‫אנדוקרינולוגיה‬

‫מה קשור עכבר??‬

‫חורף תש"ע ‪2010 -‬‬

 ‫א נ ד ו ק ר י נ ו ל ו ג י ה‬
‫סיכום דגשים למבחן – אורי הברפלד‬

‫בלוטת התריס ‪ /‬פרופ' זאקי קריים ‪:‬‬

‫‪ – Thyroglobulin‬החומר הנמצא בלומן זקיק התירואיד‪.‬‬

‫גודל הבלוטה משתנה בהתאם לגירוי ה‪ TSH -‬מההיפופיזה ‪ ,‬עם הגירוי התאים נהיים גדולים יותר והחלל‬
‫הקולואידי קטן ולהיפך במצבים שאין גירוי‪.‬‬

‫שלבים בביוסינתזה ‪:‬‬

‫‪ .1‬קליטת יוד מהמזון ע"י משאבת יוד – נתרן מסדר שני )עם מפל ריכוזי הנתרן מהממברנה הבזולטרלית‬
‫הפונה אל הפלזמה אל הלומן(‪ .‬שלב זה הוא מגביל המהירות )תלוי בקליטת יוד(‪ .‬כמובן שגם כאן יש‬
‫משאבת ‪.Na K ATPase‬‬
‫‪ .2‬העברת היוד דרך הממברנה האפיקלית ע"י ‪ Pendin‬אל האינטר פאזה בין החלל הקולואידי לממברנה‬
‫האפיקלית‪.‬‬
‫‪: Iodination .3‬‬
‫היוד עובר חמצון ל‪ I2-‬ובמקביל מבצע תהליך של יידוד לחומצות הטירוזין )כ‪ (140-‬ע"ג חלבון ה‪-‬‬
‫‪) Thyroglobulin‬חשופות במבנה התלת מימדי( ליצירת ‪ Monoiodotyrosin‬או ‪.Dioiodotyrosin‬‬
‫בשלב הבא יש יצירת ‪ T3‬ו‪ T4-‬ע"י האנזים ‪ TPO‬שבו ‪:‬‬
‫‪ MIT+DITT3‬או ‪ ,DIT+DITT4‬ה‪ T3,4-‬נשארים קשורים ל‪ TG-‬באותה אינטר פאזה‪.‬‬
‫‪ .4‬המבנה ‪ TG‬שקשור ל‪ T4 T3-‬וגם ל‪ DIT -‬ו‪) MIT-‬רק ‪ 8‬מהטירוזין שעברו יידוד ראשוני ממשיכים‬
‫ליצירת ‪ T3‬ו‪ ( T4-‬נעטף בוזיקולה ומופרש מהחלל הקולואידי חזרה אל תא האפיתל שם יוצר ‪colloid‬‬
‫‪ droplets‬שמפורקות ע"י ליוזוזום ומשחררות את ה‪ T3 -‬ו‪ T4-‬אל הפלזמה‪.‬‬
‫ה‪ MIT-‬ו‪ DIT-‬עוברים מחזור ע"י ‪ De – Iodinase‬לשימור היוד‪.‬‬
‫הורמוני התריס מאוכסנים בניגוד ליתר ההורמונים הסטרואידים כי יש מחסור ביוד‪.‬‬

‫ההורמון הפעיל יותר הוא ‪ T3‬לכן יש מעבר אקטיבי בין ‪ T4‬ל‪.T3-‬‬

‫‪ PTU‬ו‪ Methimazole -‬הן תרופות נגד פעילות יתר של בלוטת התריס המעכבות ‪ TPO‬ואת המעבר ‪.43‬‬

‫הנשיאה בפלזמה בגלל שמדובר בהורמונים הידרופובים נעשית ע"י חלבונים מהכבד ‪ :‬אלבומין )אפיניות נמוכה‬
‫אבל יש הרבה ממנו(‪) TBG ,‬אפיניות גבוהה אבל יש מעט ממנו(‪.TBPA ,‬‬

‫תפקידים ביולוגים ‪:‬‬

‫‪ .1‬עלייה במערכת הסימפטתית – הורמוני התריס גורמים לסנתוז של רצפטורים לקטאכולאמינים‪,‬‬

‫מאפיינים ‪ :‬ביתר יגרום לפעילות אדרנרגית מוגברת למשל ‪ -‬עלייה בעצבנות ‪ ,‬מבט קבוע בלי למצמץ ‪Lid‬‬
‫‪ retraction‬וטאכיקרדיה‪.‬‬

‫‪-1-‬‬
‫‪ .2‬מגביר ‪ BMR‬ע"י הגברת הריאקציות בגוף‪ ,‬אוכלים יותר אבל גם מוציאים יותר )לטווח ארוך עלול לגרום‬
‫לאיבוד מסת שריר(‪.‬‬
‫הגברת ה‪ BMR-‬נעשית ע"י הגברת הסינתוז של משאבת ‪  Na K ATPase‬צורכים יותר ‪ .ATP‬מלבד‬
‫הגברת ייצור ‪ ATP‬הגוף יכול להוציא אנרגיה גם בצורה של חום – זה לא קורה בפעילות יתר של הבלוטה‬
‫)למעט בהריון שם זה לא מסוכן עקב הבדלי הטמפ' בין הרחם החוצה( עקב הגברת זרימת הדם )מסביר‬
‫טאכיקרדיה(‪.‬‬
‫‪ .3‬מעלה קידוד ל‪) GH-‬אנשים על חסר – בעיות גדילה(‪.‬‬
‫‪ .4‬אנשים החשופים לאגוניסטים של הורמוני התירואיד עלולים לסבול מאיבוד עצם‪.‬‬
‫‪ .5‬חשובים בהתמיינות תאים בייחוד של ניורונים‪ ,‬חסר בתירואיד יכול להוביל לפיגור ‪.Cretinism‬‬

‫אופן הפעולה של ‪ T3‬ו‪: T4-‬‬

‫‪ .1‬הובלה ע"י ‪ TH-Transporter‬מהפלזמה אל תוך התא‪ ,‬ישנן מחלות הפוגעות בטרנספורטר זה – כלומר‬
‫נראה רמה גבוהה של ההורמונים בפלזמה ומעט בתאים לכן יהיה פידבק חיובי להפרשת עוד הורמונים‬
‫אבל לא נראה פעילות ביולוגית )מדמה חסר(‪.‬‬
‫‪ .2‬גם כאן ‪ T4T3‬ע"י אותו אנזים )איזופורם אחר(‪.‬‬
‫‪ T3 .3‬חודר לגרעין ומבצע אקטיבציה של ‪ ,GH‬קטאכולאמינים‪.ATPase ,‬‬

