TEMAT: Ogólne podstawy farmakologii.

Farmakologia:
 nauka o aspektach biochemicznych i fizjologicznych działania leku;
 zajmuje się losami leku w organizmie: procesami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu, wydalania, toksycznością oraz swoistymi
mechanizmami działania leku;
 głównymi działami farmakologii są:
 farmakokinetyka
 farmakodynamika

Farmakokinetyka:
 nauka badająca szybkość procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania leku z organizmu;
 wyniki jej badań są podstawą ustalenia racjonalnego sposobu dawkowania leku;

L – liberation – uwalnianie
A – absorption – wchłanianie
D – distribution – dystrybucja
M – metabolism – metabolizm
E – excretion – wydalanie

M+E elimination (eliminacja)

Farmakodynamika:
 nauka o biochemicznym i fizjologicznym działaniu leków na organizm i jego poszczególne narządy oraz o mechanizmach tego działania;

Farmakokinetyka:

1) transport leku
 ruch cząsteczek leku w organizmie wpływa na procesy wchłaniania, dystrybucji i wydalania;
 leki muszą przechodzić przez błonę komórkową, aby na drodze dyfuzji prostej, ułatwionej (przenośnikowej), przesączania, transportu aktywnego
lub pinocytozy;
 ściana komórkowa będąca strukturą lipidową może stanowić przeszkodę dla niektórych leków;

a) dyfuzja bierna (nie ma nośnika):

 większość związków przechodzi do komórki przez błony lipidowe zasadą dyfuzji, jako cząsteczki niezjonizowane;
 czynnikami zmieniającymi przemieszczanie się cząsteczki przez błonę są:
 wielkość cząsteczki i jej ładunek;
 współczynnik podziału tłuszcz-woda;
 gradient (różnica) stężeń po obu stronach błon;

Dyfuzja prosta:
 im większa różnica stężeń, tym większa szybkość wchłaniania;
 im większa powierzchnia wchłaniania, tym szybszy przepływ leku;
 słaba dyfuzja jest wprost proporcjonalna do temperatury, a odwrotnie proporcionalna do wielkości cząsteczki;
 im większy współczynnik podziału tłuszcz-woda, tym szybszy przepływ leku;
 w dyfuzji prostej cząsteczki leku przechodzą w transporcie lipidowym jako bez ładunku;

Przesączanie:
1
 woda, jony i niektóre cząsteczki o małym ciężarze cząsteczkowym mogą przechodzić przez błony, sugerując tym samym istnienie kanałów lub
porów;
 naczynia włosowate niektórych łożysk naczyniowych (np. nerki) mają duże pory umożliwiające przechodzenie tak dużych cząsteczek jak np.
białka;

b) dyfuzja ułatwiona (transport przenośnikowy ułatwiony) z udziałem wielocząsteczkowego nośnika:

Cechy dyfuzji ułatwionej:

 wysycenie;
 swoistość (tylko a, a nie b lub na odwrót);
 bez udziału energii;
 zgodnie z gradientem stężeń (od większego stężenia do mniejszego);

 wysycenie: zwiększenie stężenia przyspiesza szybkość transportu tylko do pewnych granic;

 po przekroczeniu pewnej wielkości, szybkość osiąga maksymalną wartość, której nie można przeskoczyć;
 nie wymaga zużytkowania energii;
 nie może odbywać się przeciwko gradientowi stężeń;

c) transport aktywny
 wymaga odpowiedniego systemu przenośnikowego;
 ulega wysyceniu;
 jest wybiórczy względem budowy chemicznej;
 wymaga dostarczenia energii;
 odbywa się wbrew gradientowi stężeń;

d) pinocytoza:
 za pinocytozę odpowiadają wakuole, obecne w niektórych komórkach;

2) dostępność biologiczna:
 względna szybkość i stopień przechodzenia leku do krążenia ogólnego;
 ważna przy doustnym podawaniu leku;

Czynniki wpływające:
 rozpuszczalność w treści żołądka;
 pożywienie;
 wielkość tabletki;
 postać fizyczna i technologia produkcji;

3) wchłanianie:
 szybkość z jaką lek opuszcza miejsce podania i stopień z jakim ten proces zachodzi;
 wchłanianie leku przez błony śluzowe przewodu pokarmowego lub przez ściany naczyń włosowatych zależy od właściwości fizycznych i
chemicznych leku;

