Spastisite Tedavisinde Botulinum Toksin Uygulamaları-

Derleme

Arzu Yağız On
Özet: Botulinum toksin enjeksiyonu fokal spastisite
tedavisinde etkin ve güvenilir bir yöntem olup etkinliği ile
ilgili kanıtlar randomize kontrollü çalışmalarla giderek
artmaktadır. Bu yazıda öncelikle botulinum toksin
enjeksiyonlarının spastisite tedavisindeki etkinliğini
gösteren klinik çalışmalardan bahsedilecek, daha sonra
ise tedaviye uygun hasta seçimi, hedef kas seçimi, doz,
enjeksiyon tekniği, enjeksiyon sonrasındaki tedavi
uygulamaları ve takip gibi uygulamada dikkat edilmesi
gereken teknik konular üzerinde yoğunlaşılacaktır.
Anahtar Kelimeler: Botulinum toksin, spastisite, serebral
palsi, strok

Summary: Botulinum toxin injection is a well tolerated,

safe and effective procedure in the treatment of focal
spasticity. Evidence of its benefit is gradually
accumulating from randomized controlled trials. In this
article, the evidence supporting the use of Botulinum
toxin injections in spasticity has been rewieved; then the
technical issues including the selection of the patient
suitable for treatment, the appropriate dosage, selection
of the target muscles, injection technique, aftercare and
the necessary follow-up procedures have been
documented.
Key words: Botulinum toxin, spasticity, cerebral palsy,
stroke

 
Giriş
Spastisite, üst motor nöronların inhibitör kontrolünün
kaybına bağlı artmış tendon refleksleriyle karakterize bir
hipertonisite durumu olup pasif harekete artmış dirençle
sonuçlanır. Sıklıkla ağrı, spazm ve fonksiyonel
disabiliteyle ilişkili olan spastisitenin konvansiyonel
tedavisi sistemik antispastik ilaç tedavisi, lokal sinir
blokları, fizyoterapi, ortezler, ortopedik cerrahi ve
nörocerrahi yöntemlerini içermektedir. Bununla birlikte,
herhangi bir tedavinin ya da kombinasyonun tam
anlamıyla tatminkar olmadığı bilinmektedir. Cerrahi
müdahaleler ve dantrolen, diazepam ve baklofen gibi
yaygın kullanılan medikal tedavilerin de potansiyel ciddi
yan etkileri vardır.
Botulinum toxin Clostridium botulinum bakterisinden
elde edilen bir nörotoksindir. Asetilkolinin nöromusküler
bileşkeden salınımını bloke ederek kas kontraksiyonunu
inhibe eder. Son yıllarda blefarospazm, servikal distoni
ve hemifasiyal spazm gibi fokal distonilerin tedavisinde
en çok tercih edilen yöntem haline gelmiştir.
Spastisite tedavisinde botulinum toksin (BTX)
uygulaması nispeten yeni bir tedavi yaklaşımıdır. BTX’un
spastisitede kullanımı ile ilgili ilk çalışmalar, toksinin
önemli bir yan etki oluşturmaksızın hem alt hem de üst
ekstremite spastisitesini azaltıcı etkisini ortaya
koymuştur(1-4). Kliniğimizde de 1994 yılından itibaren
spastisite tedavisinde kullanılmaktadır. Erken çalışmalar
genelde açık ve kontrolsüz çalışmalar olmakla birlikte,
son yıllarda artan sayıda yapılan randomize kontrollü
çalışmalarla toksinin serebral palsi, strok, multiple
skleroz, kafa travmasına bağlı fokal spastisitenin
tedavisinde etkin ve güvenilir bir yöntem olduğu
kanıtlanmış durumdadır. Bu nedenle son yıllarda hasta
seçimi, kas seçimi, pozoloji gibi teknik konular üzerinde
daha fazla yoğunlaşıldığı dikkati çekmektedir. Bu yazıda
öncelikle BTX enjeksiyonlarının spastisite tedavisindeki
etkinliğini gösteren klinik çalışmalardan bahsedilecek,
daha sonra ise BTX uygulamasında dikkat edilmesi
gereken önemli teknik konular üzerinde
yoğunlaşılacaktır.