‫חלק מה‪ T3-‬שלא נכנס לגרעין חוזר לפלזמה לכן עיקר ה‪ T3 -‬בדם הוא מ‪.T4-‬‬

‫פעילות ה‪ De-Iodinase -‬מאפשרת ‪ fine-tunning‬לפעילות ההורמונים‪ ,‬בתת פעילות של התריס הוא יוגבר‬
‫וביתר פעילות יעוכב‪ ,‬כמו כן ביתר פעילות יווצר גם ‪ Reverse T3‬מ‪ T4-‬ע"י אותו אנזים שהוא לא פעיל‬
‫ביולוגית )דומה לוויסות שנעשה במעבר טסטוסטרון ל‪.(DHT-‬‬

‫‪ T3‬נחשב פעיל יותר כי האפיניות שלו לרצפטור גדולה יותר‪.‬‬

‫ציר היפופיזה – תירואיד ‪:‬‬

‫‪ .1‬הפרשת ‪ TRH‬מההיפותלמוס אל ההיפופיזה הקדמית שם נקלט ע"י ‪ Thyrotrophs‬שמעלים סינתזת‬

‫‪.TSH‬‬
‫‪ TSH .2‬שייך לאותה משפחת גליקופרוטאינים עם ‪) hCG ,LH ,FSH‬רק הוא לא מופרש מההיפופיזה אלא‬
‫מהשלייה(‪ .‬כמות ה‪ Sialic acid -‬בהורמון קובעת את הזמ"ח )ל‪ hCG -‬יש זמ"ח הכי ארוך(‪.‬‬
‫כל משפחה זו בעלי ‪ 2‬תת יחידות ‪ α‬ו – ‪ β‬כאשר ‪ α‬זהה בכולם והפעילות הביולוגית נקבעת ע"י ‪.β‬‬

‫פעילות ה‪: TSH -‬‬

‫‪ .1‬מגביר את כל שלבי ייצור הורמוני התריס )יודגש כי מה שקובע את הפעילות הביולוגית הוא הפרקציה‬
‫החופשית בדם – בדגימת דם נראה את הסה"כ(‪.‬‬
‫‪ .2‬פרוליפרציה של תאי בלוטת התריס )בפתולוגיות – גידול או ניוון (‪.‬‬

‫פידבק ‪:‬‬

‫מתקיים פידבק שלילי בין רמות ה‪ T3,4 -‬בדם לייצור ‪ TRH‬בהיפותלמוס )ברמה הגנטית( ולייצור ‪TSH‬‬
‫בהיפופיזה )רמה גנטית הן של תת יחידה ‪ α‬והן של ‪.(β‬‬

‫‪-2-‬‬
‫‪ – TRH stimulation test‬מזריקים ‪ TRH‬ובודקים קצב הפרשת ‪ , TSH‬אנשים עם היפר יהיו עם פידבק‬
‫שלילי חזק על הפרשת ‪ TRH‬ו‪ TSH-‬לכן נראה עלייה איטית אם בכלל‪.‬‬

‫פתולוגיות ‪:‬‬

‫‪ TRH .1‬מעלה גם ייצור פרולקטין מההיפופיזה‪ ,‬לכן אנשים עם היפו נראה הפרשה מרובה של ‪ TRH‬‬
‫ייצור מוגבר של פרולקטין ‪ ‬עיכוב ‪  GnRH‬ייצור מופחת של ‪ FSH‬ו‪  LH-‬חוסר פוריות‪.‬‬
‫‪ – Goiter .2‬זפק )הגדלה של הבלוטה מסיבות לא סרטניות( ‪:‬‬
‫סיבה מרכזית – חסר של ‪ T3,4‬שיגרום לפידבק חיובי להפרשת ‪ TSH‬שיגדיל את הבלוטה עקב ‪:‬‬
‫א‪ .‬חסר יוד – למשל בקונגו המזון מכיל הרבה ‪ SCN‬שמתחרה עם היוד על ‪.Goiter  NIS‬‬
‫ב‪ – Wolf-Chaikoff effect .‬עודף יוד שיגרום לייצור מוגבר של ‪ T3,4‬שיעכבו ‪ TSH‬וכתוצאה מכך‬
‫נראה היפו )נעשה במתן תרופה לטיפול בהפרעות קצב ‪ Amiodarone‬שמכילה רכיב יוד(‪.‬‬
‫ג‪ .‬פגם גנטי ב‪ TPO ,Pendin ,NIS -‬או ‪.De –Iodinase‬‬

‫כאשר יש ירידה בהורמוני התריס נראה עלייה ב‪ TSH-‬שיגרום לייצוב רמות ההורמונים מחד ולהגדלת‬
‫הבלוטה ‪ Goiter‬מאידך )לכן ‪ Goiter‬יכול להופיע גם ברמות של היפו וגם ברמות תקינות(‪.‬‬

‫‪ – IDD .3‬מחלת החסר ביוד ‪:‬‬

‫‪ 30%‬מהעולם הם בחסר ‪ 12% ‬עם ‪.Goiter‬‬
‫מאפיינים ‪ :‬פיגור שכלי‪ ,‬גמדות‪.Cretinism ,‬‬
‫‪ .4‬היפו ‪:‬‬
‫‪ 2/100‬נשים‪ 2/1000 ,‬גברים ‪ ‬הסיבה בעיקר אוטואימונית‪.‬‬
‫סממנים ‪ :‬האטה בתפקוד מנטלי‪ ,‬בעיות גדילה‪.‬‬
‫סיבות ‪:‬‬
‫א‪ – Primary .‬הבלוטה עצמה דפוקה – בעיקר אוטואימוני‬
‫במחלה זו ישנם נוגדנים נגד ‪ TPO‬ונגד ‪ TG‬שעם הזמן הורסים את הבלוטה‪ ,‬לכן נראה ירידה בייצור‬
‫הורמוני התריס שיגרמו לעלייה בייצור ‪ TSH‬שעלול ליצור ‪.Goiter‬‬
‫יש למעשה ‪ 2‬כוחות נגדיים ‪ :‬עידוד פרוליפרציה להגדלת הבלוטה ע"י ‪ (Hashimoto) TSH‬ויצירת‬
‫‪ Goiter‬וההרס של הבלוטה שיתרחש בשלב מאוחר יותר ע"י הנוגדנים )‪.(Primary myxedema‬‬
‫הטיפול היחידי האפשרי הוא ב‪ Goiter -‬ע"י מתן ‪) T4‬ידכא את הפידבק החיובי להפרשת ‪.(TSH‬‬
‫הטיפול הוא ע"י ‪ T4‬ולא ‪ T3‬כי ‪ T3‬גס יותר ועלול לגרום לטאכיקרדיה‪.‬‬
‫ב‪ – Secondary .‬ההיפופיזה )מי שמפעיל את הבלוטה( שמפרישה ‪TSH‬‬
‫ג‪ – Tertiary .‬ההיפותלמוס שמפריש ‪.TRH‬‬
‫ד‪ .‬חסר ב‪ Selenium -‬שמהווה מרכיב ב‪.De – Iodinase -‬‬