Drogi podania:
 przez przewód pokarmowy (doustne, czopki);
 omijając przewód pokarmowy (działanie miejscowe lub dożylne, szybkość działania);

2
Przez przewód pokarmowy:
 doustnie
 pod język (np. nitrogliceryna) – wchłania się szybciej niż podana doustnie;
 przez śluzówkę policzka – bardzo dobre unaczynienie i leki wchłaniają się
szybciej, w I fazie omijają wątrobę;
 zgłębnikiem do żołądka (np. u nieprzytomnych)
 doodbytniczo (duże naczynia, szybko się wchłania, działa na cały organizm;

Zalety:
 bezpieczna droga podania;
 leki powoli przedostają Siudo układu krążenia, nie osiąga szybko dużego stężenia, mniejsze zagrożenie toksycznością i objawami
niepożądanymi;
 wygodny sposób podania;

Wady:
 zmienna szybkość wchłaniania;
 możliwe podrażnienie śluzówki;
 nie ma pewności stosowania się pacjenta do zaleceń lekarskich;
 może wystąpić „efekt pierwszego przejścia”, czyli:
 nasilony metabolizm wątrobowy po podaniu doustnym przed dotarciem do miejsca działania;
 podanie podjęzykowe pozwala uniknąć przejść przez wątrobę i metabolizm wątrobowy;

Podanie omijając przewód pokarmowy (parenteralnie):

 dożylne;
 domięśniowo;
 podskórnie;
 dootrzewnowo;
 dotętniczo;
 dokanałowo;
 przezskórnie;

Zalety:
 szybkie przedostanie się leku do miejsca działania umożliwiając szybkie działanie;
 dokładniejsze dawkowanie;
 można zastosować, gdy niemożliwe jest podanie przez przewód pokarmowy (np. pacjent nieprzytomny);
 dożylnie można wprowadzić duże objętości;

Wady:
 szybkie wchłanianie może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych lub toksyczności;
 konieczna sterylność przygotowania i aseptyczność podania;
 możliwość miejscowego podrażnienia w miejscu iniekcji (zmieniać miejsce wkłucia);
 nie można podać substancji nierozpuszczalnych;

Inne drogi podanie:

a) podanie miejscowe:
 stosowane w leczeniu chorych ze schorzeniami miejscowymi;

3
 z tym podaniem wiąże się małe wchłanianie ogólnoustrojowe;
 leki podawane na powierzchnię skóry i błony śluzowej;

b) podanie wziewne:
 szybki dostęp do krążenia;
 droga podania gazów, leków lotnych, aerozoli;

Czynniki zakłócające wchłanianie:

 rozpuszczalność;
 dawkowanie – zależność siły działania od dawki leku, aż do osiągnięcia
działania maksymalnego;
 droga podania zmienia pole powierzchni absorbującej dostępnej dla leku, lek wchłania się szybciej z większej powierzchni;

4) dystrybucja:
 po podaniu drogą pozanaczyniową lub donaczyniową leki rozmieszczają się w płynie zewnątrzkomórkowym (serce, mózg, itp.) lub
wewnątrzkomórkowym;

 leki wiążą się niespecyficznie i odwracalnie z różnymi białkami osocza: albuminami lub globulinami;
 lek związany i wolny są w stanie równowagi;
 tylko wolny lek ma działanie biologiczne;
 bariery anatomiczne utrudniają dostęp leków do niektórych przestrzeni organizmu (mózg, łożysko);
 niektóre leki odkładają się w formie zapasu (depot) np. w tkance tłuszczowej;
 wolny lek ulega wydaleniu albo bezpośrednio, albo po uprzednim metabolizmie;

Czynniki modyfikujące dystrybucję:

 właściwości fizyczne i chemiczne;
 objętość wyrzutowa serca;
 przepuszczalność naczyń włosowatych w różnych tkankach;
 zawartość tłuszczu w tkankach;
 wiązanie z białkami i tkankami;

Objętość dystrybucji:
 stanowi ilościową ocenę tkankowego rozmieszczenia leku;
 może być wyznaczona przez:
 pomiar stężenia leku w osoczu = ilość leku / stężenie leku w osoczu;