 
Spastisitede BTX uygulamalarının etkinliği ile ilgili klinik
çalışmalar:
1. Serebral Palside BTX
Serebral palside BTX uygulamalarıyla ilgili çalışmaların
büyük çoğunluğunun dinamik ekin deformitesine yönelik
planlandığı göze çarpmaktadır. Randomize, çift kör,
plasebo kontrollü çalışmalarda botulinum toksin
uygulamalarıyla major bir yan etki olmaksızın yürümede
ve ayak bileği eklem hareket açıklığında düzelme ve kas
tonusunda azalma rapor edilmiştir(5-7). Yakın zamanda
yapılan bir çalışmada ise, konvansiyonel fizik tedavi ile
birlikte BTX tedavisi uygulanan serebral palsili çocukların
yürüme ve kas tonusunda sadece fizik tedavi alan gruba
göre anlamlı düzelme olduğu görülmüş, bu nedenle fizik
tedaviyi tamamlayıcı ve etkisini arttırırıcı önemli bir
tedavi yöntemi olduğu vurgulanmıştır(7). Bununla
birlikte, alt ekstremitede BTX uygulamalarının uzun
dönem sonuçlarını, özürlülük ve fonksiyon açısından
etkilerini araştıran randomize kontrollü çalışmalara
ihtiyaç vardır.
Üst ekstremitede BTX uygulamalarının da hem
spastisitenin azaltılmasında hem de kognitif durumun izin
verdiği ölçüde fonksiyonun düzelmesinde yardımcı bir
yöntem olduğu gösterilmiştir(8,9).
Genellikle iyatrojenik olarak ortaya çıkan bükük diz
yürüyüşü (crouch gait) yürüme sırasındaki enerji
tüketimini arttıran ve tedavi edilmesi en güç yürüme
bozukluklarından birisidir. Eğer basma fazında 15
dereceden fazla diz fleksiyonu varsa cerrahi uzatma
önerilmektedir. Eğer yürümedeki anormalliğin primer
nedeni hamstring spastisitesi ise BTX enjeksiyonu
düşünülebilir. Bunun yanısıra, aşil tendon uzatma
operasyonunda bükük diz oluşumunu önlemek amacıyla
ve cerrahiye karar verme aşamasında hamstring
uzatmanın etkilerini öngörebilmek amacıyla da BTX
tedavisi planlanabilir(10). Bükük diz yürüyüşünde
hamstring kaslarına uygulanan BTX enjeksiyonlarının
etkisinin araştırıldığı bir çalışmada(10) ileride cerrahi
gerektirecek olan ancak henüz cerrahi aşamasına
gelmemiş veya aile tarafından cerrahi uygulamanın kabul
edilmediği 10 hastada uygulanan enjeksiyon sonrası
popliteal açıda ve basma fazında diz ekstansiyonunda
artışlar rapor edilmiştir. Araştırmacılar tarafından, kalça
fleksörlerindeki spastisiteye bağlı pelvik tiltteki artışa
dikkat edilmesi gerekliliğinin vurgulandığı çalışmada, diz
ekstansiyondaki minimal bir artışın bile hasta tatminini
getirdiği ve BTX enjeksiyonlarının cerrahiyi geciktirmekte
önemli bir yöntem olduğu üzerinde durulmuştur.
 
2. Erişkinlerde Görülen Spastisitede BTX
a. İnme
İlk kez 1989 yılında stroka bağlı spastisitesi olan 8
hastanın spastik kaslarına uygulanan BTX ile belirgin yan
etki olmaksızın objektif ve subjektif iyileşme rapor
edilmiştir(1). Daha sonra yapılan çok sayıda çalışma ile
hem alt hem de üst ekstremite spastisitesindeki olumlu
etkileri gösterilmiştir.
Alt ekstremitede toksin en sık ayak bileği plantar fleksör
spastisitesinde kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalar, baldır
kaslarına yapılan uygulamaların kas tonusunda azalma
ve yürümede düzelmeyle sonuçlandığını göstermiştir(11-
14). Toksinin elektrik stimulasyonu ile kombine
uygulanmasıyla toksin uptake’inin ve paralitik etkinin
başlamasının hızlandığı, kas tonusu ve yürümede daha
anlamlı düzelmeler olduğu rapor edilmiştir(15).
İnme sonrası gelişen üst ekstremite spastisitesinde BTX
uygulamalarının etkinliği ile ilgili çalışmalar, dirsek, el
bileği ve parmaklardaki fleksör spastisiteye yöneliktir.
Özellikle son yıllarda artan sayıda yapılan randomize ve
plasebo kontrollü çalışma, toksin uygulamasının kas
tonusunda azalma ve eklem hareket açıklığında artışla
sonuçlandığını göstermiştir(16-19).
Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, dirsek fleksör
spastisitesine yönelik uygulamalarla yürüme sırasındaki
kol hareketlerinde ve yürüme dengesinde düzelme
olduğu rapor edilmiştir(20).
Günümüzde daha çok üzerinde durulan, uygulamanın üst
ekstremite fonksiyonları ve disabilite üzerine etkisidir.
