m eddR

saya R p epp n
prrrrrrrrrrrrrrrrre d h d p
Rxxxxxxxxxxxxxxxxxiiiiiiiiiiiiiiiiiiivvvvvvvvvvvvvvvvv
prrrrrrrrrrrrrrrrriiiiiiiiiiiiiiiiin
nttttttttttttttttt
melakukan
oiiiiiiiiiiiiiiiii
Hai d g
httpttttttttttttttttttttttttttttttttp
p::::::::::::::::::
sssssssssssssssss
melakukan
oiiiiiiiiiiiiiiiii
Hai h 1::::::::::::::::::
00
orrrrrrrrrrrrrrrrrg
Hai 1110011
gp /////////////////
................. o1
0 ................. 21002200 0244
1 //////////////////////////////
///////////////// 088
0 ................. 02
d0 000055885
4 .................
8 //................. 257 788 h
8 .................e din npp poHai
haiiiiiiiiiiiiiiiiisssssssssssssssss edd M MaSebuah
errrrrrrrrrrrrrrrrrsssssssssssssssssiiiiiiiiiiiiiiiiio
ttttttttttttttttth
Hai 188
osssssssssssssssssttttttttttttttttte
vvvvvvvvvvvvvvvvvve
ayyyyyyyyyyyyyyyyy 2002200
8 ,,,,,,,,,,,,,,,,, 21Th h
dia e
0 ................. opp
e ccccccccccccccccco
THai ghh hoHai dee h
pyyyyyyyyyyyyyyyyyyrrrrrrrrrrrrrrrrrriiiiiiiiiiiiiiiiig
httpttttttttttttttt
ollllllllllllllllld
errrrrrrrrrrrrrrrr
h Haiorrrrrrrrrrrrrrrrrp e pp n
haiiiiiiiiiiiiiiiiisssssssssssssssss
fffffffffffffffffo
prrrrrrrrrrrrrrrrre
ttttttttttttttttth
prrrrrrrrrrrrrrrrriiiiiiiiiiiiiiiiin
nttttttttttttttttt p
whhhaiiiiiiiiiiiiiiiiiccccccccccccccccch
hwwaSebuah
(((((((((((((((w tnidak
assssssssssssssssserrrrrrrrrrrrrrrrrrtttttttttttttttttttiiiiiiiiiiiiiiiiiiifffffffffffffffffiiiiiiiiiiiiiiiiie
ottttttttttttttttt
Hai e enddbb byyyyyyyyyyyyyyyyy
peeeeerrrrrrrrrrrrrrrrr
ccccccccccccccccce
b evvvvvvvvvvvvvvvvviiiiiiiiiiiiiiiiie
e ehal
ww)))))))))))))))))
w hiaeaSebuah
d
rrrrrrrrrrrrrrrrrre auuuttttttttttttttttth
hoHai
iiiiiiiiiiiiiiiiiiisssssssssssssssss unnddeee
orrrrrrrrrrrrrrrrr whhoHai
ttttttttttttttttthohh
rrrrrrrrrrrrrrrrr
///////////////// hfffffffffffffffffu
hH aSebuah grrrrrrrrrrrrrrrrra
,,,,,,,,,,,,,,,,,
Sebuah
asssssssssssssssss
g n
sebuah
Sebuah
n eddmsmaya
wttttttttttttttttteged dR Rxxxxxxxxxxxxxxxxxiiiiiiiiiiiiiiiiiiivvvvvvvvvvvvvvvvv
R ennnssssssssssssssssse
e ttttttttttttttttto
odd diiiiiiiiiiiiiiiiisssssssssssssssssp
pllllllllllllllllla
a llllllllllllllllliiiiiiiiiiiiiiiiiccccccccccccccce
Sebuah e Hai d p hiaepp
d prrrrrrrrrrrrrrrrre
ayyyyyyyyyyyyyyyyy
Sebuah p aep prrrrrrrrrrrrrrrrriiiiiiiiiiiiiiiiin
p n
n npp peeerrrrrrrrrrrrrrrrrp
ttttttttttttttttth
ttttttttttttttttt peeetttttttttttttttttu
uiiiiiiiiiiiiiiiiitttttttttttttttttyyyyyyyyyyyyyyyyy ..
iiiiiiiiiiiiiiiiin
u
ghhhttptttttttttttttttsssssssssssssssss
essssssssssssssssse
Allllllllllllllllllllllllllllllllllll
SEBUAH e errrrrrrrrrrrrrrrrvvvvvvvvvvvvvvvvve
eddd .................
Nidakatauerrrrrrrrrrrrrrrrre
uNuurrrrrrrrrrrrrrrrrre
rrrrrrrrrrrrrrrrrriiiiiiiiiiiiiiiiig
e T Hai eaSebuah ow
ssssssssssssssssse witaeddww
k wiiiiiiiiiiiiiiiiiiittttttttttttttttth
hoHai
allllllllllllllllllllllllllllllllllo
Hai ouuuttttttttttttttttt
peeerrrrrrrrrrrrrrrrrm
miiiiiiiiiiiiiiiiiiissssssssssssssssssssssssssssssssssiiiiiiiiiiiiiiiiio
m hal Hai din n .................
n

Peran Vitamin D dalam Menekan Badai Sitokin dan

Kematian Terkait pada Pasien COVID-19

Ali Daneshkhah 1, Vasundhara Agrawal 1, Adam Eshein 1, Hariharan Subramanian 1, Hemant K. Roy
2 , dan Vadim Backman 1 *

1 Departemen Teknik Biomedis, Universitas Northwestern

2 Pusat Medis Boston
* v-backman@northwestern.edu

Kata kunci: COVID-19, Vitamin D, Badai Sitokin, Protein C-reaktif, Rasio kematian kasus

Abstrak

Tujuan

Untuk menyelidiki kemungkinan peran defisiensi Vitamin D (Vit D) melalui peradangan yang tidak diatur pada
komplikasi COVID-19 dan kematian terkait.

Rancangan

Rasio kematian kasus yang disesuaikan waktu (T-CMR) diperkirakan sebagai jumlah pasien yang meninggal pada
hari N dibagi dengan jumlah kasus yang dikonfirmasi pada hari N-8. Rata-rata adaptif T-CMR (A-CMR) selanjutnya
dihitung sebagai metrik kematian terkait COVID-19 di berbagai negara. Sebuah model berdasarkan perubahan
positif (PC) dan perkiraan prevalensi COVID-19 dikembangkan untuk menentukan negara dengan strategi skrining
serupa. Konsentrasi rata-rata 25-hidroksivitamin D (25 (OH) D) pada orang tua di negara-negara dengan strategi
skrining serupa dibandingkan untuk menyelidiki potensi dampak Vit D pada A-CMR. Kami menganalisis data yang
menunjukkan kemungkinan hubungan antara konsentrasi C-Reactive Protein (CRP) tinggi (CRP ³ 1 mg / dL) dan
COVID-19 parah. Kami memperkirakan hubungan antara status Vit D dan CRP tinggi pada subjek sehat (CRP ³ 0,2
mg / dL) dengan penyesuaian usia dan pendapatan untuk mengeksplorasi kemungkinan peran Vit D dalam
mengurangi komplikasi yang disebabkan oleh inflamasi dan produksi sitokin yang tidak diatur.

Sumber data

Data penerimaan harian, pemulihan, dan tingkat kematian untuk pasien dengan COVID-19 dikumpulkan dari
Kaggle mulai 20 April 2020. Data skrining dikumpulkan dari Our World dalam Data dan pernyataan resmi dari
otoritas publik. Konsentrasi rata-rata 25 (OH) D di antara orang tua untuk perbandingan dengan A-CMR
dikumpulkan dari penelitian yang diterbitkan sebelumnya dari berbagai negara. Data faktor kronis digunakan
dalam analisis regresi
medRxiv pracetak doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20058578 . versi ini diposting 18 Mei 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini (yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis /
pemberi dana, yang telah memberikan lisensi kepada medRxiv untuk menampilkan pracetak untuk selamanya.
Seluruh hak cipta. Tidak boleh digunakan kembali tanpa izin.

diperoleh dari artikel yang diterbitkan. Korelasi antara Vit D dan CRP dihitung berdasarkan 9.212 data tingkat
subjek dari NHANES, 2009-2010.

Hasil

Hubungan antara 25 (OH) D dan A-CMR di AS, Prancis, Iran, dan Inggris (negara dengan status penyaringan serupa)
mungkin ada. Kami mengamati korelasi terbalik (koefisien korelasi mulai dari -0,84 hingga -1) antara CRP tinggi dan 25
(OH) D. Usia dan status pendapatan keluarga juga berkorelasi dengan CRP tinggi dan subjek dengan usia lebih tinggi dan
pendapatan keluarga lebih rendah menunjukkan lebih banyak insiden CRP tinggi. Analisis kami menentukan kemungkinan
hubungan antara CRP tinggi dan defisiensi Vit D dan menghitung OR 1,8 dengan 95% CI (1,2 hingga

2.6) di antara orang tua (usia ³ 60 tahun) dalam keluarga berpenghasilan rendah dan OR 1,9 dengan 95% CI (1,4 hingga 2,7) di
antara lansia (usia ³ 60 tahun) dalam keluarga berpenghasilan tinggi. Data tingkat pasien COVID-19 menunjukkan OR 3,4 dengan
95% CI (2,15 hingga 5,4) untuk CRP tinggi pada pasien COVID-19 parah.

Kesimpulan

Mengingat bahwa CRP adalah penanda pengganti untuk badai sitokin dan dikaitkan dengan defisiensi Vit D, Berdasarkan data
retrospektif dan bukti tidak langsung, kami melihat kemungkinan peran Vit D dalam mengurangi komplikasi yang disebabkan
oleh peradangan yang tidak diatur dan badai sitokin.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memperhitungkan faktor-faktor lain melalui pengukuran langsung kadar Vit D pada
pasien COVID-19.

