‫داء ڤون ويليبراند )‪von Willebrand disease (vWD‬‬

‫التعريف‬

‫يع ّد داء ڤون ويليبراند ‪ vWD‬أكثر أنواع األمراض النزفية الوراثية شيوعاً‪ .‬وصفه فون ويليبراند للمرة‬
‫األولى عام ‪ ،1926‬لكن عزل العامل الممرض لم يتم حتى عام ‪ ،1972‬ويختلف عن مرض الناعور ال‬
‫‪ hemophilia‬في ان الخلل غير مرتبط بالصبغية الجنسية أي الكروموزمات الجنسية ويتميز المرض‬
‫باضطراب التصاق الصفيحات ونقص مستوى عامل فون ويليبراند ‪ vWF‬أو نقص وظيفته‪ ،‬فيتميز‬
‫ظهوره بنزيف خفيف متوسط او شديد ويكون سبب النزيف إما خلل شكلي او نقص في ال ‪VWF (von‬‬
‫)‪ Willebrand factor‬وهو يصيب كال الجنسين‪ ،‬ولكنه أكثر ما يتظاهر سريريا ً بين اإلناث بسبب‬
‫الطمث لديهن‪.‬‬

‫يبلغ معدل حدوثه ‪ %1‬من مجموع السكان‪ ،‬ويصيب النمط األول منه (‪ )vWD type1‬نحو ‪ %70‬من‬
‫هؤالء المرضى‪.‬‬

‫الفيزيولوجيا المرضية‪:‬‬

‫‪ -‬عامل ڤون ويليبراند الطبيعي بروتين يتألف من متعدد القسيمات ‪ multimers‬يراوح حجمها بين ‪500‬‬
‫و‪ 20‬ألف كيلو دالتون‪ ،‬تنتجه الخاليا البطانية والنواءات‪ ،‬ويوجد معظمه ضمن الدوران بتركيز‬
‫‪10‬ميكروغرام‪/‬مل تقريباً‪ ،‬ويبلغ عمره النصفي ‪ 8-12‬ساعة‪ ،‬ويوجد ‪ %15‬من هذا العامل الجوال في‬
‫السيروم ضمن الصفيحات‪.‬‬

‫لهذا العامل وظيفتان أساسيتان‪ ،‬هما‪:‬‬

‫أ‪ -‬دوره في االستقرار الدموي؛ إذ يعمل بصفة رابط اللتصاق الصفيحات‪ ،‬وحين تنخفض هذه الفعالية‬
‫يزداد الميل للنزف‪.‬‬

‫ب‪ -‬دوره بصفة حامل للعامل الثامن ‪FVIIIc‬؛ مما يحميه من التدرك البروتيني (أي انحالل البروتين الى‬
‫مكوناتها األولية األساسية أي اال‪ ،)amino acid‬لذلك يترافق داء ڤون ويليبراند وعوز العامل الثامن‪،‬‬
‫ولكن مستوى فون ويليبراند المنخفض هو المسؤول األساسي عن النزف لدى معظم المرضى‪.‬‬

‫وعدا ذلك فإن عامل فون ويليبراند هو أحد بروتينات الطور االرتكاسي الحاد (هي عبارة عن بروتينات‬
‫ترتفع في بعض الحاالت واالصابات الحادة مثل ‪)crp‬؛ لذلك يرتفع مستواه في حاالت الشدة والحمل‬
‫والخباثة وفرط نشاط الدرق ‪ ،hyperthyroidism‬والمعالجة باإلستروجينات‪.‬‬

‫‪ -‬يعود العديد من حاالت داء ڤون ويليبراند الوراثية في الوقت الحالي إلى طفرات جينية على الكروموزوم‬
‫‪ ،12‬في حين تعزى حاالت أخرى إلى طفرات في جينات أخرى تؤثر في مستويات عامل فون ويليبراند‬
‫مثل الزمر الدموية ‪ .ABO‬بالنتيجة يحدث عوز كمي جزئي‪ partial quantitative deficiency‬في‬
‫عامل فون ويليبراند (النمط األول) أو عوز كمي تام ‪complete quantitative deficiency‬فيه‬
‫(النمط الثالث) أو عوز نوعي ‪ qualitative deficiency‬فيه (النمط الثاني)‪.‬‬

‫‪1‬‬
 ‫الدراسة الوراثية‪:‬‬

‫ينتقل داء ڤون ويليبراند بوراثة جسمية سائدة ذات نفوذية ‪ penetrance‬عالية وتعبير ‪expression‬‬
‫مورثي مختلف من عائلة إلى أخرى وضمن العائلة الواحدة‪ ،‬في حين ينتقل النمط الثالث من داء ڤون‬
‫ويليبراند بوراثة جسمية متنحية (مقهورة)‪.‬‬