Bhakta BB ve ark; fonksiyonel olmayan ve ciddi
spastisitesi olan 17 hastanın el hijyeni, yürüme ve ayakta
durma dengesinde belirgin düzelme olduğunu ve toksinin
disabiliteyi azaltmakta etkili olduğunu rapor
etmişlerdir(21) Diğer yandan, 19 hasta üzerinde yapılan
başka bir çalışmada fonksiyona belirgin etkisi olmadığı
gösterilmiştir(22). Ancak bu çalışmalar kontrolsüz ve açık
uçlu çalışmalardır. Son zamanlarda ise uygulamanın
disabilite üzerine etkisi plasebo kontrollü çalışmalarla
araştırılmıştır. Bu çalışmaların ilkinde(23) fonksiyonu
olmayan 40 üst ekstremite spastisiteli olguda BTX ve
plasebo enjeksiyonları uygulanmış, 12 haftalık takipte
disabilite şiddetinde plaseboya göre anlamlı azalma
olduğu gösterilmiştir. Yakın zamanda yapılan, 126
olgunun dahil edildiği randomize, çift kör, plasebo
kontrollü, çok merkezli çalışmada, uygulamadan 12 hafta
sonra kişisel hijyende, giyinmede ve disabilite skalasında
belirgin düzelme gösterilmiştir(18). Toksinin fonksiyon
üzerine etkilerinin muhtemelen hasta seçimi ile ilgili
olduğu kabul edilmekte, kontraktür varlığı ve enjeksiyon
sonrası yoğun fizyoterapi uygulanmamasının fonksiyonel
sonuçları olumsuz etkilediği vurgulanmaktadır(24).
b. Kafa Travması
Kafa travması sonrası gelişen spastisitede BTX
uygulamalarının erken dönemde yapılmasının önemi
üzerinde durulmaktadır. Çünkü bu tür hastalarda hızla
kontraktür gelişmektedir. Seri alçılamayla birlikte
uygulanan BTX uygulamalarıyla kas tonusunda azalma,
eklem hareket açıklığında artma ve fonksiyonda düzelme
kaydedilebileceği gösterilmiştir(25,26).

c. Multiple Skleroz
Multiple Skleroz’a bağlı adduktor spastisitede BTX
uygulamalarının etkinliği ilk kez 9 kronik, yatağa veya
tekerlekli sandalyeye bağımlı hastada araştırılmış,
spastisitede belirgin azalma ve hemşirelik bakımında
iyileşme olduğu rapor edilmiştir(27). Bu çalışmayı az
sayıda olgularla yapılan kontrolsüz çalışmalar
izlemiştir(28-30). 2000 yılında 74 hasta üzerinde yapılan
randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma bu konuda
yapılmış en kapsamlı çalışmadır(31). 12 haftalık takip
döneminde plaseboya göre kas tonusunda, ağrıda ve
spazm sıklığında anlamlı azalma, eklem hareket
açıklığında artma, hijyen skorunda düzelme
kaydedilmiştir.

Spastisitede BTX uygulamasında dikkat edilmesi gereken

önemli   noktalar
1. Hasta seçimi ve tedavi kararı
2. Uygulamayı yapacak kişide olması gereken nitelikler
3. Enjeksiyon tekniği (hedef kas seçimi, kastaki
enjeksiyon yeri ve sayısı, doz)
4. Ölçme ve değerlendirme
5. Rehabilitasyon
6. Takip
 
1) Hasta Seçimi ve Tedavi Kararı:
Lokal tedavi yöntemlerinin başarılı olmasında en önemli
faktör doğru hasta seçimidir. Hasta seçimi erişkinlerde ve
çocuklarda bazı farklılıklar gösterdiğinden ayrı ayrı ele
alınacaktır:
a) Erişkin spastisitesinde hasta seçimi
1. Tedavi amaçları: SSS patolojilerinde spastisite yanısıra
parezi, kontraktür, distoni ve kokontraksiyon gibi
faktörler de disabilite gelişimine katkıda bulunurlar. Bu
nedenle spastisite tedavisine karar verirken, öncelikle
spastisitenin hastanın fonksiyonlarına ne ölçüde zararlı
etkisi olduğu; bir başka deyişle spastisitedeki azalmanın
hastanın fonksiyonel iyiliğine katkıda bulunup
bulunmayacağı değerlendirilmelidir. Spastisite tedavisi
sadece, spastisitenin fonksiyona olumsuz etki yapma
veya fonksiyonel yetersizliğe neden olabilme ihtimali olan
durumlarda düşünülmelidir. Hasta ve doktor tedavi
amaçlarını belirlemeli ve hemfikir olmalıdır. Örneğin:
generalize spastik tetraparezisi olan bir hastanın amacı
yürümek ise bu amaca lokal tedavilerle
ulaşılamayacaktır. Eğer spastisite hijyene engel oluyorsa
(el yıkamak, tuvalet vb.) ya da uzamış hipertoniye bağlı
deforme edici kontraktür gelişme şansı varsa (günlük
düzenli germe yapılmasına rağmen parmaklar avuç
içinde bükülü pozisyonda kalıyorsa) ya da transfer veya
yürümeyi etkiliyorsa lokal tedavilerin çok fazla yararı
olacaktır. Genel amaç kontraktürü önlemek, istemli
hareketi ortaya çıkartmak ve arttırmak ve sonuç olarak
fonksiyonel iyileşme sağlamak olmalıdır. Tablo 1’de
spastisitede BTX uygulamalarının genel endikasyonları
görülmektedir. Bu endikasyonlar spastisite dağılımına,
şiddetine, istemli motor kontrol varlığına ve hastanın
nörolojik durumuna göre değişmektedir.