1. Perkenalan

Wabah global COVID-19 baru-baru ini menimbulkan dampak bencana pada setiap masyarakat, khususnya di antara
populasi lansia. Saat ini, tidak ada pengobatan atau vaksin untuk melawan virus yang tersedia. Akibatnya, ada kebutuhan
yang signifikan untuk menjelaskan pendekatan potensial yang dapat mengurangi jumlah kasus COVID-19 yang parah
dan dengan demikian mengurangi tingkat kematian yang terkait dengan penyakit tersebut. Juga telah diusulkan bahwa
sistem kekebalan pada beberapa pasien dapat mengelola COVID-19 lebih baik daripada yang lain. Namun, penyebab
atau mekanisme potensial yang mendasari hal ini belum ditentukan.

Analisis temporal dari jumlah kasus yang dikonfirmasi, meninggal, dan pulih di seluruh dunia mengungkapkan pola
tentang bagaimana COVID-19 telah memengaruhi populasi yang berbeda, yang dapat membantu meningkatkan
pemahaman kita tentang mekanisme pertahanan sistem kekebalan terhadap COVID-19 serta bantuan. dalam
mengembangkan pilihan pengobatan yang efektif. Data menunjukkan bahwa tingkat kematian COVID-19 sangat
bervariasi di berbagai negara. Misalnya, rasio kematian kasus yang lebih tinggi telah dilaporkan di Spanyol, Italia, dan
Inggris dibandingkan dengan AS dan Jerman. Penyebab perbedaan ini belum dipahami dengan baik. Beberapa
hipotesis telah diajukan, termasuk kemunculan dan peredaran berbagai jenis virus [1–3] , keistimewaan dalam strategi
dan kebijakan pengujian COVID-19 di berbagai negara, kualitas dan akses ke perawatan kesehatan, faktor demografis
seperti prevalensi lansia dalam populasi tertentu, dan faktor sosial ekonomi [4] . Beberapa penelitian menyarankan
analisis rasio kematian kasus khusus usia (CFR) dan rasio kematian kasus yang disesuaikan dengan waktu (T-CMR)
untuk studi yang lebih mendalam tentang infeksi COVID-19. [5,6] . Laporan awal dan data yang diperoleh dari berbagai
penelitian menunjukkan bahwa lansia memang demikian
medRxiv pracetak doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20058578 . versi ini diposting 18 Mei 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini (yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis /
pemberi dana, yang telah memberikan lisensi kepada medRxiv untuk menampilkan pracetak untuk selamanya.
Seluruh hak cipta. Tidak boleh digunakan kembali tanpa izin.

terkena dampak COVID-19 secara tidak proporsional [7] . CFR yang jauh lebih tinggi pada populasi lansia
mendorong analisis data COVID-19 khusus usia.

Penuaan dapat menyebabkan melemahnya sistem kekebalan bawaan [8] yang mungkin berperan dalam
pengembangan COVID-19 yang parah. Secara khusus, respons sistem kekebalan bawaan yang lemah pada
orang tua dapat menyebabkan beban SARS-CoV-2 yang lebih tinggi dan akibat dari aktivasi berlebih dari sistem
kekebalan adaptif, yang menyebabkan peningkatan tingkat produksi sitokin. [9] . Data klinis yang diperoleh dari
pasien COVID-19 di China menunjukkan konsentrasi sitokin yang tinggi seperti granulocyte colony stimulating
factor (GCSF), interferon gamma inducible protein 10 (IP10), makrofag chemotactic protein-1 (MCP1), makrofag
inflamasi protein (MIP) 1A , dan tumor necrosis factor (TNF) α pada pasien yang dirawat di ICU, yang
menunjukkan adanya badai sitokin dalam kasus ini. [10] .

Peran Vit D dalam mengatur sistem kekebalan telah didukung oleh banyak penelitian [11] . Vit D dapat menekan
produksi sitokin dengan secara bersamaan meningkatkan sistem kekebalan bawaan (sehingga mengurangi
viral load) dan mengurangi aktivasi berlebih dari sistem kekebalan adaptif untuk segera menanggapi viral load.
Beberapa peneliti telah menyarankan peran potensial Vit D dalam menekan badai sitokin selama pandemi virus
influenza 1918-1919. [12] . Selain itu, peran Vit D dalam meningkatkan respons kekebalan pada flu dan virus
korona sebelumnya telah disarankan [11,13] . Ini adalah kemampuan Vit D dalam menekan produksi sitokin [14,15]
yang memotivasi fokus kami pada defisiensi Vit D dan hubungannya dengan COVID-19 yang parah.

Sejauh pengetahuan kami, belum ada eksperimen buta acak yang melaporkan status Vit D dan tingkat sitokin
pada pasien dengan COVID-19. Meskipun demikian, masih mungkin untuk menyelidiki hubungan antara status
Vit D dan peradangan yang tidak diatur dan produksi sitokin menyebabkan COVID-19 parah berdasarkan
potensi hubungan antara defisiensi Vit D dan protein C-reaktif (CRP) [16] .

CRP diproduksi terutama di hati sebagai respons terhadap peradangan untuk meminimalkan kerusakan jaringan akibat
autoimunitas, infeksi, dan penyebab lainnya. Kemampuan sel-sel inflamasi untuk mengubah metabolit Vit D menjadi
kalsitriol (bentuk aktif Vit D) dan untuk mengekspresikan reseptor inti Vit D menunjukkan adanya hubungan terbalik
potensial antara CRP dan Vit.
D, yang juga didukung oleh studi epidemiologi [17,18] . Studi awal telah menunjukkan bahwa pengobatan
kalsitriol melemahkan CRP dan sitokin inflamasi (CD4 (+) IFN-γ) pada pasien hemodialisis. [19] . Para peneliti
telah mengusulkan bahwa kalsitriol memodulasi kadar sitokin (seperti TNF-α dan IL-1β) melalui peran antar
sel kalsium. [20,21] .

Di sini kami menggabungkan Vit D dan CRP data dari NHANES, kumpulan data 2009-2010 [22] dengan data
klinis dari pasien COVID-19 [23] untuk menyelidiki peran potensial Vit D dalam mengatur peradangan dan
produksi sitokin yang menyebabkan COVID-19 parah di berbagai negara. Kami membahas sebagian dari
beberapa kekhawatiran mengenai hubungan antara Vit D dan faktor risiko lain dari COVID-19 A-CMR termasuk
penyakit jantung, diabetes, usia, dan obesitas di setiap negara melalui analisis regresi.

2. Metode

Data mengenai jumlah kasus yang terkena dampak, kematian, dan pemulihan dari COVID-19 diperoleh dari
Kaggle [24] per 20 April 2020. Data mengenai kasus yang telah dialami
medRxiv pracetak doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20058578 . versi ini diposting 18 Mei 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini (yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis /
pemberi dana, yang telah memberikan lisensi kepada medRxiv untuk menampilkan pracetak untuk selamanya.
Seluruh hak cipta. Tidak boleh digunakan kembali tanpa izin.

pengujian diperoleh dari Our World in Data [25]. Distribusi usia dari kasus yang dikonfirmasi, mereka yang
dirawat di ICU, dan pasien yang meninggal di Spanyol didasarkan pada data yang tersedia dari Kementerian
Kesehatan Spanyol [26]. Konsentrasi 25-hidroksivitamin D ( 25 (OH) D) di antara populasi lansia di setiap
negara diperoleh dari penelitian sebelumnya [27-32]. Data CRP, Vit D, data dan variabel demografis dari
subjek dikumpulkan dari data penampang dari 2009-2010 NHANES, dilakukan oleh Pusat Statistik Kesehatan
Nasional (NCHS), Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC) [22] . Data mengenai faktor risiko
termasuk tekanan darah [33], rasio massa tubuh [34], dan diabetes [35], diperoleh dari artikel yang diterbitkan.
Data angka kematian penyakit jantung koroner (PJK) di berbagai negara didasarkan pada penghitungan
Harapan Hidup Dunia berdasarkan data yang dilaporkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) [36].
Hubungan antara CRP tinggi dan COVID-19 parah diperiksa berdasarkan data dari sebuah penelitian yang
menyelidiki karakteristik pasien COVID-19 di Cina [23]. T-CMR ditentukan

sebagai perkiraan rasio pasien yang meninggal pada hari ke-N (D N) kepada pasien yang dikonfirmasi pada teknik rata-rata hari seperti yang
N-8 (C. N-8). # Rata-rata adaptif T-CMR (A-CMR) dihitung berdasarkan pembobotan
ditunjukkan pada Persamaan (1).

'• # × T-CMR [n], • # = c n / ∑ & ( •+,

(1)
++&'
A-CMR = ∑ # & &(

dimana N adalah jumlah hari dengan lebih dari 10.000 kasus yang dikonfirmasi di negara tersebut
(kecuali di Korea Selatan di mana ambang batasnya 5.000), c saya adalah jumlah kasus yang dikonfirmasi pada hari ke-i, T-CMR (n)
adalah T-CMR pada hari ke-n, dan n adalah koefisien yang menggambarkan bobot T-CMR pada hari ke-n. Perubahan positif (PC)
dihitung menggunakan rata-rata bergerak ukuran 5
pada rasio + kasus harian yang dikonfirmasi dengan individu yang diuji setiap hari pada hari N seperti yang ditunjukkan oleh
Persamaan (2).

PC = ∑ + & (& / 0.2 ´ (́ C N + 1-i - C Ni) / ( T N + 1-i - T Ni), (2)

dimana C N adalah total kasus yang dikonfirmasi pada hari N dan T N adalah jumlah total kasus yang diuji pada hari N. Resiko
dan resiko bersyarat dari kejadian diestimasi dengan menggunakan rasio jumlah kejadian pada kelompok yang dirawat
dengan jumlah pasien dalam kelompok. CRP tinggi didefinisikan sebagai ³ 0,2 mg / dL di antara subjek sehat (ambang batas
menunjukkan tingkat rendah
peradangan dan risiko penyakit kardiovaskular) dan ³ 1 mg / dL untuk pasien COVID-19.

