FA-BA201 Werkcollege 1: Aangeboren immuunsysteem

(versie 2020-sept)

Elk werkcollege moet door de studenten worden voorbereid middels het bestuderen van
een aantal specifieke onderwerpen met bijhorende opdrachten die af moeten zijn voor
deelname aan de werkcolleges.

Tijdsindicatie voorbereiding: 3-4 uur per werkcollege.

Benodigd studieboek:
Cellular and Molecular Immunology, 9th Edition. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman,
Shiv Pillai (Elsevier).

Opdrachten ter voorbereiding

1. Inleiding
Lees het eerste hoofdstuk in het studieboek. Dit hoofdstuk geeft een kort overzicht van
de onderwerpen die in de komende vier werkcolleges aan bod zullen komen.

Het immuunsysteem is een erg complex geheel. Het kan gebeuren dat je af en toe het
gevoel hebt dat er puzzelstukjes ontbreken en dat je het grotere plaatje nog niet
helemaal voor je ziet. We zullen het immuunsysteem tijdens dit blok bespreken in vier
onderdelen, om het behapbaar te maken. Omdat de vier onderdelen die aan bod komen
allemaal met elkaar verweven zijn, zullen sommige dingen die bijvoorbeeld in
werkcollege 1 al aan bod komen misschien pas na werkcollege 4 op hun plek vallen. Om
het overzicht te bewaren en de samenhang te begrijpen is het belangrijk dat je vaak
herhaalt en steeds terugkijkt naar eerdere werkcolleges. Het maken van schema’s die je
elk werkcollege uitbreidt, helpt ook om de samenhang te zien. Een andere tip is om
regelmatig het eerste hoofdstuk in het studieboek er weer bij te pakken om te zien hoe
de onderwerpen die je behandelt hebt, in het grotere geheel passen.

Hoofdstuk 1: Eigenschappen en overzicht van immuunreacties

- De term immuniteit is afgeleid van het Latijnse woord immunitas, dat verwees
naar de bescherming tegen gerechtelijke vervolging die aan Romeinse senatoren
werd geboden tijdens hun ambtsperiode.
- Historische definitie van immuniteit = bescherming tegen ziekten en meer
specifiek tegen infectieziekten.
- Het immuunsysteem= De cellen en moleculen die verantwoordelijk zijn voor
immuniteit
- De immuunrespons = collectieve en gecoördineerde reactie van het
immuunsysteem op de introductie van vreemde stoffen

- De fysiologische functie van het immuunsysteem = de verdediging tegen

infectieuze microben; echter, zelfs niet-infectieuze lichaamsvreemde stoffen en
producten van beschadigde cellen kunnen immuunresponsen opwekken.
 Bovendien kunnen mechanismen die normaal gesproken individuen tegen infectie
beschermen en vreemde substanties elimineren, in sommige situaties ook
weefselschade en ziekte veroorzaken.
- (meer omvattende) definitie van de immuunrespons = een reactie op microben
en op moleculen die als lichaamsvreemd worden herkend, ongeacht de
fysiologische of pathologische gevolgen van een dergelijke reactie.
 In sommige situaties kunnen zelfs zelfmoleculen immuunreacties opwekken
(zogenaamde auto-immuunreacties).
 - Immunologie = de studie van immuunresponsen in deze bredere zin en van de
cellulaire en moleculaire gebeurtenissen die plaatsvinden nadat een organisme
microben en andere vreemde macromoleculen is tegengekomen.

Extra informatie
- Thucydides (in de vijfde eeuw v.Chr. In Athene)  volgens historici de eerste die
de term immuniteit noemde voor een infectie die hij pest noemde (maar dat was
waarschijnlijk niet de builenpest die we tegenwoordig herkennen).
 Het concept van beschermende immuniteit bestond misschien al lang geleden,
zoals werd gesuggereerd door de oude Chinese gewoonte om kinderen resistent te
maken tegen pokken door ze poeders te laten inademen die zijn gemaakt van de
huidlaesies van patiënten die herstellen van de ziekte.
- Immunologie (in zijn moderne vorm) = een experimentele wetenschap waarin
verklaringen van immunologische verschijnselen zijn gebaseerd op experimentele
waarnemingen en de daaruit getrokken conclusies.
 De evolutie van immunologie als een experimentele discipline is afhankelijk van
ons vermogen om de functie van het immuunsysteem onder gecontroleerde
omstandigheden te manipuleren.

- Historisch gezien was het eerste duidelijke voorbeeld van deze manipulatie, en
een dat nog steeds een van de meest dramatische die ooit is opgetekend, de
succesvolle vaccinatie van Edward Jenner tegen pokken.
 Jenner, een Engelse arts, merkte op dat melkmeisjes die hersteld waren van
koepokken nooit de ernstigere pokken kregen.
 Op basis van deze waarneming injecteerde hij het materiaal van een
koepokkenpuist in de arm van een 8-jarige jongen.
 Toen deze jongen later opzettelijk met pokken werd ingeënt, ontwikkelde de ziekte
zich niet.
- Jenners historische verhandeling over vaccinatie (Latijn vaccinus, van of van
koeien) werd gepubliceerd in 1798.
- Het leidde tot de brede acceptatie van deze methode om immuniteit tegen
infectieziekten op te wekken, en vaccinatie blijft de meest effectieve methode om
infecties te voorkomen (tabel 1.1).
- Een welsprekend bewijs van het belang van immunologie was de aankondiging
door de Wereldgezondheidsorganisatie in 1980 dat pokken de eerste ziekte was
die wereldwijd was uitgeroeid door een vaccinatieprogramma.

- Sinds de jaren zestig heeft er een opmerkelijke transformatie plaatsgevonden in

ons begrip van het immuunsysteem en zijn functies.
 Vooruitgang in celkweektechnieken (waaronder productie van monoklonale
antilichamen), immunochemie, recombinant-DNA-methodologie,
röntgenkristallografie en het creëren van genetisch gewijzigde dieren (vooral
transgene en knock-outmuizen) hebben de immunologie veranderd van een
grotendeels beschrijvende wetenschap in een verschijnselen kunnen worden
verklaard in structurele en biochemische termen.
 Enkele van de belangrijkste vorderingen in de immunologie zijn gekomen sinds de
jaren negentig, met de ontwikkeling van therapieën die gericht zijn op
verschillende componenten van het immuunsysteem die gebaseerd zijn op
 fundamentele wetenschap en die de progressie van menselijke ontstekingsziekten
en kankers drastisch veranderen.

Aangeboren en adaptieve immuniteit

- De verdediging tegen microben wordt gemedieerd door opeenvolgende
en gecoördineerde reacties die aangeboren en adaptieve immuniteit
worden genoemd (Fig. 1.1 en Tabel 1.2).

 Aangeboren immuniteit (ook wel natuurlijke immuniteit of native

immuniteit genoemd) = essentieel voor de verdediging tegen microben in
de eerste uren of dagen na infectie, voordat zich adaptieve
immuunresponsen hebben ontwikkeld.
 Aangeboren immuniteit wordt gemedieerd door mechanismen die aanwezig
zijn zelfs voordat een infectie optreedt (en dus aangeboren) en die snelle
reacties op binnendringende microben vergemakkelijken.
o In tegenstelling tot aangeboren immuniteit, zijn er andere immuunresponsen die
worden gestimuleerd door blootstelling aan infectieuze agentia en toenemen in
omvang en verdedigingsvermogen bij elke opeenvolgende blootstelling aan een
bepaalde microbe.
o Omdat deze vorm van immuniteit ontstaat als reactie aan infectie en past zich aan
de infectie aan, het wordt adaptieve immuniteit genoemd (ook wel specifieke
immuniteit of verworven/acquired immuniteit genoemd).
o Het adaptieve immuunsysteem herkent en reageert op een groot aantal
microbiële en niet-microbiële stoffen, antigenen genaamd.
o Hoewel veel pathogenen zijn geëvolueerd om de aangeboren immuunrespons te
weerstaan, zijn adaptieve immuunresponsen, die sterker en meer gespecialiseerd
zijn, in staat om zelfs deze infecties uit te roeien.

- Er zijn ook talrijke verbanden tussen aangeboren en adaptieve immuunresponsen.

 De aangeboren immuunrespons op microben levert vroege gevaarssignalen die
adaptieve immuunresponsen stimuleren.
 Omgekeerd werken adaptieve immuunresponsen vaak door de beschermende
mechanismen van aangeboren immuniteit te versterken, waardoor ze beter in
staat zijn om microben effectief te bestrijden.

1. Het immuunsysteem van elk individu is in staat om vele vreemde (niet-zelf)

antigenen te herkennen, erop te reageren en te elimineren, maar reageert
gewoonlijk niet tegen de eigen (eigen) antigeen en weefsels van dat individu.
 Verschillende mechanismen worden gebruikt door het aangeboren en adaptieve
immuunsysteem om reacties tegen gezonde zelfcellen te voorkomen.
2. Vanwege het vermogen van lymfocyten en andere immuuncellen om tussen
weefsels te circuleren, is immuniteit systemisch, wat betekent dat zelfs als een
immuunrespons op één plaats wordt geïnitieerd, deze bescherming kan bieden op
afgelegen plaatsen.
 Dit kenmerk is natuurlijk essentieel voor het succes van vaccinatie - een vaccin dat
in het onderhuidse of spierweefsel van de arm wordt toegediend, kan in elk
weefsel beschermen tegen infecties.
 3. Immuunresponsen worden gereguleerd door een systeem van positieve
feedbacklussen die de reactie versterken en door controlemechanismen die
ongepaste of pathologische reacties voorkomen.
 Wanneer lymfocyten worden geactiveerd, triggeren ze mechanismen die de
omvang van de respons verder vergroten.
 Deze positieve feedback is belangrijk om het kleine aantal lymfocyten dat specifiek
is voor elke microbe in staat te stellen een grote respons te genereren die nodig is
om die infectie uit te roeien.
 Veel controlemechanismen worden actief tijdens immuunresponsen, die
overmatige activering van lymfocyten voorkomen die collaterale schade aan
normale weefsels zouden kunnen veroorzaken, en ook reacties tegen eigen
antigenen voorkomen.