2. Spastisite Dağılımı: Karar verirken düşünülmesi
gereken diğer bir konu da spastisitenin lokal-bölgesel
veya generalize olmasıdır. Strok ve travmatik beyin
hasarı gibi SSS patolojilerinde kas aşırı aktivitesi belli kas
gruplarında hakimdir. Örneğin hemipeljik üst
ekstremitede spastisite fleksör ve pronatörlerde hakimdir
ve bu durumlarda aşırı aktivitenin en fazla olduğu kas
gruplarına lokal tedavi uygulanması önerilmektedir.
Benzer şekilde stroklu bir hastada plantar fleksör
spastisitenin tedavi edilmesi tek başına yürümeyi çok
olumlu etkileyecektir. Diğer yandan; omurilik
yaralanması veya MS gibi patolojilerde spastisite daha
diffüzdür. Bu tür hastalarda izole spastik kasların tedavisi
fonksiyonu düzeltmekte tek başına yeterli olamayacaktır;
bölgesel veya sistemik tedavi seçenekleri daha uygun
olacaktır. Ancak bu hastalarda da, spastisitenin fokal
etkilerini azaltarak belli bir bölgedeki fonksiyonu
iyileştirmek amacıyla lokal tedaviler uygulanabilir.
3. Spastisite Süresi ve Şiddeti: Erken çalışmalarda BTX,
daha çok ciddi ve konservatif tedaviye cevap vermeyen
spastisitede kullanılmış olmakla birlikte, son yayınlarda
artık erken dönemde yoğun bir fizyoterapi eşliğinde
kullanılmasının önemi üzerinde durulmaktadır(32). Erken
dönemde tekrarlayan enjeksiyonlara eşlik eden yoğun
germe programları ile kontraktür gelişimi önlenerek uzun
dönemde fonksiyonel sonuçlara ulaşılması mümkün
olabilir. Kronik olgularda ise daha agresif tedaviler veya
sistemik tedaviler uygun olmakla birlikte ağrının
azaltılması, splint/ortez uygulamalarının kolaylaşması,
kontraktürlerin önlenmesi, bakımın kolaylaşması veya
kozmetik amaçlı BTX uygulamaları planlanabilir.
4. İstemli Motor Kontrol: Spastisite tedavisiyle elde
edilebilecek kazanımlara karar verirken hastanın selektif
motor kontrolü, kas gücü ve koordinasyonu gözönünde
bulundurulmalıdır. Hastanın seçici motor kontrolü yoksa
spastisite tedavisi mobiliteyi sağlamayacaktır. Bu hastada
lokal spastisiteyi azaltmada amaç pozisyonlama, hijyen
vb. olacaktır. Diğer yandan, hastanın rezidüel motor
kontrolü varsa spastisiteyi azaltmak mobiliteyi önemli
ölçüde arttıracaktır. Yine hastada kognitif kayıplar varsa,
rehabilitasyona katılamıyorsa bu hastada spastisiteyi
azaltarak mobilite sağlanamayacaktır. Ancak
spastisitenin azaltılması hasta bakımını kolaylaştırabilir.
