Professional Documents
Culture Documents
Prediksi Kinetika Transpor Transdermal Propranolol HCL Dengan Program Winsaam
Prediksi Kinetika Transpor Transdermal Propranolol HCL Dengan Program Winsaam
WinSAAM
1
Fakultas Farmasi Universitas Katolik Widya Mandala Jl. Dinoyo 42 – 44 Surabaya 60265 Indonesia (luciahendriati@gmail.com)
2
Fakultas Farmasi Universitas Gajah Mada Sekip Utara Yogyakarta 55281, Indonesia
Abstract
Transdermal transport was an alternate to propranolol HCl delivery to overcome the low
bioavailability by oral route. Kinetics of transdermal transport can be predicted by model base on
compartement theory. The aim of this research was to know kinetics of propranolol HCl transdermal
transport with the present of enhancer oleic acid, propylene glycol and iontophoretics.
Propranolol HCl transdermal transport was examined through the hairless rat as membrane on
the vertical diffusion cell in the in vitro permeation. Enhancement methode used was oleic acid in
propylene glycol and iontophoretics at varying concentrations. The donor phase contained 5 mg/ml
propranolol HCl in citrate buffer, and the acceptor phase contained phosphate buffer saline at pH 7,4.
Results of propranolol HCl transdermal transport analyzed by WinSAAM software. Parameters of
transdermal transport were the rate of mass transfer from donor compartement to skin (Ka), available
dose to transport (AD), and the rate of mass transfer from skin to acceptor compartement (K R).
The results indicated that propranolol HCl transdermal transport with the present of enhancer can
be explained by three compartement model and first order kinetics. Theoretically, value of AD influenced
by oleic acid, interaction of oleic acid-iontophoretics and interaction of propylene glycol-iontophoretics.
Value of Ka influenced by iontophoretics and interaction of oleic acid-propylene glycol-iontophoretics.
Value of KR influenced by iontophoretics.
Propranolol HCl pada penggunaan per dan dapat memperpanjang durasi pengobatan.
oral mengalami efek lintas pertama hepatik Penggunaan pemacu transpor, baik
sehingga memiliki bioavailabilitas yang relatif secara kimiawi maupun fisis, diharapkan
rendah yaitu 15 – 23%. Selain itu propranolol meningkatkan jumlah bahan obat yang dapat
HCl memiliki waktu paruh eliminasi singkat dihantarkan. Sebagai pemacu transpor kimiawi
yaitu 3 – 4 jam, sehingga membutuhkan dapat digunakan asam oleat dan propilen glikol,
frekuensi pemberian dosis yang cukup tinggi sedangkan pemacu transpor fisis digunakan
(Rao dkk, 2003; Namdeo dan Jain, 2002). Rute iontophoresis. Asam oleat mempengaruhi
pemberian alternatif adalah melalui sediaan domain lipid stratum korneum dan
1
fungsi barier kulit melalui interaksi dengan Untuk memperbaiki keterbatasan
protein pada stratum korneum. Iontoforesis akan metode lag time dalam menganalisis permeasi
tertranspor dari kompartemen donor dengan berdasarkan teori kompartemen yang memiliki
dorongan energi listrik (Moolgard, 1993). beberapa keuntungan. Pertama, data dapat
Kombinasi antara asam oleat, propilen glikol dianalisa berdasarkan data fluks untuk
dan iontoforesis ini bekerja dengan mekanisme mengetahui parameter lain. Kedua, keseluruhan
yang berbeda dan dapat meningkatkan transpor titik data dianalisis tanpa harus mengeluarkan
propranolol HCl beberapa titik data seperti pada metode lag time.
vitro pada umumnya menggunakan metode lag fluks sebagai fungsi dari waktu. Hal ini dapat
time dengan parameter yang digunakan digunakan untuk memprediksikan fluks tunak,
misalnya fluks tunak dan lag time. Metode ini meskipun bila fluks tunak tidak dicapai selama
beberapa data tidak termasuk daerah linear Penggunaan pemacu transpor akan
kurva jumlah kumulatif tertranspor versus meningkatkan jumlah propranolol HCl yang
waktu. Kedua, daerah linear kurva jumlah tertranspor dari kompartemen donor menuju
kumulatif tertranspor versus waktu tidak selalu membran kulit, sehingga akan mengubah
merefleksikan kondisi tunak proses transpor. kinetika transpor propranolol HCl dibandingkan
Metode lain yang dapat digunakan adalah dengan difusi pasif. Kinetika transpor tersebut
evaluasi berdasarkan fluks maksimum yang dapat dijelaskan dengan model kompartemen.
