58° SECCION IL centracién de antigeno para que las moléculas de antigeno libre desplacen a los antigenos de las z0- nas de union al anticuerpo («zona de exceso de antigeno»), o bien aumentando ef anticuerpo para que las moléculas libres desplacen a los anticuer- pos de los complejos de unidn a los determinantes antigénicos («zona de exceso de anticuerpo»). Si se aleanza la zona de equivalencia in vivo, se pueden formar en la circulacion grandes inmunocomple- jos. Los inmunocomplejos (grandes 0 pequeitos) que quedan atrapados 0 se forman en los tejidos, pueden iniciar una reaccién inflamatoria que pro- voque una «enfermedad por inmunocomplejos» (véase Capitulo 20). FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS La funcién efectora de un anticuerpo se inicia tras Ia union con el antigeno. Una vez que tiene lugar esta union, las consecuencias son distintas depen- dicndo de la estructura, la localizacién anatémica y el isotipo del anticuerpo. En las proximas secciones se consideraran los distintos efectos bioldgicos de la unién antigeno-anticuerpo. Anticuerpos de membrana como receptores de antigeno en las células B La seal que inicia ta proliferacion de las células B y la secrecién de anticuerpos es la unin del antigeno RECONOCIMIENTO DEL ANTIGENO Y ACTIVAC ON LINFOCITARIA FIGURA 39. Tamaio de los ccomplejos antigeno-anticuerpo en funcidn de las concentraciones re- lativas de antigeno y anticuerpo. Los complejos grandes se for- ‘man a concentraciones de antigs- nos anticuerpos multivalentes gue se llaman «zona de equiva- Jenciay; Ios complejos. son mis ppequefios en el caso de un exce- 0 relative de antigeno 0 anti cuerpo. a células B especificas. El reconocimiento del antige- no es posible gracias a formas de anticuerpos de membrana expresadas en la superficie de las células B, Estas expresan diferentes isotipos de cadenas pe- sadas segin el momento evolutivo en que se encuen- tren. Por ejemplo, los linfocitos B inmaduros pueden expresar IgM. los linfocitos B maduros que no han sido estimulados pueden expresar IgM e IgD, y las células B de memoria que han sido previamente esti- muladas pueden expresar cualquier isotipo o subti- po. Como se ha mencionado anteriormente, las Ig de membrana son estructuralmente distintas de las for- mas de Ig secretadas del mismo isotipo y poseen una secuencia hidr6foba extra de unos 26 aminodcidos cerca del carbono terminal (véase Fig. 3-4). Esta se- cuencia abarca la regién hidr6foba de la bicapa lipi- dica de la membrana plasmatica, de manera, que los aminoacidos del extremo carboxi terminal se sittian en el citoplasma. La evidencia sugiere que el entre- cruzamiento de los anticuerpos en la superficie celu- lar mediante antigenos polivalentes puede ser une seal importante que contribuya a la activacion de las células B. Como se comentard en el Capitulo 9 las moléculas de Ig de membrana se asocian a ot dos proteinas (Ilamadas Igy e Ig) que estan impli das en la generacién de la seit Neutralizacién del antigeno por anticuerpos secretados EI descubrimiento inicial de Jos anticuerpos produjo al analizar los factores humorales que p) tegian a los huéspedes inmunizados de las toxmicrobianas. Muchos agentes agresores como toxi- nas, farmacos, virus, bacterias y otros parasitos, ini cian el dafio celular uniéndose & receptores de super- ficie especificos. Los anticuerpos secretados pueden dificultar estéricamente esta interaccién uniéndose a Jos determinantes antigénicos del agente agresor (0, con menor frecuencia, a los receptores celulares), neutralizando de esta forma el proceso t6xico o infec~ cioso. Esta accion puede estar mediada por anticuer- pos de cualquier isotipo y, experimentalmente, tam- bién por los fragmentos Fab o F(ab’)>. Funciones de los anticuerpos especificas de cada isotipo Muchas de las funciones de los anticuerpos estiin mediadas por sus porciones Fe y son, por tanto, especificas para cada isotipo subtipo en particu- lar. Como veremos en el Capitulo 4, las células B pueden suftir cambios del isotipo de las cadenas pe- sadas, permitiendo asi que la descendencia de una ‘inica célula B pueda expresar