‫היפו בהריון ‪:‬‬

‫כ‪ 2%-‬מהנשים סובלות מהיפו בהריון )לרוב א‪-‬סימפטומטי(‪ ,‬התינוק עד שבוע ‪ 12‬תלוי בהורמוני התריס‬
‫מהאם )עדיין אין לו ייצור עצמאי( אם האם בהיפו בשלבים הקריטיים להתפתחות המוח ‪ ‬בעיות‬
‫התפתחות ו‪ IQ-‬נמוך‪.‬‬

‫‪-3-‬‬
‫בדיקות ‪ :‬בודקים רמות ‪ – TSH‬אם גבוהות ‪ ‬היפו ‪ ‬טיפול ע"י ‪ T4‬ובדיקת היסטוריה למחלות‬
‫אוטואימוניות‪ .‬ניתן גם לבדוק רמות ‪) T3,4‬נצפה לנמוכות – יש לשים לב לבדוק פרקציה חופשית ולא‬
‫‪.(Total‬‬

‫אבחנה בין הסיבות ‪:‬‬

‫נותנים ‪ TRH‬אם יש עלייה ב‪ TSH-‬הבעיה אינה בהיפופיזה )לא שניוני(‪.‬‬

‫‪ .5‬היפר )או ‪: (Thyrotoxicosis‬‬

‫תסמינים ‪ :‬פעילות יתר סימפטתית )עצבנות וחרדה(‪ ,‬מבט קבוע ו‪) unblinking eye-‬בעיקר ב‪,(Graves -‬‬
‫‪ , Goiter‬עלייה בפעימות הלב )סכנה לטאכיקרדיה(‪ ,‬אי סבילות לחום‪ ,‬ירידה במשקל למרות עלייה‬
‫בתאבון‪ ,‬דימום מסיבי במחזור‪ ,‬נטייה לשלשולים‪.‬‬
‫‪ – Thyroid storm‬תסמיני היפר לאפיזודות קצרות )בגלל ההשפעה על קצב הלב עלול לגרום למוות(‪,‬‬
‫מטופלים ע"י ‪ β-blockers‬למשל ‪.Propanolol‬‬
‫‪: Graves‬‬
‫נוגדנים ‪ IgG‬מחכים את פעילות ה‪ TSH -‬ונקראים ‪ TSI‬כתוצאה מכך תהיה יתר פעילות של הבלוטה‬
‫ופידבק שלילי להפרשת ‪) TSH‬רמות נמוכות(‪ .‬רמת ה‪ TSI -‬ממשיכה להיות גבוהה – היא אינה מבוקרת‪.‬‬
‫ה‪ Goiter -‬הוא אינו תוצאה של ה‪.TSI -‬‬
‫שרירי העין הרצוניים ב‪ Graves -‬עוברים דלקת – גם כאן הסיבה היא אוטואימונית )אבל לא אותם‬
‫נוגדנים(‪.‬‬
‫‪ 2‬הסכנות המרכזיות ב‪ : Graves -‬עיניים וטאכיקרדיה‪.‬‬
‫‪ – Neonatal Graves‬אישה עם ‪ Graves‬תעביר ‪ TSI‬לתינוק אבל זה יעבור כי לא יהיה ייצור עצמאי של‬
‫‪ TSI‬בתינוק‪.‬‬
‫אבחון ‪ :‬רמות ‪) TSH‬נמוכות( ו‪) Free T4 -‬גבוה(‪.‬‬
‫טיפול ‪:‬‬
‫א‪ – Β – blockers .‬חסימה של הרצפטור ל‪) TSH -‬טוב לטווח קצר בעיקר לטאכיקרדיה(‪.‬‬
‫ב‪ .‬תרופות אנטי‪-‬תירואיד כמו ‪.PTU‬‬
‫ג‪ .‬טיפול רדיואקטיבי ע"י ‪ I131‬והקרנה שתהרוס את הבלוטה )הסכנה – ייצור היפו אבל עדיף היפו‬
‫מאשר היפר(‪ .‬לא נותנים טיפול כזה בהריון )הגיוני לא ? (‪.‬‬
‫ד‪ .‬ניתוח – פחות טוב כי מסירים גם את ה‪ PT -‬וגם עלולים לפגועה ב‪.Laryngeal N -‬‬
‫‪ .6‬מוטציות ב‪: TSH Receptor -‬‬
‫פעילות יתר של התירואיד ללא קשר לקשירת ‪ , TSH‬מבוססת על פגם ברצפטור ל‪ TSH-‬שהוא חלבון ‪, G‬‬
‫המוטציה היא עיכוב פעילות ה‪ GTPase -‬לכן יהיה פעיל בצורה קונסיטיוטיבית ויגרום לעלייה בהורמוני‬
‫התירואיד )היפר וכן ירידה ב‪ (TSH -‬ובמקביל יגרום לפרוליפרציה מוגברת ‪) Nodule ‬לא מדובר ב‪-‬‬
‫‪ Goiter‬בו יש הגדלה של כל הבלוטה אלא באזור מסוים בבולטה – ‪.(Toxic adenoma‬‬
‫מוטציות ‪ Loss of function‬בהן נראה עמידות ל‪) TSH-‬מאופיין ברמות גבוהות של ‪ TSH‬והיפו(‪.‬‬

‫‪-4-‬‬
HYPOTHYROIDISM HYPERTHYROIDISM
Fatigue, depression Nervousness, anxiety
Poor memory
Dry, coarse hair Bulging eyes
Unblinking stare
Swollen face and eyes

