U N I V E R S I T À D E G L I S T U D I - AZ I E N D A U S L

- CHIETI -
www.unich.it/cliped/

Department of Women and Children’s Health

(Head: Prof. Francesco Chiarelli)

Accrescimento
Normale e Patologico
Prof.ssa Angelika Mohn
Clinica Pediatrica, Università di Chieti, Italia
 Accrescimento e
Programming Intrauterino nel
Neonato SGA
 Fetal growth
 The most rapid phase of human growth
 Complex and dynamic process depending on
maternal, fetal and placental factors

SIZE AT BIRTH

Offspring perinatal & Postnatal health &

maternal survival adult diseases
 Regulation of fetal growth
Maternal factors
• Parity Fetal genes
• Gestation lenght
• Adult size
• Birth weight
• Nutrition
• Smoking
• Genes

Others Placenta
• Father’s size
• Race
Murphy VE et al., Endocr Rev 2006
 Regulation of fetal growth
Maternal factors
• Parity Fetal genes
• Gestation lenght
• Adult size
• Birth weight
• Nutrition
• Smoking
• Genes

Others Placenta
• Father’s size Endocrine
• Race
control
Murphy VE et al., Endocr Rev 2006
Actions and interactions of hormones

Placental size and function

Fetal
Nutrient Insulin IGFs Cortisol
supply

Tissue accretion Tissue differentiation

Fetal growth and development

Fowden AL et al., Horm Res 2009

 Endocrine regulation of fetal growth

GH-IGF-1 axis Insulin

Thyroid Sex Pituitary-

hormones steroids Adrenal axis

Fowden AL et al., Horm Res 2009

 The regulation of fetal growth

Early gestation IGF-2

GH IGFBP-1
IGF-1
IGFBP-3
Late gestation Insulin

Glucose and amino

acid availability
 IGF-I and Insulin
Normal glucose and amino acid availability

IGFBP-3 IGFBP-1

GH IGF-1 Insulin

GROWTH
Normal glucose transport in muscle and brain
 Outline

•Normal fetal growth

•Pathological fetal growth
•Intrauterine Programming
 Pathological fetal growth: causes
Maternal
• Vascular
disease Fetal
• Environmental • Genetic
factors abnormalities
• Infection • Congenital
• Nutrition malformations
• Metabolic
problems
• Multiple
Demographic Placental
gestations
• Maternal age and • Insufficiency
height • Abruption
• Father’s size • Infarction
• Obstetric history • Vascular
• Race abnormalities
Murphy VE et al., Endocr Rev 2006
 Fetal adaptation to undernutrition
PRENATALLY
Maternal body Maternal dietary Uteroplacental Placental Fetal
compositions intake blood floow transfer genome

Nutrient demand > placental supply

= Fetal Undernutrition

Metabolic changes Hypoxaemia Endocrine

•↑amino acid oxidation •Redistribution of blood changes
•↑lactate oxidation flow •↑cortisol
•↓glucose oxidation •↓IGF-1, insulin
•↓ GH

Fetal programming
 Fetal salvage hypothesis
Reduced glucose and amino acid availability

↓ IGFBP-3 ↑ IGFBP-1

GH ↓ IGF-I ↓ Insulin

IUGR
Reduced glucose transport in muscle and normal in brain
 Outline

•Normal fetal growth

•Pathological fetal growth
•Intrauterine Programming
Warner MJ et al., Biochem J 2010
 Which is the link between poor
fetal growth and adverse postnatal
outcomes?

•Thrifty phenotype hypothesis

•Fetal insulin hypothesis
 Hales & Barker 1991:
Thrifty Phenotype Hypothesis

Intrauterine Malnutrition
Vital organs = brain
i.e. brain sparing

Limited nutrient supply β-cells

i.e. glucose
Growth IUGR

PROGRAMMING
Process by which early insults at critical stages of development
lead to permanent changes in tissue structure and function
Hales CN et al., BMJ 1991
Cosa sono i percentili?

media

Bassa Alta
statura statura
Curve di Crescita: Peso
Curve di Crescita: Lunghezza
 Definition of
Small for
Gestational Age
(SGA)
 La Crescita
 Il soggetto in età evolutiva aumenta le proprie
dimensioni (accrescimento) e contemporaneamente
modifica, in modo progressivo, forma e composizione
corporea (maturazione o sviluppo).