diferentes isotipos de moléculas de Ig sin cambiar las regiones de unién al antigeno. Como consecuencia, un antigeno puede utilizar una misma especificidad de un anticuerpo para activar distintas funciones efectoras. Aunque las regiones V de los anticuerpos son las respons: bles de la especificidad y diversidad de la inmuni dad humoral, la disponibilidad de multiples regio- nes C en diferentes isotipos de cadenas pesadas proporciona un medida adicional de adaptabilidad. La produccién de varios isotipos de cadenas pesa- das sirve para dirigir la respuesta inmunitaria hu- moral a lo largo de diferentes vias anatomicas y funcionales, incluyendo las distintas interacciones con los mecanismos corporales de la inmunidad in- nata y la inflamacion ACTIVACION DEL COMPLEMENTO POR IgG E IgM EI sistema del complemento consta de una familia de proteinas séricas que pueden ser activadas por una cascada proteolitica para generar moléculas efectoras. El término complemento se refiere a un componente sérico termolabil que era nececesario para «complementar» la funcion de anticuerpos ter- moestables y producir la lisis de las células diana. El sistema del complemento media muchos de los efec- tos citoliticos ¢ inflamatorios de la inmunidad hu- moral (Capitulo 15). Ciertos isotipos humanos de anticuerpos son capaces de activar el sistema del complemento a través de la via clisica del comple- mento, Esta respuesta se dispara cuando una protei- na del complemento llamada Clq se une a la region CapiruLo TRES ANTICUERPOS Y ANTIGENOS 59 C)2 de la IgG1 6 IgG3, 0 a la region Cy3 de los anticuerpos IgM que se encuentran formando inmu- nocomplejos, 0 en la superficie celular. (En ratones, los subtipos de IgG que activan el complemento son IgG2a ¢ 1gG2b.) OPSONIZACION CON IgG PARA AUMENTAR LA FAGOCITOSIS ‘Tanto los fagocitos mononucleares como los gra- nulocitos, tienen la capacidad de fagocitar particulas como preludio a su destruccién y degradacién intra- celulares. El proceso de inclusion de particulas, Ila- mado fagocitosis, supone la union de la sustancia extrafia a la membrana de la superficie celular y, pos- teriormente, el cierre de la membrana a su alrededor. La eficacia de este proceso mejora notablemente si la membrana de Ja célula fagocitica puede unirse espe- ificamente a la sustancia que va a ser objeto de la fagocitosis (Fig. 3-10). Tanto los fagocitos mononucleares como los neu- tréfilos expresan receptores para la porcion Fe de las moléculas de IgG. De hecho, se expresan al menos tres tipos distintos de receptores para Fey, cada uno de ellos con afinidades distintas para los diferentes subtipos de IgG y distintas funciones (Cuadto 3-4), Es interesante constatar que los tres tipos de recep- tores de IgG Fe que se encuentran en los leucocitos (escritos FepR) contienen dominios similares a los de las Ig y son, por tanto, miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Cuando moléculas de IgG se unen y recubren antigenos particulados, proceso denominado opsonizacién, la IgG es reconocida por las moléculas FeyR de la superficie de los leucocitos, Jo que sirve para incrementar la eficacia de la fagoci- tosis. Tanto los FeyR de baja como los de alta afini- dad contribuyen a la fagocitosis, y los subtipos de IgG que se unen mejor a estos receptores (IgG1 e IgG3) son los més eficaces en la promocién de la fagocitosis. ‘De la misma manera, un fragmento derivado del tercer componente del complemento (C3b) también puede opsonizar particulas para su posterior fagoci- tosis mediante la unin al receptor para C3b de los leucocitos. Dado que el C3b puede generarse y unir- se a las células a través de la activacion de la via clisica del complemento, la unién de IgG o IgM puede conducir de forma indirecta a la opsonizacion y potenciacion de la fagocitosis. La opsonizacién probablemente Ileva a algo mas que al mero aumento de la unién de las particulas a los fagocitos. Especificamente, los receptores FeyR de alta afinidad estan implicados en la activacién metabélica de los fagocitos para aumentar la eficacia de la degradacién intracelular ulterior de las particu- las ingeridas.