Goiter Goiter

Slow heartbeat Rapid heartbeat

Dry skin Increased sweating

Cold intolerance Heat intolerance

Weight gain Weight loss

Heavy menstrual periods Scant menstrual periods

Constipation Frequent bowel movements
Warm, moist palms
Brittle nails Fine tremor of fingers

-5-
 ‫בלוטת יותרת הכליה ‪ /‬פרופ' זאקי קריים‬

‫‪ 2‬חלקים ‪ :‬מדולה – מע' עצבים וקורטקס – הורמונים )‪ 3‬חלקים ‪ – reticularis ,fasiculata ,glomerulosa :‬הרוב‬
‫פסיקולטה(‪.‬‬

‫פקטורים המשפיעים על פעילות הבלוטה ‪:‬‬

‫‪ .1‬פנימיים – תהליך הסטרואידוגנזה קובע איזה הורמון סטרואידי מיוצר מכולסטרול‪.‬‬

‫‪ .2‬חיצוניים – מבקר את פעילות הבלוטה – כמה מיוצר מכל הורמון )למשל ‪.(ACTH :‬‬

‫מה מיוצר ‪:‬‬

‫‪ .1‬גלוקוקורטיקוסטרואידים – למשל קורטיזול‬

‫‪ .2‬מינרלוקורטיקוסטרואידים– למשל אלדוסטרון )אחראי על קליטת נתרן בדם וירידה באשלגן – בשתן‬
‫בדיוק הפוך(‪ .‬עיקר פעילות האלדוסטרון היא בכליה שם קולט מחדש נתרן )ומים( ומוציא אשלגן לשתן‬
‫)מונע התייבשות(‪.‬‬
‫‪ .3‬אנדורגנים ואסטרוגנים‬
‫פעילות הגלוקוקורטיקוסטרואידים ‪:‬‬

‫‪ .1‬מגביר גלוקונאוגנזה ע"י עצירת סינתזת חלבונים ‪ ‬עודף ח"א שייכנסו למעגל קרבס דרך פירובט‪.‬‬
‫בפעילות קורטיזול מוגברת נראה גם פירוק חלבונים לח"א )איבוד מסת שריר(‪.‬‬
‫‪ .2‬היפוגליקמיה – בעודף פעילות נראה עלייה ברמת הגלוקוז בדם )הגלוקוז ייקלט רק בלב‪,‬מוח וכבד( ‪‬‬
‫עלייה באינסולין ‪ ‬סוכרת‪.‬‬
‫‪ .3‬עלייה במשקל עקב ‪ (1 :‬עלייה באינסולין )מעודד פירוק שומנים – עלייה ב‪ (2 ,(Tg -‬ירידה ב‪α-MSH -‬‬
‫)מדכא תיאבון( ועלייה ב‪) NPY -‬מעודד תאבון(‪.‬‬
‫עיקר ההשמנה היא בציר המרכזי עקב נוכחות האנזים ‪ 11β-HSD‬שהופך קורטיזון ‪ ‬קורטיזול‪.‬‬
‫‪ .4‬עודף קורטיזול )השמנה( מעקב נויורוגנזה בהיפוקמפוס )פוגע במצבי הרוח וגורם לבעיות זכרון(‪.‬‬
‫‪ .5‬רפרסיה גנטית ל‪) GH-‬בעיות גדילה(‪.‬‬
‫‪ .6‬ירידה בצפיפות עצם עקב עלייה ב‪ Osteoclast -‬וירידה ב‪.Osteoblast -‬‬
‫‪ .7‬עיכוב פרוסטגלנדינים – אנטי דלקתי‪.‬‬
‫פרוסטגלנדינים נוצרים בתהליך הבא ‪:‬‬
‫פוספוליפידים ‪ ‬חומצה ארכידונית )ע"י האנזים ‪ – phospholipase A2‬מעוכב ע"י קורטיזול(‪,‬‬
‫מהחומצה הארכידונית יש ייצור של פרוסטגלנדינים ע"י ‪) COX2‬מעוכב ע"י ‪ (NSAIDs‬ולויקטוריאנים‬
‫ע"י ‪.Lipoxygenase‬‬
‫לפרוסטגלנדינים יש גם פעילות פרה‪-‬קרינית ‪ ‬מרחיב כלי דם‪.‬‬
‫בעודף קורטיזול ‪ ‬עיכוב יצירת פרוסטגלנדינים ‪ ‬עיכוב יצירת ‪  Collagense‬עיכוב תהליך דלקתי‬
‫)לכן משתמשים בקורטיזול נגד מחלות דלקתיות(‪.‬‬
‫אגוניסטים – ‪ dexamethasone‬ו‪ prednisone-‬שהם שונים מקורטיזול בכך שהם בעלי אפיניות חזקה‬
‫יותר לרצפטור‪ ,‬יותר עמידים‪ ,‬פחות נקשרים לחלבונים )יותר פעילים ביולוגית(‪.‬‬

‫‪-6-‬‬
 ‫תהליך ייצור הקורטיזול ‪:‬‬

‫כולסטרול ‪ Pregnenolone ‬מבוצע ע"י ‪ star‬שנמצא בחלק הפנימי של המיטוכונדריה )צריך להעביר כולסטרול‬
‫הידרופובי למיטוכונדריה ‪ ‬שלב קובע המהירות(‪ .‬לאחר ההעברה אנזים ‪ Desmolase‬יוצר פרגננולון‪.‬‬

‫‪ Star‬הוא שלב קובע המהירות לכן מושפע מ‪ , ACTH -‬תהליך זה נעשה גם בשחלה ‪ /‬אשכים רק ששם משפיע ‪LH‬‬
‫ולא ‪.ACTH‬‬

‫האנדרוגן שנוצר ‪ Androstendione‬שהוא אנדרוגן חלש אבל מהווה מקור ליצירת אסטרוגנים‪.‬‬

‫‪ 17α-hydroxylase‬ו‪ 17,20 liyase -‬נמצאים רק בפסיקולטה‪-‬רטיקולריס לכן רק שם יהיה ייצור סטרואידים‪,‬‬