Extra informatie:
- Mechanismen voor het verdedigen van de gastheer tegen microben zijn aanwezig
in alle meercellige organismen.
- De fylogenetisch oudste afweermechanismen van de gastheer zijn die van
aangeboren immuniteit, die zelfs in planten en insecten aanwezig zijn.
- Ongeveer 500 miljoen jaar geleden ontwikkelden kaakloze vissen, zoals prikken
en hagfish, een immuunsysteem dat lymfocytachtige cellen bevat die kunnen
functioneren als lymfocyten bij meer geavanceerde soorten en zelfs reageren op
immunisatie.
- De antigeenreceptoren op deze cellen zijn proteïnen met een beperkte variabiliteit
die in staat zijn veel antigenen te herkennen, maar verschillen van de zeer
variabele antilichamen en T-celreceptoren die later in de evolutie verschenen.
- De meer gespecialiseerde afweermechanismen die adaptieve immuniteit vormen,
worden alleen bij gewervelde dieren aangetroffen.
- De meeste componenten van het adaptieve immuunsysteem, waaronder
lymfocyten met zeer diverse antigeenreceptoren, antilichamen en gespecialiseerde
lymfoïde weefsels, ontwikkelden zich in korte tijd gecoördineerd in gewervelde
dieren met kaken (bijv. Haaien) ongeveer 360 miljoen jaar geleden.

Aangeboren immuniteit: de vroege verdediging

- Het aangeboren immuunsysteem reageert vrijwel onmiddellijk op microben en
beschadigde cellen, en herhaalde blootstellingen roepen vrijwel identieke
aangeboren immuunresponsen op.
- De receptoren van aangeboren immuniteit zijn specifiek voor structuren die
gemeenschappelijk zijn voor groepen verwante microben en maken geen
onderscheid tussen kleine verschillen tussen microben.
- De belangrijkste componenten van aangeboren immuniteit zijn:
1) fysische en chemische barrières, zoals epitheel en antimicrobiële
chemicaliën die op epitheeloppervlakken worden geproduceerd;
2) fagocytische cellen (neutrofielen, macrofagen), dendritische cellen
(DC's), mestcellen, natural killer (NK-cellen) en andere aangeboren
lymfoïde cellen
3) bloedeiwitten, inclusief componenten van het complementsysteem en
andere mediatoren van ontsteking.
- Veel aangeboren immuuncellen, zoals macrofagen, DC's en mestcellen, zijn altijd
aanwezig in de meeste weefsels, waar ze fungeren als schildwachters om te
waken voor binnendringende microben.
- De aangeboren immuunrespons bestrijdt microben door twee hoofdreacties:
 1) door fagocyten en andere leukocyten te rekruteren die de microben
vernietigen, in het proces dat ontsteking wordt genoemd,
2) en door virale replicatie te blokkeren of door virus geïnfecteerde cellen te
doden zonder dat een ontstekingsreactie nodig is.

Adaptieve immuniteit
- De adaptieve immuunrespons wordt gemedieerd door cellen die lymfocyten
worden genoemd en hun producten.
 Lymfocyten brengen zeer diverse receptoren tot expressie die in staat zijn een
groot aantal antigenen te herkennen.
 Er zijn twee belangrijke populaties van lymfocyten, B-lymfocyten en T-
lymfocyten genaamd, die verschillende soorten adaptieve immuunresponsen
bemiddelen

Hoofdkenmerken van adaptieve immuunresponsen

De fundamentele eigenschappen van het adaptieve immuunsysteem weerspiegelen de
eigenschappen van de lymfocyten die deze reacties bemiddelen.
1) Specificiteit en diversiteit.
 Immuunresponsen zijn specifiek voor verschillende antigenen en
vaak voor verschillende delen van een enkel complex eiwit,
polysaccharide of ander macromolecuul (Fig. 1.2).
 De delen van complexe antigenen die specifiek door lymfocyten worden
herkend, worden determinanten of epitopen genoemd.
 Deze fijne specificiteit bestaat omdat individuele lymfocyten membraanreceptoren
tot expressie brengen die subtiele verschillen in structuur tussen verschillende
epitopen kunnen onderscheiden.
 Klonen van lymfocyten met verschillende specificiteiten zijn aanwezig bij niet-
geïmmuniseerde individuen en zijn in staat vreemde antigenen te herkennen en
erop te reageren (Fig. 1.3).
 Dit fundamentele concept wordt klonale selectie genoemd.
 Het werd duidelijk verkondigd door Macfarlane Burnet in 1957, als een
hypothese om uit te leggen hoe het immuunsysteem zou kunnen
reageren op een groot aantal en verschillende antigenen.
 Volgens deze hypothese, die nu een bewezen kenmerk is van adaptieve
immuniteit, ontwikkelen antigeenspecifieke klonen van lymfocyten zich
vóór en onafhankelijk van blootstelling aan antigeen.
 Een geïntroduceerd antigeen bindt (selecteert) de cellen van de reeds
bestaande antigeenspecifieke kloon en activeert deze.
 Het resultaat is dat de cellen die specifiek zijn voor het antigeen, zich
vermenigvuldigen om duizenden nakomelingen met dezelfde specificiteit te
genereren, een proces dat klonale expansie wordt genoemd.
 Het totale aantal antigene specificiteiten van de lymfocyten in een
individu, het lymfocytenrepertoire genoemd, is buitengewoon groot.
 Er wordt geschat dat het immuunsysteem van een individu 10^7 tot
10^9 verschillende antigene determinanten kan onderscheiden.
 Dit vermogen van het lymfocytrepertoire om een zeer groot aantal
antigenen te herkennen, diversiteit genaamd, is het resultaat van
variabiliteit in de structuren van de antigeenbindingsplaatsen van
lymfocytreceptoren voor antigenen.
 Met andere woorden, er zijn veel verschillende klonen van lymfocyten
en elke kloon heeft een unieke antigeenreceptor en daarom een unieke
 antigeenspecificiteit, wat bijdraagt aan een totaal repertoire dat
buitengewoon divers is.
 De expressie van verschillende antigeenreceptoren in verschillende
klonen van T- en B-cellen is de reden waarom deze receptoren klonaal
verdeeld zouden zijn.
 De moleculaire mechanismen die zulke diverse antigeenreceptoren
genereren, worden besproken in Hoofdstuk 8.
 Diversiteit is essentieel als het immuunsysteem individuen wil
verdedigen tegen de vele potentiële ziekteverwekkers in de omgeving.

2) Geheugen.
 Blootstelling van het immuunsysteem aan een vreemd antigeen
vergroot het vermogen om weer op dat antigeen te reageren.
 Reacties op tweede en volgende blootstellingen aan hetzelfde antigeen,
secundaire immuunresponsen genoemd, zijn meestal sneller, groter in
omvang en vaak kwalitatief verschillend van de eerste of primaire
immuunrespons op dat antigeen (zie figuur 1.2).
 Immunologisch geheugen treedt op omdat elke blootstelling aan een
antigeen langlevende geheugencellen genereert die specifiek zijn voor
het antigeen.
 Er zijn twee redenen waarom de secundaire respons doorgaans sterker
is dan de primaire immuunrespons:
 geheugencellen hopen zich op en worden talrijker dan de naïeve lymfocyten die
specifiek zijn voor het antigeen en die bestaan op het moment van de eerste
antigeenblootstelling, en geheugencellen reageren sneller en krachtige tegen
antigeenuitdaging dan naïeve lymfocyten.
 Het geheugen stelt het immuunsysteem in staat om verhoogde reacties
op aanhoudende of terugkerende blootstelling aan hetzelfde antigeen
op te wekken en zo infecties door microben die in de omgeving
voorkomen en herhaaldelijk worden aangetroffen, te bestrijden.

3) Niet-reactievermogen op zichzelf (zelftolerantie).

 Een van de meest opmerkelijke eigenschappen van het
immuunsysteem van elk normaal individu is het vermogen om veel
vreemde (niet-zelf) antigenen te herkennen, erop te reageren en te
elimineren, terwijl het niet schadelijk reageert op de eigen (zelf)
antigenen van dat individu.
 Immunologische niet-respons wordt ook wel tolerantie genoemd.
 Tolerantie voor eigen antigenen, of zelftolerantie, wordt gehandhaafd
door verschillende mechanismen.
 Deze omvatten het elimineren van lymfocyten die receptoren tot
expressie brengen die specifiek zijn voor sommige eigen antigenen, het
inactiveren van zelfreactieve lymfocyten of het onderdrukken van deze
cellen door de werking van andere (regulerende) cellen.
 Afwijkingen in de inductie of instandhouding van zelftolerantie leiden
tot immuunresponsen tegen eigen (autologe) antigenen, wat kan leiden
tot aandoeningen die auto-immuunziekten worden genoemd.
 De mechanismen van zelftolerantie en het falen ervan worden
besproken in hoofdstuk 15.
Overzicht van humorale en celgemedieerde immuniteit
- Er zijn twee soorten adaptieve immuniteit, humorale immuniteit en
celgemedieerde immuniteit genaamd, die worden geïnduceerd door
verschillende soorten lymfocyten en die functioneren om verschillende
soorten microben te elimineren (figuren 1.4 en 1.5).

- Humorale immuniteit wordt gemedieerd door moleculen in het bloed en

slijmvliesafscheiding ns, antilichamen genaamd, die worden geproduceerd door B-
lymfocyten.
- Antilichamen herkennen microbiële antigenen, neutraliseren de infectiviteit van de
microben en richten zich op microben voor eliminatie door fagocyten en het
complementsysteem.
- Humorale immuniteit is het belangrijkste verdedigingsmechanisme tegen
microben en hun toxines die zich buiten de cellen bevinden (bijv. In de lumen van
het maagdarmkanaal en de luchtwegen en in het bloed), omdat uitgescheiden
antilichamen kunnen binden aan deze microben en toxines, ze kunnen
neutraliseren en helpen bij hun eliminatie .

Celgemedieerde immuniteit
- Celgemedieerde immuniteit, ook wel cellulaire immuniteit genoemd, wordt
gemedieerd door T-lymfocyten.
- Veel microben worden opgenomen door maar overleven in fagocyten, en sommige
microben, met name virussen, infecteren en repliceren zich in verschillende
gastheercellen.
 Op deze locaties zijn de microben niet toegankelijk voor circulerende antilichamen.
- Afweer tegen dergelijke infecties is een functie van celgemedieerde immuniteit,
die de vernietiging van microben in fagocyten en het doden van geïnfecteerde
cellen bevordert om infectiereservoirs te elimineren.
- Beschermende immuniteit tegen een microbe kan worden verschaft door
de reactie van de gastheer op de microbe of door de overdracht van
antilichamen die zich tegen de microbe verdedigen (Fig. 1.6).
1) Actieve immuniteit
- De vorm van immuniteit die wordt geïnduceerd door blootstelling aan een vreemd
antigeen wordt actieve immuniteit genoemd omdat het geïmmuniseerde individu
een actieve rol speelt bij het reageren op het antigeen.
- Individuen en lymfocyten die een bepaald antigeen niet zijn tegengekomen,
zouden naïef zijn, wat impliceert dat ze immunologisch onervaren zijn.
- Personen die hebben gereageerd op een microbieel antigeen en worden
beschermd tegen daaropvolgende blootstellingen aan die microbe, zouden
immuun zijn.
2) Passieve immuniteit
- Immuniteit kan ook aan een individu worden verleend door antilichamen van een
geïmmuniseerd individu over te brengen naar een individu dat het antigeen niet is
tegengekomen (zie Fig. 1.6).
- De ontvanger van een dergelijke overdracht wordt immuun voor het specifieke
antigeen zonder ooit te zijn blootgesteld aan of gereageerd te hebben op dat
antigeen.
- Daarom wordt deze vorm van immuniteit passieve immuniteit genoemd.
 Een fysiologisch belangrijk voorbeeld van passieve immuniteit is de overdracht van
maternale antilichamen via de placenta naar de foetus, waardoor pasgeborenen
 gedurende enkele maanden infecties kunnen bestrijden voordat ze het vermogen
ontwikkelen om zelf antilichamen aan te maken.
- Passieve immunisatie is ook een medisch nuttige methode om snel resistentie te
verlenen, zonder te hoeven wachten tot een actieve immuunrespons zich
ontwikkelt.
- Passieve immunisatie tegen potentieel dodelijke toxines door toediening van
antilichamen van geïmmuniseerde dieren of mensen is een levensreddende
behandeling voor rabiësinfectie en slangenbeten.
- Patiënten met bepaalde genetische immunodeficiëntieziekten worden passief
geïmmuniseerd door overdracht van gepoolde antilichamen van gezonde donoren.