3. Hasil dan Interpretasi

3.1. Kematian akibat COVID-19

Ketidakjelasan dalam masa inkubasi COVID-19 membuat perhitungan tingkat kematian sebenarnya untuk penyakit
tersebut menjadi tugas yang menantang. [5,6] . Kebijakan skrining birokrasi, serta variabel demografi dan budaya
semakin meningkatkan kesulitan dalam memperkirakan onset penyakit dan menghitung angka kematian kasus (CMR)
yang akurat. Analisis kejadian waktu yang dilaporkan dari 41 pasien yang meninggal di Wuhan (Hubei, China)
menunjukkan waktu rata-rata 8 hari antara masuk dan waktu kematian, dan 14 hari antara timbulnya gejala dan waktu
kematian (ditunjukkan pada inset pada Gambar 1) (Sebuah)) [37] . Ini menunjukkan penundaan antara waktu kasus
yang dikonfirmasi dilaporkan dan waktu pasien yang meninggal

terhitung. Dengan kata lain, jumlah pasien yang meninggal pada hari ke-N (D N) dikaitkan dengan jumlah total pasien yang
dikonfirmasi pada hari N-8 (C. N-8) yang sama dengan jumlah kasus saat timbulnya gejala pada hari N-14 (O N-14). Waktu
disesuaikan-CMR (T-CMR) dengan penundaan selama 8 hari (D N / C N-8) oleh karena itu digunakan dalam penelitian ini
(ditunjukkan pada Gambar
medRxiv pracetak doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20058578 . versi ini diposting 18 Mei 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini (yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis /
pemberi dana, yang telah memberikan lisensi kepada medRxiv untuk menampilkan pracetak untuk selamanya.
Seluruh hak cipta. Tidak boleh digunakan kembali tanpa izin.

1 (a)). Menghitung perbedaan persen antara T-CMR pada 20 April dan 6 April untuk tiga penundaan berbeda selama 0
hari, 8 hari dan 14 hari menunjukkan bahwa penundaan 8 hari menyajikan variasi paling kecil di seluruh negara.

Analisis ini mengakui bahwa kalkulasi T-CMR dengan penundaan 8 hari kurang sensitif terhadap perubahan
mendadak dalam jumlah pasien yang dikonfirmasi / meninggal dalam satu hari untuk negara tertentu. Gambar
1 (a) menunjukkan data deret waktu untuk penyimpangan T-CMR untuk beberapa negara. Variasi yang intens
dalam rasio pasien yang dikonfirmasi dan diuji dapat mengubah hasil untuk T-CMR selama pandemi karena
berbagai alasan. Dengan kematian anggota populasi yang paling rentan, T-CMR diperkirakan akan menurun
seiring waktu. Selain itu, meningkatkan kemampuan skrining akan meningkatkan kemungkinan untuk
mengidentifikasi kasus ringan, sehingga mengurangi T-CMR. Hasil dari,

A-CMR

Di negara-negara dengan variasi yang luas dalam kasus yang dikonfirmasi, T-CMR bervariasi setiap hari dan ini meningkatkan
ketidakpastian dari T-CMR yang sebenarnya di dalam negara tersebut. Untuk menghitung estimasi T-CMR yang lebih akurat,
kami membuat kerangka kerja berdasarkan dua faktor. Pertama, kami hanya mempertimbangkan wabah 10.000 pasien yang
dikonfirmasi atau lebih (kecuali di Korea Selatan di mana ambang batas ditetapkan ke 5.000 karena total kasus yang dikonfirmasi
tetap di bawah 10.000 hingga 3 April 2020) untuk memberikan T-CMR yang andal. Selanjutnya, rata-rata T-CMR dihitung dengan
bobot yang lebih tinggi untuk T-CMR yang mewakili populasi yang lebih tinggi. A- CMR untuk setiap negara dihitung
menggunakan Persamaan (1) dan hasilnya (ditunjukkan pada Gambar 1 (b)) menunjukkan nilai A-CMR yang bervariasi di seluruh
negara.

Korea Selatan dan Jerman melaporkan A-CMR yang relatif rendah, masing-masing 1,8% dan 3,1%. A-CMR di
Swiss (A-CMR = 5,3%) dan Cina (A-CMR = 5,5%) lebih tinggi daripada di
Korea Selatan dan Jerman tetapi lebih rendah daripada di AS (A-CMR = 8%) dan Iran (A-CMR
9,8%). Spanyol (A-CMR = 17,5%), Italia (A-CMR = 18,6%), Prancis (A-CMR = 20,7%) dan Inggris (A-CMR = 24,5%)
melaporkan A-CMR tertinggi. Berbagai faktor dapat berkontribusi pada perbedaan A-CMR di negara-negara ini.
Gambar 1 (c) menunjukkan rasio rata-rata kasus yang dikonfirmasi (C) dengan kasus yang diuji (T) di setiap negara.
Perbandingan Gambar 1 (b) dan 1 (c) menunjukkan bahwa negara-negara dengan kebijakan skrining massal (rasio C
/ T rendah) melaporkan A-CMR yang jauh lebih rendah daripada negara lain. Salah satu alasannya mungkin karena
negara-negara dengan kebijakan skrining yang agresif cenderung mendeteksi lebih banyak kasus COVID-19 yang
ringan dan tidak terlalu mematikan, dan dengan demikian akan melaporkan A-CMR yang lebih rendah, karena kasus
COVID-19 ringan umumnya tidak berakibat fatal. Tambahan, tingkat pertumbuhan yang lambat dari pasien yang
dikonfirmasi dapat berpotensi menyebabkan versi virus yang berbeda dan kurang fatal menyebar ke seluruh negara
karena versi virus yang lebih fatal terdapat di rumah sakit. Ketika virus menyebar ke seluruh negeri dengan tingkat
pertumbuhan yang cepat, versi virus yang lebih fatal memiliki lebih banyak cara untuk menyebar, yang dapat
mengakibatkan peningkatan A-CMR untuk negara tertentu. Oleh karena itu, kami menganggap kepositifan (C / T) atau
PC menjadi indikator yang lebih baik dari dampak kebijakan skrining daripada total tes per kapita. Alasannya adalah
bahwa jumlah tes per kapita yang rendah dapat digunakan ketika jumlah total pasien rendah, tetapi karena jumlah
pasien meningkat secara substansial, lebih banyak tes per kapita diperlukan untuk memfasilitasi deteksi kasus
COVID-19 ringan. [7] . Pada bagian berikut, informasi diperoleh
medRxiv pracetak doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.08.20058578 . versi ini diposting 18 Mei 2020. Pemegang hak cipta untuk pracetak ini (yang tidak disertifikasi oleh peer review) adalah penulis /
pemberi dana, yang telah memberikan lisensi kepada medRxiv untuk menampilkan pracetak untuk selamanya.
Seluruh hak cipta. Tidak boleh digunakan kembali tanpa izin.

dari PC dan prevalensi digunakan untuk melakukan analisis yang lebih mendalam tentang strategi skrining di
berbagai negara.

Gambar 1 ( a) T-CMR (8 hari) pada 20 April. Variabilitas dua minggu (100 × (T-CMR 20 April - T-CMR 6 April) /
T-CMR 6 April) dihitung pada penundaan T-CMR yang berbeda dari 0 hari, 8 hari dan 14 hari. (b) A-CMR pada tanggal 20 April [24]. (c)
Persentase rasio yang dikonfirmasi dengan yang diuji menunjukkan dampak kebijakan skrining di berbagai negara pada A-CMR
[24,25,38-40]. Prancis telah melaporkan jumlah tes [25] . Data Inggris melaporkan jumlah tes (dari 6 April-20 April) dan kami
memperkirakan jumlah tes sebelum 6 April dengan mengalikan jumlah pasien yang diuji dengan 1,26 (diperkirakan dari hubungan antara
jumlah tes dan pasien setelah 6 April-20 April ) [25] . Data AS sebagian besar adalah jumlah orang yang diuji (beberapa laboratorium telah
melaporkan jumlah tes) [25] . Jumlah tes yang dilakukan di Iran dan Spanyol diperkirakan dari dua pernyataan yang dilaporkan oleh
otoritas publik [25,38,40] .
Status Pemutaran

Penting untuk mengontrol strategi skrining dan distribusi usia di seluruh negara sebelum membandingkan status Vit D,
karena variabel tersebut mungkin berdampak besar pada A-CMR. Dua faktor dapat digunakan untuk mengevaluasi
status skrining di berbagai negara; 1) PC, dan 2) prevalensi COVID-19. Kami pertama kali menghitung PC untuk
memberikan ilustrasi variasi kepositifan di berbagai negara dari waktu ke waktu pada Gambar 2. Nilai PC rata-rata
dalam 14 hari pertama dihitung dan hasilnya ditunjukkan pada inset Gambar 2. Berdasarkan analisis ini , kami
mengamati bahwa Korea Selatan, Jerman, dan Swiss memiliki nilai PC yang lebih rendah, sedangkan Iran, AS, Prancis,
Italia, Spanyol, dan Inggris memiliki nilai PC yang lebih tinggi. Titik awal setiap kurva adalah hari di mana negara
tersebut melaporkan setidaknya 10.000 pasien secara total (kecuali Korea Selatan> 5.000).

45
Rata-rata PC
(14 hari)
40 27% Italia

25% Spanyol

8% Jerman
35
18% Iran
25% Perancis

30 3% Korea Selatan

14% Swiss
28% UK
25 17% KAMI
PC (%)

20

15

10

0
0 7 14 21 28 35 42
Hari

Gambar 2 PC dari waktu ke waktu membandingkan tingkat pertumbuhan COVID-19.

Kelemahan dalam analisis ini adalah kepositifan tergantung pada prevalensi COVID-19. Jadi, kami memperluas
analisis kami dengan mengevaluasi PC sebagai fungsi prevalensi. Kami menghitung jumlah rata-rata kasus yang
dikonfirmasi per 1 juta populasi per hari dalam 21 hari (r c) dan digunakan sebagai indikator prevalensi COVID-19
di setiap negara. Kita
diplot PC terhadap r c selama dua minggu pada Gambar 3 dan hasilnya menunjukkan bahwa negara-negara tersebut dikelompokkan
menjadi dua kelompok besar di mana strategi penyaringan yang lebih agresif digunakan
seperti di Korea Selatan, Jerman, dan Swiss dibandingkan dengan Spanyol, Italia, Prancis, Inggris, AS, dan Iran. Keadaan
awal setiap kurva mirip dengan Gambar 1 dan Gambar 2 di mana setidaknya 10.000 pasien yang dikonfirmasi (kecuali
5.000 untuk Korea Selatan) digunakan untuk memulai
analisis. Indeks agresivitas pengujian (TAI) dihitung menggunakan Persamaan (3) yang
menyajikan ilustrasi kuantitatif untuk Gambar 3.
TAI = ∑ # &
(0 r c [ n] / PC [n], r c [ n] = (C n - C n-21 ) / P. (3)
&(

Dimana P adalah populasi di jutaan negara, C n adalah jumlah total pasien yang dikonfirmasi pada hari ke-n.
Nilai TAI untuk tiap negara disajikan pada inset pada Gambar 3.