‫‪ Aldo-synthase‬נמצא רק בגלומרולוזה לכן רק שם נראה ייצור אלדוסטרון‪.‬‬

‫‪-7-‬‬
‫‪ 11β-hydroxylase‬תחת בקרה של ‪ ACTH‬דרך ‪ PkA‬ו – ‪ Aldo-synthase‬תחת בקרה של ‪ Ang2‬דרך ‪,PkC‬‬
‫רמות ה‪ 11β-hydroxylase -‬גבוהות יותר לכן נראה יותר קורטיזול מאלדוסטרון‪.‬‬

‫טרנספורט ומטאבוליזם‪:‬‬

‫הובלה ע"י ‪ CBG‬כמו ‪) Transcortin‬אפיניות גבוהה אבל יש מעט ממנו(‪ ,‬אלבומין )אפיניות נמוכה יש הרבה(‬
‫וכמובן רמה חופשית‪.‬‬

‫פירוק הקוטיזול נעשה בכבד תחילה ע"י סטורציה לקשר הכפול )מקטו להידרוקסיד( וצימוד לחומצה גלוקורנית‪.‬‬

‫ציר היפותלמוס – היפופיזה – אדרנל ‪:‬‬

‫‪ CRH .1‬מופרש מההיפותלמוס ומגיעה להיפופיזה שם גורם ליצירת ‪.POMC‬‬

‫‪ POMC .2‬עובר ביקוע ויוצר בין היתר ‪) ACTH‬יוצר גם ‪ β-endorphin‬שאחראי על דיכוי כאב(‪.‬‬
‫‪ ACTH .3‬פועל על הפסיק ולטה באדרנל לייצור קורטיזול‪ ,‬יוצר בין היתר ‪ α-MSH‬שמדכא תיאבון‪.‬‬

‫בקרה ‪:‬‬

‫‪ .1‬פידבק שלילי – קורטיזול חוסם הפרשת ‪ ACTH‬ו‪ ,CRH-‬כלומר קורטיזול עולה ‪ ‬ירידה ב‪ ACTH -‬‬
‫ירידה ב‪  α-MSH -‬הגברת תיאבון‪ .‬גם ה‪ ACTH -‬בעל פידבק שלילי לייצור ‪.CRH‬‬
‫‪ .2‬שעון ביולוגי – ה‪ SCN -‬בהיפופיזה גורם ליצירת פולסים של הפרשת ‪ CRH‬כתוצאה מכך נוצרת מחזוריות‬
‫של קורטיזול לאורך היממה )מושפע מאור וחושך (‪.‬‬
‫‪ .3‬סטרס – מגביר קורטיזול‪.‬‬

‫מבחני הציר ‪:‬‬

‫‪ .1‬מדידת סטרואידים בדם – לא ניתן למדוד רמה ישירה‪ ,‬נעשה ע"י מתן ‪ ACTH‬סינטטי ומדידת התגובה‪.‬‬
‫‪ .2‬בדיקת מצבי סטרס – נותנים אינסולין שגורם להיפוגליקמיה )סטרס( ומודדים קורטיזול לפני ואחרי‪ ,‬אם‬
‫הקורטיזול עולה ‪ ‬כל הציר תקין )סטרס מתחיל ב‪ ,(SCN -‬אם הוא לא עולה ‪ ‬פתולוגיה )קשה לאבחן‬
‫חיובית(‪.‬‬
‫‪ .3‬מבחן ה‪ – Dexamethasone -‬בודק את תקינות הפידבק – מדמה עלייה בקורטיזול ‪ ,‬באדם נורמלי נראה‬
‫ירידה בקורטיזול עקב עיכוב ה‪ ACTH -‬ו‪.CRH-‬‬
‫‪ .4‬מבחן ה‪ – Metyrapone -‬מעכב את האנזים האחרון ביצירת הקורטיזון ה‪ 11β-hydroxylase -‬הקורטיזול‬
‫יירד ונראה עלייה ב‪ ACTH-‬ו‪) CRH-‬בודק גם את הרזרבות של ‪.(ACTH‬‬

‫מערכת הרנין – אנגיוטנסין ‪:‬‬

‫‪ Angiotensinogen .1‬נוצר בכבד‪.‬‬

‫‪ Renin .2‬שנוצר בכליה מבצע ביקוע ל‪ Angiotensinogen -‬ליצירת ‪) Ang1‬קובע המהירות(‪.‬‬
‫‪ ACE .3‬בתאי האנדותל )בעיקר בריאות( הופך ‪.Ang1Ang2‬‬
‫‪ Ang2 .4‬פועל על האדרנל ליצירת אלדוסטרון )מעודד פעילות של ‪ Aldo-Synthase‬בגלומרולוזה(‪.‬‬

‫‪-8-‬‬
‫בפעילות אלדוסטרון נראה ירידה באשלגן בדם ועלייה בנתרן )עלייה בנפח הדם עקב העלייה‬
‫באלקטרוליטים וכן מכווץ שריר חלק( – פידבק שלילי ע"י רמות אשלגן נמוכות כמובן שעלייה באשלגן‬
‫בדם תעודד את המערכת‪.‬‬
‫גם ‪ ACTH‬משפיע באופן חיובי על המערכת‪.‬‬

‫פעילות מינרלו מול פעילות גלוקוקורטיקו ‪:‬‬

‫לקורטיזול יש אפיניות גבוהה לרצפטור לאלדוסטרון‪ ,‬הסיבה שביתר פעילות קורטיזול לא נראה גם יתר פעילות‬
‫אלדוסטרון היא האנזים ‪ 11β-HSD‬שהופך קורטיזול לקורטיזון שהוא חסר אפיניות לרצפטור‪ .‬חולים עם חסר‬
‫באנזים זה נראה יתר ל"ד מטורף )ישנו גם גידול סרטני בו יש הפרשת יתר של אלדו – גם יתר ל"ד(‪.‬‬

‫‪ – Cushing‬רמות גבוהות של קוטיזול‪ ,‬האנזים ‪ 11β-HSD‬בכליה לא עומד בקצב ‪ ‬קורטיזול ישפיע על‬
‫רצפטורים לאלדו ‪ ‬יתר ל"ד‪.‬‬

‫בחסר קורטיזול נותנים קורטיזון כי הזמ"ח שלו גבוה יותר והוא יהפוך לקורטיזול בכבד ע"י אותו אנזים‪.‬‬