Extra informatie:
- De eerste demonstratie van humorale immuniteit werd geleverd door Emil von
Behring en Shibasaburo Kitasato in 1890, met behulp van een passieve
immunisatiestrategie.
- Ze toonden aan dat als serum van dieren die waren geïmmuniseerd met een
verzwakte vorm van difterietoxine, werd overgebracht naar naïeve dieren, de
ontvangers specifiek resistent werden tegen difterie-infectie.
- De actieve componenten van het serum werden antitoxinen genoemd omdat ze
de pathologische effecten van het difterietoxine neutraliseerden.
- Dit resultaat leidde tot de behandeling van anders dodelijke difterie-infectie door
toediening van antitoxine, een prestatie die werd erkend door de toekenning van
de eerste Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde aan Von Behring.
- In de jaren 1890 postuleerde Paul Ehrlich dat immuuncellen receptoren gebruiken,
die hij zijketens noemde, om microbiële toxines te herkennen en deze receptoren
vervolgens uit te scheiden om microben te bestrijden.
- Hij bedacht ook de term antilichamen (antikörper in het Duits) voor de
serumeiwitten die vreemde stoffen bonden, zoals toxines, en de stoffen die
antilichamen produceerden, werden antigenen genoemd.
- De moderne definitie van antigenen omvat moleculen die binden aan specifieke
lymfocytreceptoren, ongeacht of ze immuunresponsen stimuleren of niet.
- Volgens strikte definities worden stoffen die immuunresponsen stimuleren
immunogenen genoemd, maar de term antigeen wordt vaak door elkaar
gebruikt met immunogeen.
- De eigenschappen van antilichamen en antigenen worden beschreven in hoofdstuk
5.
- De concepten van Ehrlich zijn een opmerkelijk vooruitstrevend model voor de
specificiteit van adaptieve immuniteit.
 Deze vroege studies van antilichamen leidden tot de algemene aanvaarding van de
humorale theorie van immuniteit, volgens welke de afweer van de gastheer tegen
infecties wordt gemedieerd door stoffen die aanwezig zijn in lichaamsvloeistoffen
(ooit humors genoemd).

- Élie Metchnikoff was aanvankelijk voorstander van de cellulaire

immuniteitstheorie, die stelde dat gastheercellen de belangrijkste bemiddelaars
van immuniteit zijn.
- Zijn demonstratie van fagocyten rond een doorn die in een doorschijnende
zeesterlarve zat, gepubliceerd in 1883, was misschien wel het eerste
experimentele bewijs dat cellen reageren op vreemde indringers.
- Ehrlich en Metchnikoff deelden de Nobelprijs in 1908, als erkenning voor hun
bijdragen aan het vaststellen van deze fundamentele beginselen van immuniteit.
 - Sir Almroth Wright's observatie in het begin van de 20e eeuw dat factoren in
immuunserum de fagocytose van bacteriën versterkten door de bacteriën te
bedekken, een proces dat bekend staat als opsonisatie, ondersteunde de
overtuiging dat antilichamen microben voorbereiden voor opname door fagocyten.
- Deze vroege cellularisten waren niet in staat te bewijzen dat specifieke immuniteit
tegen microben door cellen kon worden gemedieerd.
- Het belang van cellulaire immuniteit bij de verdediging van de gastheer werd
stevig gevestigd in de jaren vijftig, toen werd aangetoond dat resistentie tegen
een intracellulaire bacterie, Listeria monocytogenes, kon worden overgedragen op
dieren met cellen maar niet met serum.
- We weten nu dat de specificiteit van celgemedieerde immuniteit het gevolg is van
T-lymfocyten, die vaak samenwerken met andere cellen, zoals fagocyten, om
microben te elimineren.

- In de klinische setting wordt immuniteit tegen een eerder aangetroffen microbe

indirect gemeten, hetzij door te testen op de aanwezigheid van producten
van immuunresponsen (zoals serumantistoffen die specifiek zijn voor microbiële
antigenen) of door het toedienen van uit de microbe gezuiverde stoffen en het
meten van reacties op deze stoffen.
- Een reactie op een antigeen is alleen detecteerbaar bij personen die het antigeen
eerder zijn tegengekomen (de reactie op het moment van de eerste ontmoeting is
meestal te klein om te detecteren).
- Deze individuen zouden gevoelig zijn voor het antigeen, en de reactie is een
indicatie van gevoeligheid.
 Een dergelijke reactie op een microbieel antigeen impliceert dat het
gesensibiliseerde individu in staat is om een beschermende immuunrespons tegen
de microbe op te wekken.

Initiatie en ontwikkeling van adaptieve immuunresponsen

- Adaptieve immuunresponsen ontwikkelen zich in verschillende stappen, beginnend
met het vangen van antigeen, gevolgd door de activering van specifieke
lymfocyten (Fig. 1.7).

1) De meeste microben en andere antigenen komen binnen via epitheliale

barrières en adaptieve immuunresponsen op deze antigenen ontwikkelen
zich in perifere (secundaire) lymfoïde organen.
 Het initiëren van adaptieve immuunresponsen vereist dat antigenen worden
opgevangen en weergegeven aan specifieke lymfocyten.
 De cellen die deze rol vervullen, worden antigeenpresenterende cellen (APC's)
genoemd.
 De meest gespecialiseerde APC's zijn dendritische cellen, die microbiële antigenen
opvangen die vanuit de externe omgeving binnenkomen, deze antigenen naar
lymfoïde organen transporteren en de antigenen aan naïeve T-lymfocyten
presenteren om immuunresponsen te initiëren.
 Andere celtypen functioneren als APC's in verschillende stadia van celgemedieerde
en humorale immuunresponsen.

- Lymfocyten die niet op antigeen hebben gereageerd, zouden naïef zijn.

- De activering van deze lymfocyten door antigeen leidt tot de proliferatie van deze
cellen, wat resulteert in een toename van de grootte van de antigeenspecifieke
klonen, de zogenaamde klonale expansie.
 - Dit wordt gevolgd door differentiatie van de geactiveerde lymfocyten tot cellen die
in staat zijn om het antigeen te elimineren, effectorcellen genoemd omdat ze
het uiteindelijke effect van de immuunrespons mediëren, en geheugencellen die
gedurende lange perioden overleven en sterke reacties opbouwen op herhaalde
antigeen-ontmoeting.
- De eliminatie van antigeen vereist vaak de deelname van andere, niet-lymfoïde
cellen, zoals macrofagen en neutrofielen, die ook wel effectorcellen worden
genoemd.
- Deze stappen in de activering van lymfocyten duren doorgaans een paar dagen,
wat verklaart waarom de adaptieve respons zich traag ontwikkelt en de
aangeboren immuniteit in eerste instantie bescherming moet bieden.

- Nadat de adaptieve immuunrespons de infectie heeft uitgeroeid, verdwijnen de

stimuli voor lymfocytactivering en sterven de meeste effectorcellen af, wat
resulteert in een afname van de respons.
- Geheugencellen blijven, klaar om krachtig te reageren als dezelfde infectie
terugkeert.

- De cellen van het immuunsysteem interageren met elkaar en met andere

gastheercellen tijdens de initiatie- en effectorstadia van aangeboren en adaptieve
immuunresponsen.
- Veel van deze interacties worden gemedieerd door cytokinen.
- Cytokinen zijn een grote groep van uitgescheiden eiwitten met verschillende
structuren en functies, die veel activiteiten van de cellen van aangeboren en
adaptieve immuniteit reguleren en coördineren.
- Alle cellen van het immuunsysteem scheiden ten minste enkele cytokinen af en
brengen specifieke signaalreceptoren voor verschillende cytokinen tot expressie.
- Onder de vele functies van cytokines die we in dit boek zullen bespreken, zijn het
bevorderen van de groei en differentiatie van immuuncellen, het activeren
van de effectorfuncties van lymfocyten en fagocyten, en het stimuleren van
gerichte beweging van immuuncellen van bloed naar weefsels en binnen
weefsels.
- Een grote subset van structureel verwante cytokines die celmigratie en beweging
reguleren, worden chemokines genoemd.
- Enkele van de meest effectieve geneesmiddelen die zijn ontwikkeld om
immunologische ziekten te behandelen, zijn gericht op cytokines, wat het belang
van deze eiwitten bij immuunresponsen weerspiegelt.
- We zullen de functies van individuele cytokines beschrijven wanneer we
immuunresponsen bespreken waarin deze eiwitten een belangrijke rol spelen.

Humorale immuniteit
- B-lymfocyten die antigenen herkennen, prolifereren en differentiëren tot
plasmacellen die verschillende klassen antilichamen met verschillende
functies uitscheiden.
- Elke kloon van B-cellen brengt een antigeenreceptor op het celoppervlak tot
expressie, een membraangebonden vorm van antilichaam met een unieke
antigeenspecificiteit.
- Veel verschillende soorten antigenen, waaronder eiwitten, polysacchariden, lipiden
en kleine moleculen, zijn in staat antilichaamreacties op te wekken.
- De reactie van B-cellen op eiwitantigenen vereist activerende signalen (hulp) van
CD4 + T-cellen (wat de historische reden is om deze T-cellen helpercellen te
noemen).
- B-cellen kunnen op veel niet-eiwitantigenen reageren zonder de deelname van
helper-T-cellen.
- Elke plasmacel scheidt antilichamen af die dezelfde antigeenbindingsplaats
hebben als de antigeenreceptor op het celoppervlak die het antigeen voor het
eerst herkende.
- Polysacchariden en lipiden stimuleren de secretie van voornamelijk de
antilichaamklasse die immunoglobuline M (IgM) wordt genoemd.
- Eiwitantigenen veroorzaken de productie van antilichamen van verschillende
klassen (IgG, IgA, IgE) uit een enkele kloon van B-cellen.
- Deze verschillende antilichaamklassen hebben verschillende functies, die later
worden vermeld.
- Helper-T-cellen stimuleren ook de productie van antilichamen met verhoogde
affiniteit voor het antigeen.
- Dit proces, affiniteitsrijping/affinity maturation genoemd, verbetert de
kwaliteit van de humorale immuunrespons.