Klirens leku (szybkość eliminacji):

 objętość krwi lub osocza, która w jednostce czasu jest całkowicie oczyszczona z leku;

Okres półtrwania leku:

 czas, w którym stężenie leku w osoczu lub jego ilość w organizmie zmniejszy się o 50%;
 po 2 godzinach – 50%, po 4 godzinach – 25%, po 6 godzinach – 12,5%, po 8 godzinach – 6,25%, po 24 godzinach w organizmie nie powinno
być śladu tego leku;

Biotransformacja (metabolizm) leków jest procesem chemicznej przemiany leków w organizmie.

4
 wątroba, płuca, nerki, nadnercz…
 wiele leków rozpuszczalnych w tłuszczach musi przed wydaleniem zostać sprzężonych ze związkami słabiej rozpuszczalnymi w tłuszczach;
 metabolizm prowadzi zwykle do unieczynnienia związku;
 metabolizm aktywuje niektóre leki;

Reakcje biochemiczne związane z metabolizmem leku:

 utlenienie;
 redukcja;
 hydroliza;
 sprzęganie;
Czynniki wpływające na metabolizm leków:
 genetyczne;
 interakcje;
 droga podania;
 pożywienie;
 dawkowanie;
 wiek, płeć, choroby (u starszych zmniejszamy dawkę o 30%);

Wydalanie:
 proces dzięki, któremu lek lub metabolit są usuwane z organizmu;
 na szybkość eliminacji wpływają:
 okres półtrwania;
 słaba szybkość eliminacji;

Drogi eliminacji:
 nerki (z moczem);
 wątroba ( z żółcią i kałem);
 inne: wydychane powietrze, ślina, pot, łzy, mleko matki;

Eliminacje nerkowe najważniejszą drogą wydalenia leków.

Farmakodynamika
1) Mechanizm działania leku:
 interakcje z receptorami, w wyniku czego dochodzi do zmian biochemicznych i fizjologicznych, które prowadzą do efektu terapeutycznego,
czyli reakcji na działanie leku;
 receptory wiążą ligandy i przewodzą sygnały;

Receptor:
 swoiste miejsce wiązania leku w komórce lub na jej powierzchni pośredniczące w działaniu;

Działanie receptorów:
a) agonista
 lek mający duże powinowactwo do receptora i dużą wewnętrzną aktywność;
 pobudza czynność komórki w sposób zaprogramowany przez receptor;

b) antagonista
 lek mający powinowactwo do receptora, ale bez wewnętrznej aktywności;

5
 może osłabić lub znosić działanie agonisty;

Regulacja receptorowa:
 niektóre receptory pod wpływem agonistyk mogą stać się niewrażliwe lub ich liczba może się zmniejszyć (ujemna regulacja);
 nadwrażliwość receptorów na działanie agonistyk z powodu wytworzenia dodatkowych receptorów (dodatnia regulacja);

Zależność między dawką, a działaniem:

 reakcja ilościowa – „wszystko albo nic” (skuteczne od razu albo nie działa wcale);
 zależność jakościowa – w miarę wzrostu dawki zwiększa się efekt farmakologiczny;
 zależność logarytmiczna;

Interakcje leków:
1) farmaceutyczne:
 występowanie reakcji między substancjami leczniczymi mogących uniemożliwić otrzymanie postaci leku lub doprowadzić do powstania postaci,
której dostępność biologiczna jest mała;

2) farmakokinetyczne:
 zmiany w procesach absorpcji, dystrybucji lub eliminacji leków wchodzących ze sobą w interakcje;
 modyfikacji podlegają czas i siła działania;
 zaburzenia wchłaniania (pH, perystaltyka)
 zmiana dystrybucji (wiązanie z białkami, aktywny transport)
 zmiany metabolizmu (induktory – barbiturany, opioidy, fenylobutanon, inhibitory – cymetydyna, famotydyna);
 zmiany wydalania (pH moczu, aktywny transport);

3) farmakodynamiczne:
 zachodzą wówczas, gdy podane równocześnie leki mają działanie przeciwne (antagonistyczne) lub takie samo (synergistyczne) działanie;