45
Strategi Penyaringan
TAI

40 2.63 Jerman
0.82 Perancis

35 6.68 Swiss
3.85 Korea Selatan

0.79 UK
30
0.76 KAMI

0.94 Italia
25
0,57 Iran
PC (%)

1.63 Spanyol
20
Rasio usia lanjut (usia> 70 tahun)
20 setiap negara
15
15

Populasi (%)
10
10
5

0
5

Italia
UK

Spanyol
Iran
Perancis
Korea Selatan

Cina
Jerman

0 Swiss

0,00 20.00 40.00 60,00 80.00 100.00 Diatas 70

rc

Gambar 3 PC melawan r c selama dua minggu setelah setiap negara mencapai 10.000 pasien (kecuali Korea Selatan
> 5.000 pasien).

TAI kecil dikaitkan dengan delta besar di PC dan delta kecil dalam prevalensi yang menunjukkan populasi subjek
yang diuji (terkait dengan PC) tidak mewakili jumlah subjek yang dikonfirmasi di seluruh populasi negara,
sehingga menunjukkan strategi skrining yang kurang agresif . Ilustrasi kuantitatif TIA menunjukkan status skrining
yang lebih agresif (2,60 <TIA <6,70) di Jerman, Korea Selatan, dan Swiss, dan status skrining yang kurang
agresif di Spanyol, Italia, Prancis, Inggris, AS, dan Iran ( 0,55 <TIA <1,65). Status skrining paling tidak agresif
ditemukan di Iran dengan TIA 0,57. Perlu dicatat bahwa Spanyol dan Iran telah melaporkan informasi pasien
yang dikonfirmasi setiap hari secara lengkap tetapi data terbatas tentang kasus pengujian. Data penyaringan dari
Iran dan Spanyol diperkirakan hanya dari dua titik data pengujian dengan rata-rata tingkat pengujian harian baru
yang dilaporkan oleh otoritas publik. Jumlah poin data yang terbatas dapat meningkatkan kesalahan dalam
estimasi kami, itulah sebabnya hasil yang disajikan ini ditandai dengan warna abu-abu pada Gambar 3.
Selanjutnya, distribusi usia dari berbagai negara ditunjukkan pada inset dari
Gambar 3 dan menunjukkan distribusi usia yang serupa antara AS, Inggris, Prancis, Spanyol, dan Jerman.

Kemungkinan Efek Vit D pada A-CMR

Status skrining dan distribusi usia dapat mempengaruhi A-CMR di antara populasi negara tertentu. Untuk
mengevaluasi kemungkinan hubungan A-CMR dengan Vit D, kami perlu memastikan bahwa status skrining
dan distribusi usia lansia adalah serupa di antara negara-negara yang dibandingkan.

Negara dengan Status Skrining Kurang Agresif

Konsentrasi 25 (OH) D pada lansia (usia> 60 tahun atau usia> 65 tahun) di negara-negara dengan kebijakan skrining yang
kurang agresif ditunjukkan pada Gambar 4 (a). Perbandingan A-CMR dan konsentrasi rata-rata 25 (OH) D di antara orang tua
menunjukkan hubungan terbalik antara keduanya. Secara khusus, Inggris, dengan mean terendah 25 (OH) D level,
melaporkan A-CMR tertinggi sedangkan AS dengan mean tertinggi 25 (OH) D melaporkan A-CMR terendah. Iran dan
Prancis, negara-negara dengan konsentrasi rata-rata 25 (OH) D yang lebih tinggi daripada Inggris, melaporkan A-CMR yang
lebih rendah. Distribusi usia lansia di antara negara-negara ini, yang ditunjukkan pada inset pada Gambar 3, menunjukkan
bahwa AS, Prancis, dan Inggris memiliki distribusi lansia yang serupa sedangkan Iran dan Cina memiliki populasi lansia yang
lebih rendah daripada yang lain.

25 (OH) D Konsentrasi pada Lansia A-CMR

90 Usia> 65 tahun 30

80
Usia> 60 tahun
25
70
Usia> 60 tahun Usia> 60 tahun

60 Usia> 65 tahun 20
25 (OH) D (nmol / L)

Usia> 65 tahun
A-CMR (%)

50
15
40

30 10

20
5
10

0 0
KAMI Iran Prancis UK Italia Spanyol KAMI Iran Prancis Inggris Italia Spanyol

(Sebuah) (b)

Gambar 4 ( a) Rata-rata 25 (OH) D pada populasi lansia di AS [41], Iran [42], Prancis [43] dan Inggris [44], Rata-rata dari tiga median 25 (OH) D yang
dilaporkan untuk Italia [27– 29]. Rata-rata dari dua median 25 (OH) D yang dilaporkan di antara lansia Spanyol. Median 25 (OH) D di Spanyol telah
diperkirakan dari Gambar di manuskrip [30]. Bilah kesalahan menunjukkan kisaran median 25 (OH) D yang dilaporkan dalam studi yang berbeda. (b)
A-CMR untuk AS, Iran, Prancis, Inggris, Italia, dan Spanyol (negara-negara dengan status penyaringan yang kurang agresif).

Perkiraan konsentrasi 25 (OH) D dari Italia dan Spanyol juga termasuk dalam gambar ini. Karena kami tidak dapat
menentukan konsentrasi rata-rata 25 (OH) D untuk negara-negara ini, rata-rata untuk median konsentrasi 25 (OH) D
yang dilaporkan dari studi yang berbeda telah diberikan dengan garis putus-putus. Studi yang melibatkan kelompok
yang berbeda (studi Asturias dan studi Pizarra) di Spanyol memperkirakan konsentrasi yang sedikit berbeda dari 25
(OH) D
di antara populasi Spanyol. Hal ini membuat kami mengharapkan konsentrasi median antara 53nmol / L hingga 59,5
nmol / L (nilai diperkirakan dari gambar) [30] . Variasi konsentrasi 25 (OH) D yang dilaporkan dari populasi lansia di
Italia sangat memprihatinkan. Sebuah studi tentang
13.110 orang dewasa di Italia Barat Laut memperkirakan konsentrasi median 25 (OH) D 47 nmol / L di antara orang tua
yang tinggal di sana [27] , sementara studi lain yang menggunakan data dari 2.694 lansia yang tinggal di komunitas dari
Italia Utara (hasil dari studi Progetto Veneto Anziani) memperkirakan median 75 nmol / L [28] . Studi ketiga terhadap 697
wanita lanjut usia di Italia selatan memperkirakan konsentrasi rata-rata 25 (OH) D sebesar 37,9 nmol / L [29] .

Negara dengan Status Penyaringan Agresif

Berdasarkan analisis kami, Jerman dan Korea Selatan tampaknya memiliki strategi penyaringan yang agresif (Gambar 2 &
3). Rata-rata konsentrasi 25 (OH) D dan A-CMR (ditunjukkan pada Gambar
5) menunjukkan bahwa Korea Selatan melaporkan A-CMR yang lebih rendah daripada Jerman sementara juga melaporkan
rata-rata 25 (OH) D yang lebih tinggi di antara orang tua. Meskipun analisis sensitivitas yang membandingkan status Vit D pada
populasi lansia di negara-negara dengan status skrining serupa menunjukkan kemungkinan peran defisiensi Vit D pada populasi
lansia yang mempengaruhi A-CMR, lebih banyak negara perlu dibandingkan untuk memperkuat analisis ini.

25 (OH) D Konsentrasi A-CMR

49 Usia> 60 tahun
3
48
2.5
47
Berarti 25 (OH) D (nmol / L)

46 2
A-CMR (%)

45
1.5
44 Usia> 60 tahun

43 1
42
0,5
41
40 0
Jerman Korea Selatan Jerman Korea Selatan

(Sebuah) (b)

Gambar 5 ( a) Rata-rata konsentrasi 25 (OH) D pada populasi lansia di Jerman [31] dan Korea Selatan [32]. (b) A-CMR di Jerman dan
Korea Selatan.

Kemungkinan dampak Faktor Kronis pada A-CMR

Hubungan yang dilaporkan antara A-CMR dan 25 (OH) D dapat dipengaruhi oleh faktor-faktor kronis seperti rasio usia
lanjut, prevalensi penyakit jantung, prevalensi tekanan darah tinggi, rasio massa tubuh, dan prevalensi diabetes di
seluruh populasi. Untuk menyelidiki kemungkinan dampak dari faktor-faktor kronis ini, model regresi dibuat
berdasarkan masing-masing variabel dan digunakan untuk memprediksi A-CMR di antara negara-negara dengan
strategi skrining serupa. Tidak ada faktor kronis yang diteliti yang signifikan secara statistik dan hanya 25 (OH) D yang
menunjukkan nilai p lebih kecil dari 0,05. Di antara faktor-faktor ini, prevalensi diabetes dan kematian akibat penyakit
jantung koroner per 100.000 memiliki nilai p antara 0,1 dan 0,15. Model regresi yang hanya berdasarkan 25 (OH) D
(ditunjukkan pada Gambar 6 (a)) dapat memprediksi A-CMR dengan root mean squared error 3.1 sedangkan model
regresi dibuat berdasarkan
 tiga faktor kronis prevalensi diabetes (standar usia), angka kematian PJK per
100.000 (standar usia), dan rasio usia lanjut (Gambar 6 (b)) dapat memprediksi A-CMR dengan root mean
squared error 7.1. Analisis ini sebagian membahas batasan bahwa analisis sensitivitas Vit D kami berkorelasi
dengan mortalitas karena hubungannya dengan kondisi yang mendasari seperti diabetes, PJK, atau usia,
namun, kami tidak dapat mengecualikan faktor pembaur sisa.