- De humorale immuunrespons bestrijdt microben op vele manieren.

1) Antilichamen binden zich aan microben en voorkomen dat ze cellen
infecteren, waardoor de microben worden geneutraliseerd.
 In feite is antilichaamgemedieerde neutralisatie het enige mechanisme van
adaptieve immuniteit dat een infectie stopt voordat deze is vastgesteld; daarom is
het opwekken van de productie van krachtige antilichamen een belangrijk doel van
vaccinatie.
 IgG-antilichamen omhullen microben en richten zich op fagocytose
omdat fagocyten (neutrofielen en macrofagen) receptoren tot expressie
brengen voor delen van IgG-moleculen.
 IgG en IgM activeren het complementsysteem, en
complementproducten bevorderen fagocytose en vernietiging van
microben.
 IgA wordt uitgescheiden door mucosale epitheel en neutraliseert
microben in de lumina van mucosale weefsels, zoals de luchtwegen en
het maagdarmkanaal, waardoor wordt voorkomen dat ingeademde en
ingenomen microben de gastheer infecteren.
 Maternaal IgG wordt actief door de placenta getransporteerd en
beschermt de pasgeborene totdat het immuunsysteem van de baby
volwassen is.
 De meeste IgG-antilichamen hebben een halfwaardetijd in de circulatie
van ongeveer 3 weken, terwijl andere klassen antilichamen een
halfwaardetijd hebben van slechts een paar dagen.
- Sommige plasmacellen die antilichamen uitscheiden, migreren naar het beenmerg
of de slijmvliezen (mucosal tissues) en leven jarenlang, waarbij ze lage
concentraties antilichamen blijven produceren.
- De antilichamen die door deze langlevende plasmacellen worden uitgescheiden,
bieden onmiddellijke bescherming als de microbe terugkeert om het individu te
infecteren.
- Effectievere bescherming wordt geboden door geheugencellen die worden
geactiveerd door de microbe en snel differentiëren om grote aantallen
plasmacellen te genereren.
Celgemedieerde immuniteit
- T-lymfocyten, de cellen van celgemedieerde immuniteit, herkennen de
antigenen van cel-geassocieerde microben, en verschillende soorten T-
cellen helpen fagocyten deze microben te vernietigen of de geïnfecteerde
cellen te doden.
- T-cellen produceren geen antilichaammoleculen.
- Hun antigeenreceptoren zijn membraanmoleculen die verschillen van maar
structureel verwant zijn aan antilichamen (zie Hoofdstuk 7).
- T-lymfocyten hebben een beperkte specificiteit voor antigenen; ze herkennen
peptiden die zijn afgeleid van vreemde eiwitten die zijn gebonden aan
gastheerproteïnen, de zogenaamde major histocompatibility complex (MHC)
-moleculen, die tot expressie worden gebracht op het oppervlak van andere
cellen.
- Als resultaat herkennen en reageren deze T-cellen op celoppervlak-geassocieerde
maar niet oplosbare antigenen (zie Hoofdstuk 6).

- T-lymfocyten bestaan uit functioneel verschillende populaties, waarvan de best

gedefinieerde helper-T-cellen en cytotoxische (of cytolytische) T-lymfocyten
(CTL's) zijn.
- De functies van helper-T-cellen worden voornamelijk gemedieerd door
uitgescheiden cytokinen, terwijl CTL's moleculen produceren die andere cellen
doden.
- Sommige T-lymfocyten, die regulerende T-cellen worden genoemd, werken
voornamelijk om immuunresponsen te remmen.
- We komen terug op een meer gedetailleerde bespreking van de eigenschappen
van lymfocyten in Hoofdstuk 2 en in latere hoofdstukken.
- Verschillende klassen van lymfocyten kunnen worden onderscheiden door de
expressie van celoppervlakte-eiwitten, waarvan er vele worden aangeduid met
een uniek "CD" -nummer (zie Hoofdstuk 2), zoals CD4 of CD8.

- Na activering in secundaire lymfoïde organen differentiëren naïeve T-

lymfocyten tot effectorcellen, en velen van hen verlaten en migreren naar
infectieplaatsen.
- Wanneer deze effector-T-cellen opnieuw cel-geassocieerde microben tegenkomen,
worden ze geactiveerd om de functies uit te voeren die verantwoordelijk zijn voor
de eliminatie van de microben.
- Sommige CD4 + -helper-T-cellen scheiden cytokinen uit die leukocyten
rekruteren en de productie van microbicide stoffen in fagocyten stimuleren.
 Deze T-cellen helpen dus fagocyten om de in kwaadaardige pathogenen.
- Andere CD4 + -helper-T-cellen scheiden cytokinen uit die B-cellen helpen om een
type antilichaam genaamd IgE te produceren en leukocyten, eosinofielen
genaamd, te activeren, die in staat zijn om parasieten te doden die mogelijk te
groot zijn om te worden gefagocyteerd.
- Sommige CD4 + -helper-T-cellen blijven in de lymfoïde organen en stimuleren B-
celreacties.

- CD8 + CTL's doden cellen die microben in het cytoplasma herbergen.

- Deze microben kunnen virussen zijn die veel celtypen of bacteriën infecteren die
worden opgenomen door macrofagen, maar ontsnappen uit fagocytische blaasjes
 naar het cytoplasma (waar ze niet toegankelijk zijn voor de dodende machinerie
van fagocyten, die grotendeels beperkt is tot blaasjes).
- Door de geïnfecteerde cellen te vernietigen, elimineren CTL's de reservoirs van
infectie.
- CTL's doden ook tumorcellen die antigenen tot expressie brengen die als vreemd
worden herkend.

2. First line of defense

Als een pathogeen een lichaam binnendringt, komt het een aantal barrières tegen, ook
wel de eerste verdedigingslinie genoemd.

Maak een schema met daarin de belangrijkste kenmerken van de verschillende barrières
(o.a. in hoofdstuk 4, paragraaf ‘epithelial barriers’, Abbas et al.)

Hoofdstuk 4 Innate immunity

Cellulaire componenten van het aangeboren immuunsysteem

- De cellen van het aangeboren immuunsysteem dienen als barrières tegen

infecties en als schildwachten om microben en beschadigde cellen in
weefsels te detecteren en functies uit te voeren die essentieel zijn voor de
verdediging tegen micro-organismen.
- Verschillende celtypen brengen de verschillende patroon recognition
receptoren tot expressie die we zojuist hebben besproken, en na het herkennen
van PAMP's en DAMP's, reageren de cellen door inflammatoire cytokines en
antivirale eiwitten te produceren; andere cellen doden microben of
geïnfecteerde cellen.
- Bovendien zijn sommige van de cellen met aangeboren immuniteit cruciaal voor
het stimuleren van daaropvolgende adaptieve immuunresponsen.

Epitheliale barrières

- Intacte epitheeloppervlakken vormen fysieke barrières tussen microben

in de externe omgeving en gastheerweefsel, en epitheelcellen produceren
antimicrobiële chemicaliën die het binnendringen van microben verder
belemmeren (Fig. 4.7).
- De belangrijkste raakvlakken tussen de omgeving en de zoogdiergastheer zijn
de huid en de slijmvliesoppervlakken (mucosal surfaces) van het
maagdarmkanaal, de ademhalingswegen en het urogenitale
(genitourinary tracts) kanaal.
- Deze grensvlakken zijn bekleed met doorlopende lagen van gespecialiseerde
epitheelcellen die vele fysiologische functies vervullen, waaronder het
voorkomen van het binnendringen van microben.
- Verlies van de integriteit van deze epitheliale lagen door trauma of andere
redenen maakt een individu vatbaarder voor infecties.
FYSIEKE BARRIERE

- De beschermende functie van barrière-epitheel is grotendeels fysiek.

1. Tights junctions:
 De epitheelcellen vormen tight junctions met elkaar, waardoor de doorgang van
microben tussen de cellen wordt geblokkeerd.
2. Keratine
 In de huid dient de buitenste laag keratine, die zich ophoopt als keratinocyten aan
het oppervlak afsterven, om microbiële penetratie in diepere lagen van de
epidermis te blokkeren.
3. Mucus
 Slijm, een stroperige afscheiding die glycoproteïnen bevat, mucinen genaamd,
wordt geproduceerd door respiratoire, gastro-intestinale en urogenitale
epitheelcellen en belemmert fysiek de microbiële invasie.
4. Ciliare werking + peristaltiek
 De functie van deze barrières wordt versterkt door ciliaire werking in de
bronchiale boom en peristaltiek in de darm, die de eliminatie van microben
vergemakkelijken.

- Hoewel deze fysische eigenschappen alleen erg belangrijk zijn bij de afweer van
de gastheer, zijn er andere epitheliale afweermechanismen ontwikkeld om de
mechanische barrière aan te vullen.

Mechanische barrière

- Epitheelcellen en sommige leukocyten produceren peptiden met

antimicrobiële eigenschappen.
- Twee structureel verschillende families van antimicrobiële peptiden zijn de
defensines en de cathelicidines:

1. Defensines
 Eigenschappen: kleine peptiden, 29 tot 34 aminozuren lang, die zowel
kationische als hydrofobe gebieden en drie intrachain disulfidebindingen bevatten.
 Soort: Twee families van menselijke defensines, α en β genaamd, onderscheiden
zich door de locatie van deze bindingen.
 Productie: Defensines worden geproduceerd door epitheelcellen van
slijmvliesoppervlakken/mucosal surfaces en door granulaatbevattende
leukocyten, waaronder neutrofielen, natural killercellen en cytotoxische T-
lymfocyten.
 De set van geproduceerde defensinemoleculen verschilt tussen
verschillende celtypen.
 Paneth-cellen in de crypten van de dunne darm zijn een belangrijke producent van
α-defensines.
 Paneth-celdefensines worden soms crypticidines genoemd; hun functie is om de
hoeveelheid lumenale microben nabij de epitheliale barrière te beperken.

