomia XYY lub polisomia XYYY
◆ 1% dotkniętych - agresja i cechy nieprzystosowania społecznego
➔ Zespół Edwardsa - trisomia 18
◆ mikrocefalia
◆ ciężki niedorozwój umysłowy
◆ rozszczep wargi i podniebienia
◆ polidaktylia
◆ wady serca i nerek
◆ 1/8000 urodzeń
➔ Zespół Pataua - trisomia 13
◆ ciężki niedorozwój umysłowy
◆ niedorozwój żuchwy
◆ ciężkie wady serca i nerek
◆ 1/15000 urodzeń
➔ Zespół DiGeorge’a
◆ delecja 22q11
◆ niedorozwój grasicy, brak odporności T-zależnej, niedoczynność
przytarczyc, wady serca
◆ bardzo rzadki
➔ Zespół Pradera-Willego
◆ mikrodelecja 15q12
◆ niedorozwój umysłowy
◆ otyłość spowodowana hiperfagią
◆ hipogonadyzm
◆ bardzo rzadki
➔ Zespół Angelmana
◆ padaczka, ataksja mózgowa
◆ bardzo rzadki

Do chorób o wielogenowym mechanizmie dziedziczenia należą: choroby atopowe,
nadciśnienie tętnicze, DM1, DM2, choroba Grave-Basedowa, Hashimoto, Stwardnienie
Rozsiane (SM), padaczka, schizofrenia

Choroby jednogenowe mogą być jednocześnie chorobami heterogennymi - wystąpienie lub
nasilenie objawów konkretnej choroby może być zależne od jednoczesnego występowania
mutacji w innych genach.

CHOROBY JEDNOGENOWE SPRZĘŻONE Z PŁCIĄ
➔ Recesywne
◆ Daltonizm (DCP, GCP) - gen dla zieleni lub czerwieni
◆ Niedobór dehydrogenazy glukozo-6 fosforanu (G6PD)
● zahamowanie syntezy NADPH zmniejsza ilość glutationu w
komórkach
● upośledzenie działania neutrofilów
● napadowa niedokrwistość hemolityczna
◆ Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD)
● postępujące upośledzenie funkcji ruchowej
● nawet niewydolność oddechowa
◆ Hemofilia A (F8C)
● niedobór czynnika VIII
● krwawienia, wylewy do stawów i mięśni
◆ Hemofilia B (F9)
● niedobór czynnika IX
● zaburzenia krzepnięcia
◆ Zespół oporności na androgeny (AR)
● rozwój fenotypu żeńskiego u osobnika XY
● niepłodność
◆ Moczówka prosta nerkowa (AVPR2)
➔ Dominujące
◆ Zespół łamliwego chromosomu X (FMR1)
● upośledzenie umysłowe
● duże jądra u chłopców

CHOROBY JEDNOGENOWE DZIEDZICZONE AUTOSOMALNIE
➔ Dominujące
◆ Torbielowatość nerek (PKD1)
● torbiele w nerkach i w wątrobie
● postępująca niewydolność nerek
◆ Kardiomiopatia przerostowa (MYH7, TNNT2, TPM1)
◆ Nerwiakowłókniakowatość (NF1, NF2)
● nerwiakowłókniaki skóry, tkanki podskórnej
● plamy cafe au lait
● tendencja do białaczek, glejaków
◆ Pląsawica Huntingtona (HD)
◆ Achondroplazja (FGFR3)
● niskorosłość wynikająca ze skrócenia długości proksymalnych
odcinków kończyn
◆ Zespół Marfana (FBN1, FBN2)
● mutacja genu fibryliny 1