Gambar 6 Analisis regresi berdasarkan (a) 25 (OH) D, (b) Prevelance Diabetes antara pria dan wanita (usia standar), rasio lansia ( ³ 70 tahun) di
negara tersebut, angka kematian akibat penyakit jantung koroner per 100.000 (standar usia)

3.2. Perbedaan dalam Kasus yang Dikonfirmasi, Dirawat di Rumah Sakit dan Diakui di ICU di seluruh Kelompok Umur

Dampak penuaan pada imunitas bawaan dapat memengaruhi respons tubuh terhadap COVID-19. Gambar 7 menunjukkan
distribusi usia pasien yang dirawat di rumah sakit, dirawat di ICU, dan meninggal berdasarkan 145.429 kasus dari Spanyol.
Ini menunjukkan dampak mengkhawatirkan COVID-19 pada orang tua. Secara khusus, 61% pasien di atas 70 tahun
dirawat di rumah sakit dan 20% meninggal. Penelitian lain menunjukkan kerentanan serupa terhadap COVID-19 di antara
populasi lansia [45–48] . Hasil yang ditunjukkan pada Gambar 7 menunjukkan risiko rawat inap yang lebih tinggi dan masuk
ke ICU untuk pasien usia lanjut. Penjelasan yang mungkin untuk hal ini adalah bahwa tanggapan sistem kekebalan
bawaan yang lemah terhadap COVID-19 dapat menyebabkan viral load yang tinggi, yang kemudian mengarah pada
tingkat komplikasi dan rawat inap yang lebih tinggi. Akibat aktivasi berlebih dari sistem kekebalan adaptif dan produksi
sitokin tingkat tinggi [9]

dapat menyebabkan komplikasi yang harus ditangani di ICU. Rasio yang lebih tinggi dari pasien yang meninggal dan dirawat di ICU
di antara para lansia menunjukkan bahwa dampak badai sitokin lebih parah, dan ambang batas untuk menoleransi efek
sampingnya lebih rendah, untuk pasien ini. Gambar 7 (b) juga menunjukkan rasio yang lebih tinggi dari masuk ke ICU untuk
anak-anak (<4 tahun) yang mungkin disebabkan oleh sistem kekebalan yang relatif belum matang. [49] . Tingkat kematian yang
sangat rendah di antara anak-anak menunjukkan ambang batas yang lebih tinggi untuk menoleransi komplikasi yang terkait
dengan COVID-19 daripada di antara orang tua.
 Rawat inap ICU / Meninggal

80 30
Respon Kekebalan Adaptif
70
25
60

ICU dan Kasus Meninggal (%)

Kasus Rawat Inap (%)

20
50

40 15
Kemungkinan dari
30
10 Badai sitokin
20
5
10

0 0

0
<2

<2
4

0
14
0
14

9
≥7

≥7
9
9
9
9
9
9
2-

2-

≥8
≥8

-2

-3

-4

-5

-6

-7
-2
-3
-4
-5
-6
-7

5-
5-

15

30

40

50

60

70
15
30
40
50
60
70

Kelompok umur Kelompok umur

Hospitalizados ICU Meninggal

(Sebuah) (b)

Gambar 7 Distribusi usia a) dirawat di rumah sakit, b) dirawat di ICU atau meninggal di Spanyol berdasarkan data dari 145.429 kasus [26].

3.3. CRP dan COVID-19 Parah

Tabel 1 menunjukkan risiko COVID-19 parah dan ringan di bawah tingkat CRP yang berbeda, berdasarkan data klinis dari
793 pasien COVID-19 yang dikonfirmasi di Cina (hingga 52 rumah sakit di 30 provinsi) [23]. CRP tinggi didefinisikan
sebagai ³ 1 mg / dL untuk pasien COVID-19 yang berhubungan dengan peradangan tingkat tinggi dan CRP yang dihasilkan
melalui cytokine storm. Menurut kumpulan data ini, pasien dengan COVID-19 parah memiliki kejadian CRP tinggi yang
lebih tinggi (81,5%, 110 kasus dari 135) dibandingkan dengan bentuk penyakit ringan (56,5%, 371 kasus dari 658 kasus).
Hal ini menunjukkan rasio Odds (OR) 3,4 dengan 95% CI (2,15 hingga 5,4). Sebaliknya, pasien dengan CRP tinggi
memiliki risiko COVID-19 parah yang lebih tinggi (23%) dibandingkan pasien dengan CRP rendah (8%). Tren ini juga
berlanjut pada kasus COVID-19 ringan.

Tabel 1. Risiko COVID-19 parah dan ringan di bawah level CRP berbeda, berdasarkan data yang dilaporkan
oleh [23].

Jumlah Peristiwa / Total

Pasien (Risiko)
Risiko CRP Tinggi 481/793 (61%)
Risiko CRP Rendah 312/793 (39%)
Risiko CRP Tinggi karena COVID-19 Parah Risiko CRP 110/135 (81%)
Rendah karena COVID-19 Parah Risiko COVID-19 Parah 25/135 (19%)
diberikan Risiko CRP Parah COVID-19 Tinggi diberi Risiko 110/481 (23%)
CRP Rendah CRP Tinggi diberikan COVID-19 Ringan 25/312 (8%)
Risiko CRP rendah diberikan COVID-19 ringan 371/658 (56%)
287/658 (44%)
3.4. CRP dan Defisiensi Vit D pada Subjek yang sehat

Studi telah menunjukkan bahwa defisiensi Vit D menyebabkan produksi sitokin seperti
TNF-α dan IL-1β melalui aktivitas antar sel kalsium [20] yang dapat menyebabkan peradangan tingkat rendah
diikuti dengan peningkatan kadar CRP. Ini mungkin alasan untuk simultan atenuasi CRP dan sitokin inflamasi
(CD4 (+) IFN-γ) pada pasien hemodialisis setelah pengobatan kalsitriol [19], atau peningkatan CRP dan sitokin
pada pasien COVID-19 yang parah [23]. Hubungan antara CRP dan Vit D telah diteliti dalam beberapa studi
klinis dan menunjukkan korelasi terbalik antara kedua variabel [16,50]. Berikut ini kami menyelidiki hubungan
antara CRP dan Vit D di antara kelompok usia yang berbeda dan di antara subjek berpenghasilan rendah dan
tinggi.

Asosiasi Status Vit D dengan CRP pada Berbagai Kelompok Umur

Analisis kami tentang status Vit D dan CRP tinggi pada kelompok usia yang sama dari 9211 peserta (NHANES,
2009-2010), yang ditunjukkan pada Gambar 8, menunjukkan insiden CRP tinggi yang lebih tinggi di antara orang tua
daripada subjek muda yang mungkin disebabkan oleh -peradangan tingkat di antara populasi.

Angka 8 CRP tinggi pada status Vit D berbeda pada subjek sehat untuk kelompok umur berbeda
CRP tinggi didefinisikan sebagai ³ 0,2 mg / dL di antara subjek sehat yang merupakan ambang batas yang menunjukkan
peradangan tingkat rendah dan risiko penyakit kardiovaskular [16] . Analisis kami juga menunjukkan subjek dengan
defisiensi Vit D berpotensi menghasilkan peradangan tingkat rendah yang lebih tinggi yang menyebabkan insiden CRP
tinggi lebih tinggi daripada subjek normal. Ini diamati di antara semua kelompok umur. OR dan koefisien korelasi dihitung
dan ditampilkan di atas setiap batang. Rata-rata kejadian CRP tinggi 12,1 (9,9 -14,2)% lebih tinggi pada subjek dengan
defisiensi Vit D dibandingkan subjek dengan kadar Vit D normal. Koefisien korelasi (r) yang berkisar dari -0,93 hingga -1,0
di antara kelompok usia yang berbeda menunjukkan hubungan terbalik yang kuat antara kedua variabel. Di antara lansia
di atas 60 tahun, analisis ini menunjukkan OR 2,1 dan koefisien korelasi -1,0 antara CRP dan Vit D untuk lansia di atas
60 tahun.

Asosiasi Status Vit D dengan CRP pada Kelompok Umur Berbeda dengan Pendapatan Rumah Tangga Serupa (baseline
kemiskinan disesuaikan).

Menyelidiki hubungan antara variabel demografis dan CRP yang tinggi, kami menemukan korelasi penting antara rasio
pendapatan keluarga terhadap kemiskinan dan CRP yang tinggi. Variabel ini dihitung dengan membagi total pendapatan sebuah
keluarga dengan indeks kemiskinan yang dihitung berdasarkan pedoman yang dijelaskan oleh Departemen Kesehatan dan
Layanan Kemanusiaan (HHS), mempertimbangkan faktor-faktor seperti ukuran keluarga, negara bagian, dan tahun. Dalam
analisis kami, data Vit D dan CRP untuk 4.526 subjek dengan indeks pendapatan ke kemiskinan yang lebih rendah (0-2) dikaitkan
dengan keluarga berpenghasilan rendah sementara 3.819 subjek dengan Indeks yang lebih tinggi ( ³ 2) terkait dengan keluarga
berpenghasilan tinggi. Untuk menghilangkan dampak potensial dari variabel ini dari analisis kami yang menyelidiki hubungan
antara status CRP dan Vit D, kami menentukan hubungan antara status Vit D dan CRP tinggi pada kelompok usia yang berbeda
baik untuk berpenghasilan tinggi maupun berpenghasilan rendah dan hasilnya untuk ini. Analisis ditunjukkan pada Gambar 9.
Rasio odds dan r disajikan di samping setiap kurva. Analisis ini menunjukkan bahwa subjek dengan defisiensi Vit D menunjukkan
kejadian CRP tinggi yang lebih tinggi pada semua kelompok usia baik pada keluarga berpenghasilan rendah maupun tinggi
dibandingkan subjek dengan status Vit D normal. Insiden CRP tinggi pada lansia ³ 60 dengan defisiensi Vit D 15,5% (14,3% -
16,5%) lebih tinggi dibandingkan pada lansia dengan status Vit D normal. Hal ini menunjukkan lansia dengan defisiensi Vit D
memiliki risiko yang lebih tinggi untuk mengalami peradangan ringan dibandingkan dengan pasien dengan status Vit D normal.
Menariknya, subjek dari keluarga berpenghasilan rendah memiliki risiko CRP tinggi yang lebih tinggi daripada subjek dari keluarga
berpenghasilan tinggi yang menunjukkan bahwa mereka memiliki risiko peradangan tingkat rendah yang lebih tinggi daripada
subjek dari keluarga berpenghasilan tinggi. Mengingat CRP sebagai pengganti produksi sitokin, kami memperkirakan tingkat
sitokin yang lebih tinggi mungkin diproduksi pada lansia dengan defisiensi Vit D.
 Gambar 9 CRP tinggi dan kemungkinan asosiasi inflamasi derajat rendah dengan status Vit D.