 Defensines worden ook elders in de dikke darm, in ademhaling mucosale

cellen en in de huid geproduceerd.
  Sommige defensines worden constitutief geproduceerd door sommige celtypen,
maar hun secretie kan worden versterkt door cytokines en microbiële
producten.
 In andere cellen worden defensines alleen geproduceerd als reactie op
cytokines en microbiële producten.
 Functie: De beschermende werking van de defensines omvat zowel directe
toxiciteit voor microben, waaronder bacteriën, schimmels en omhulde virussen,
als de activering van cellen die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie op
microben.
 Defensines doden microben door een verscheidenheid aan mechanismen, waarvan
vele afhankelijk zijn van hun vermogen om functies van microbiële membranen in
te brengen en te verstoren.

2. Cathelicidine
 Productie: geproduceerd door neutrofielen en barrière-epitheelcellen in de
huid, het maagdarmkanaal en de luchtwegen,
 wordt gesynthetiseerd als een 18-kD precursoreiwit met twee
domeinen en wordt proteolytisch gesplitst in twee peptiden, elk met
beschermende functies.
 Zowel de synthese van de precursor als de proteolytische splitsing
kunnen worden gestimuleerd door inflammatoire cytokinen en
microbiële producten.
 Functie: De actieve cathelicidinen beschermen tegen infecties door middel van
meerdere mechanismen, waaronder directe toxiciteit voor een breed scala aan
micro-organismen en de activering van verschillende reacties in leukocyten en
andere celtypen die de uitroeiing van microben bevorderen.
 Het C-terminale fragment, LL-37 genaamd, kan LPS binden en neutraliseren, de
toxische component van de buitenwand van gramnegatieve bacteriën die wordt
herkend door TLR4.

Intra-epitheliale T-lymfocyten

- Barrière-epitheel bevat bepaalde soorten lymfocyten, waaronder intra-epitheliale

T-lymfocyten, die veel voorkomende microben herkennen en erop reageren.
 Locatie: Intra-epitheliale T-lymfocyten zijn aanwezig in de epidermis
van de huid en in mucosal epithelia.
- Verschillende subgroepen van intra-epitheliale lymfocyten zijn aanwezig in
verschillende verhoudingen, afhankelijk van soort en weefsellocatie.
 Deze subsets onderscheiden zich voornamelijk door het type T-
celantigeenreceptoren (TCR's) dat ze tot expressie brengen.
 Sommige intra-epitheliale T-lymfocyten brengen de conventionele αβ-vorm van
TCR tot expressie, die aanwezig is op de meeste T-cellen in lymfoïde weefsels en
de bloedsomloop.
 Andere T-cellen in epithelia brengen een vorm van antigeenreceptor tot expressie,
de γδ TCR genaamd, die mogelijk peptide- en niet-peptide-antigenen herkent.

- Hoewel de meeste T-lymfocyten mediatoren zijn van adaptieve immuniteit, is een

gemeenschappelijk kenmerk van intra-epitheliale T-cellen de beperkte diversiteit
van hun antigeenreceptoren, vergeleken met de meeste T-cellen in het adaptieve
immuunsysteem.
 Aangenomen wordt dat deze intra-epitheliale T-lymfocyten een klein aantal
veelgebruikte microbiële structuren herkennen, een typisch kenmerk van
aangeboren patroonherkenningsreceptoren die we hebben beschreven.
  Het is ook mogelijk dat deze lymfocyten niet worden geactiveerd door
antigeenherkenning, maar door cytokinen en andere moleculen die door
epitheelcellen worden geproduceerd als reactie op stress.
- Intra-epitheliale lymfocyten kunnen functioneren bij de verdediging van de
gastheer door cytokinen uit te scheiden, fagocyten te activeren en
geïnfecteerde cellen te doden.

Epitheliale barrières.

Epithelia bij de toegangspoorten van microben vormt fysieke barrières, produceert

antimicrobiële stoffen en herbergt intra-epitheliale lymfocyten waarvan wordt
aangenomen dat ze microben en geïnfecteerde cellen doden.
3. Second line of defense

Zodra een pathogeen een lichaam is binnengedrongen (voorbij de first line of defense),
zal het onder andere fagocyten tegenkomen, deze cellen vormen een onderdeel van de
second line of defense.

a) Lees in hoofdstuk 2 in het boek de informatie over fagocyten en bekijk het volgende
filmpje: https://www.youtube.com/watch?v=GIJK3dwCWCw&t=199s

Filmpje samenvatting:

- Misschien weet je het niet, maar je lichaam is voortdurend aan het vechten in een
gevecht dat nooit zal eindigen.
- Je zit letterlijk onder de staph en strep en E Coli en allerlei andere soorten
vreemde wezens  die de jou en al je lichamelijke bronnen gebruiken om zichzelf
te voeden, onderdak te vinden, en voort te planten zoveel als ze zelf willen.
 En, hey, we moeten allemaal zien rond te komen. Maar het is niet jouw taak om
een gratis lunch te geven aan deze vreemde wezens.

- Dus je lichaam heeft een driedelig beleid tegen deze duistere klanten, waarvan de
handhaving door je immuunsysteem uitgevoerd wordt.

- Het immuunsysteem is verschillend ten opzichte van alle andere systemen die we
dit jaar besproken hebben
 in de zin dat het niet een specifiek, weefsel-orgaan-systeem is.
- In plaats daarvan bevat het een heleboel verschillende weefsel groepen,
orgaansystemen en gespecialiseerde-maar-breed-gedistribueerde
verdedigingscellen.
- Samen vormt dit bondgenootschap van buitengewone middelen een
verdedigingsmechanisme waar je lichaam op rekent om je in leven te houden in
dit ongelofelijk bacteriële wereldje.

- En de eerste lijn van verdediging in deze nooit eindigende strijd?

 Dat is je aangeboren of niet-specifieke afweersysteem.

- Net als je gemiddelde frontlinie soldaat, is het bereid onmiddellijk in gevecht te

gaan met alle verdachten, en het bevat meestal dingen waarmee we zijn geboren,
net als de externe barricades van je huid en slijmvliezen, en de interne
verdedigingsmiddelen zoals fagocyten, antimicrobiële eiwitten en andere
aanvallende cellen.

- Maar sommige vijanden moeten worden bestreden met speciale krachten.

 En hier kan je lichaam je adaptieve of specifieke afweersysteem voor gebruiken,
die meer lijkt op je persoonlijke Seal Team Six.
 Het kost meer tijd om in te zetten, maar het is speciaal ontworpen om te gaan
naar specifieke doelen.
 En het onthoudt die slechte jongens, dus het weet de volgende keer hoe het
afgehandeld moet worden.

- Maar vandaag gaan we ons richten op je aangeboren systeem en hoe het een
arsenaal van fysische en chemische barrières, killer cellen en zelfs koorts gebruikt
om jou gezond te houden.

- Waaruit soms blijkt dat de symptomen die we associëren met ziekte juist tekens
zijn van verbetering.

 Alleen maar omdat iets simpel is, betekent het niet dat het niet bijzonder is.
 Ik bedoel maar, je lichaam is in staat om een aantal flink geavanceerde dingen uit
te voeren, waaronder het zichzelf verweren tegen een infectie.
 Maar zo nu en dan is er iets wat brute kracht genoemd kan worden.
 En veel van je aangeboren immuunsysteem's functies zijn niet bepaald subtiel.
 Bijvoorbeeld, je lichaams eerste lijn van verdediging is een eenvoudige
fysieke barrière. En het werkt!
 Net als de muur van een fort presteert je huid fantastisch werk door
het buiten houden van verschillende soorten kwaadaardige micro-
organismen
 Zolang dat taaie, verhoornde epitheliale membraan niet wordt
opengereten of te erg vernield zou worden, zou je waarschijnlijk
sneeuwballen kunnen maken van ongezuiverd rioolwater en nog steeds
oké zijn.
 Je vele slijmvliezen bieden ook een handige fysieke barrière.
 Je zult je herinneren dat ze elke holte die uitkomt in de bacteriële buitenwereld
begrenzen, inclusief de ademhalings- spijsverterings- en urinewegen, en
reproductieve holtes.
 Niet alleen je huid en slijmvliezen leveren eenvoudige fysieke
bescherming, ze bevatten ook een aantal flinke chemische wapens.

 Eet je wat twijfelachtige restjes voor de lunch? Maak je geen zorgen, je

maag is letterlijk gevuld met zuur, zodat je waarschijnlijk beschermd
bent.
 Loop je met je gezicht eerst in je collega's nieswolk? Geen zorgen, je
neusholtes kunnen een zakdoek-waardige hoeveelheid plakkerig slijm
bevatten wat helpt virussen tegen te houden voordat ze in je longen
komen.
  je hebt ook bacterie-bevechtende enzymen in je speeksel,
traanoogvocht en peptiden genaamd defensins in je huid en
membranen die helpen om het bacteriën en schimmels onmogelijk te
maken om feest te vieren rond ontstoken of geschaafde huid.

- Wat, het maakt niet uit hoe voorzichtig je bent, je zult krijgen op de een of
andere manier.
- Dus als je de eerste, simpele lijn van defensie voorbij bent, is het tijd om je
tweede lijn van aangeboren interne defensie op te roepen.
- Dit is waar je lichaam strategische manoeuvres gaat gebruiken zoals koorts
opwekken en chemische signalen vrijmaakt, het laten ontstaan van een
ontsteking of andere defensieve tactieken die helpen om de besmettelijke
indringers te identificeren en aan te vallen.

1. Sommige van de eerste afweercellen op het toneel zijn je fagocyten. Hun naam
betekent letterlijk “om te eten,” en net als Pac-Man, jagen ze obsessief op
inbrekers en schrokken ze ze op.
- En ze komen in een paar verschillende soorten voor:
1) Ten eerste heb je neutrofielen, die zijn het meest voorkomende type van
witte bloedcellen. Ze vernietigen zichzelf na het verslinden van een
ziekteverwekker. En, in feite, heb je eigenlijk stapels van hun kleine dode
lichaampjes gezien, want dat is waar pus van is gemaakt.
2) Maar de grotere, sterkere fagocyten zijn de macrofagen. Ze zijn afgeleid
van monocyte witte bloedcellen die uit de bloedstroom zijn gegaan om
weefsels op te eisen en te beschermen. En sommige zijn vrije types die
patrouilleren in weefsels op zoek naar indringers, terwijl anderen een
plaats hebben -- vastzittend aan vezels in specifieke organen, terwijl ze
alles wat verdacht is en langs komt verslinden.
 Dus wanneer een macrofaag in, laten we zeggen, de vinger waarin ik net heb
gesneden tijdens het snijden van een bagel een nieuwe bacterie ziet langskomen,
vangt hij het met behulp van 'tentakels' van cytoplasma en pakt hij het helemaal
in en -- praktisch gezien -- verteert hij de bacterie en spuugt de rest uit.
 En in tegenstelling tot neutrofielen kan hij dit telkens weer opnieuw doen, als een
baas.
3) Maar niet al je afweercellen zijn fagocytische cellen. Je hebt ook cellen met
wat veruit de geweldigste naam van elke cel in het lichaam heeft, namelijk
de natuurlijke killer cellen. Je kan ze NK cellen noemen als je wil, maar
hey, waarom zou je dat doen?
 Hoe dan ook, deze kleine moordenaars patrouilleren in je bloed en lymfe op zoek
naar abnormale cellen en zijn uniek in de manier waarop ze je eigen cellen kunnen
doden wanneer die zijn geïnfecteerd met virussen of kankercellen zijn geworden.
Hoe kunnen ze dat weten?
- Een normale, gezonde cel bevat een speciaal eiwit op het oppervlak, genaamd
MHC1 of major Histocompatibiliteitscomplex. Maar als het geïnfecteerd is, stopt
het met het maken van dat eiwit.
 En als een NK-cel een defecte cel detecteert, kan het de cel niet in een keer
doorslikken als een macrofaag
 het stopt er een enzym in dat apoptose of geprogrammeerde celdood veroorzaakt,
wat best gaaf is.