5. Diğer Faktörler: Bu faktörlerin yanısıra, hastanın
sosyo-ekonomik durumu, desteğin devamlılığı, düzenli
periodik takip ve değerlendirmeler ve takip eden
rehabilitasyon imkanlarının varlığı BTX uygulamasına
karar verilirken üzerinde önemle durulması gereken
noktalardır.
b. Çocuk spastisitesinde (serebral palsi) hasta seçimi ve
tedavi kararı
Serebral palsi’de BTX uygulamalarının etkin ve güvenilir
bir tedavi yöntemi olduğu, özellikle son yıllarda yapılan
randomize kontrollü çalışmalarla kanıtlanmıştır ve
giderek daha yaygın kullanım alanı bulmaktadır. Ancak
bu olgularda tedavi planlanırken tedavi amaçlarının
belirlenmesi ve bu amaçlara ulaşılabilecek hasta seçimi
büyük önem taşımaktadır.
1. Tedavi amaçları: Serebral palside BTX endikasyonu,
fonksiyonu olumsuz etkileyen ve fiks kontraktüre neden
olma ihtimali olan artmış kas tonusudur. Bu grup
hastalarda BTX tedavisinin amaçları; spastisitede azalma,
yürümede düzelme, üst ekstremite fonksiyonlarında
iyileşme, kontraktür gelişimini önleme, cerrahi ihtiyacını
azaltma ve cerrahiye kadar zaman kazanmak olarak
özetlenebilir.
2. Hasta seçimi: 15 deneyimli, değişik disiplinlerden
gelen klinisyen tarafından BTX’un çocuklarda etkin ve
güvenilir kullanımını sağlamaya yönelik bir kılavuz
geliştirilmiştir(33). Bu kılavuzda, BTX uygulamasıyla
başarılı sonuç alınabilecek hasta grupları şu şekilde
belirlenmiştir:
a. Tedavinin birkaç kasa lokalize dinamik spastisitesi olan
olgularda en etkin olduğu kabul edilmektedir.
Spastisitenin hangi noktadan sonra generalize kabul
edileceği klinik değerlendirmeyle belirlenir. Ancak
pratikte 4 büyük kastan fazla tutulum varsa generalize
olarak değerlendirilmektedir. Bu vakalarda sistemik
tedavi; oral ve intratekal baklofen ve alt ekstremite için
selektif dorsal rizotomi önerilmesi daha uygundur. Bu
durumlarda da BTX, belli kas gruplarında belli
fonksiyonel amaçlar için kombine kullanılabilir.
b. Uzun süreli kontraktür ve deformite varlığı etkinin
azalmasına neden olacaktır. Bu nedenle büyük
çocuklarda fiks kontraktürler nedeniyle yanıt genellikle
daha az belirgin ve kısa süreli olmaktadır. Ancak fiks
kontraktürü olanlarda da seri alçılamaya yardımcı olmak
amacıyla BTX tedavisi planlanabilir.
c. Maksimum yanıt ve uzun süreli etkinlik için erken
dönemde tedavi önerilmektedir. Optimal zamanlamanın
dinamik motor gelişim sırasında yani 5 yaş altında olması
önerilmektedir. Bu dönemde hastalık gidişini modifiye
etme şansı en yüksektir. Tedavi edilen çocukların çoğu
ileride düzeltici cerrahi gerektirecektir. Ancak cerrahiyi 6-
12 yaşa kadar geciktirme avantajı vardır. Bu yaşlarda
yapılan cerrahilerde daha az müdahale gerekmekte ve
daha kesin sonuçlar alınmaktadır. 18 aylıktan küçük
çocuklarda uygulanımı hakkında elimizde yeterli veri
olmadığından uygulanmaması önerilmektedir.
2. Uygulamayı yapacak kişide olması gereken nitelikler:
Bilgi: Kasların anatomi ve fonksiyonları, spastik
durumların etiyolojisi, patofizyolojisi, teşhisi, standart
tedavileri hakkında bilgi sahibi olmalıdır.
BTX: BTX’un farmakolojisi, endikasyonları, tedavi
amaçları, hedef kaslar, dozaj ve takip konusunda bilgi ve
deneyim sahibi olmalıdır.
Teknik : Özel bir bilgi gerekli olmamakla birlikte, EMG
becerisi avantajdır.
3. Enjeksiyon Tekniği
a. Hedef Kas Seçimi:
Bir çok klinik durumda bir veya iki eklem etrafındaki
kaslara kabul edilebilir düzeyde dozlar uygulanmaktadır.
Optimal etkinliğin sağlanmasında ve yan etkilerin
azaltılmasında doğru hedef kasın seçimi anahtardır.