● zmiany dotyczą szkieletu, oczu i serca

● rozszerzenie aorty wstępującej
◆ Rzekoma niedoczynność przytarczyc (GNAS1)
● mutacja podjednostki alfa białka G
➔ Recesywne
◆ Mukowiscydoza (CFTR)
◆ Niedobór alfa-1-antytrypsyny (PI)
● brak hamowania elastazy neutrofilowej
● rozedma płuc
● marskość wątroby
◆ Wrodzony przerost nadnerczy (CYP21B2)
◆ Fenyloketonuria (PAH)
● brak hydroksylazy fenyloalaniny powoduje nagromadzenie
fenyloalaniny w krwi i tkankach, wzrostu wytwarzania innych jej
metabolitów - ryzyko uszkodzenia mózgu
● jasna karnacja
● upośledzenie umysłowe
◆ SCID - ciężki złożony niedobór odporności (ADA)
● brak deaminazy adenozyny
● zahamowanie podziału limfoblastów
◆ Krzywica oporna na witaminę D (VDR)
● łysienie
◆ Albinizm (TYR oraz inne geny)
◆ Choroba Taya-Sachsa (HEXA)
● heksoaminidaza - jej brak
● nagromadzenie lipidów w mózgu - jego degeneracja
➔ Kodominujące
◆ Hipercholesterolemia rodzinna (LDL-R, APOB, PCSK9)
◆ Niedokrwistość sierpowata (HBB)

Mutacja genu Pax8 powoduje niedoczynność tarczycy, której towarzyszą zaburzenia
rozwojowe nerek.

Podział mutacji ze względu na efekt funkcjonalny:
➔ mutacja neutralna - brak efektu
➔ mutacja amorficzna - pełna utrata funkcji
➔ mutacja hipomorficzna - częściowa utrata funkcji
➔ mutacja antymorficzna - utrata funkcji z hamowaniem czynności prawidłowego
białka
➔ mutacja neomorficzna - przyrost funkcji

Niealleliczna rekombinacja homologiczna zachodzi między podobnymi odcinkami LCR (low
copy repeats) - 5-10% genomu. W chorobach genomowych fenotyp kliniczny związany jest
ze zmianą dawki genu/genów lub jego dysregulacją. Należą do nich choroby 17p: CMT1A -
choroba Charcota-Marie-Tootha typ 1a i HNPP - jedna z dziedzicznych neuropatii -
wynikają one ze zmiany dawki genu kodującego lokalną mielinę (PMP22)

Mukowiscydoza ujawnia się we wczesnym dzieciństwie. Około 5% populacji to nosiciele
mutacji. Zmutowany gen kodował wcześniej białko transportujące jony chlorkowe do
wnętrza komórki. Składa się ono z 2 transbłonowych domen (kotwiczących), 2 domen
wiążących nukleotydy i jednej domeny regulatorowej, zawierającej miejsca dla fosforylacji
przez kinazy białkowe A i C. Istnieje 7000 różnych mutacji, ale najczęstsza do delecja
kodonu dla fenyloalaniny w pozycji 508 białka. Niektóre mutacje są silne, a niektóre słabe.
Nie dochodzi do glikozylacji białka - nie trafia ono do aparatu Golgiego. Mechanizm
transportu chloru zaburzony jest również w gruczołach potowych - stąd test
diagnostyczny wykazujący wysokie stężenie Cl- w pocie wskazuje na mukowiscydozę.
Inne objawy to:
➔ gęsty śluz czopujący oskrzela
➔ egzokrynna niewydolność trzustki po zatkaniu śluzem przewodów
wyprowadzających
➔ niepłodność na skutek zatkania nasieniowodów (przy prawidłowej
spermatogenezie)
W mutacjach słabszych obecne są m.in. objawy płucne.
Istnieją różne kombinacje alleliczne - dwie słabe mutacje lub jedna silna i jedna słaba

Mutacje dominujące dotyczą głównie białek strukturalnych (zespół Marfana, wrodzona
łamliwość kości), a recesywne białek enzymatycznych.

Dziedziczenie typu częściowo dominującego dzielimy na kodominujące (oba allele dają
efekt, np. anemia sierpowata) i częściowo dominujące (heterozygoty mają łagodne objawy
skutku mutacji). Pełna dominacja jest zjawiskiem rzadkim, przykładem jest pląsawica
Huntingtona.