- Dat zijn een aantal manieren waarop cellen van je aangeboren immuunsysteem
omgaan met hun vijanden, maar hoe weten ze waar ze moeten kijken om te
beginnen? Dus, laten we strategisch praten.
 Oké, laten we zeggen dat je in een bananenfabriek bent, je glijdt over een
bananenschil en je schaaft je knie.
 Je externe defensie is doorbroken en de ziekteverwekkers stromen naar binnen.
 Bananenfabrieken zijn sterk vervuilde plaatsen.
 Nu wil je lichaam de verspreiding van ziekteverwekkers voorkomen, de troep
opruimen en herstellen, zo snel als het maar kan.
 Dus het roept je ontstekingsreactie op.

- Dit is eigenlijk een intern brandalarm, alleen gebruikt het chemicaliën in plaats
van sirenes om de boodschap over te brengen, en in plaats van rook en vuur
merk en voel je roodheid, zwelling, warmte, en pijn opkomen.
 Bijvoorbeeld in het geval van verwonding sturen gespecialiseerde mastcellen in je
bindweefsel histaminemoleculen erop uit.
 En histamine is goed in het oproepen van een leger.
 Het zorgt bijvoorbeeld voor vaatverwijding, wat roodheid en hitte rond
de plek van verwonding creëert.
 Deze dingen zouden je een beetje zorgelijk kunnen maken, maar het zijn eigenlijk
tekenen van genezing -- de verhoogde temperatuur bijvoorbeeld, versnelt de
metaboliek van de cellen zodat ze zichzelf sneller kunnen herstellen.
 Ondertussen verhogen histamine en andere ontstekingsgerichte
chemicaliën de doorstroombaarheid van bloedvaten,hierdoor maken
nabije haarvaten eiwitrijke vloeistoffen vrij.


 Dit veroorzaakt zwelling -- die weer, is eigenlijk een goede zaak is -- want die
gelekte eiwitten helpen het bloed te stollen en korsten te vormen, terwijl het
lymfesysteem de extra vloeistof opzuigt en filtert om het vervolgens schoon te
maken alvorens het terug de bloedbaan in te sturen.
 En natuurlijk, als een snoepje voor haaien trekt de ontstoken knie een groep lokale
fagocyten aan -- die het makkelijker vinden om te ontsnappen uit je nu lekkende
haarvaten -- en lymfocyten die ook vrij stromen, om ziekteverwekkers te helpen
vernietigen en dode cellen op te ruimen.

- Vergeet niet dat tijdens al dit de neutrofielen hun best hebben gedaan, maar ze
waren de eerste lijn die arriveerde dus rond deze tijd beginnen ze af te sterven in
hopen.
- Ze worden geactiveerd wanneer er in de cellen van de gewonde knie chemische
stoffen vrijkomen die leukocytose beginnen -- het vrijkomen van neutrofielen uit
het beenmerg waar ze zijn gemaakt, waarna ze in de bloedbaan belanden.
 Om de neutrofielen naar het beschadigde gebied te lokken, sturen ontstoken
endotheelcellen in de capillairen chemische stoffen erop uit die werken als
thuisbases (homing devices) -- en wanneer de neutrofielen arriveren, klampen ze
zich vast aan de capillaire wanden nabij het letsel, maken ze zich plat en persen ze
zich door de wanden van het bloedvat om aan de slag te gaan
 Je grote monocyten sluiten uiteindelijk de strijd aan en transformeren in hongerige
macrofagen, om de eerste lijn van nu dode neutrofielen te vervangen en eigenlijk
alleen maar de langzame achterblijvende vijanden op te eten en vervolgens het
bloedbad op te ruimen.
 Dit alles werkt aardig goed in de meeste gevallen.
 Maar je hebt misschien wel eens gemerkt dat wanneer je een meer ernstige
verwonding had, of een flink vervelend virus of nare infectie aan het vechten bent,
soms je lokale troepen te maken krijgen met overbelasting van het systeem.
 Als witte bloedcellen en macrofagen meer indringers tegenkomen dan ze kunnen
hebben, maken ze pyrogene chemische stoffen vrij die de hypothalamus tikken en
 wat ervoor zorgt dat je lichaamstemperatuur stijgt.  Ze roepen een koorts op
voor het hele systeem om alles plat te branden.
- Door de resulterende temperatuurstijging verhoogt het metabolisme van je cellen,
zodat ze sneller kunnen herstellen, en het draagt de lever en de milt op om al hun
ijzer en zink vast te houden, zodat die dingen niet kunnen bijdragen aan
bacteriële groei.
- Maar zelfs dan, soms, heel soms kom je erachter dat je tegenover een meer
geduchte vijand staat.
- Dat is wanneer je de specialisten oproept -- je adaptieve immuunsysteem. En om
precies te leren hoe ze je redden, moet je de volgende keer kijken.
- Maar voor nu heb je geleerd dat je immuunsysteem's reacties beginnen met
fysieke barrières zoals huid en slijmvliezen en als dat niet genoeg is, zijn er je
fagocyten – de neutrofielen en macrofagen. Je leerde ook over natural killer cellen
en de ontstekingsreactie, en zag hoe al deze elementen samen jouw lichaam
redden van de ondergang toen je onderuit ging over een bananenschil.

Hoofdstuk 2

Fagocyten

- Fagocyten, inclusief neutrofielen en macrofagen, zijn cellen waarvan de

primaire functie is om microben op te nemen en te vernietigen en om
beschadigde weefsels te verwijderen.
- De functionele reacties van fagocyten bij de afweer van de gastheer bestaan uit
opeenvolgende stappen:
1) rekrutering van de cellen naar de infectieplaatsen,
2) herkenning en activering door microben,
3) opname van de microben door het proces van fagocytose en
vernietiging van opgenomen microben.
 Bovendien communiceren fagocyten met andere cellen door direct contact en door
cytokinen uit te scheiden op manieren die immuunresponsen bevorderen of
reguleren.

Bloedneutrofielen vs monocyten

Overeenkomsten
- beide geproduceerd in het beenmerg
- circuleren in het bloed
- worden gerekruteerd op plaatsen van ontsteking.
- beide actief fagocytisch zijn

Verschillen

- De neutrofielenrespons is sneller en de levensduur van deze cellen is kort, terwijl

monocyten macrofagen in de weefsels worden, lange perioden kunnen leven, en
dus kan de macrofaagrespons langer duren.
- Neutrofielen gebruiken voornamelijk herschikkingen van het cytoskelet en
enzymassemblage om snelle, voorbijgaande reacties op te zetten, terwijl
macrofagen voornamelijk afhankelijk zijn van nieuwe gentranscriptie.
 Deze functies van fagocyten zijn belangrijk bij aangeboren immuniteit, zoals we
zullen bespreken in hoofdstuk 4, en ook in de effectorfase van enkele adaptieve
immuunresponsen, zoals we zullen bespreken in hoofdstuk 10.
Neutrofielen
- Neutrofielen zijn de meest voorkomende populatie van circulerende witte
bloedcellen en het belangrijkste celtype bij acute ontstekingsreacties.
- Neutrofielen circuleren als bolvormige cellen met een diameter van ongeveer 12
tot 15 µm met talrijke vliezige/membranous uitsteeksels.
- De kern is opgedeeld in drie tot vijf verbonden lobben (Fig. 2.1A).
 Vanwege hun nucleaire morfologie worden neutrofielen ook wel
polymorfonucleaire leukocyten (PMN's) genoemd.
 Het cytoplasma bevat twee soorten membraangebonden korrels/granules.
 De meeste van deze korrels, specifieke korrels genoemd, zijn gevuld met
enzymen, zoals lysozym, collagenase en elastase.
 Deze korrels kleuren niet sterk met basische of zure kleurstoffen
(respectievelijk hematoxyline en eosine), die neutrofielen
onderscheiden van twee andere soorten circulerende leukocyten met
cytoplasmatische korrels, basofielen en eosinofielen genaamd.
 De rest van de granules van neutrofielen, azurofiele granules genaamd,
bevatten enzymen en andere microbicide stoffen, waaronder defensines en
cathelicidines, die we in hoofdstuk 4 zullen bespreken.
- Neutrofielen worden geproduceerd in het beenmerg en ontstaan uit voorlopers
die ook aanleiding geven tot mononucleaire fagocyten.
 De productie van neutrofielen wordt gestimuleerd door
granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) en granulocyt-
macrofaagkoloniestimulerende factor (GM-CSF).
- Een volwassen mens produceert meer dan 1 × 10^11 neutrofielen per dag, die
elk enkele uren of dagen in het bloed circuleren.
- Neutrofielen kunnen na het binnendringen van microben snel migreren naar
infectieplaatsen.
- Nadat ze weefsels zijn binnengegaan, functioneren neutrofielen slechts 1 tot 2
dagen en sterven ze vervolgens af.

- De belangrijkste functie van neutrofielen is het fagocyteren van microben, in het

bijzonder geopsoniseerde microben, en producten van necrotische cellen, en deze
vernietigen in fagolysosomen.
- Bovendien produceren neutrofielen granulaatgehaltes en antimicrobiële stoffen die
extracellulaire microben doden, maar ook gezonde weefsels kunnen beschadigen.

Mononucleaire fagocyten

- Het mononucleaire fagocytensysteem omvat circulerende cellen,

monocyten genaamd, die macrofagen worden wanneer ze naar weefsels
migreren, en weefselresidente macrofagen, die voornamelijk zijn afgeleid
van hematopoëtische voorlopers tijdens het leven van de foetus (Fig.
2.2).