dicapai. Selain itu juga pernah dilaporkan Untuk menentukan model terbaik yang dapat
yaitu ketidakmampuan mendeskripsikan perbandingan antara dua model yaitu model dua
perubahan gradual dalam kecepatan transpor. kompartemen dengan kinetika orde nol dan
Hal ini penting khususnya bila akan model kedua adalah model tiga kompartemen
2
Model dua kompartemen disajikan menggambarkan potensi obat tertranspor adalah
terabsorbsi dari kompartemen donor ke kulit menggambarkan kecepatan transfer massa dari
mengikuti orde nol. Obat tertranspor dengan kulit ke kompartemen aseptor adalah KR.
kecepatan yang relatif kecil sehingga kadar obat Parameter Ka pada model tiga kompartemen
dalam kompartemen donor dapat dianggap menjadi faktor penentu dalam proses transfer
konstan. Kecepatan absorbsi dari kompartemen massa, selain parameter AD dan KR.
donor menuju kulit ini tidak mempengaruhi Kondisi yang dapat mempengaruhi
proses kecepatan transfer massa secara kecepatan transpor dari kompartemen donor
signifikan. Parameter yang juga berpengaruh tersebut antara lain disebabkan adanya pemacu
dalam model dua kompartemen ini adalah transpor. Keberadaan pemacu transpor akan
potensi obat tertranspor (Available Dose atau mengubah profil transpor propranolol HCl
AD) dan kecepatan pelepasan obat dari kulit ke dibandingkan dengan tanpa pemacu transpor.
obat terabsorbsi dari kompartemen donor ke Gambar 1. Skema transfer massa model dua
kompartemen
kulit mengikuti orde pertama. Obat tertranspor
3
dan intensitas arus iontoforesis terhadap Pelaksanaan penelitian
Alat dan Bahan galur Wistar dengan usia sekitar 4 bulan dengan
alat yang digunakan dalam penelitian berat 250 – 300 g yang telah dicukur rambutnya
ini adalah neraca elektrik (Sartorius Basic), sel dengan menggunakan gunting. Kulit yang telah
difusi tipe vertikal (Departemen Teknik Fisika dicukur disimpan pada suhu -20oC sampai akan
untuk iontoforesis (Leiden Amsterdam Center Praperlakuan kulit tikus dengan pemacu
meter (Methrom 620), spektrofotometer UV pemacu transpor kimia yaitu asam oleat dalam
Bahan yang digunakan dalam sesuai tabel 1 dilakukan selama 3 jam pada sel
penelitian ini adalah propranolol HCl derajat difusi. Kompartemen donor berisi campuran
farmasi dengan tingkat kemurnian 98% pemacu transpor kimia sesuai formula yang
(diperoleh dari PT. Dexa Medica), propilen ditetapkan sebanyak 3 ml dan kompartemen
glikol derajat analisa (E.Merck), asam oleat aseptor berisi larutan dapar fosfat pH 7,4.
derajat analisa (E.Merck), aqua untuk injeksi Praperlakuan dilakukan satu hari sebelum
(Otsuka), natrium dihidrogen fosfat monohidrat penentuan penetrasi propranolol HCl dilakukan.
derajat analisa (E.Merck), dinatrium Kulit tikus yang telah mengalami praperlakuan
hidrogenfosfat derajat analisa (E.Merck), disimpan dalam lemari es suhu -4oC selama 24
natrium klorida derajat analisa (E.Merck), asam jam. Sebelum digunakan kulit tikus direndam
sitrat derajat analisa (E.Merck), kalium klorida terlebih dahulu dalam larutan dapar fosfat
derajat analisa (E.Merck), asam klorida derajat isotonis pH 7,4 selama 1 jam.