‫פתופיזיולוגיה של האדרנל ‪:‬‬

‫‪: Cushing .1‬‬

‫מאפיינים ‪ :‬יתר ל"ד‪ ,‬השמנה בציר המרכזי‪ ,‬סוכרת‪ ,‬שעירות )הפרשה מוגברת של אנדרוגנים(‪ ,‬הפרעות‬
‫במצב רוח‪ ,‬אימונוסופרסיה‪ ,‬אוסטיאופורוזיס‪ ,‬בעיות גדילה‪ ,‬הגדלה מסיבית של האדרנל‪.‬‬
‫נגרמת לרוב מנטילת יתר של הורמונים גלוקוקורטיקו או כתוצאה מגידול שפיר בהיפופיזה שמלווה‬
‫בהפרשת יתר של ‪) ACTH‬נצפה לראות עלייה בקורטיזול שיעכב ‪ ACTH‬אבל מקרה זה מלווה בדה‪-‬‬
‫סנסטיזציה של הרצפטור לקורטיזול בהיפופיזה – אין פידבק שלילי(‪.‬‬
‫‪ – Ectopic ACTH‬גידול סרטני לרוב בריאות שמפריש ‪) ACTH‬המקור אינו היפופיזרי(‪.‬‬
‫אבחון ‪ ( 1 :‬האם מקבל קורטיזול ? ‪ (2‬בדיקת קורטיזול בשתן – אם נורמלי זה לא קושינג‪ ,‬אם לא נורמלי‬
‫מבצעים מבחן ‪ :1mg Dexa‬אם רמות ה‪ ACTH -‬ירדו ‪ ‬פוסל קושינג‪.‬‬
‫רמות ‪ ACTH‬גבוהות ‪ ‬גידול סרטני באדרנל‬
‫מבחן ‪ : 8mg Dexa‬מדובר ברמות גבוהות שיעכבו ‪ ACTH‬בקושינג‪ ,‬במקור אקטופי גם ‪ 8mg‬לא יעזרו‬
‫)בנוסף באקטופי נראה גם רמות גבוהות של ‪ ACTH‬בפריפריה ופחות בהיפופיזה(‪.‬‬
‫טיפול ‪ :‬בגידול סרטני – נ יתוח‪ ,‬בקושינג ניתן להקרין על ההיפופיזה שיהרוס את התאים המפרישים‬
‫‪.ACTH‬‬
‫תרופות ‪ ketonasole :‬ו‪ – mitotane -‬בשלב הפיכת הכולסטרול לפרגננולון ו‪ metyrapone -‬בשלב הסופי‬
‫של יצירת הקורטיזול‪ .‬גם ‪ RU486‬טובה כי חוסמת את הרצפטור לגלוקוקורטיקו‪.‬‬
‫‪ .2‬תת פעילות של בלוטת התריס ‪:‬‬
‫בעיקר חסר של גלוקו לפעמים גם חסר של מינרלו‪.‬‬
‫סיבות ‪:‬‬
‫א‪ – Primary .‬הבלוטה עצמה – מחלת ‪Addison‬‬
‫הסיבה יכולה להיות אוטואימונית או שחפת‪ ,‬נוגדנים הורסים את האנזימים הפועלים בסטרואיד‬
‫וגנזה )דומה להשימוטו בתירואיד וסוכרת נעורים – נוגדנים עצמיים נגד הבלוטה(‪.‬‬

‫‪-9-‬‬
‫הירידה בקורטיזון בהתחלה תגרום לעלייה ב‪ ACTH-‬שיגרום להיפרפלזיה של הבלוטה אבל עם‬
‫הזמן יהיה הרס של הבלוטה‪.‬‬
‫סממנים ‪ :‬ירידה במשקל‪ ,‬ירידה בל"ד‪ ,‬חולשה ועייפות‪ ,‬היפר פיגמנטציה עקב העודף ב‪ACTH-‬‬
‫שייצור ‪) α-MSH‬מלנוקורטין(‪ ,‬ניוון יותרת הכליה‪.‬‬
‫לרוב אנשים אלו חיים נורמלים אבל במצבי סטרס ‪ /‬טראומה יש חסר בקורטיזול שעלול אף לגרום‬
‫למוות )תת ל"ד( – מטופלים ע"י מתן קורטיזון‪.‬‬
‫ב‪ – Secondary \ Tertiary .‬היפופיזה או היפותלמוס ‪:‬‬
‫הסיבה – אנשים המקבלים גלוקוקורטיקואידים עקב דלקת פרקים למשל ומפסיקים באופן פתאומי‬
‫‪ ‬נראה רמות נמוכות של ‪ ACTH‬ו‪ CRH-‬עד החזרה לנורמה‪.‬‬

‫אבחנה ‪:‬‬

‫א‪ .‬בפריימרי נראה היפר פיגמנטציה עקב הרמות הגבוהות של ‪ ACTH‬וביתר לא‪.‬‬
‫ב‪ .‬בפריימרי נראה במקביל השפעה גם על פעילות מינרלו )הרס של הבלוטה ‪ Ang2‬לא עוזר( – ירידה‬
‫בנתרן בדם ועלייה באשלגן )היפרקלמיה(‪.‬‬

‫מבחני האבחון ‪:‬‬

‫‪ .1‬מתן ‪ – ACTH‬אם נותנים ‪ ACTH‬וקורטיזון עולה פוסל אי ספיקה‪ ,‬אם קורטיזול לא עלה יש אי‬
‫ספיקה‪ ,‬כאשר נבצע את אותה בדיקה יום למחרת ושוב ניתן ‪ ACTH‬בשניוני‪/‬שלישוני נתחיל לראות‬
‫עלייה ב‪ ACTH-‬שמופרש בראשוני לא )הרס של הבלוטה(‪.‬‬
‫‪ .2‬ניתן גם לבחון רמות ‪ ACTH‬בפלזמה – אם גבוה ‪ ‬ראשוני‪ ,‬אם נורמלי ‪ /‬נמוך ‪ ‬שניוני ‪ /‬שלישוני‪.‬‬
‫‪ .3‬אבחון בין שניוני לשלישוני ייעשה ע"י מתן ‪ – CRH‬אם נראה שינוי לאחר מתן ‪ CRH‬מדובר‬
‫בשלישוני‪.‬‬

‫טיפול ‪ :‬מתן דלוקוקורטיקו ומינרלוקורטיקו לטיפול באיזון אלקטרוליטי )יש לשים לב למינון כי רמות‬
‫גבוהות עלולות לגרום לקושינג ולדיכוי מערכת החיסון – דלקות(‪.‬‬