Rodzinna hipercholesterolemia
- niedobór LDL
- u heterozygoty cholesterol rośnie 2-3 razy [przedwczesny rozwój miażdżycy], u
homozygoty 5-6 razy [miażdżyca naczyń mózgowych, serca, i naczyń obwodowych
przed 20 rokiem życia) (dziedziczenie częściowo dominujące)

Pląsawica Huntingtona
- 40-50 rok życia
- po ok. 15 latach zgon
- zanik neuronów prążkowia, jądra ogoniastego i skorupy, szczególnie
GABA-ergicznych, enkefalicznych i P-ergicznych
- mutacja genu białka huntingtyny - region genu zawiera powtórzenia
trójnukleotydowe CAG, odpowiedzialny za poliglutaminowy fragment białka
podatny na mutacje - norma to 11-34 powtórzeń. W tej chorobie jest ich więcej - im
więcej, tym szybciej ujawnia się choroba
- mutacja wynika z poślizgu polimerazy DNA
- mutacje de novo są rzadkie, natomiast w procesie antycypacji genetycznej liczba
powtórzeń zwiększa się z każdym pokoleniem, zatem z kolejnymi pokoleniami
występuje szybciej w życiu osobniczym

Dziedziczenie dominujące negatywnie - gdy wystarczy jeden allel kodujący białko
polimeryczne - dołączenie takiego monomeru blokuje powstawanie struktury
polimerycznej

Osteogenesis imperfecta - wrodzona łamliwość kości
➔ mutacja COL1A1, COL1A2
➔ w skład kolagenu typu I wchodzą dwa łańcuchy alfa-1 i jeden alfa-2
➔ mutacja w jednym allelu COL1A1: o 50% mniej alfa-1
◆ Osteogenesis imperfecta typ I
● niedobór wzrostu
● złamania bez deformacji kostnych
● niebieskie twardówki
◆ dziedziczenie niepełne dominujące
➔ mutacja w jednym allelu COL1A2 antymorficzna
◆ nieprawidłowa struktura
◆ ilość prawidłowego kolagenu jest obniżona o 75%
◆ liczne deformacje kostne
◆ letalna już w dzieciństwie

Penetracja genu - liczba chorych/liczba osób o danym genotypie
Ekspresywność genu - nasilenie zmiany u osoby z daną mutacją
➔ jakościowa
➔ ilościowa

Zespół Pradera-Willego
➔ konsekwencja mikrodelecji
➔ objawy
◆ niedobór wzrostu
◆ hipotonia mięśniowa
◆ hiperfagia >>> otyłość
◆ hipogonadyzm
➔ fenotyp tylko, gdy mutacja występuje w allelu ojcowskim (imprinting genetyczny)

Zespół Angelmana (“śmiejącej się lalki”)
➔ mikrodelecje podobne do zespołu Pradera-Willego, ta sama okolica
➔ fenotyp wtedy, gdy mutacja w allelu matczynym
➔ objawy
◆ ataksja mózgowa
◆ opóźnienie umysłowe
◆ napady padaczkowe
◆ niekontrolowane napady śmiechu

Powyższe dwa zespoły mogą być dziedziczone na zasadzie disomii rodzicielskiej - gdy w
jednej gamecie było 0 chromosomów danego numeru, a w drugiej dwa.

Zespół łamliwego chromosomu X
➔ gen FMR1 - białko wiążące RNA występujące w aktywnych rybosomach - jest
uwalniane z niego po syntezie polipeptydu; potrafi przekraczać błonę jądrową w
obu kierunkach; dużo go w gonadach i w neuronach
➔ mechanizm dziedziczenia jest niemendlowski - odpowiedzialne są za nią
powtórzenia trójek nukleotydów - u zdrowych jest ich do 54 - początkowo po
prostu jest ich więcej, co zwiększa prawdopodobieństwo kolejnych poślizgów
(PREMUTACJA). Przekroczenie liczby 200 powtórzeń powoduje metylację
obejmującą promotor - brak ekspresji genu - zmiany fenotypowe
➔ występuje achromatyczne przewężenie powodujące złamanie chromatyd
chromosomu X
➔ zaburzenie zdolności uczenia się, nadaktywność ruchowa, tendencje autystyczne
➔ wydłużona twarz z dużymi uszami, makroorchidyzm