Ontwikkeling van monocyten en macrofagen

- Macrofagen zijn wijd verspreid in alle organen en bindweefsel.

 - Bij volwassenen komen cellen van de monocyt-macrofaaglijn voort uit toegewijde
voorlopercellen in het beenmerg, aangedreven door een cytokine genaamd
monocyt (of macrofaag) kolonie-stimulerende factor (M-CSF).
- Deze voorlopers rijpen uit tot monocyten, die het bloed binnendringen en in het
bloed circuleren (zie figuur 2.2), en vervolgens migreren naar weefsels, vooral
tijdens ontstekingsreacties, waar ze verder rijpen tot macrofagen.
- Veel weefsels worden bevolkt met langdurig levende macrofagen die zijn afgeleid
van dooierzak of foetale leverprecursoren tijdens de ontwikkeling van de foetus,
en ze nemen gespecialiseerde fenotypes aan, afhankelijk van het orgaan (zie Fig.
2.2).
- Voorbeelden zijn Kupffer-cellen die de sinusoïden in de lever bekleden, alveolaire
macrofagen in de longen en microgliale cellen in de hersenen.

Subsets van monocyten

- Monocyten hebben een diameter van 10 tot 15 µm en ze hebben boonvormige

kernen en fijn granulair cytoplasma dat lysosomen, fagocytische vacuolen en
cytoskeletfilamenten bevat (Fig. 2.3).
- Monocyten zijn heterogeen en bestaan uit verschillende subsets die te
onderscheiden zijn door celoppervlaktemarkers en functies, maar niet door
morfologie.
- Bij zowel mensen als muizen produceren de meest talrijke monocyten, klassieke
of inflammatoire monocyten genaamd, ontstekingsmediatoren, zijn fagocytisch en
worden snel gerekruteerd naar plaatsen van infectie of weefselschade.
- Deze cellen worden ook in de milt aangetroffen, van waaruit ze in reactie op
systemische ontstekingsprikkels in de bloedsomloop kunnen worden gerekruteerd.
Bij mensen zijn deze monocyten identificeerbaar door hoge expressie van CD14
op het celoppervlak, gebrek aan expressie van CD16 en expressie van de
chemokinereceptor CCR2.
- Bij muizen is de klassieke subset identificeerbaar door hoge expressie van een
molecuul genaamd Ly6 en expressie van CCR2. Het tweede type circulerende
monocyt, niet-klassieke monocyten genaamd, wordt na infectie of letsel in
weefsels gerekruteerd en kan bijdragen aan herstel. Van sommige van deze cellen
is bekend dat ze langs endotheliale oppervlakken kruipen (beschreven als
patrouilleren). Bij mensen vormen niet-klassieke monocyten een minderheid van
bloedmonocyten en worden geïdentificeerd door lage niveaus van CD14 en hoge
niveaus van CD16 en de chemokinereceptor CX3CR1. Bij muizen vertonen ze lage
niveaus van Ly6c. Er bestaat een derde menselijke subset die CD14 en
tussenliggende niveaus van CD16 tot expressie brengt en ontstekingsfuncties
heeft.
Functies van macrofagen
Weefselmacrofagen vervullen verschillende belangrijke functies bij aangeboren en
adaptieve immuniteit.
••
Een belangrijke functie van macrofagen bij de afweer van de gastheer is om microben op
te nemen door het proces van fagocytose en vervolgens om de ingenomen microben te
doden. De mechanismen van fagocytose en doding, die we in hoofdstuk 4 zullen
bespreken, omvatten de vorming van cytoplasmatische membraangebonden organellen
die de microben bevatten, de fusie van deze organellen met lysosomen, de enzymatische
generatie van reactieve zuurstof- en stikstofspecies in het lysosoom. giftig voor microben
en vertering van microbiële eiwitten door proteolytische enzymen.
••
Naast het opnemen van microben, nemen macrofagen necrotische gastheercellen op,
inclusief cellen die in weefsels afsterven als gevolg van de effecten van toxines, trauma
of onderbroken bloedtoevoer, en neutrofielen die afsterven na accumulatie op
infectieplaatsen. Dit maakt deel uit van het opruimproces na infectie of steriel
weefselletsel. Macrofagen herkennen en overspoelen ook apoptotische cellen voordat de
dode cellen hun inhoud kunnen afgeven en ontstekingsreacties kunnen induceren. Door
het hele lichaam en gedurende het hele leven van een individu sterven ongewenste
cellen door apoptose als onderdeel van vele fysiologische processen, zoals ontwikkeling,
groei en vernieuwing van gezonde weefsels, en de dode cellen worden verwijderd door
macrofagen.
••
Macrofagen worden geactiveerd door microbiële stoffen om verschillende verschillende
cytokines uit te scheiden die werken op endotheelcellen die de bloedvaten bekleden om
de rekrutering van meer monocyten en andere leukocyten uit het bloed naar plaatsen
van infecties te versterken, waardoor de beschermende reactie tegen de microben wordt
versterkt. Andere cytokinen werken op leukocyten en stimuleren hun migratie naar
weefselplaatsen van infectie of beschadiging. Enkele belangrijke macrofaag-afgeleide
cytokines worden besproken in Hoofdstuk 4.
••
Macrofagen dienen als antigeenpresenterende cellen (APC's) die fragmenten van
eiwitantigenen vertonen en T-lymfocyten activeren. Deze functie is belangrijk in de
effectorfase van door T-cel gemedieerde immuunresponsen (zie Hoofdstukken 6 en 10).
••
Macrofagen bevorderen het herstel van beschadigde weefsels door de groei van nieuwe
bloedvaten (angiogenese) en de synthese van collageenrijke extracellulaire matrix
(fibrose) te stimuleren. Deze functies worden gemedieerd door cytokinen die worden
uitgescheiden door de macrofagen die op verschillende weefselcellen werken.
Macrofagen reageren doorgaans bijna net zo snel op microben als neutrofielen, maar
macrofagen overleven veel langer op ontstekingsplaatsen. In tegenstelling tot
neutrofielen zijn macrofagen niet terminaal gedifferentieerd en kunnen ze celdeling
ondergaan op een ontstekingsplaats. Daarom zijn macrofagen de dominante
effectorcellen van de latere stadia van de aangeboren immuunrespons, enkele dagen
nadat een infectie is begonnen.
Macrofaagreceptoren en activering
Macrofagen worden geactiveerd om hun functies uit te voeren door veel verschillende
soorten microbiële moleculen te herkennen, evenals gastheermoleculen die worden
geproduceerd als reactie op infecties en letsel. Deze verschillende activerende moleculen
binden zich aan specifieke signaalreceptoren op het oppervlak van of in de macrofaag.
Voorbeelden van deze receptoren zijn de Toll-like receptors (TLR's), die belangrijk zijn bij
aangeboren immuniteit en die in hoofdstuk 4 in detail zullen worden besproken.
Macrofagen worden ook geactiveerd wanneer andere plasmamembraanreceptoren
opsoninen op het oppervlak van microben binden. Opsonins zijn stoffen die deeltjes
omhullen en ze taggen voor ph agocytose. Voorbeelden van opsoninereceptoren zijn
complementreceptoren, die fragmenten van complementeiwitten binden die aan
microbiële oppervlakken vastzitten, en immunoglobuline G (IgG) Fc-receptoren, die
binden aan het ene uiteinde van IgG-antilichaammoleculen waaraan al microben zijn
gebonden aan het andere uiteinde, besproken in hoofdstuk 13. Bij adaptieve immuniteit
worden macrofagen geactiveerd door uitgescheiden cytokines en door membraaneiwitten
op T-lymfocyten, die we zullen bespreken in Hoofdstuk 10.

Subsets van macrofagen

- Macrofagen kunnen verschillende functionele vermogens verwerven, afhankelijk
van de soorten activerende stimuli waaraan ze worden blootgesteld.
- Het duidelijkste voorbeeld hiervan is de reactie van macrofagen op verschillende
cytokines gemaakt door subsets van T-cellen.
- Sommige van deze cytokinen activeren macrofagen om efficiënt microben te
doden, klassieke activering genoemd, en deze cellen worden M1-macrofagen
genoemd.
- Andere cytokinen activeren macrofagen om de hermodellering en het herstel van
weefsel te bevorderen, alternatieve activering genoemd, en deze cellen worden
M2-macrofagen genoemd.
 - Deze verschillende activeringsroutes en de betrokken cytokines worden besproken
in Hoofdstuk 10.
- De relatie tussen subsets van bloedmonocyten, zoals eerder besproken, en
subsets van macrofagen is niet goed begrepen, maar klassieke (inflammatoire)
monocyten en M1-macrofagen delen functionele eigenschappen.
- Macrofagen kunnen ook verschillende morfologische vormen aannemen na
activering door externe stimuli, zoals microben.
- Sommige ontwikkelen een overvloedig cytoplasma en worden epithelioïde cellen
genoemd vanwege hun gelijkenis met epitheelcellen van de huid.
- Geactiveerde macrofagen kunnen samensmelten tot meerkernige reuzencellen,
wat vaak voorkomt bij bepaalde soorten microbiële infecties, zoals bij
mycobacteriën, en als reactie op onverteerbare vreemde lichamen.