‫‪: Congenital Adrenal hyperplasia .3‬‬

‫אוטוזומלי רצסיבי הפוגעת באחד האנזימים בשרשרת הסטרואידוגנזה )אפשר לאבחן לפני הלידה(‪.‬‬
‫מאפיינים ‪ :‬ירידה בקורטיזול עקב פגיעה בייצור ועלייה ב‪ ,ACTH -‬עלייה בכל ההורמונים לפני ייצור‬
‫הקורטיזול )יגרום להיפרפלזיה וכן לתופעות מתאימות – למשל עלייה באנדורגנים – שעירות(‪.‬‬
‫ב‪ 90% -‬מהמקרים נפגע ה‪  21-hydroxylase -‬עלייה בפרוגסטרון ובאנדרוסטנדיון )אנדרוגן שעדיין‬
‫ישפיע על נשים(‪.‬‬
‫רמות הפגיעה )הטיפול הוא גלוקו ומינרלו( ‪:‬‬
‫א‪ .‬צורה קלאסית חמורה ‪:‬‬
‫בנשים – סימני גברא‪ ,‬איברי מין חיצוניים גבריים בלידה‪ ,‬שיעור יתר‪.Acne ,‬‬
‫בגברים ‪ -‬סימני בגרות לפני הזמן ‪ -‬ב‪ 2-‬המקרים נראה ירידה באלדו )תת ל"ד(‪.‬‬
‫ב‪ .‬צורה לא קלאסית מתונה ‪:‬‬
‫נפוץ אצל נשים אשכנזיות‪ ,‬פחות בולט )אין איברי מין חיצוניים גבריים‪ ,‬אין השפעה על הל"ד(‪.‬‬

‫‪- 10 -‬‬
 ‫נוירואנדוקרינולוגיה ‪ /‬ד"ר טיאוסנו‬

‫טראומה ‪ ‬ישפיע על הורמון הגדילה ‪ ,‬בילד נראה עיכוב גדילה‪.‬‬

‫עיקר הבקרה נעשית ע"י ההיפופיזה וההיפותלמוס כאשר פגיעה בהם תוביל ללחץ על ה‪ Optic chiasm -‬‬
‫עיוורון‪.‬‬

‫היפופיזה ‪:‬‬

‫על ה‪ Sella turcica -‬שבסמוך ל‪ ,sphenoid-‬בנויה מ‪ 2-‬בלוטות ‪ :‬קדמית ואחורית‪ .‬הגישה הניתוחית הטובה ביותר‬
‫דרך הסינוסים הנזאלים‪.‬‬

‫הורמונים מופרשים בהיפופיזה הקדמית ‪) TSH :‬תירואיד(‪) ACTH ,‬אדרנל(‪ ,FSH ,LH ,GH ,‬פרולקטין‪MSH ,‬‬
‫)הורמון הרעב(‪.‬‬

‫הורמונים מופרשים בהיפופיזה האחורית ‪ :‬וזופרסין‪ ,‬אוקסיטוצין‬

‫היפותלמוס ‪:‬‬

‫מקושר להיפופיזה הקדמית ע"י כלי דם ורידיים שמנקזים את גרעיני הבסיס אל עבר ההיפופיזה )נקודת מעבר זו‬
‫נקראת ‪ (Median eminenece‬שעוברים דרכו‪ -‬כלומר ההורמונים מופרשים אל זרם הדם ומשם להיפופיזה‬
‫הקדמית‪ ,‬מקושר אל ההיפופיזה האחורית ע"י אקסונים )המשך עצבי ישיר(‪.‬‬

‫הגרעינים בהיפותלמוס ‪:‬‬

‫‪ – Supraoptic .1‬אוסמורגולציה‪ ,‬מעודד הפרשת אוקסיטוצין‬

‫‪CRH TRH ADH – Paraventricular .2‬‬
‫הגרעינים הגדולים מפרישים מגנוצלולרים מפרישים וזופרסין ואוקסיטוצין דרך ההיפופיזה האחורית‬
‫)המשך ישיר(‪ ,‬הגרעינים הקטנים פרוצלולרים מפרישים ‪ CRH‬דרך ה‪ Median eminence -‬למערכת‬
‫הפורטלית ומשם להיפופיזה הקדמית לעידוד הפרשת ‪.ACTH‬‬
‫‪ – TRH‬משפיע על ייצור ‪ TSH‬בהיפופיזה הקדמית )נע במערכת הפורטלית(‪.‬‬
‫‪ – ADH‬או וזופרסין‬
‫מכיל ניורונים המפרישים ישירות לאזורים סימפטתית ופרה סימפטתים‪.‬‬
‫‪ GHRH GnRH – Arcuate .3‬סומטוסטטין ודופמין‬
‫אחראי על מצב שובע ע"י הפרשת גרלין )הורמון רעב שמופרש גם מפונדוס הקיבה(‬
‫‪ – GnRH‬פועלו על התאים הגונדוטרופיים בהיפופיזה לייצור ‪ LH‬ו‪FSH-‬‬
‫‪ – GHRH‬משפיע על ההיפופיזה הקדמית להפרשת ‪ GH‬שעיקר השפעתו היא על הכבד והעצם ליצירת‬
‫‪ , IGF1‬הפרשת ‪ GH‬מווסתת ע"י הורמון מגרה ‪ GHRH‬וע"י הורמון מעכב סומטוסטטין )גם מעכב‬
‫ישירות ‪.( IGF1‬‬
‫דופמין – מדכא הפרשת פרולקטין כאיבר מטרה‪.‬‬
‫‪ – Periventricular .4‬סומטוסטטין‬
‫‪ .5‬היפותלמוס לטרלי – מרכז הרעב‬
‫‪ .6‬היפותלמוס אנטריורי – וויסות טמפ' – קירור‬

‫‪- 11 -‬‬
 ‫ היפותלמוס פוסטריורי – וויסות טמפ' – חימום‬.7
‫ היפותלמוס ונטרומדיאלי – מצב שובע‬.8
‫ – מלטונין‬SCN .9

‫ תפקודים‬,‫ ליבידו ורגש‬,‫ וויסות תאבון‬,'‫ וויסות טמפ‬: ‫הפעילויות שאינן הורמונאליות של ההיפותלמוס‬
.‫ זכרון ושינה‬,BMR ,‫אוטונומיים‬

.‫ קובעת פעילות ביולוגית‬β -‫ זהה בכולם ו‬α ‫ כאשר‬, β -‫ ו‬α ‫ תת יחידות‬2-‫כל ההורמונים בנויים מ‬