Spazmlardan ve anormal postürden en fazla sorumlu
olan aşırı aktif kasların belirlenmesinde hikaye,
inspeksiyon ve palpasyon en önemli yeri tutar. Tüm
hedef kasları aynı seansta tedavi etmek her zaman
mümkün değildir. Bu durumda klinisyen, o seans için
önerilen doz limitleri içinde öncelik verilmesi gereken
kasları belirlemelidir. Maksimum hedef kas sayısı 4-5
olmakla birlikte pediatrik grupta mümkün olan en az
sayıda hedef kas seçilmelidir. Tablo 2’de klinikte en sık
karşılaşılan spastisite formlarına göre seçilmesi önerilen
kaslar ve tedaviden beklenen kazanımlar
özetlenmektedir.
Hedef kas belirlenirken spastik distoni (istirahatte aşırı
aktivite) ile spastik kokontraksiyonun (antagonist kasta
aktif hareket sırasında aşırı aktivite) ayırdedilmesi
önemlidir. Spastik distonik kasların tedavisinde amaç
pasif hareketi arttırmak iken spastik kokontraksiyonun
tedavisinde amaç aktif fonksiyonu arttırmaktır.aynı kasta
her ikisi birarada bulunabilir. Palpe edilmesi güç
kaslardaki aşırı aktivite lidokain testi uygulanarak
belirlenebilir. Genellikle aktif kasların belirlenmesinde
EMG kullanımı çok gerekli değildir.
b. Kas içindeki enjeksiyon yeri:
Kasın daha kesin olarak belirlenmesi, etkinliğin artması
ve yan etkilerin azaltılmasında EMG kılavuzluğunda
yapılan enjeksiyonlar ideal olandır. EMG enjeksiyonun
kas içi olduğunu gösterir ve uygun enjeksiyon bölgesinin
araştırılmasında önemlidir. EMG kılavuzluğu özellikle
komşu kaslarda BTX etkisinin istenmediği durumlarda ve
küçük, derin yerleşimli ve lokalize etmenin güç olduğu
kaslarda önemli hale gelir. Ön kol fleksörleri, el bileği ve
parmak ekstansörleri, interossei ve lumbrical kaslar,
tibialis posterior ve ext. hallucis longus kasları EMG
kılavuzluğu gerektiren başlıca kaslardır. Büyük ve
yüzeyel kaslarda ise EMG kullanılmasına çok fazla gerek
yoktur. Kasın palpe edilebilen en şişkin karın bölgesi
veya iğne EMG incelemelerinde kullanılan noktalar
enjeksiyon yeri olarak belirlenir.
c. Kas içindeki enjeksiyon sayısı:
Kas içinde kaç noktaya enjeksiyon yapılacağının
kararında primer faktör kasın büyüklüğüdür. Kural
olarak, bir noktaya yüksek doz yapmak yerine birden
fazla noktaya düşük dozların uygulanması tercih
edilmektedir. Daha fazla enjeksiyon yeri BTX’un sinir
terminallerine daha fazla yayılmasına neden olacaktır.
Çok fazla enjeksiyon yeri ise toksinin istenmeyen
bölgelere örneğin muskulotendinoz bileşkeye yayılmasına
neden olacaktır. Genel uygulama, kasın büyüklüğüne
göre değişmek üzere 2-4 noktaya enjeksiyon şeklindedir.
Pediatrik yaş grubunda rahatsızlığı azaltmak için daha az
enjeksiyon yapmaya özen gösterilmelidir.
d. Dozaj:
Spastisite tedavisinde BTX uygulamalarının etkinlik ve
yan etki profilini belirleyen birçok faktörün olması (hasta
yaşı, hedef kas büyüklüğü, spastisite şiddeti, vücut
ağırlığı vb.), etkinlik ve yan etkinin kişiden kişiye
değişiklik göstermesi standart bir doz rejiminin
uygulanmasını güçleştirmektedir. Yapılan çalışmalarda
dozla klinik etkinlik arasında lineer bir ilişkinin
olmadığının gösterilmesi durumu daha da komplike bir
hale getirmektedir(34,35). Gerek erişkinlerde, gerekse
serebral palside yapılan çalışmalarda doz arttıkça
etkinliğin arttığı ve etki süresinin uzadığı bildirilmiş
olmakla birlikte(36,37) optimal dozdan sonra etkinliğin
daha fazla artmadığı ve artan dozların daha yüksek yan
etki ile birlikte olduğu gösterilmiştir(35,38,39). Standart
bir doz rejiminin uygulanmasını güçleştiren diğer bir
faktör de piyasada pozolojisi farklı olan iki ayrı preparatın
olmasıdır (100MUBotox ve 500MUDysport). Her iki
preparatın da etkinliği LD50 mouse unit ile ifade
edilmektedir. Ancak her iki preparatta kullanılan analiz
yöntemlerinin, ve diğer formulasyon özelliklerinin farklı
olması nedeniyle unitler eşdeğer etkinlikte değildir. Bu
nedenle bir preparattan diğerine geçilirken eşdeğer
dozun bilinmesi gerekmektedir. Bu nedenle iki preparatın
eşdeğer dozu arasında bir “oran” arayışı sözkonusudur.