Antagonizm farmakologiczny:
 antagonista uniemożliwia agoniście połączenie się z receptorem w celu wywołania działania;
 antagonizm konkurencyjny – odwracalne współzawodnictwo o ten sam receptor,
potrzeba zwiększenia stężenia agonistyk;
 antagonizm fizjologiczny – leki działają niezależnie od siebie na dwa różne
receptory;
 antagonizm przez zobojętnienie (chemiczny)- dwa leki wiążą się ze sobą i tworzą
nieaktywny związek;
Synergizm leków:
 sumowanie się działania leków;
 addycje działania leków – łączne działanie leków jest silniejsze od sumy
działania tych leków podanych osobno;
 potęgowanie – zwiększenie działania aktywnego leku przez inny, pozbawiony
własnego działania;
Efekt terapeutyczny:
 działanie terapeutyczne (zmniejszenie objawów chorobowych, dolegliwości) uzyskuje się przez:
 leczenie przyczynowe (antybiotyki) staramy się zawsze zastosować to działanie;
 leczenie objawowe (przeciwzapalnie, przeciwbólowo);

6
Leczenie przyczynowe:
 leczenie eliminujące przyczyny (podłoże) chorób i prowadzące do przywrócenia fizjologicznego stanu ustroju;
 antybiotyk w zakażeniach bakteryjnych
 chemioterapia nowotworowa;
 suplementacja (hormony, witaminy, pierwiastki, enzymy);

Leczenie objawowe:
 łagodzące objawy choroby, przynoszące doraźną poprawę stanu chorego, lecz nie likwidujące przyczyny występującego zaburzenia;
 leczenie przeciwbólowe;
 leczenie przeciwzapalne;
 obniżenie ciepłoty ciała;

Działanie leku:
 działanie odwracalne (przemijające) ustępujące po eliminacji leku z organizmu;
 działanie nieodwracalne (trwale), gdy dochodzi do stałego uszkodzenia lub zablokowania funkcji np. enzymu;
 działanie niepożądane (uboczne);

Działanie niepożądane:
 przewidywane lecz niepożądany w terapii efekt farmakologiczny występujący po zastosowaniu dawki terapeutycznej;
 krwawienie z przewodu pokarmowego, uszkodzenie szpiku, nerek, po lekach przeciwzapalnych (niesterydowych, np.butafirzol, kwas
acetylosalicylowy), potas lub magnez nasila chorobę wrzodową, krwawienie z przewodu pokarmowego;
 często obecne, gdy lek podano pomimo istniejących przeciwwskazań;

Działania niekorzystne:
1) działanie embriotoksyczne
2) działanie teratogenne
3) działanie karcynogenne

Działanie embriotoksyczne:
 prowadzi do obumarcia zarodka i występuje zwykle w pierwszych 2 tygodnia ciąży (antybiotyki, chinina), jeśli musi być podany antybiotyk, to
penicyliny są najbezpieczniejsze;
 30% ciąż jest traconych bez żadnych objawów;

Działanie teratogenne:
 prowadzi do uszkodzenia płodu lub jego narządów (wady wrodzone);
 zaburzenia występujące między 1 a 4 miesiącem ciąży:
 leki przeciwnowotworowe;
 leki immunosupresyjne (hamują odpowiedź immunologiczną, stosowane po
przeszczepie narządów);
 hormony steroidowe (estrogeny);
 antybiotyki;
 izotopy promieniotwórcze;
 talidomid (poprawa nastroju, dzieci rodziły się z wrodzonymi wadami
kończyn);

Działanie karcynogenne:
 trudne do wykazania ze względu na odległy efekt:

7
  antybiotyki;
 sulfonamidy;
 leki immunosupresyjne;
 hormony steroidowe;

Tolerancja:
 zmniejszanie efektu terapeutycznego kolejnych dawek leku powodujące konieczność ich zwiększania;

Przyczyny tolerancji:
 indukcja enzymów mikrosomalnych w wątrobie (ferylobutazon, barbiturany – na sen, opioidy – narkotyk);
 zmniejszanie gęstości (liczby) receptorów (leki dopaminergiczne);
 zmiana szybkości metabolizmu (nitraty – w kardiologii);
Może prowadzić do uzależnienia od leków.