‫‪ -‬يندر حدوث أضداد ذاتية ‪ auto antibodies‬لعامل ڤون ويليبراند‪ ،‬يشاهد في ‪ %15-10‬من المصابين‬
‫بالنمط الثالث‪.‬‬

‫‪ -‬داء ڤون ويليبراند المكتسب‪ :‬يشاهد في حاالت اللمفوما وفرط الصفيحات األساسي‪ ،‬وأمراض القلب‬
‫الصمامية‪.‬‬

‫تصنيف داء ڤون ويليبراند‪:‬‬

‫يصنف داء فون ويليبراند ضمن ‪ 3‬أنماط أساسية كما يبين الجدول (‪.)1‬‬

‫• النمط األول‪ :‬األكثر شيوعا ً بين مرضى داء ڤون ويليبراند‪ ،‬ترافقه عادة نزوف خفيفة إلى متوسطة‬
‫الشدة‪ ،‬وتندر فيه النزوف المهددة للحياة‪.‬‬
‫• النمط الثاني‪ :‬له ‪ 4‬أنماط فرعية كما هو مبين في الجدول (‪.)1‬‬

‫المالمح‬ ‫النمط‬
‫عوز ‪ vWF‬جزئي‪.‬‬ ‫‪1‬‬
‫خلل ‪ vWF‬نوعي‪.‬‬ ‫‪2‬‬
‫نقص التصاق الصفيحات المعتمد على ‪ vWF‬مترافق وغياب‬ ‫‪2A‬‬
‫متعددات القسيمات عالية الوزن الجزيئي ‪HMW‬‬
‫‪.multimers‬‬
‫يترافق بغياب متعددات القسيمات عالية الوزن الجزيئي ‪HMW‬‬ ‫‪2B‬‬
‫‪ multimers‬ناجم عن زيادة ألفتها ‪ affinity‬للبروتين‬
‫السكري الصفيحي ‪.GP1b‬‬
‫نقص التصاق الصفيحات المعتمد على ‪ vWF‬غير مترافق بغياب‬ ‫‪2M‬‬
‫متعددات القسيمات عالية الوزن الجزيئي ‪HMW‬‬
‫‪.multimers‬‬
‫نقص ألفة فون ويليبراند الرابطة للعامل الثامن‪.‬‬ ‫‪2N‬‬
‫عوز شديد في عامل فون ويليبراند‪.‬‬ ‫‪3‬‬
‫الجدول (‪ )1‬يبين أنماط داء فون ويليبراند‬

‫• النمط الثالث‪ :‬أشد األنماط سريرياً‪ ،‬غالبا ً ما يشخص في الطفولة‪ ،‬ويرافقه فشل تام في إنتاج عامل ڤون‬
‫ويليبراند‪ ،‬وانخفاض شديد في مستوى العامل الثامن (يراوح بين ‪ 1‬و‪ 10‬وحدة‪/‬دل) كما في مرضى‬
‫الناعور ‪ A‬خفيف الشدة أو متوسط الشدة‪ ،‬وينعكس ذلك سريريا ً بحدوث تد ٍّ ّم مفصلي كما في المصابين‬
‫بالناعور‪ .‬وألن عوز ڤون ويليبراند شديد جدا ً لدى هؤالء المرضى؛ فإن معالجتهم غير مجدية باستخدام‬
‫مشابهات الفازوبريسين ‪.DDAVP‬‬
‫• ‪ -‬النمط الصفيحي (داء فون ويليبراند الكاذب ‪ :)pseudo-vWD‬اضطراب في وظيفة الصفيحات‪،‬‬
‫ينتقل بوراثة جسمية سائدة‪ ،‬ينجم عن اضطراب بنيوي صفيحي في البروتين السكري ‪GP1b‬؛ مما يؤدي‬

‫‪2‬‬
‫إلى مرض مشابه للنمط ‪ B2‬من داء ڤون ويليبراند في الكثير من التفاصيل‪ .‬يتظاهر بنقص صفيحات‬
‫خفيف وتطاول زمن النزف وعوز ‪ vWF‬والعامل الثامن ‪ VIIIc‬مختلف الشدة‪ .‬وربما يعود عوزهما إلى‬
‫ارتباط هذه البروتينات بالصفيحات التي تزال من الدوران فيما بعد‪.‬‬

‫تتجمع الصفيحات في الزجاج بتراكيز ريستوسيتين منخفضة على نحو غير معتاد‪ ،‬وقد تتج ّمع الصفيحات‬
‫تلقائيا ً داخل األوعية‪ .‬وتساعد دراسة الجين ‪ GP1ba‬على إثبات التشخيص في الحاالت التي لم تفد‬
‫الدراسات المخبرية األخرى في تشخيصها‪.‬‬