Dendritische cellen (DC's)

DC's zijn weefselbewonende en circulerende cellen die de aanwezigheid van microben
waarnemen en aangeboren immuunafweerreacties initiëren en microbiële eiwitten
vangen voor weergave aan T-cellen om adaptieve immuunresponsen te initiëren. Deze
functies van DC's plaatsen ze in een unieke positie in het immuunsysteem en dienen als
schildwachten van infectie die de snelle aangeboren reactie beginnen, maar ook
aangeboren reacties koppelen aan de ontwikkeling van adaptieve immuunresponsen. De
rol van DCs bij aangeboren en adaptieve immuniteit is mogelijk vanwege verschillende
belangrijke kenmerken van deze cellen. DC's brengen TLR's en andere receptoren tot
expressie die microbiële moleculen herkennen, en ze reageren op microben door
cytokines uit te scheiden die aangeboren cellen op de infectieplaatsen rekruteren en
activeren. DC's zijn ook buitengewoon efficiënt in het vangen van eiwitantigenen van
microben, het afbreken van deze antigenen en het tonen van delen van deze antigenen
voor herkenning door T-cellen. De aangeboren immuunrespons versterkt dit
antigeenpresenterende vermogen van DCs, en dit is een belangrijk mechanisme
waardoor aangeboren immuniteit adaptieve immuunresponsen bevordert. We zullen de
rol van DC's als mediators van aangeboren immuniteit en als APC's bespreken in
respectievelijk hoofdstuk 4 en 6. Hier zullen we de algemene eigenschappen van DC's
introduceren.
Ontwikkeling van dendritische cellen
DC's hebben lange vliezige projecties en fagocytische vermogens en zijn wijd verspreid in
lymfoïde weefsels, mucosaal epitheel en orgaanparenchym (Fig. 2.4). De meeste DC's
maken deel uit van de myeloïde lijn van hematopoëtische cellen en komen voort uit een
precursor die ook kan differentiëren tot monocyten (Fig. 2.5). De rijping van DCs is
afhankelijk van een cytokine genaamd Flt3-ligand, dat zich bindt aan de Flt3-
tyrosinekinasereceptor op de voorlopercellen. Langerhans-cellen, een type DC dat in de
epitheellaag van de huid wordt aangetroffen, ontwikkelen zich vroeg tijdens de
ontwikkeling van het organisme uit embryonale precursoren in de dooierzak of de lever
van de foetus en gaan voor de geboorte in de huid wonen. Alle DC's brengen zowel
klasse I als klasse II major histocompatibility complex (MHC) -moleculen tot expressie,
die essentieel zijn voor de presentatie van antigenen aan respectievelijk CD8 + en CD4 +
T-cellen.
Subsets van dendritische cellen
Er zijn twee belangrijke populaties van DC's die verschillen in hun fenotypische
eigenschappen en belangrijkste functies (tabel 2.3). De functies van deze subsets
weerspiegelen hun activiteiten (bijv. Soorten uitgescheiden cytokines), evenals hun
locaties.
••
Klassieke DC's (ook wel conventionele DC's genoemd) zijn het belangrijkste type DC dat
betrokken is bij het vangen van eiwitantigenen van microben die via epitheel
binnenkomen en de antigenen aan T-cellen presenteren. Ze werden voor het eerst
geïdentificeerd door hun morfologie en het vermogen om sterke T-celresponsen te
stimuleren en zijn de meest talrijke DC-subset in epitheel en lymfoïde organen. De
meeste zijn afgeleid van myeloïde voorlopers, die vanuit het beenmerg migreren om
plaatselijk te differentiëren tot residente DCs in lymfoïde en niet-lymfoïde weefsels. Net
als bij weefselmacrofagen, nemen ze constant monsters van de omgeving waarin ze zich
bevinden. In de darm lijken DC's bijvoorbeeld processen uit te zenden die de
epitheelcellen doorkruisen en in het lumen projecteren, waar ze kunnen functioneren om
luminale antigenen op te vangen. Langerhans-cellen in de epidermis vervullen een
vergelijkbare rol als andere klassieke DC's.
Klassieke DC's kunnen verder worden onderverdeeld in twee grote subsets (zie figuur 2.4
en tabel 2.3). Alle klassieke DC's drukken klasse II MHC en CD11c uit, maar t De subsets
kunnen worden geïdentificeerd door extra markeringen. De meest talrijke (belangrijkste)
subset, die zich onderscheidt door hoge expressie van BDCA-1 / CD1c bij mensen of het
CD11b-integrine bij muizen, en de transcriptiefactor IRF4, is het krachtigst in het
aansturen van CD4 + T-celresponsen. De andere subgroep, geïdentificeerd door
expressie van BDCA-3 bij mensen of, bij muizen, CD8 in lymfoïde weefsels of het CD103-
integrine in perifere weefsels, en de transcriptiefactor IRF8, is gespecialiseerd om
antigenen aan CD8 + T-cellen te presenteren en hun differentiatie te stimuleren. in
CTL's. Sommige klassieke DC's die in weefsels worden aangetroffen, kunnen afkomstig
zijn van gerekruteerde bloedmonocyten, vooral in situaties van ontsteking.
••
Plasmacytoïde DC's produceren het antivirale cytokine type I interferon (IFN) als reactie
op virussen en kunnen door bloed overgedragen microben vangen en hun antigenen naar
de milt dragen voor presentatie aan T-cellen. Deze DC's zijn genoemd omdat ze na
activering morfologisch op plasmacellen beginnen te lijken. Ze ontwikkelen zich in het
beenmerg uit een precursor die ook aanleiding geeft tot klassieke DC's en worden in het
bloed en in kleine aantallen in lymfoïde organen aangetroffen. Plasmacytoïde DCs zijn de
belangrijkste producenten van cytokinen in het lichaam, type I interferonen (IFNs)
genaamd, die krachtige antivirale activiteiten hebben en een belangrijke rol spelen in de
aangeboren afweer van de gastheer tegen virussen (zie Hoofdstuk 4).
Een andere populatie van cellen, folliculaire dendritische cellen (FDC's) genaamd, heeft
een dendritische morfologie maar is niet gerelateerd aan de eerder besproken DC's. Ze
zijn niet afgeleid van beenmergprecursoren en presenteren geen eiwitantigenen aan T-
cellen, maar zijn eerder betrokken bij B-celactivering in lymfoïde organen (zie Hoofdstuk
12).

b) De drie celtypen in onderstaande figuur zijn in staat tot fagocytose: macrofaag,

dendritische cel en neutrofiel. Zet de juiste naam bij de juiste fagocyt.

www.medical-labs.net

c) Welke van de volgende functies/eigenschappen horen bij welke van de fagocyten uit
de vorige vraag? Maak een lijstje met functies/eigenschappen voor elke fagocyt.
Sommige functies/eigenschappen h oren bij meerdere fagocyten.

1. als eerste gerekruteerd indien invasie van pathogenen en/of weefselschade

 2. uitscheiden van cytokines die fagocyten aantrekken naar het beschadigde
weefsel/de plek van infectie
3. uitscheiden van cytokines die zorgen voor activatie van het bloedvat-endotheel
4. opruimen van pathogenen/dode cellen d.m.v. lysosomale enzymen
5. presenteren van opgenomen materiaal aan lymfocyten in de lymfeklieren
6. activatie van T-lymfocyten
7. circuleren in het bloed
8. migreren naar het weefsel bij infectie
9. zitten ook in het weefsel als er geen infectie is

Omcirkel in elk van de drie lijstje de voornaamste functie(s) van die fagocyt.

d) Op onderstaande figuur zijn PRRs te zien in en op de verschillende typen fagocyten.

Lees over PRRs in hoofdstuk 4 paragraaf ‘Recognition of microbes and damaged self
by the innate immune system’ (p. 59 – 62). Verdere informatie over de verschillende
PRRs op p. 63-72.
- Waar staat PRR voor?
- Zoek voor tenminste vijf verschillende PRRs uit de figuur op wat de functie ervan
is. (N.B. intracellulaire routes (“pathways”) mag je buiten beschouwing laten.)

e) Hoe worden pathogenen door fagocyten gedood? Gebruik de paragraaf ‘Ingestion

and killing of microbes by activated phagocytes’ in hoofdstuk 4 als bron (p. 87 - 88).

f) Behalve doden van een pathogeen, hebben fagocyten ook andere functies nadat ze
geactiveerd zijn. Die functies voeren ze onder andere uit door het uitscheiden van
pro-inflammatoire cytokines, zoals TNF, IL-1 en IL-6. Gebruik paragraaf 'The major
proinflammatory cytokines of innate immunity’ in hoofdstuk 4 (p. 82 – 85) om
onderstaande vragen te beantwoorden.

- Door welke cellen worden deze cytokines geproduceerd?

- Welke van onderstaande functies horen bij welke cytokine?

- Activatie van het endotheel

- Activatie van neutrofielen
- Koorts
 - Apoptose
- Productie van acute fase eiwitten door de lever
- Proliferatie van B cellen

g) Als er geen sprake is van een infectie, maar alleen van weefselschade, hoe worden
de fagocyten dan geactiveerd?

h) Wat is in het geval van weefselschade de functie van fagocyten?

4. Endotheel-activatie leidt tot ontsteking

a) Al in de Romeinse tijd zijn de klassieke symptomen van een ontsteking beschreven.

Wat zijn de Nederlandse benamingen voor deze vijf symptomen?

b) Beschrijf voor elk kenmerk kort waardoor het veroorzaakt wordt.

Activatie van het bloedvat-endotheel speelt bij een groot deel van de ontstekings-
symptomen een belangrijke rol.

c) Hoe wordt het endotheel geactiveerd? Welke rol spelen mestcellen hierbij?

Hieronder in de figuur is een geactiveerd stuk endotheel te zien.

d) Wat is/zijn het/de verschil(len) met niet-geactiveerd endotheel?

(Hoofdstuk 3, paragraaf ‘Adhesion molecules on leukocytes and endothelial cells

involved in leukocyte recruitment’, Abbas et al.)
www.bloodjournal.org

e) Welke celtypen gaan een interactie aan met het geactiveerde endotheel? Hoe
gebeurt deze interactie?

(Hoofdstuk 3, paragrafen ‘leukocyte-endothelial interactions and leukocyte recruitment

into tissues’ en ‘migration of neutrophils and monocytes to sites of infection or tissue
injury’, Abbas et al.)

f) Hoe verlaten deze cellen vervolgens het bloedvat?

g) Wat doen deze cellen nadat ze vanuit het bloedvat in het weefsel terecht zijn
gekomen?

In deze video zie je het proces wat je net beschreven hebt in het echt gebeuren (eerst
animatie, daarna echte beelden): https://www.youtube.com/watch?v=LamIRIcvnB4
5. Complement

Naast cellen, treedt er ook veel plasma uit het bloedvat het weefsel in. In het plasma
bevinden zich onder andere belangrijke ontstekingsmediatoren die onderdeel zijn van het
complementsysteem.

Deze video geeft een kort overzicht van de verschillende activatieroutes van het
complementsysteem en de rol van het complementsysteem in de afweer:
https://www.bing.com/videos/search?
q=complementsysteem&&view=detail&mid=6DC4FEC9BC6C0EB2AE4D6DC4FEC9BC6C0E
B2AE4D&rvsmid=5E645450CFE2D74F755B5E645450CFE2D74F755B&FORM=VDRVRV
Gebruik ook de paragraaf ‘The complement system’ in hoofdstuk 4 als bron.

Als je nog meer wilt weten over de verschillende componenten van het complement-
systeem kijk en luister dan naar:
https://www.bing.com/videos/search?
q=complementsysteem&&view=detail&mid=5E645450CFE2D74F755B5E645450CFE2D74
F755B&&FORM=VRDGAR
(N.B. in deze video wordt de rol van C3b bij de fagocytose niet helemaal juist uitgelegd)
Zie ook hoofdstuk ‘The complement system’ in hoofdstuk 13 (fig. 13.6 en 13.17).

a) Op welke drie manieren kan het complementsysteem geactiveerd worden?

b) Wat zijn de drie belangrijke gevolgen (effecten) van complement-activatie en welke

componenten van het complementsysteem zijn daarbij betrokken?

6. Ontsteking vs infectie

Wat is het verschil tussen een infectie en een ontsteking?