Bu oran özellikle preparatlarının maliyetinin daha düşük
olduğuna klinisyenleri ikna etmeye çalışan ilaç firmaları
tarafından önem taşımaktadır. Ancak iki preparatın etkin
dozu arasındaki oranın yanlış uygulamalara yol açma
tehlikesi gözard edilmemelidir. Her iki preparatın
biyoeşdeğerliliğinin karşılaştırıldığı randomize kontrollü
çalışmalarda bir etkinlik oranı (potency ratio)
belirlenmekte, bu dozlarda yapılan uygulamaların
sonucunda anlamlı farklılığın olmaması durumunda bu
oran eşdeğer doz oranı olarak belirlenmektedir. Etki
süresinin daha uzun olması veya kas güçsüzlüğünün
daha fazla olması durumunda ise o preparatın daha
üstün olduğu ve daha düşük dozun etkin olduğu
sonucuna ulaşılmıştır.Bleferospazm ve servikal distonili
olgularda yapılan çalışmalarda Botox ile Dysport
arasındaki tahmini doz oranının 1:3 ile 1:4 arasında
olduğu gösterilmiştir(40-42). Poewe W servikal distonide
Dysport: Botox oranının 3:1’den yüksek olmaması
gerektiğini ve Dysportla uygulanan daha yüksek dozların
yan etki sıklığını ve şiddetini artırabileceğini öne
sürmüştür(43). Ancak böyle bir karşılaştırma etkinliğin,
yan etkilerin ve antikor gelişiminin güvenilirlik aralığını
belirlememekte, verilen yanıtı etkileyen kişisel faktörleri
gözönünde bulundurmamaktadır. Ayrıca farklı
populasyonlarda farklı metodolojilerle yapılan az sayıda
çalışma sonuçlarıyla her iki preparatın eşdeğer dozları
konusunda bir görüş birliğine ulaşılması güç
görünmektedir. Daha da ötesi; spastisitede her iki
preparatın biyoeşdeğerliliğinin karşılaştırıldığı bir
çalışmaya rastlanmamıştır. Bu nedenle kullanılan
preparatlar konusunda tecrübesi yetersiz olan
klinisyenlerin basit doz oranı kullanmaları sakıncalı
olabilecektir. Standardize doz rejimi olmamakla birlikte,
çoğu klinisyen tarafından bir seansta uygulanacak
maksimal total doz limitlerinin belirlenmesi, bu limitleri
aşmamak kaydıyla hedef kas büyüklüğüne, spastisite
şiddetine, güçsüzlük riskine ve daha önceki tedavilerden
alınan sonuca göre doz modifikasyonu yapılması tercih
edilmektedir(44). Maksimal total doz erişkinlerde 400-
600U Botox, 1000-1500U Dysport, çocuklarda ise 12-
15U/kg Botox, 20-30U/kg Dysport olarak genellenebilir.
e Sulandırma:
Gerek Botox, gerekse Dysport’un spastisitede
uygulamasında, 1 flakon 1ml veya 2ml SF ile
sulandırılarak kullanılmaktadır. Kural olarak, daha yüksek
volum yani daha düşük konsantrasyonlarda toksinin
motor son plaklara ve komşu kaslara yayılımının daha
fazla olabileceği kabul edilmekte; bu nedenle küçük
kaslarda daha düşük volum yani daha yüksek
konsantrasyonların kullanımı önerilmektedir. Bununla
birlikte çok yakın zamanda yapılan bir çalışmada, el
bileği fleksör spastisitesinde düşük volum ile yüksek
volumle yapılan uygulamalar arasında etkinlik ve yan etki
açısından farklılık olmadığı gösterilmiştir(45).
4. Ölçme ve Değerlendirme

Her tedavi planı tedavi öncesi objektif klinik ölçütlerin

kullanımını ve tedaviyle bu ölçütlerde gelişen değişimin
takibini gerektirir. Tedavi öncesi ve takip
değerlendirmeleri sadece enjeksiyonun uygulandığı
kasları içermemelidir. Çünkü spastisitedeki lokal azalma
daha yaygın bir fonksiyonel kazanımla sonuçlanabilir. Bu
nedenle değerlendirmeye mutlaka fonksiyonel
değerlendirme ölçütleri dahil edilmelidir.