‫التظاهرات السريرية‪:‬‬

‫تختلف الصورة السريرية اختالفا ً واضحا ً من مريض إلى آخر‪ .‬يحدث في الحاالت النموذجية ميل لنزف‬
‫لتموج مستويات عامل ڤون ويليبراند‪ ،‬لذا‬
‫خفيف إلى متوسط الشدة‪ .‬وقد تكون األعراض متقطعة نتيجة ّ‬
‫قد يكون من الضروري إعادة معايرة هذا العامل في أوقات مختلفة لكشف عوزه‪ .‬غالبا ً ما يراجع المريض‬
‫في العقد الثاني أو الثالث من العمر لتطاول النزف التالي لجراحة أو لتداخل سني‪ .‬ويشمل النزف أنماطا ً‬
‫متنوعة‪ :‬النزوف المخاطية‪ ،‬سهولة التكدم‪ ،‬الرعاف‪ ،‬النزف الطمثي‪ ،‬تطاول النزف بعد الوالدة أو‬
‫التداخالت السنية أو الجراحة أو بعد الرض‪ ،‬وأخيرا ً التدمي المفصلي ‪hemarthrosis‬؛ هو تظاهرة‬
‫غير نموذجية للمصابين بهذا المرض (باستثناء النمط الثالث)‪.‬‬

‫التشخيص المخبري‪:‬‬

‫زمن النزف‪ :‬قد يكون طبيعيا ً لدى العديد من المرضى‪ ،‬كما أن احتمال الخطأ فيه جعله وسيلة مخبرية‬ ‫‪-‬‬
‫غير منوالية لتشخيص داء فون ويليبراند‪ ،‬ويتم استبداله بتحليل وظيفة الصفيحات المؤتمت في‬
‫الزجاج (‪.)PFA-100‬‬
‫وظيفة الصفيحات ‪ )PFA-100(:‬اختبار جيد الحساسية يجرى على عينة دموية مقطوفة على‬ ‫‪-‬‬
‫السيترات خالل ‪ 4‬ساعات من أخذ العينة‪ ،‬ويكون غير طبيعي في داء فون ويليبراند وحاالت اضطراب‬
‫عمل الصفيحات‪.‬‬
‫مستوى عامل فون ويليبراند المصلي‪ :‬ينخفض نموذجيا ً انخفاضا ً خفيفا ً إلى متوسط الشدة‪.‬‬ ‫‪-‬‬
‫فعالية عامل ڤون ويليبراند‪ :‬تقاس بعدة اختبارات تشمل‪:‬‬ ‫‪-‬‬
‫فعالية تميم الريستوسيتين ‪.ristocetin cofactor activity (vWF) : Rco‬‬ ‫‪-‬‬
‫الفعالية الرابطة للكوالجين ‪.collagen binding activity(vWF) : CB‬‬ ‫‪-‬‬
‫تراص الصفيحات المحرض بالريستوسيتين ‪ristocetin-induced platelet agglutination‬‬ ‫‪-‬‬
‫)‪.(RIPA‬‬
‫مستوى العامل الثامن المصلي‪ :‬قد يكون طبيعيا ً أو منخفضاً‪ ،‬ولكنه نادرا ً ما يكون منخفضا ً إلى درجة‬ ‫‪-‬‬
‫حدوث نزف مفصلي كما في المصابين بالناعور (باستثناء النمط الثالث)‪.‬‬
‫تحليل متعدد القسيمات ‪ multimeric analysis‬لعامل ڤون ويليبراند‪ :‬يساعد هذا االختبار على‬ ‫‪-‬‬
‫التفريق بين متعدد القسيمات ‪ multimers‬لعامل ڤون ويليبراند وفقا ً للحجم عن طريق الرحالن‬
‫الكهربائي على هالم اآلغار‪.‬‬
‫في الحاالت الخفيفة من المرض يكون التشخيص صعباً؛ إذ يكون العديد من الفحوص المخبرية طبيعيا ً‬ ‫‪-‬‬
‫بما فيه مستويات عامل ڤون ويليبراند والعامل الثامن‪ ،‬في هذه الحاالت من الضروري إعادة بعض‬
‫الفحوص المخبرية‪ ،‬كما يفيد لديهم فحص باقي أفراد العائلة‪.‬‬

‫‪3‬‬
 ‫المعالجة‪:‬‬

‫تشمل المعالجة في العموم تجنب األسبرين ومضادات االلتهاب غير الستيروئيدية‪ ،‬وإعطاء مضادات‬
‫انحالل الفيبرين مثل ألفا أمينوكابروئيك أسيد والترانكساميك أسيد‪ ، tranexamic acid‬وإعطاء‬
‫مشابهات الفازوبريسين مثل الديسموبريسين ‪ ،(DDAVP) desmopressin‬إضافة إلى إعاضة عامل‬
‫ڤون ويليبراند‪ .‬من جهة أخرى يجب تمنيع جميع المصابين بداء ڤون ويليبراند ضد ‪ HBV‬و‪.HCV‬‬