(E.Merck), membran kulit tikus dari tikus jantan Seluruh eksperimen menggunakan elektrode
galur Wistar berusia 3-4 bulan (Fakultas Ag-AgCl. Elektrode AgCl sebagai katode dan
4
percobaan, elektrode AgCl diregenerasi dan Ag Kondisi Praperlakuan Perlakuan
uji Asam Propilen Iontoforesis
dibersihkan secara mekanis. Katoda
oleat glikol (mA/cm2)
dihubungkan dengan kutub negatif, sedangkan
(%) (%)
anoda dihubungkan dengan kutub positif dari (1) 1 5 0,050
a 10 5 0,050
iontoforesis.
b 1 20 0,050
Uji penetrasi secara in vitro ab 10 20 0,050
5
Hasil uji penetrasi propranolol HCl beberapa visual terhadap prediksi model dan data
Q pred (ug/cm2)…..
250 250
200 200
150 150
50 50
0 0
0 100 200 300 400 0 100 200 300 400
Q obs (ug/cm2) Qobs (ug/cm2)
WinSAAM.
Formula b Formula ab
400
450
= orde nol
Q(ug/cm2).....
= orde nol
350 = orde satu 400 = orde satu
450
Q pred (ug/cm2)…..
300 350
Q pred (ug/cm2).....
250 300
250
200
400 150
200
150
100
100
50
50
350 0
0 100 200 300 400
0
0 100 200 300 400
Q obs (ug/cm2) Q obs (ug/cm2)
Q pred (ug/cm2)......
300
Q pred (ug/cm2).....
350
250 300
200 250
200 150
200
150
100
100
50 50
150 0
0 100 200 300 400
0
0 100 200 300 400 500
Qobs (ug/cm2) Q obs (ug/cm2)
100
50
Formula bc Formula abc
400 400
0 350
= orde nol
= orde satu 350
= orde nol
= orde satu
Q pred (ug/cm2).....
250 250
200 200
150 150
100 100
0
50
6
justru tersebar dan tidak mendekati harga Q pred. Berdasarkan hasil pengujian evaluasi
Pada aplikasi orde pertama, Qobs memiliki harga berbasis grafik dan statistik tersebut, kesesuaian
yang lebih mendekati Qpred. model terbaik yang terpilih adalah model tiga
(2) untuk mengetahui seberapa besar deviasi propranolol HCl tertranspor (AD) dengan
antara Qobs dan Qpred. Hasil analisa chi-square kecepatan mengikuti orde satu akan terabsorbsi
Tabel 2. Hasil uji 2 antara Qobs dan Qpred kompartemen kulit, kemudian kulit melepaskan
Kinetika Kinetika sejumlah obat dengan kecepatan tertentu (K R)
Kondisi uji orde nol orde satu
-1 75,55 2,16 masuk dalam kompartemen aseptor. Selanjutnya
a 47,44 9,53
dilakukan perhitungan derivasi data menjadi
b 32,39 1,90
ab 26,99 6,28 parameter Ka, AD, dan KR.
c 56,82 8,12
ac 47,01 6,53 3. Parameter transpor transdermal
bc 222,10 4,80
abc 72,81 3,07 propranolol HCl
7
Berdasarkan perhitungan anava desain selain melalui folikel rambut. Penelitian oleh
faktorial (P<0,05) diketahui bahwa iontoforesis Choi dkk (1999) memberikan hasil serupa.
dan interaksi antara asam oleat-propilen glikol- Praperlakuan dengan asam oleat dalam propilen
iontoforesis memberikan efek yang signifikan glikol diikuti dengan iontoforesis meningkatkan
terhadap respon Ka. Iontoforesis menjadi faktor penetrasi insulin secara transdermal
yang paling berperan dalam penghantaran obat dibandingkan dengan penggunaan iontoforesis
memiliki nilai pKa 7,42 dalam kompartemen Sedangkan untuk parameter potensi
donor pH 5 berada dalam bentuk terionisasi obat tertranspor (AD), berdasarkan perhitungan
(99,8%). Kondisi ini menguntungkan untuk anava (p<0,5) diketahui asam oleat, interaksi
proses iontoforesis karena semakin banyak antara asam oleat-iontoforesis dan interaksi
bergerak dari anoda menuju katoda melalui efek yang signifikan terhadap AD.