La monitorizzazione dei processi di accrescimento e

sviluppo rappresenta un indicatore ottimale per la
valutazione delle condizioni di salute individuali, sia
per la sorveglianza epidemiologica a livello di
popolazione.
 Regolazione dell’accrescimento

Background genetico Fattori nutrizionali

Controllo endocrino Fattori ambientali

 Fasi dell’Accrescimento

Endocrinologici
Fattori
110

105

100
Nutrizione Altezza 180
95
(cm)
90 160
85
140
Pubertà

Height (cm)
80 GH, ormoni
75 120 sessuali
70
100 Seconda
65 Infancy component 65
infanzia
60 60 80
GH, Tiroxina
55 55
Range of
60
50 onset of 50 Prima infanzia
childhood
45 45 40
component Nutrizione
40 40
20
35 35

30 30
6 10 14 18 22 26 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
-2 2 30 34

Età (mesi) Età (anni)

Accrescimento nei primi due anni di vita
Normale disponibilità di glucosio
e aminoacidi

IGFBP-3 IGFBP-1

GH IGF-I Insulina

Crescita

Normale trasporto di glucosio ai muscoli e al cervello

Accrescimento dopo i primi due anni di vita
Ipotalamo

Ipofisi

Ormone della crescita

Stomaco
Fegato

Somatomedina

Ossa, Muscoli, altri

tessuti

Proliferazione, differenziazione,
metabolismo
Fisiopatologia dell’accrescimento
Via paracrina
GH GH
Via endocrina

GH

Segnale Effetto
intracellulare
diretto
IGF-I

IGF-I
IGFBP-3
ALS
IGF-I
Età cronologica: età del soggetto

Età staturale: età corrispondente

all’altezza del bambino al 50° percentile

Target genetico: rappresenta l'altezza

prevedibile in base alla statura dei
genitori:
statura padre + statura madre +/- 13
2

Età ossea: è la valutazione del grado

di sviluppo del sistema scheletrico
(cartilagini di accrescimento)
Curve di Crescita: Altezza e Peso

Tanner JM, Whitehouse RH. Atlas of Children’s Growth, 1982

 h2-h1
Velocità di crescita:
T/12esimi

Larn, Rev 1996

 BMI (Body Mass Index)
Sovrappeso: BMI 25-30 kg/m2
ADULTI
Obesità: BMI ≥ 30kg/m2

NHLBI Obesity Education Initiative Expert Panel, 1998

Il BMI nell’infanzia cambia in relazione all’età:

 alla nascita esso è pari a 13 kg/m2
 aumenta a 17 kg/m2 all’età di 1 anno
 diminuisce a 15.5 Kg/m2 all’età di 6 anni
 aumenta nuovamente a 21 kg/m2 all’età di 20 anni
Centili del BMI

Cacciari E et al., Eur J Clin Nutr 2002

 Pattern
Patterndidi
gonadotropine
gonadotropineplasmatiche
plasmatiche
durantelalavita
durante vita

80

40

20

15

10

0
Feto Lattante Bambino Adolescente Adulto

Ojeda & Heger, J Ped Endocrinol Metab 2001

Delemarre van de Waal HA, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2002
Valutazione dello Sviluppo Puberale
MAMMELLE PELI PUBICI
B1 P1
Età prepuberale
Età prepuberale

B2 P2
Età 11.15 Età 11.69 (9.277-
(8.95-13.25) 14.11)

B3 P3
Età 12.15 Età 12.36 (10.16-
(9.97-14.33) 14.56)

B4 P4
Età 13.1 (910.81- Età 12.95 (10.83-
15.31) 15.07)

B5 P5
Età 15.33 (11.85- Età 14.41 (12.17-
18.81) 16.65)
Marshall WA, Tanner JM, Arch Dis Child 1948, 44:291-303
 Valutazione dello Sviluppo Puberale
GENITALI PELI PUBICI
G1 P1
Età prepuberale: pene e scroto infantili Età prepuberale: assenza di peli pubici

G2 P2
Età 11.64 (9.50- Età 13.44 (11.26-
1378) 15.62)

G3 P3
Età 12.85 (10.77- Età 13.90 (11.82-
14.93) 15.98)

G4 P4
Età 13.7 (11.73- Età 14.36 (12.20-
15.81) 16.52)