Fenyloketonuria
➔ mutacja częsta w Skandynawii, rzadka u Żydów i w populacji afrykańskiej
➔ mutacja genu hydroksylazy fenyloalaniny typu utraty funkcji
➔ pojawiają się toksyczne metabolity - kwas fenylopirogronowy i kwas fenylooctowy
➔ mleko ludzkie jest bogate w fenyloalaninę, dlatego po 6 miesiącach karmienia
dochodzi do uszkodzenia OUN
➔ oprócz toksycznego działania aminokwasu i metabolitów, blokowany jest
doneuronowy transport aminokwasów
➔ IQ<50-60
➔ ⅓ dzieci nie chodzi,⅔ dzieci nie mówi
➔ napady padaczki, wypryski skórne, słaba pigmentacja oczu i włosów [zaburzenie
syntezy melaniny]

Dystrofia mięśniowa postępująca typu Duchenne’a
➔ postępujący i nieodwracalny zanik włókien mięśniowych - dochodzi do pozornego
przerostu, ale to po prostu tkanka tłuszczowa
➔ pierwsze objawy w kończynach dolnych u nastoletnich chłopców (objaw
podpierania)

Wykrywanie znanych chorób jednogenowych odbywa się za pomocą RFLP lub
sekwencjonowania

Wielogenowe mechanizmy dziedziczenia chorób

nothing to see here


Patogeneza chorób autoimmunologicznych

➔ Tolerancja immunologiczna
◆ areaktywność wobec określonego antygenu
◆ nie jest zaprogramowana genetycznie
◆ rozróżnianie obcych i własnych antygenów rozwija się w trakcie życia
osobniczego
➔ Patomechanizm chorób z autoimmunizacji
◆ do końca niepoznana
◆ teorie:
● niedostateczna eliminacja z grasicy klonów autoreaktywnych
● niewykształcona tolerancja wobec własnych antygenów, które są
“ukryte”
● mimikra antygenowa - wspólne fragmenty antygenowe między
antygenami obcymi i własnymi
◆ Niektóre haplotypy HLA sprzyjają autoimmunizacji. Genetycznie nie jest
przekazywana choroba autoimmunologiczna, ale skłonność do zapadania
na te choroby
◆ Autoimmunologiczne zniszczenie tkanek może prowadzić do uwolnienia
dotąd ukrytych antygenów, przez co dojdzie do kolejnej reakcji
autoimmunologicznej
◆ Kompleksy Ab-Ig mogą być patogenne
➔ Choroby autoimmunologiczne dzielimy na nieswoiste narządowo i narządowo
swoiste. Nie jest jednak to podział ścisły

PRZECIWCIAŁA PRZECIWJĄDROWE
anty-dsDNA toczeń rumienowaty układowy (SLE)
anty-ss/ds-DNA toczeń rumienowaty układowy (SLE)
anty-ssDNA toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

toczeń polekowy
reumatoidalne zapalenie stawów
przeciwhistonowe toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