3.5. Kemungkinan Asosiasi antara CRP, Cytokine Storm dan defisiensi Vit D.

Produksi IL-6 oleh monosit, sel dendritik, dan makrofag pada pasien dengan COVID-19 yang parah menyebabkan produksi
sitokin dan CRP sistematis [51]. Produksi CRP akan terus berlanjut sebagai tanggapan terhadap peradangan yang dihasilkan
oleh badai sitokin yang mengarah ke tingkat CRP yang tinggi. Data tingkat pasien menunjukkan tingkat sitokin dan CRP yang
lebih tinggi pada pasien dengan COVID-19 parah daripada pasien dengan COVID-19 ringan. Data klinis yang dilaporkan oleh
Guan et al (dirangkum dalam tabel 2) menunjukkan risiko CRP yang tinggi pada pasien COVID-19 berat adalah

44,5% lebih tinggi dibandingkan pasien dengan COVID-19 ringan. Analisis kami terhadap data CRP subjek sehat yang
dilaporkan pada Gambar 9 setelah penyesuaian pendapatan menunjukkan subjek dengan defisiensi Vit D memiliki 34% (usia ³
60 tahun), 22% (20 tahun) £ usia <40 tahun), dan 21% (40 tahun £ usia <60 tahun) lebih banyak kejadian CRP tinggi
dibandingkan pasien dengan status Vit D normal. Hal ini mungkin disebabkan produksi peradangan tingkat rendah pada
pasien dengan defisiensi Vit D dibandingkan pasien dengan status Vit D normal dan termasuk inflamasi yang disebabkan oleh
bioaktivasi IL-6 dan sitokin lainnya. CRP secara luas dianggap sebagai penanda pengganti
bioaktivitas IL-6 [52–54] dan peran IL-6 dalam pengembangan cytokine storm pada pasien COVID-19
menunjukkan pentingnya CRP dalam penilaian komplikasi terkait. Studi lebih lanjut menggunakan CRP, kadar
sitokin, dan status Vit D dari pasien COVID yang sama sebelum dan sesudah infeksi diperlukan untuk
menggambarkan dampak Vit D pada pengurangan badai sitokin dan komplikasi COVID-19 yang parah. Analisis
kami mengungkapkan kemungkinan peran Vit D dalam mengurangi kadar sitokin dan CRP (dikaitkan dengan
peradangan yang tidak diatur) berdasarkan data retrospektif dan bukti tidak langsung. Mekanisme dan jalur yang
memungkinkan Vit D dapat meningkatkan pengaturan kadar sitokin ditunjukkan pada Gambar 10.

Gambar 10 Kemungkinan dampak peningkatan status Vit D pada pasien dengan defisiensi Vit D parah pada
penurunan kadar sitokin.

Sementara studi epidemiologi ini memberikan bukti korelasional yang meyakinkan, kami mengakui bahwa itu jelas
tidak berbicara tentang sebab-akibat. Memang, meskipun kadar Vit D yang rendah telah dikaitkan dengan berbagai
kondisi (penyakit arteri koroner, diabetes, kanker, autoimun, obesitas, dan faktor lainnya). [50] , banyak uji coba
terkontrol secara acak pada suplementasi Vit D mengecewakan [55,56] . Ini mungkin terkait dengan masalah
percobaan termasuk kerangka waktu intervensi, polimorfisme reseptor Vit D, dan kebutuhan untuk mempertimbangkan
intervensi komplementer atau sinergis, tetapi menggarisbawahi perlunya kehati-hatian. Penjelasan alternatif untuk
temuan kami mungkin bahwa status Vit D yang rendah merupakan penanda masalah kesehatan yang mendasari yang
diketahui sebagai faktor risiko kematian akibat COVID-19. Menyeimbangkan ini adalah alasan biologis / mekanistik
yang kuat untuk peran langsung Vit D dalam mitigasi COVID-19. Ini menyoroti urgensi untuk uji coba terkontrol secara
acak di masa depan.

4. Diskusi

Analisis kami terhadap data skala besar menunjukkan kemungkinan adanya hubungan antara defisiensi Vit D dan A-CMR di antara
negara-negara dengan strategi pengujian serupa. Studi terbaru lainnya yang membandingkan kematian
di negara-negara di itu Selatan dan Utara
Belahan, juga mendukung kemungkinan peran Vit D dalam keparahan COVID-19 [57] .

Kami berhipotesis bahwa peradangan yang tidak diatur akibat bioaktivitas IL-6 dan produksi badai sitokin
berperan dalam komplikasi COVID-19 yang memengaruhi A-CMR di berbagai negara. Data klinis tentang
kadar sitokin pada pasien COVID-19 [58] menunjukkan peran yang mungkin dimainkan oleh sistem kekebalan
bawaan dan adaptif dalam menyebabkan lansia dirawat di rumah sakit dan dirawat di ICU secara tidak
proporsional. Pasien COVID-19 yang parah menunjukkan peningkatan sitokin inflamasi seperti interleukin (IL)
-2R, IL-6, granulocyte colony-stimulating factor (GCSF), Makrofag chemotactic protein-1 (MCP1), protein
inflamasi makrofag (MIP) 1A , tumor necrosis factor (TNF) α dan senyawa anti inflamasi seperti CRP [10,58] .
Komplikasi yang terkait dengan badai sitokin termasuk Sindrom Gangguan Pernafasan Akut ( ARDS),
eksaserbasi
efek pneumonia, gagal ginjal akut, gagal jantung akut, dan rhabdomyolysis [24] yang bisa berakibat fatal. Pasien lanjut
usia dengan sistem kekebalan bawaan yang menyimpang mungkin mengalami peningkatan viral load 4 diikuti oleh misfiring
dan aktivasi berlebihan dari sistem kekebalan adaptif mereka melalui diferensiasi Sel CD8 + T menjadi Limfosit T
Sitotoksik (CTLs) [59] berpotensi menghasilkan badai sitokin. Dari catatan khusus adalah bahwa interval waktu untuk
pengembangan adaptif yang substansial tanggapan kekebalan, kira-kira 7 hari setelah perkembangan penyakit
bergejala, konsisten dengan perjalanan waktu kematian COVID-19 [10,23] . Peran potensial yang dilaporkan ibuprofen
dalam memperburuk pengobatan COVID-19 [60] mungkin juga sebagian dijelaskan dengan penekanannya terhadap
kekebalan bawaan [61,62] yang dapat menyebabkan viral load yang lebih tinggi dan mengakibatkan aktivasi berlebih
dari sistem kekebalan adaptif yang sekali lagi dapat berakibat fatal pada pasien lanjut usia. [63,64] . Bahkan kerusakan
paru-paru yang moderat akibat badai sitokin yang lemah dapat menyebabkan hipoksemia yang pada gilirannya
mengakibatkan kematian karena kondisi yang mendasarinya.

Penelitian lain menunjukkan peran Vit D dalam mengatur sistem kekebalan. Vit D dapat menekan produksi
sitokin dengan secara bersamaan meningkatkan sistem kekebalan bawaan dan mengurangi aktivasi berlebih
dari sistem kekebalan adaptif dalam menanggapi viral load. [11,13] . Defisiensi Vit D mungkin lebih umum di
antara pasien lansia dan Afrika-Amerika [8] tetapi mencakup setiap kelompok populasi .

Salah satu batasan penting dari analisis tingkat negara saat ini adalah asumsi bahwa kadar Vit D pada pasien
COVID-19 mengikuti distribusi yang sama dengan subjek pada penelitian Vit D sebelumnya. Kami tidak memiliki
akses ke status Vit D dan tingkat sitokin pada pasien COVID-19 individu. Dengan kata lain, kami tidak memiliki
data yang menunjukkan bahwa Vit D adalah terapi. Memanfaatkan data yang tersedia, kami mengilustrasikan
kemungkinan hubungan antara Vit D dan COVID-19 parah berdasarkan hubungan potensial antara defisiensi Vit D
dan CRP tinggi (pengganti badai sitokin). Selain itu, perbedaan rentang usia, etnis, jenis kelamin, status sosial,
garis lintang geografis, variasi pengukuran, musim pengambilan sampel, dan tahun studi dapat memengaruhi nilai
status Vit D yang dilaporkan dalam studi yang berbeda. Kami telah membahas sebagian korelasi A-CMR dengan
kondisi yang mendasari seperti diabetes, PJK, atau usia dalam analisis regresi kami, namun, kami tidak dapat
mengecualikan faktor pembaur sisa. Analisis CRP, kadar sitokin, dan status Vit D dari pasien COVID-19 yang sama
sebelum dan sesudah infeksi diperlukan untuk menunjukkan dampak Vit D pada pasien COVID-19 . Sifat intrinsik
cross-sectional penelitian ini tidak membuktikan adanya hubungan antara Vit D, kadar CRP, badai sitokin, dan
COVID-19 parah. Data Vit D telah dikumpulkan dari berbagai sumber dan variasi antara dan dalam studi yang
berbeda memperkenalkan variasi dalam data. Batasan penting lainnya dari penelitian ini adalah bahwa data
kematian kasar digunakan sebagai pengganti data kematian khusus usia. Ini karena distribusi usia pasien yang
dikonfirmasi di AS dan Inggris tidak tersedia. Timbulnya COVID-19 untuk kasus yang dikonfirmasi tidak diketahui
dan dianggap serupa untuk semua subjek. Selain itu, kondisi mendasar lainnya yang terkait dengan populasi yang
berisiko kekurangan Vit D membuatnya lebih menantang untuk menilai dampak sebenarnya dari Vit D
dibandingkan dengan faktor-faktor lain. Terakhir, data kami menunjukkan perbedaan dalam strategi dan kebijakan
pengujian COVID-19 di berbagai negara. Ini membuat penilaian kematian yang akurat menjadi sulit. Untuk
mengatasi masalah ini, dalam analisis kami, kami mengelompokkan negara-negara berdasarkan dugaan
kesamaan antara strategi pengujian mereka. Batasan ini dapat diatasi dengan mengikuti status Vit D dan
COVID-19 pada pasien individu dalam populasi tertentu. Namun, data tersebut saat ini tidak tersedia. Hubungan
antara Vit D dan
probabilitas COVID-19 parah dan kematian terkait yang diindikasikan oleh penelitian ini dapat menjadi pendorong untuk
penelitian semacam itu.