Küçük çocuklarda spastisiteyi objektif olarak ölçmek güç
olduğundan, çift kör çalışmaların sayısı azdır. Bu nedenle
CP’li olgularda tedaviye verilen cevabın
değerlendirilmesinde yürüme analizinin kullanılması
önerilmektedir. CP’li çocuklarda BTX uygulamalarını
içeren çalışmaların metanalizinde(46), çift kör ve plasebo
kontrollü sadece 3 çalışmanın olduğu, ve bu çalışmaların
tümünde de değerlendirmenin yürüme analizi ile
yapıldığı bildirilmiştir. Günümüzde yürüme analizi, CP’de
BTX etkisinin gösterilmesinde en güvenilir değerlendirme
yöntemi olarak kabul edilmektedir. Yürüme analizi
dışında Gross motor function measure (GFMG)’nin en
yaygın kullanılan ölçüt olduğu bilinmektedir.
Değerlendirmede kullanılan diğer ölçütler pasif ve
dinamik ROM ölçümleri, elektrogoniometri ile kas
uzunluğu ölçümü, selektif motor kontrol skalasıdır.
Erişkin spastisitesinin değerlendirmesinde en yaygın
kullanılan ölçütler Modifiye Ashworth Skalası (MAS) ve
ilgili eklemlerin aktif-pasif hareket açıklığı ölçümlerdir.
MAS hemen tüm çalışmalarda kullanılmakla birlikte,
spastisitedeki minimal değişiklikleri göstermekte yetersiz
kaldığı öne sürülmektedir(47). Yapılan bir çalışmada,
BTX enjeksiyonu uygulanan kasların EMG aktivitelerinde
belirgin azalma olduğu halde MAS değerlerinde belirgin
değişiklik olmadığı gösterilmiştir(48). Yürüme analizi
gerek alt ekstremite, gerekse üst ekstremite kaslarına
yapılan uygulamaların etkinliğini göstermekte
kullanılmaktadır(49,50). Hasta ve hekim tarafından
global değerlendirme skalaları, kas gücü
değerlendirmesi, ağrı skalaları, spazm sıklığı skalası,
perineal hijyen ve kendine bakım ve günlük yaşam
aktivitelerinde güçlük derecesini değerlendiren
fonksiyonel skalalar tedavi etkinliğini değerlendirmede
kullanılan ölçütlerin başlıcalarıdır.
5. Enjeksiyon sonrası rehabilitasyon
Spastisite tedavisinde BTX uygulamaları hiçbir zaman tek
başına yeterli bir tedavi olarak düşünülmemelidir.
Uygulamanın başarısında rehabilitasyon en önemli
unsurdur. Yoğun fizyoterapi programları, ortez/splintler,
seri alçılama, yürüme eğitimi, iş-uğraşı terapilari,
uygulamanın etkinliğinin artmasını ve etki süresinin
uzamasını sağlamaktadır. Serebral palsili çocuklarda
yapılan bir çalışmanın sonuçları rehabilitasyonun önemini
açıkça ortaya koymaktadır. Bu çalışmada, ambulatuar,
kontraktürü olmayan spastik hemiplejik-diplejik serebral
palsili çocuklara çok düşük doz BTX (0.5-1U/kg botox)
uygulaması sonrası rehabilitasyon ve plastik AFO
uygulamasıyla 10-12 ay devam eden etkinlik gösterilmiş,
çok düşük dozla yapılan uygulamalarda bile
rehabilitasyonla birlikte uygulandığında uzun süreli etki
elde edildiği gösterilmiştir(51). Stroklu hastalarda,
toksinin alt ve üst ekstremite kaslarına elektrik
stimulasyonu uygulamasını takiben uygulanmasının
etkinliği arttırdığı gösterilmiştir(49,52). Bugün için
enjeksiyon sonrası rehabilitasyon programına ne zaman
başlanması gerektiği, süresi ve yoğunluğu konusunda
standardize bir protokol bulunmamaktadır. Bununla
birlikte genel olarak önerilen, enjeksiyon sonrası ilk 4
hafta süreyle gözetim altında yoğun egzersiz programı
uygulanması ve bunu ömür boyu sürmesi gereken ev
egzersiz programının izlemesidir(53). Ancak bu konuda
yapılacak kontrollü çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.
6. Takip
BTX uygulamaları sonrası etki genellikle uygulamadan
24-72 saat sonra başlamakta ve maksimum etkiye 2
hafta civarında ulaşılmaktadır. Yapılan çalışmalarda etki
süresinin ortalama 12 hafta olduğu ve çocuklarda etkinin
daha uzun sürebildiği bilinmektedir. Etki süresi