H1, H2A, H2B, H3, H4 toczeń polekowy
niezróżnicowana choroba tkanki łącznej
Ku toczeń rumieniowaty układowy (SLE)

zespoły nakładania

Sm toczeń rumienowaty układowy (SLE)
U1 snRNP toczeń rumienowaty układowy (SLE)

mieszana choroba tkanki łącznej
U11 snRNP twardzina układowa
Ro/SS-A zespół Sjögrena
La/SS-B/Ha zespół Sjögrena
Mi-2 zapalenie skórno-mięśniowe
Scl-70 (przeciw twardzina układowa

topoizomerazie I
PM-Scl (PM-1) zespół nakładania się twardziny i zapalenia

wielomięśniowego
przeciw białkom niektóre postacie twardziny (zespół CREST)

centromerów
PRZECIWCIAŁA CYTOPLAZMATYCZNE
tRNA His (Jo-1) zespół antysyntetazowy
c-ANCA ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (Wegenera)
p-ANCA mikroskopowe zapalenie naczyń
przeciwko mikrosomalnej choroba Hashimoto

peroksydazie tarczycy
INNE
antyfosfolipidowe zespół antyfosfolipidowy
IgG, IgM
czynnik reumatologiczny reumatoidalne zapalenie stawów
przeciw peptydom reumatoidalne zapalenie stawów

cytrulinowym
przeciw receptorom dla miastenia

ACh
anty-TSHR choroba Gravesa-Basedowa
anty-Tg choroba Hashimoto
przeciw gangliozydowi M1 zespół Guillaina-Barrego
przeciw desmozynie pęcherzyca


przeciw błonie podstawnej zespół Goodpasture’a

nerek

➔ KOLAGENOZY
◆ nazwa nie do końca poprawna
➔ SLE - toczeń rumieniowaty układowy
◆ choroba wielonarządowa
◆ objawy:
● gorączka
● zmiany skórne
● utrata włosów
● zapalenie stawów
● zapalenie błon surowiczych
● zapalenie kłębuszków nerkowych
● zmiany w OUN
◆ u chorych stwierdza się liczne zaburzenia immunologiczne
● występują przeciwciała przeciwjądrowe i przeciw natywnemu DNA
● nadprodukcja wielu cytokin
● nadreaktywność limfocytów T
● zaburzenia limfocytów regulatorowych
● zaburzenia transdukcji sygnału regulatorowego w limfocytach
● aktywacja autoreaktywnych limfocytów B
◆ leczenie: GSK, cyklofosfamid, azatiopryna
➔ RZS - reumatoidalne zapalenie stawów
◆ przewlekłe zapalenie błony maziowej stawów
◆ limfocyty B, T, makrofagi
◆ aktywacja synowiocytów
◆ wytwarza się ziarnina, następuje uszkodzenie chrząstki i kości
◆ zmiany ogólnoustrojowe: ostra faza, niedokrwistość, zapalenie naczyń
◆ u części chorych oznaczalne przeciwciało IgM anty-Fc(IgG) - czynnik
reumatoidalny - nie jest to mrker swoisty
◆ bardziej swoiste, chociaż rzadziej występujące, są przeciciała przeciwko
cytrulinowanemu peptydowi (anty-CCP)
➔ Twardzina układowa
◆ uogólnione włóknienie wielu narządów
◆ poprzedzone objawem Raynauda (zmiany naczyniowe)
◆ U części chorych występują Ig przeciwko Scl-70 (topoizomerazie I)
➔ Układowe zapalenia naczyń
◆ grupa chorób, w których cechą wspólną jest niszczące zapalenie ściany
naczyniowej
◆ są pierwotne, dla odróżnienia od wtórnych zmian naczyniowych, np. w SLE
◆ podział:
● zapalenie dużych naczyń
○ Takayasu

○ olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic

○ zespół Cogana
○ choroba Behceta
● zapalenie średnich tętnic
○ guzkowe zapalenie tętnic
○ zapalenie naczyń skóry
○ choroba Kawasaki
○ pierwotne zapalenie naczyń OUN
● zapalenie małych naczyń
○ leukoklastyczne zapalenie naczyń
○ krioglobulinemia
○ ziarniniak Wegenera
○ zespół Churga-Strauss
○ mikroskopowe zapalenie naczyń
◆ ANCA
● Ig skierowane przeciwko antygenom cytoplazmatycznym neutrofili
● cANCA są skierowane przeciwko PR-3 (proteinazie-3)
● pANCA są skierowane przeciwko MPO (mieloperoksydazie)
● występują u części chorych na Wegenera, Churga-Strauss,
mikroskopowe zapalenie naczyń
● powstają prawdopodobnie tak, że pod wpływem TNF-alfa dochodzi
do degranulacji neutrofili z ekspozycją antygenów
cytoplazmatycznych
➔ Polimyositis - zapalenie wielomięśniowe i dermatomyositis - zapalenie skórno
mięśniowe
◆ limfocyty B i T-CD4+