5. Kesimpulan

Data skala besar menunjukkan bahwa negara yang berbeda memiliki A-CMR yang berbeda di antara kasus yang dikonfirmasi.
Strategi skrining berdampak besar pada A-CMR, karena negara dengan skrining COVID-19 yang agresif menunjukkan
penurunan A-CMR. Analisis kami terhadap mean 25 (OH) D di seluruh negara dengan strategi pengujian serupa menentukan
kemungkinan hubungan antara status Vit D dan A-CMR. Analisis regresi kami menunjukkan faktor-faktor kronis lain seperti rasio
populasi lansia, prevalensi diabetes, prevalensi penyakit jantung koroner di suatu negara memiliki dampak yang lebih kecil pada
A-CMR daripada defisiensi Vit D. Hipotesis kami tentang peran peradangan yang tidak diatur dalam komplikasi COVID-19,
konsisten dengan temuan seperti peningkatan tingkat komplikasi seiring bertambahnya usia, tingkat komplikasi yang rendah
pada anak-anak, dan hasil yang merugikan dengan ibuprofen, dan menyarankan bahwa mungkin menarik untuk mempelajari
peran Vit D dalam COVID dalam uji coba klinis atau observasi terkontrol. Analisis kami tentang CRP tinggi pada subjek sehat
(CRP ³ 0,2 mg / dL) menunjukkan hubungan terbalik antara status Vit D dan CRP tinggi yang merupakan indikator inflamasi
derajat rendah pada subyek sehat. Kami menunjukkan orang tua dan subjek dari keluarga berpenghasilan rendah berada pada
risiko lebih tinggi dari peradangan tingkat rendah yang dikaitkan dengan CRP tinggi. Kami menghitung OR 1,8 dengan 95% CI
(1,2 sampai 2,6) di antara orang tua (usia ³ 60 tahun) dalam keluarga berpenghasilan rendah dan OR 1,9 dengan 95% CI (1,4
hingga 2,7) di antara lansia (usia ³ 60 tahun) dalam keluarga berpenghasilan tinggi. Data tingkat pasien COVID-19 menunjukkan
OR 3,4 dengan 95% CI (2,15 hingga 5,4) untuk CRP tinggi pada pasien COVID-19 parah (CRP ³ 1 mg / dL). Berdasarkan data
retrospektif dan bukti tidak langsung, kami melihat kemungkinan peran Vit D dalam mengurangi komplikasi yang disebabkan
oleh peradangan yang tidak diatur dan badai sitokin, namun kami menekankan bahwa kami tidak memiliki data tingkat pasien
yang menunjukkan bahwa Vit D adalah terapi.

Pengakuan

Penulis mengucapkan terima kasih kepada Benjamin D Keane atas bantuannya dalam menyiapkan naskah. Para
penulis juga ingin mengucapkan terima kasih atas dukungan yang murah hati dari Carinato Charitable Foundation,
Mark dan Ingeborg Holliday, Kristin Hudson & Rob Goldman, dan Ms. Susan Brice & Mr. Jordi Esteve.

Referensi

1 Tang X, Wu C, Li X, dkk. Tentang asal mula dan evolusi lanjutan SARS-CoV-2.

Natl Sci Rev doi: 10.1093 / nsr / nwaa036

2 Yao H, Lu X, Chen Q, dkk. Mutasi yang diturunkan pasien berdampak pada patogenisitas SARS-CoV-2. medRxiv
2020;: 2020.04.14.20060160.
doi: 10.1101 / 2020.04.14.20060160

3 Coronavirus telah bermutasi menjadi 30 jenis dan satu di AS kurang mematikan dibandingkan di Eropa, menurut
penelitian. News Break.
https://www.newsbreak.com/news/0OoSRJjb/coronavirus-has-mutated-into-30-
 strains-and-ones-in-us-are-less-deadlier-than-those-in-europe-menemukan-study (diakses 21 Apr 2020).

4 Dowd JB, Andriano L, Brazel DM, dkk. Ilmu demografi membantu memahami penyebaran dan tingkat
kematian COVID-19. Proc Natl Acad Sci Diterbitkan Online Pertama: 16 April 2020. doi: 10.1073 /
pnas.2004911117

5 Kematian: Statistik. 2016;: 572–7. doi: 10.1016 / B978-0-12-800034-2.00297-4

6 Baud D, Qi X, Nielsen-Saines K, dkk. Perkiraan nyata kematian setelah infeksi COVID-19. Lancet Infect
Dis 2020; 0. doi: 10.1016 / S1473-3099 (20) 30195-X

7 Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate dan Karakteristik Pasien Meninggal Sehubungan dengan
COVID-19 di Italia. JAMA Diterbitkan Online Pertama: 23 Maret
2020. doi: 10.1001 / jama.2020.4683

8 Gomez CR, Nomellini V, Faunce DE, dkk. Kekebalan dan penuaan bawaan. Exp Gerontol
2008; 43: 718–28. doi: 10.1016 / j.exger.2008.05.0168.05.016

9 Mehta P, McAuley DF, Brown M, dkk. COVID-19: pertimbangkan sindrom badai sitokin dan
imunosupresi. Lancet 2020; 395: 1033–4. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 30628-0

10 Huang C, Wang Y, Li X, dkk. Gambaran klinis pasien yang terinfeksi novel 2019
coronavirus di Wuhan, Cina. Lancet 2020; 395: 497–506. doi: 10.1016 / S0140- 6736 (20) 30183-5

11 Aranow C. Vitamin D dan Sistem Kekebalan Tubuh. J Investig Med Off Publ Am Fed Clin
Res 2011; 59: 881–6. doi: 10.231 / JIM.0b013e31821b8755

12 Peran yang mungkin dari radiasi ultraviolet-B matahari dan vitamin D dalam mengurangi kasus-
tingkat kematian dari pandemi influenza 1918-1919 di Unit ... - PubMed - NCBI.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20592793 (diakses 5 Apr 2020).

13 Goncalves-Mendes N, Talvas J, Dualé C, dkk. Dampak Vitamin D

Suplementasi pada Respon Vaksin Influenza dan Fungsi Kekebalan pada Orang Lanjut Usia yang
Kurang: Percobaan Acak Terkontrol Plasebo. Immunol depan
2019; 10. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00065

14 Parlak E, Ertürk A, Çağ Y, dkk. Pengaruh sitokin inflamasi dan tingkat

vitamin D pada prognosis demam berdarah Krimea-Kongo. Int J Clin Exp Med
2015; 8: 18302–10.

15 Khare D, Godbole NM, Pawar SD, dkk. Kalsitriol [1, 25 [OH] 2 D3] sebelum dan sesudah-
pengobatan menekan respon inflamasi terhadap infeksi influenza A (H1N1) di sel epitel paru A549
manusia. Eur J Nutr 2013; 52: 1405–15. doi: 10.1007 / s00394- 012-0449-7
16 Li Q, Dai Z, Cao Y, dkk. Asosiasi defisiensi protein C-reaktif dan vitamin D.
dengan penyakit kardiovaskular: Sebuah studi cross-sectional nasional dari Survei Pemeriksaan Kesehatan dan
Gizi Nasional 2007 hingga 2008. Clin Cardiol 2019; 42: 663–9. doi: 10.1002 / clc.23189

17 Yin K, Agrawal DK. Vitamin D dan penyakit radang. J Inflamm Res

2014; 7: 69–87. doi: 10.2147 / JIR.S63898

18 Liu LCY, Voors AA, van Veldhuisen DJ, dkk. Status vitamin D dan hasil dalam
pasien gagal jantung. Eur J Heart Fail 2011; 13: 619–25. doi: 10.1093 / eurjhf / hfr032

19 Wu CC, Chang JH, Chen CC, dkk. Perawatan kalsitriol melemahkan peradangan
dan stres oksidatif pada pasien hemodialisis dengan hiperparatiroidisme sekunder.
Tohoku J Exp Med 2011; 223: 153–9. doi: 10.1620 / tjem.223.153

20 Panichi V, De Pietro S, Andreini B, dkk. Kalsitriol memodulasi in vivo dan in vitro

produksi sitokin: Peran kalsium intraseluler. Ginjal Int 1998; 54: 1463–9. doi: 10.1046 /
j.1523-1755.1998.00152.x

21 Volk T, Hensel M, Mäding K, dkk. Ketergantungan Ca2 + intraseluler dari oksida nitrat
peningkatan sekresi interleukin-8 yang dimediasi dalam sel endotel manusia. FEBS Lett 1997; 415: 169–72.
doi: 10.1016 / s0014-5793 (97) 01117-4

22 Data Laboratorium NHANES 2009-2010.

https://wwwn.cdc.gov/nchs/nhanes/search/datapage.aspx?Component=Laboratory& CycleBeginYear =
2009 (diakses 13 Mei 2020).

23 Guan W, Ni Z, Hu Y, dkk. Karakteristik Klinis Penyakit Coronavirus 2019 in

Cina. N Engl J Med 2020; 0: batal. doi: 10.1056 / NEJMoa2002032

24 Kumpulan Data Novel Corona Virus 2019. https://kaggle.com/sudalairajkumar/novel-corona-

virus-2019-dataset (diakses 1 Apr 2020).

25 Untuk memahami pandemi global, kita membutuhkan pengujian global - Dunia Kita dalam Data
Dataset Pengujian COVID-19. Data Dunia Kami. https://ourworldindata.org/covid-testing (diakses 13 Apr
2020).

26 Menginformasikan COVID-19.
https://www.isciii.es/QueHacemos/Servicios/VigilanciaSaludPublicaRENAVE/Enfer
medadesTransmisibles / Paginas / InformesCOVID-19.aspx (diakses 4 Apr 2020).