G5 P5
Età 14.92 (12.72- Età 15.18 (13.04-
17.12) 17.32)
Marshall WA and Tanner JM, Arch Dis Child 1970, 45:13-23
 Pubertà Precoce e Anticipata
Pubertà PRECOCE: comparsa dei segni puberali

 prima degli 8 anni nella femmina

 prima dei 9 anni nel maschio

Pubertà ANTICIPATA: comparsa dei segni puberali

 tra gli 8 e i 10 anni nella femmina

 tra i 9 e gli 11 anni nel maschio
 Pubertà Tarda

Pubertà Tarda:

 Maschio: un ragazzo che non presenta la comparsa di

caratteri sessuali secondari (in particolare l’aumento del
volume testicolare) all’età di 14 anni

 Femmine: una ragazza che non ha segni puberali

(comparsa del bottone mammario) all’età di 13 anni
o che non presenta la prima mestruazione entro l’età di 16
anni
Accrescimento Patologico
Come si definisce la bassa statura?

Altezza inferiore al terzo centile

Altezza sotto del target genetico
Perdita di centile
VC < 25°centile
 Cause di Bassa Statura
BASSA STATURA IDIOPATICA
- Bassa statura idiopatica familiare
- Bassa statura idiopatica non familiare

DISORDINI PRIMARI DELLA CRESCITA

- Quadri Sindromici
S. Turner, S. Cornelia de Lange, S. Down, S. Noonan, S. Prader Willi,
S Silver-Russel, Neurofibromatosi tipo I
- Piccoli per età gestazionale senza recupero
Idiopatico
Deficit di IGF-1 or IGF-1 resistenza; Cause prenatali (fumo, alcool,
infezioni, farmaci)
-Displasie scheletriche
Acodroplasia, Ipocondrodisplasia, Ostegenesi, Imperfetta,
Mucopilisaccaridosi, Mucolipidosi
- Displasie con difetti della mineralizzazione

Wit JM et al., Horm Res 2007; ESPE Classification

 Cause di Bassa Statura
DISORDINI SECONDARI DELLA CRESCITA
- Malnutrizione
- Patologia di altri organi o apparati
Patologie cardiache e/o respiratiorie, Insufficenza epatica e renale, Anemie
croniche, Patologie intestinali con malassorbimento (malattia celiaca)
- Deficit dell’ormone della crescita
Idiopatico, genetico (GH, GHRHR, PROP1…..), Associato a trauma cranico,
infezioni del SNC, istiocitosi, infezioni prenatali
- Altri disordini dell’asse GH-IGF-1
GH bioinattivo, Mutazioni del GH-R, Difetti della trascizione (STA-5b),
Difetti di ALS, Difetti di IGF-1 o di IGF-1-R
- Altre malattie endocrine
Malattia di Cushing, Ipotiroidismo, Bassa statura in pazienti con pubertà precoce,
SAG, eccesso di androgeni o estrogeni
- Malattie metaboliche
Anomalie del metabolismo Ca/P, Anomalie del metabolismo di lipidi, carboidrati o
proteine
- Disturbi psicosociali
Depressione, deprivazione affettiva, anoressia
Iatrogena (Terapia con glucocorticoidi, Chemioterapici, etc.)
Quando indagare le cause di Bassa Statura?
 Bassa statura di grado severo (< 3°centile, < 2.5 SD)

 Altezza significativamente inferiore al target genetico

 Alterata velocità di crescita (10° - 25°c)

 Storia clinica di patologie croniche (celiachia, fibrosi cistica, etc.)

 Aspetto dismorfico (es. sindrome di Turner, sindrome di Down,

sindrome di Noonan)

 Pubertà precoce o ritardata

 Genitori (e bambino) estremamente preoccupati

ESPE/GRS/LWPES Statements, 2005
 Bassa statura familiare

• aspetto armonico
• obiettività nella norma
• familiarità per bassa statura
• target zone ± 8.5 cm
• curva di crescita parallela ma inferiore al 3°
centile
• Velocità di crescita normale
• età ossea = età cronologica
 Ritardo costituzionale di crescita

• aspetto armonico

• obiettività nella norma

• familiarità per pubertà ritardata

• curva di crescita rallentata fino alla comparsa

della pubertà

• Velocità di crescita normale

• età ossea = età staturale