Narządowo swoiste chorobyt autoimmunologiczne opisane w nasioskryptach przy
konkretnych narządach (tarczyca, nadnercza, trzustka, układ krwiotwórczy) oraz w
rozdziale tego skryptu o miastenii.


Zaburzenia termoregulacji
➔ Prawidłowa temperatura ciała
◆ jama ustna: 37 st. C (35,8-37,8)
◆ odbytnica: 37,3 st.C
◆ pod pachą; 36,7 st.C
➔ Fizjologiczne wahania temperatury
◆ 0,3 - 0,6 stopnia
◆ najniższa temperatura 1:00 - 6:00
◆ najwyższa temperatura 13:00 - 18:00
◆ rytm ten jest zaburzony u osób pracujących w nocy
➔ Temperatura a cykl miesiączkowy
◆ menstruacja - temperatura jest najniższa
◆ rośnie od końca menstruacji do owulacji
◆ po owulacji utrzymuje się na tym samym poziomie
➔ Mechanizm regulacji
◆ układ nerwowy, krążenie, hormony, reakcje ogólnoustrojowe
◆ obwodowe i ośrodkowe receptory termiczne przesyłają informacje do
podwzgórza, gdzie po przetworzeniu danych dochodzi do wytworzenia
impulsów pobudzających gruczoły potowe, naczynia krwionośne skóry,
mięśnie
◆ przekaźniki: dopamina, noradrenalina, acetylocholina, serotonina, PG,
histamina
◆ usuwanie ciepła z organizmu -> termoregulacja fizyczna
● konwekcja
● przewodzenie
● parowanie
● promieniowanie
◆ produkowanie ciepła -> termoregulacja chemiczna
● drżenie mięśniowe
● wzrost przemiany materii (termogeneza bezdrżeniowa)
● czynniki pobudzające:
○ wysiłek/pobudzenie psychiczne - układ nadnerczowy
○ zimno - termogeneza drżeniowa
○ pokarm - termogeneza poposiłkowa
➔ Wpływ gorąca
◆ obciążenie cieplne może być zewnętrzne lub wewnętrzne
◆ wyparowanie 1g potu to zużycie 0,58 kcal (2,45 kJ)

➔ Zespoły HIPERTERMII:
◆ omdlenie cieplne - rozszerzenie obwodowego łożyska naczyniowego
prowadzi do względnej hipowolemii
◆ wyczerpanie cieplne - dotyczy ludzi nieprzyzwyczajonych do wysokich
temperatur, którzy nie uzupełniają wody podczas wysiłku fizycznego - tracą
wodę, co prowadzi do hipowolemii, spadku BP, niewydolności serca,
zapaści. Mogą występować objawy niedokrwienia narządów.
◆ udar cieplny - zaburzenie termoregulacji - pochłaniamy ciepło z otoczenia i
nie umiemy go tracić
● temperatura rośnie do 43-44 stopni C
● zahamowane wydzielanie potu
● utrata świadomości (40,5-41,6)
● obniżenie BP, obrzęk płuc, niewydolność serca (42)
● dodatkowo: objawy oponowe, drgawki, zamroczenie, utrata
świadomości, skurcze kloniczne
◆ porażenie słoneczne - temperatura mózgu rośnie o 1,5-2,5 st.C; zwiększa się
przepuszczalność naczyń krwionośnych - obrzęk + krwawienie dooponowe
-> czasem ZOM i mózgu
◆ skurcze mięśniowe - ciężka praca fizyczna powoduje utratę wody i NaCL
(10-30g) -> woda przemieszcza się do komórek - objawy utrzymują się do
czasu odzyskania równowagi elektrolitowej
◆ osoby stale pracujące w wysokiej temperaturze (górnik, hutnik) może dojść
do epitelializacji i zatkania gruczołów potowych -> mniej potu ->
przegrzanie przy niższych temperaturach
◆ Hipertermia pochodzenia mózgowego
● przyczyny: choroby nowotworowe, stany zapalne, zabiegi, zaburzenia
ukrwienia, choroby podwyższające ciśnienie śródczaszkowe
● uszkodzenie ośrodków termoregulacji
● skóra jest blada, chłodna, sucha
● leki p/gorączkowe nie działają
◆ Hipertermia rdzeniowa
● przyczyna: złamanie kręgosłupa szyjnego z przerwaniem
poprzecznym rdzenia
● objawy: brak wydzielania potu, zaczerwienienie skóry