27 Basile M, Ciardi L, Crespi I, dkk. Menilai konsentrasi serum 25-hidroksi-

vitamin d di Italia barat laut. J Frailty Aging 2013; 2: 174–8. doi: 10.14283 /
jfa.2013.25

28 Toffanello ED, Perissinotto E, Sergi G, dkk. Vitamin D dan Kinerja Fisik dalam
Subjek Lansia: Studi Pro.VA. PLOS ONE 2012; 7: e34950. doi: 10.1371 /
journal.pone.0034950
29 Adami S, Viapiana O, Gatti D, dkk. Hubungan antara paratiroid serum
hormon, kecukupan vitamin D, usia, dan asupan kalsium. Tulang 2008; 42: 267–70. doi: 10.1016 /
j.bone.2007.10.003

30 González-Molero I, Morcillo S, Valdés S, dkk. Kekurangan vitamin D di Spanyol: a

studi kohort berbasis populasi. Eur J Clin Nutr 2011; 65: 321–8. doi: 10.1038 /
ejcn.2010.265

31 Rabenberg M, Scheidt-Nave C, Busch MA, dkk. Status vitamin D di antara orang dewasa di
Jerman - hasil dari Survei Kesehatan dan Wawancara Kesehatan Jerman untuk Dewasa (DEGS1). BMC
Kesehatan Masyarakat 2015; 15. doi: 10.1186 / s12889-015-2016-7

32 Park JH, Hong IY, Chung JW, dkk. Status vitamin D pada populasi Korea Selatan.
Kedokteran (Baltimore) 2018; 97. doi: 10.1097 / MD.0000000000011032

33 Zhou B, Bentham J, Cesare MD, dkk. Tren tekanan darah di seluruh dunia dari
1975 hingga 2015: analisis gabungan dari 1479 studi pengukuran berbasis populasi dengan 19 · 1
juta peserta. Lancet 2017; 389: 37–55. doi: 10.1016 / S0140- 6736 (16) 31919-5

34 Abarca-Gómez L, Abdeen ZA, Hamid ZA, dkk. Tren massa tubuh di seluruh dunia
indeks, berat badan kurang, kelebihan berat badan, dan obesitas dari tahun 1975 hingga 2016: analisis gabungan
dari 2.416 studi pengukuran berbasis populasi pada 128 · 9 juta anak, remaja, dan dewasa. Lancet 2017; 390: 2627–42.
doi: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32129-3

35 Zhou B, Lu Y, Hajifathalian K, dkk. Tren diabetes di seluruh dunia sejak 1980: a

analisis gabungan dari 751 studi berbasis populasi dengan 4 · 4 juta peserta. Lancet 2016; 387: 1513–30.
doi: 10.1016 / S0140-6736 (16) 00618-8

36 Angka kematian akibat penyakit jantung koroner menurut negara. Harapan Hidup Dunia.
https://www.worldlifeexpectancy.com/cause-of-death/coronary-heart-disease/by- country / (diakses
13 Mei 2020).

37 Wu JT, Leung K, Bushman M, dkk. Memperkirakan tingkat keparahan klinis COVID-19 dari
dinamika transmisi di Wuhan, Cina. Nat Med 2020;: 1–5. doi: 10.1038 /
s41591-020-0822-7

38 Lebih dari 6.000 diuji untuk COVID-19 di Iran per hari. Tehran Times.
2020.https: //www.tehrantimes.com/news/446155/Over-6-000-being-tested-for-
COVID-19-in-Iran-per-day (diakses 21 Apr 2020).

39 Pengujian Coronavirus di Eropa, berdasarkan negara 2020. Statista.

https://www.statista.com/statistics/1109066/coronavirus-testing-in-europe-by- country / (diakses
21 Apr 2020).

40 Spanyol Menjadi Negara Ketiga yang Melaporkan Lebih dari 20.000 Kematian Akibat Virus. Bloomberg.com.
2020. https://www.bloomberg.com/news/articles/2020-04-18/spain-becomes-third-
country-to-report-over-20-000-virus-death (diakses 21 Apr 2020).
41 Wei J, Zhu A, Ji JS. Studi Perbandingan Kekurangan Vitamin D pada Lansia
Dewasa di Cina dan Amerika Serikat. Sci Rep 2019; 9: 1–11. doi: 10.1038 / s41598- 019-56297-y

42 Hovsepian S, Amini M, Aminorroaya A, dkk. Prevalensi defisiensi vitamin D.

di antara populasi orang dewasa di Kota Isfahan, Iran. J Kesehatan Populasi Nutr 2011; 29: 149–55.

43 Souberbielle JC, Massart C, Brailly-Tabard S, dkk. Prevalensi dan faktor penentu

kekurangan vitamin D pada orang dewasa Prancis yang sehat: studi VARIETE. Kelenjar endokrin
2016; 53: 543–50. doi: 10.1007 / s12020-016-0960-3

44 NDNS: hasil dari Tahun 5 dan 6 (gabungan). GOV.UK.

https://www.gov.uk/government/statistics/ndns-results-from-years-5-and-6-combined (diakses 26 Apr
2020).

45 Wu Z, McGoogan JM. Karakteristik dan pelajaran penting dari virus corona

wabah penyakit 2019 (COVID-19) di Cina: ringkasan laporan 72.314 kasus dari pusat pengendalian dan
pencegahan penyakit Cina. JAMA Diterbitkan Online Pertama: 24 Februari 2020. doi: 10.1001 /
jama.2020.2648

46 KCDC. KCDC. KCDC. http://www.cdc.go.kr (diakses 3 Apr 2020).

47 covid-19-point-epidemiologique-du-15-mars-2020.
https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/maladies-et- infeksi-respiratoires /
infeksi-a-coronavirus / dokumen / buletin-nasional / covid-19- point-epidemiologique-du-15-mars- 2020
(diakses 19 Mar 2020).

48 RKI - Startseite. https://www.rki.de/DE/Home/homepage_node.html (diakses 6 Apr

2020).

49 Simon AK, Hollander GA, McMichael A. Evolusi sistem kekebalan pada manusia
dari masa bayi hingga usia tua. Proc R Soc B Berbagai Sci 2015; 282.
doi: 10.1098 / rspb.2014.3085

50 Stagi S, Rigante D, Lepri G, dkk. Defisiensi vitamin D yang parah pada pasien dengan
Penyakit Kawasaki: peran potensial dalam risiko mengembangkan kelainan pembuluh darah jantung? Clin
Rheumatol 2016; 35: 1865–72. doi: 10.1007 / s10067-015-2970-6

51 Moore JB, Juni CH. Sindrom pelepasan sitokin pada COVID-19 parah. Ilmu
2020; 368: 473–4. doi: 10.1126 / science.abb8925

52 Pepys MB, Hirschfield GM. Protein C-reaktif: pembaruan kritis. J Clin Investasikan
2003; 111: 1805–12. doi: 10.1172 / JCI18921

53 Lee DW, Gardner R, Porter DL, dkk. Konsep saat ini dalam diagnosis dan
pengelolaan sindrom pelepasan sitokin. Darah 2014; 124: 188–95. doi: 10.1182 /
blood-2014-05-552729
54 Sifat empat protein fase akut: protein C-reaktif, serum amiloid a protein,
Glikoprotein asam α1, dan fibrinogen. Semin Arthritis Rheum 1990; 20: 129–47. doi: 10.1016 /
0049-0172 (90) 90055-K

55 Aluisio AR, Maroof Z, Chandramohan D, dkk. Suplementasi vitamin D3 dan

diare masa kanak-kanak: uji coba terkontrol secara acak. Pediatri 2013; 132: e832–40. doi: 10.1542 / peds.
2012-3986

56 Litonjua AA, Carey VJ, Laranjo N, dkk. Pengaruh suplementasi prenatal dengan
vitamin d pada asma atau mengi berulang pada keturunan pada usia 3 tahun: uji klinis acak vdaart. JAMA
2016; 315: 362–70. doi: 10.1001 / jama.2015.18589

57 Rhodes JM, Subramanian S, Laird E, dkk. Editorial: kematian populasi rendah sejak
COVID-19 di negara-negara di selatan lintang 35 derajat Utara mendukung vitamin D sebagai faktor penentu tingkat
keparahan. Aliment Ada Pharmacol; t / a. doi: 10.1111 / apt.15777

58 Qin C, Zhou L, Hu Z, dkk. Disregulasi respon imun pada pasien dengan

COVID-19 di Wuhan, Cina. Rochester, NY:: Jaringan Penelitian Ilmu Sosial
2020. https://papers.ssrn.com/abstract=3541136 (diakses 4 Apr 2020).

59 Chen X, Liu S, Goraya MU, dkk. Respon imun tuan rumah terhadap virus influenza
infeksi. Immunol depan 2018; 9. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00320

60 Little P. Obat antiinflamasi non steroid dan covid-19. BMJ 2020; 368.
doi: 10.1136 / bmj.m1185

61 Mortensen R, Clemmensen HS, Woodworth JS, dkk. Penghambat siklooksigenase

merusak kekebalan sel CD4 T dan memperburuk infeksi Mycobacterium tuberculosis pada tikus yang mengalami
tantangan aerosol. Commun Biol 2019; 2: 1–10. doi: 10.1038 / s42003-019- 0530-3

62 Bancos S, Bernard MP, Topham DJ, dkk. Ibuprofen dan non-

obat anti inflamasi steroid menghambat produksi antibodi dalam sel manusia. Imunol Sel 2009; 258: 18–28.
doi: 10.1016 / j.cellimm.2009.03.007

63 Lee YJ, Chuang YC. Ibuprofen meningkatkan pelepasan sitokin pro-inflamasi di a

model tikus yang terinfeksi Vibrio vulnificus. Microbiol Immunol 2010; 54: 542–50. doi: 10.1111 /
j.1348-0421.2010.00249.x

64 Sirota L, Shacham D, Punsky I, dkk. Ibuprofen mempengaruhi pro- dan anti-inflamasi

produksi sitokin oleh sel mononuklear bayi baru lahir prematur. Biol Neonate
2001; 79: 103–8. doi: 10.1159 / 000047075