‫الحاالت الخفيفة والجراحة الصغرى‪ :‬هنا يعطى المريض ديسموبريسين (‪0.3‬مكغ‪/‬كغ تحت الجلد أو‬
‫تسريبا ً وريديا ً خالل ‪ 30‬دقيقة) علما ً أن تأثيراته الجانبية أقل حين إعطائه تحت الجلد‪ ،‬وهو يعطى‬
‫للمصابين بالنمط األول وبعض حاالت النمط الثاني فقط‪.‬‬

‫الحاالت الشديدة والجراحة الكبرى‪ :‬هنا ال يفيد إعطاء الديسموبريسين في إيقاف النزوف الشديدة أو‬
‫الوقاية منها‪ .‬بل يجب اللجوء إلى ركازات العامل الثامن الغنية بـ ‪( vWF‬ركازات ‪ concentrate‬العامل‬
‫الثامن متوسط النقاوة) مثل (‪.)Haemate P, BPL 8Y, Alphanate‬‬

‫تراقب المعالجة بمعايرة ‪ vWF Ag‬أو ‪ ،vWF:Rco‬أما زمن النزف و‪ PFA-100‬فقد ال يتحسن رغم‬
‫االستجابة السريرية الجيدة للمعالجة‪ .‬وتستمر المعالجة مدة ‪ 10-7‬أيام بعد الجراحة‪.‬‬

‫الحمل‪ :‬يزداد كل من العامل الثامن وعامل ڤون ويليبراند في الحمل‪ .‬لذا نادرا ً ما تراجع مريضة ڤون‬
‫ويليبراند من النمط األول لنزف في أثناء الحمل‪.‬‬

‫وبعد الحمل ينخفض مستوى عامل ڤون ويليبراند؛ لذا يجب مراقبة المريضة من أجل نزف بعد الوالدة‬
‫‪ PHH‬في السيدات المصابات بمرض متوسط الشدة أو شديد‪ ،‬ويعطى الديسموبريسين أو ركازات عامل‬
‫ڤون ويليبراند للوصول إلى مستويات < ‪ 0.3‬مكغ‪/‬مل عند وجود مشكلة سريرية‪.‬‬

‫في النمط ‪ B2‬قد يسبب متعدد القسيمات مرتفعة الوزن الجزيئي تج ّمع الصفيحات ونقص صفيحات في‬
‫أثناء الحمل؛ مما يحتم تجنّب مضادات انحالل الفيبرين في الحمل والسيما في هذا النمط لوجود تأهب عا ٍّل‬
‫للخثار‪.‬‬

‫النزف الطمثي‪ :‬قد يكون مشكلة لدى المريضة‪ .‬ويساعد على تدبيره إعطاء الترانكساميك أسيد مدة ‪ 3‬أيام‬
‫خالل الطمث؛ مما قد يخفض الضياع الدموي بنسبة ‪ ،%50‬ويفيد مشاركته ومانعات الحمل الفموية‪.‬‬

‫مستويات فون ويليبراند المنخفضة لدى أفراد الزمرة الدموية ‪ O:‬يكون مستوى عامل ڤون ويليبراند‬
‫لدى أفراد الزمرة الدموية ‪ O‬أقل وسطيا ً بـ ‪ 1.5 -0.35( %30‬وحدة دولية‪/‬مل) مما في باقي الزمر‬
‫الدموية (‪2 < -0.5‬وحدة دولية‪/‬مل)‪ .‬النزوف غير شائعة لدى أفراد الزمرة الدموية ‪ O‬هؤالء‪ ،‬في حين‬
‫قد تحدث لدى بعضهم نزوف خفيفة تعزى إلى مستويات من عامل فون ويليبراند أكثر انخفاضا ً لديهم‪ .‬أما‬
‫التفريق بين داء فون ويليبراند وهذه الحاالت فقد يكون صعباً‪ ،‬بل إن بعض األطباء يحصرون تشخيص‬
‫داء فون ويليبراند بمرضى لديهم مستوى عامل > ‪ 0.30‬وحدة دولية‪/‬مل أو وجود طفرة في مورثة‬
‫‪ ،vWF‬في حين يطلق على باقي األشخاص الذين لديهم قصة نزفية مع مستويات ‪ vWF‬بين ‪-0.30‬‬
‫‪ 0.50‬وحدة دولية‪/‬مل اسم (الميل للنزف المرتبط بمستوى عامل ڤون ويليبراند المنخفض ‪low-vWF-‬‬
‫‪.)related bleeding tendency‬‬

‫‪4‬‬