Uzależnienie od leków:
 zjawisko związane z przymusem zażywania leku:
1) zależność fizyczna:
 przez indukcję enzymatyczną zmienia szybkość metabolizmu leku, ustalając go na nowym poziomie, brak leku wywołuje w
organizmie gwałtowne zmiany, czasem groźne dla życia;
2) zależność psychiczna:
 dotyczy leków wywołujących zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego polegające na poprawieniu nastroju, pobudzeniu lub
euforii (opioidy, amfetamina, kokaina, barbiturany);

Tachyfilaksja:
 zjawisko podobne do tolerancji leku, lecz rozwija się szybciej i jest charakterystyczne dla leków o pośrednim mechanizmie działania;
 zmniejszenie reakcji na kolejne (częste) dawki efedryny
 efedryna działa przez uwolnienie noradrenaliny (norepinefryny) z zakończeń nerwowych, wyczerpanie się zapasów noradrenaliny
prowadzi do zmniejszenia efektu efedryny;
tachyfilaksja nie prowadzi do zależności od leku;
tachy – szybki;

Dawka:
 ilość leku jaką zalecamy pacjentowi odpowiednio do jego walorów: np. masy ciała;
1) terapeutyczna
2) toksyczna
3) śmiertelna (50% leczonych osobników umiera)
 wąski współczynnik terapeutyczny – mała różnica między dawką terapeutyczną, a toksyczną;

Przedawkowanie:
 możliwa do przewidzenia niekorzystna lub toksyczna reakcja na lek;
 nadmierna ilość leku w organizmie może wynikać z przyjęcia niewłaściwego schematu dawkowania (nieuwzględnienie wieku, masy ciała,
zaburzeń eliminacji, stanów patologicznych, defektów genetycznych);
 może być następstwem pomyłki lub świadomego przyjęcia, zbyt dużej dawki leku (chęć szybkiego wyleczenia się, próba samobójcza);

Reakcje nieprzewidywalne i niezależne od dawki:

uczulenie na lek
idiosynkrazja

8
Uczulenie:
 uczulenie na lek (reakcja antygen – przeciwciało);
 reakcje skórne (wysypka, fotodermatozy);
 wstrząs anafilaktyczny, obrzęk głośni (Quinckego), (penicylina, witamina B12, leki znieczulające miejscowo);
 uszkodzenie szpiku kostnego (chloramfenikol, tyreostatyki);

Idiosynkrazje:
 osobnicza, genetycznie uwarunkowana nadwrażliwość organizmu na leki;
hemoliza krwinek czerwonych (erytrocytów) po sulfonamidach;

Ogólne zasady terapii:

1) wskazania:
 do rozpoczęcia leczenia konieczne są jednoznaczne wskazania
 NIE… bo sąsiadce pomogło…
 NIE – po reklamie telewizyjnej

2) przeciwwskazania:
a) bezwzględne (np.estrogeny u kobiet z rakiem piersi);
b) względne (np.estrogeny – żylaki, lepiej stosować plastry);

3) inne leki – interakcje:

 lekarz musi znać inne leki stosowane przez pacjenta;
 możliwość braku efektu leczenia;
 ryzyko toksyczności i nasilenia objawów niepożądanych;

4) współpraca z pacjentem:
 tłumaczenie konieczności leczenia;
 informacja o ważności przestrzegania zaleceń „z ulotki”;
 uświadomienie możliwości działań niepożądanych;
 wyjaśnienie informacji o możliwych powikłaniach „na ulotce”;

5) zjawisko Compliance:
 ocena compliance:
 czy wdrożono leczenie?
 czy jest kontynuowane?
 czy lek jest przyjmowany regularnie?
 czy lek jest stosowany prawidłowo?

6) koszty terapii:
 nowoczesna terapia – kosztowna;
 koszty refundacji;
 listy refundacyjne;
 leki oryginalne;
 leki generyczne (odpowiedniki oryginalnych, dużo tańse);
 niemożność wykupienia leku…
 polifragmazja – jednoczesne stosowanie wielu leków;

9
Ocena skuteczności:
 evidence based medicine (medycyna oparta na dowodach naukowych)
 badanie kliniczne
 punkty końcowe (ilość zgonów do ilość przeżyć -10:20);
 efekt zindywidualizowany

10