➔ Gorączka
◆ stan podwyższonej temperatury ciała, gdy mechanizmy termoregulacji
prowadzą do utrzymania tej podwyższonej temperatury
◆ prowadzą do niej pirogeny (bakteryjne, wirusowe, kompleksy Ab-Ig,
chemiczne, a,ergiczne i toksyczne -> endogenne)
◆ Pirogeny endogenne
● IFN-gamma
● IL-1beta
● IL-6
● TNF-alfa

◆ Pirogeny działają na podwzgórzowe ośrodki termoregulacji poprzez

prostaglandyny E
◆ Naturalne kriogeny chronią przed przegrzaniem
● ACTH
● melanostymulina alfa
● ADH

◆ podział gorączek
● <38 stan podgorączkowy
● 38-38,5 gorączka niska
● 38,5-39 gorączka umiarkowana
● 39-40 gorączka wysoka
● >41 hiperpireksja -> uszkodzenie tkanek, podwzgórze
traci zdolności regulacyjne, powstają nieodwracalne
zmiany w mózgu
➔ Wpływ zimna na organizm
◆ pobudzenie współczulnego UN -> skurcz naczyń obwodowych
◆ dłuższe zimno prowadzi do zwiększenia napięcie i drżenia mięśni
(termogeneza drżeniowa)
◆ bodźce płyną ze skóry do podwzgórza, prowadząc do zwiększenia
termogenezy bezdrżeniowej (rośnie zyżycie tlenu)
◆ doraźna adaptacja metaboliczna mediowana jest przez katecholaminy -
tyroksyna nasila ich działanie
➔ Hipotermia
◆ obniżenie temperatury ciała poniżej 35 st.C
◆ początek hipotermii
● <34 st.C
● faza pobudzenia
● intensywne dreszcze
● pobudzenie ośrodka oddechowego i krążeniowego w rdzeniu przedł.
◆ druga faza
● zwolnienie akcji serca
● obniżenie BP
◆ Kocowa faza
● <27 st.C
● letarg
● zahamowana czynność narządów
● hipoksja
● kwasica
● utrata świadomości
● zgon często w wyniku migotania komór


PATOFIZJO Skrypt - Zagadnienia Do Własnego Opracowania (2020)

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

PATOFIZJO Skrypt - Zagadnienia Do Własnego Opracowania (2020)

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Wydanie I, 19.03.2020 r.

Udar mózgu - krwotoczny i niedokrwienny 4

Choroba Parkinsona 10

Choroba Alzheimera 13

Otępienie naczyniopochodne 24

Nadciśnienie wewnątrzczaszkowe 26

Proces starzenia się organizmu 28

Choroby dziedziczne 46

Wielogenowe mechanizmy dziedziczenia chorób 53

Patogeneza chorób autoimmunologicznych 54

Zaburzenia termoregulacji 58

Udar mózgu - krwotoczny i niedokrwienny

● Zamknięcie światła naczynia

◆ W chorobach naczyń są one po prostu kruche i pękają nawet przy

➔ Szczeklik: ​wyłącznie afazja lub objawy ruchowe/czuciowe w 1-⅔ obszarów

➔ udary o innej etiologii (5%)