pada pori sehingga meningkatkan jumlah obat perubahan bagian polar bilayer lipid sehingga
tertranspor melalui membran kulit. Selain itu meningkatkan transpor propranolol HCl
arus dalam jumlah yang cukup besar dapat (Trommer dan Neubert, 2006). Hal ini sejalan
membentuk artificial shunt sebagaimana lipid dengan penelitian sebelumnya oleh Jiang dkk
stratum korneum mengalami perubahan untuk (2000) yang menyebutkan masuknya asam oleat
Kombinasi antara asam oleat, propilen konsentrasi dan lamanya paparan. Beberapa
glikol dengan iontoforesis juga memberikan penelitian dengan menggunakan DSC untuk
efek sinergis terhadap Ka. Praperlakuan dengan mengukur suhu fase transisi, FT-IR,
menggunakan asam oleat dan propilen glikol spektroskopi Raman dan difraksi sinar X
menyebabkan jalur interseluler lebih mudah mengindikasikan bahwa asam oleat dalam
dilalui karena ekstraksi lipid bilayer. Hal ini domain lipid membentuk semacam pori yang
diduga akan memberikan tambahan jalur menyebabkan molekul polar lebih mudah
8
Penggunaan asam oleat dan propilen menyebabkan harga KR antar formula tidak
kosolven propilen glikol, sehingga efek asam Transpor propranolol HCl dengan
oleat menjadi lebih besar. Hal ini sejalan dengan keberadaan pemacu transpor asam oleat,
penelitian yang dilakukan oleh Jiang dkk (2000) propilen glikol dan iontoforesis dapat dijelaskan
yang menyatakan penggunaan propilen glikol melalui model tiga kompartemen dengan
perubahan struktur lamela lipid stratum Secara teoritis, potensi obat yang
korneum secara bermakna. Di sisi lain, tertranspor (AD) dipengaruhi asam oleat,
penggunaan asam oleat saja menyebabkan interaksi antara asam oleat-iontoforesis dan
membran lipid tetap terjaga, sehingga Parameter kecepatan transfer massa dari
menghasilkan pengaruh yang minimal terhadap kompartemen donor ke kulit (Ka) dipengaruhi
permeabilitas barier. Hal ini menunjukkan iontoforesis dan interaksi antara asam oleat-
berpengaruh pada transpor bahan obat. kecepatan transfer massa dari kulit ke
9
Hairless Mouse Stratum Corneum,
J. Invest. Dermatol 114, 64 – 70
Miller, J.C., and J.N. Miller, Statistika untuk
Kimia Analitik, diterjemahkan
oleh Suroso, Penerbit ITB,
Bandung, 120 - 124
Monteiro-Rivere, N. A., 1991, Identification of
the Pathway of Transdermal
Iontophoretic Delivery :
Ultrastructure Studies using
Mercuric Chloride in vivo in Pigs,
Pharm. Res., 8, S141
Moolgaard, B., 1993, Synergistic Effect in
Percutaneous Enhancement in
Walters, K.A., Hadgraff, J (ed)
Pharmaceutical Skin Penetration
Enhancement, Marcel Dekker,
New York, 229 – 239
Namdeo, A., and N.K. Jain, 2002, Liquid
Crystalline Pharmacogel based
Enhanced Transdermal Delivery
of Propranolol Hydrochloride,
Int. J. Pharm 82, 223 – 236
Nugroho, A.K., O. Della-Pasqua, M. Danhof,
and J.A. Bouwstra, 2004,
Compartemental Modeling of
Transdermal Iontophoretic
Transport : in vitro Model
Derivation and Application,
Pharm. Res., 21 : 1974 – 1984
Rao, P.R., M.N. Reddya, S. Ramakrishna, and
P.V. Diwana, 2003, Comparative
in vivo Evaluation Of Propranolol
Hydrochloride After Oral and
Transdermal Administration in
Rabbits. Eur J Pharm Biopharm
56. 81 – 85
Trommer, H. and Neubert, R.H.H, 2006,
Overcoming the Stratum Corneum
: The Modulation of Skin
Penetration, Skin Pharmacol
Physiol ,19: 106-121
10