65-85 r.ż. podwojenie co 2 lata

przegrody. Do zmniejszenia aktywności tego enzymu proporcjonalne jest

Badania pomocne w diagnostyce:

występuje ​dekrement​ - spadek amplitudy nawet o

konieczne badania w kierunku chorób tarczycy i

I oczna u 10-40% nie postępuje dalej

II łagodna, uogólniona łagodne osłabienie wielu mięśni (dyzartria, dysfagia,

III umiarkowana, Różny stopień osłabienia gałkoruchowych

IV nasilona znaczne uogólnione osłabienie mięśni

V ciężka wymagana intubacja/wentylacja mechaniczna

Nawet 25-40% otępień wieku podeszłego ma charakter mieszany

Najpoważniejszym powikłaniem wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego jest wgłobienie

Proces starzenia się organizmu

UWAGA! W przypadku mezotelium otrzewnowego białka efektorowe są 3: p16, p21 i p53. W

U kobiet w okresie menopauzy dochodzi do znacznego spadku wydzielania estradiolu i

układ sercowo - - zmniejszona synteza czynników miażdżyca

układ - mniejsza ruchomość KP (zmiany POChP

nerki - zmniejszenie masy i objętości o przewlekła choroba nerek

przewód - mniejsze wydzielanie śliny kserostomia

okładzinowych, mniej czynnika zanikowe zapalenie żołądka

Układ ruchu - pomiędzy 45-85 rokiem życia sarkopenia

Układ - synteza T​4​ spada o ¼ zaburzenie gospodarki

inne - 1-2% spadek przemiany materii nadwaga, otyłość

Anoikis​ - specyficzna postać apoptozy, występująca po pozbawieniu jej zewnętrznych

INT2 podobne do FGF wzrost tkanki łącznej rak piersi

KIT receptor SCF kinaza tyrozynowa GIST - złośliwe

RET receptor pobudzany przez receptorowa kinaza rak

nerwów autonomicznych, chromochłonne

TRK receptor NGF receptorowa kinaza nerwiak zarodkowy,

MET receptor HGF receptorowa kinaza rak nerki

FGFR3 receptor FGF receptorowa kinaza szpiczak mnogi

FMS receptor CSF (czynnika receptorowa kinaza raki jajnika

FLT3 receptor błonowy receptorowa kinaza ostra białaczka

LCK niereceptorowa błonowa reguluje ekspresję rak jelita grubego

ABL niereceptorowa kinaza fosforylacja wielu białek przewlekła

K-RAS błonowa GTP-aza aktywacja kinazy RAF, ostra białaczka

N-RAS błonowa GTP-aza aktywacja kinazy RAF, raki układu

RAF kinaza kolejne ogniwo w czerniak

GSP podjednostka alfa przekaz bodźca gruczolaki tarczycy

AKT/PK kinaza pobudzenie tej kinazy wiele nowotworów,

MYC jądrowy czynnik indukcja ekspresji genów chłoniaki

FOS jądrowy czynnik indukcja ekspresji wielu rak płuc

JUN jądrowy czynnik indukcja ekspresji wielu rak płuc

PBX jądrowe czynniki aktywacja transkrypcji ostra białaczka

HOX1 jądrowe czynniki regulacja transkrypcji ostra białaczka

ERB-A receptor jądrowy dla indukuje transkrypcję rak nerki

GLI1 fosfoproteina jądrowa, regulacja transkrypcji glejaki złośliwe

➔ Szczeklik: wyłącznie afazja lub objawy ruchowe/czuciowe w 1-⅔ obszarów

występuje dekrement - spadek amplitudy nawet o

Układ - synteza T4 spada o ¼ zaburzenie gospodarki

Anoikis - specyficzna postać apoptozy, występująca po pozbawieniu jej zewnętrznych