Hypothalamic (releasing) &

Pituitary (trophic) Hormones
Hypothalamic Pituitary Target tissue Feedback
hormone (AA) hormone hormone
TRH (3) TSH Thyroid T3
Thyrotroph
CRH (41) ACTH Adrenal Cortisol
Corticotroph
VP (9) ACTH Adrenal Cortisol
Corticotroph
GnRH (10) LH Gonads Estrogen
Gonadotroph
GnRH (10) FSH Gonads Est/Inhibin
Gonadotroph
GHRH (44) GH Liver, bone… IGF-1
Somatotroph
Somatostatin (14) GH Liver, bone.. IGF-1
Somatotroph
Dopamine, TRH PRL Breast
Lactotroph

: ‫מקור אמבריונלי של ההיפופיזה‬

.Ratke's pouch -‫ הקדמית מקורה ב‬,‫מקור ההיפופיזה הקדמית והאחורית שונה‬

: ‫ההתפתחות בנויה מקסקדה שבכל שלב יש הופעה של פקטור שעתוק חדש‬

Rathke’s pauch
Ptx; Rpx
-‫ פרולקטין ו‬TSH -‫למשל אם יש חסר ב‬ Lhx3 GSU
.Pit1 ‫ מדובר בפקטור‬GH
CUTE Prop1
Tpit Pit1
: ‫חלוקת התאים בהיפופיזה‬ LIF TEF1
?Prop1
GH ‫ מפרישי‬50% Rostral
SF1 Caudal
‫ מפרישי פלורקטין‬15% GATA2

ACTH ‫ מפרישי‬15%

TSH ‫ מפרישי‬10% ACTH LH FSH TSH PRL GH

FSH-‫ ו‬LH ‫ מפרישי‬10%

- 12 -
 ‫תאים המפרישים ‪ ACTH‬עוברים התמיינות מהר מאוד לכן לרוב כמעט ולא נפגעים‪.‬‬

‫בלוטת האצטרובל ‪: Pineal gland‬‬

‫מסנתזת סרוטונין במהלך היום ומלטונין במהלך הלילה‪ ,‬מושפעת מטריגרים עצביים מה‪ SCN-‬שאחראי על‬
‫קליטת האור והוא שולט על המעבר ‪  Tryptophan‬סרוטונין )במהלך היום כתוצאה מחשיפה לאור( ‪ ‬מלטונין‬
‫)במהלך הלילה ע"י האנזים ‪.(NAT‬‬

‫סינתזת המלטונין )גורם העייפות( מתחילה באקטיבציה של רצפטורים אדרנרגיים מסוג ‪ β‬הרגישים לטריגר‬
‫המגיע מה‪) SCN-‬כתוצאה מחשיפה לאור( ‪ ‬סנתוז מוגבר של ‪.NAT‬‬

‫כלומר החשיפה לאור משפיעה ב‪ 2-‬ערוצים ‪ (1 :‬יצירת סרוטונין ‪ (2‬ייצור מלאי של האנזים ‪ NAT‬לקראת ההמרה‬
‫שמבצע במהלך הלילה‪.‬‬

‫השלכות קליניות ‪ :‬שינה )ג'ט לג( ‪ ,‬התבגרות מינית‪ ,‬ביוץ‪.‬‬

‫התפתחות ההיפופיזה האחורית ‪:‬‬

‫ההיפופיזה האחורית היא גבעול של ההיפותלמוס – כל פגיעה בנדידת גבעול זה תוביל לפגיעה בהיפופיזה‬
‫האחורית‪ .‬בגידולים בהיפופיזה האחורית )בגבעול( נראה ירידה בהפרשת ‪.ADH‬‬

‫‪ – Bright spot‬הצורה בה נראה את גבעול ההיפופיזה האחורית ב‪.MRI-‬‬

‫הורמון ה‪) ADH-‬וזופרסין( ‪:‬‬

‫פועל בירידת נפח הדם )ירידת ל"ד(‪ ,‬משפיע על הפסקת מתן שתן ע"י ספיגה חוזרת של מים בעיקר ב‪ CD -‬בכליה‪,‬‬
‫שפעול פקטורי קרישה‪ ,‬וזוקונסטריקציה והפעלת ציר האדרנל )מערכת הרנין – ‪ Ang2‬ליצירת אלדוסטרון(‪.‬‬

‫) ‪ - Posm  2   Na    Glu (mg /100ml )  BUN (mg /100ml‬כאשר‬ ‫‪ ADH‬מבוקר ע"י רמת האוסמולריות‬
‫‪18‬‬ ‫‪2.8‬‬
‫האוסמולריות נמוכה ‪ ‬יש הרבה נוזלים ‪ ‬עליה במתן שתן‪ ,‬כאשר האוסמולריות יורדת ‪ ‬הפרשת ‪.ADH‬‬

‫בקרות ‪:‬‬

‫‪ .1‬אוסמולריות תקינה היא של ‪ 270mEq/L‬האוסמורצפטורים מופעלים כאשר האוסמולריות עולה מעל‬

‫‪ .286‬שינוי של ‪ 2%‬מ‪ 286-‬ל‪ 288-‬כבר יגרום להפרשה‪.‬‬
‫‪ .2‬במקביל לאוסמולריות יש מנגנון בקרה נוסף – מרכז הצמא שגם הוא מווסת את הפרשת ה‪, ADH-‬‬
‫מנגנון זה מופעל עם העלייה במלחים )באוסמולריות(‪.‬‬
‫‪ .3‬ירידה של ‪ 15%‬בל"ד גם היא תפעיל ‪ ADH‬ע"י ברורצפטורים‪.‬‬

‫כמובן שיש מנגנון פידבק שלילי עם ירידת האוסמולריות ‪ /‬חזרת הל"ד לערך תקין‪.‬‬

‫מבנה ‪:‬‬

‫‪ ADH‬ואוקסיטוצין בעלי מבנה דומה עם שינוי בח"א אחת‪ .‬הפרשת ה‪ ADH -‬מתחילה בהפרשת ‪Neutrophysin‬‬
‫שהוא פרה‪-‬הורמון שעובר ביקוע לשחרור ‪.ADH‬‬

‫יש מחלות בהן יש חסר בפרה‪-‬הורמון שמאופיינות ב ‪ :‬פולי אוריה‪ ,‬אנורקסיה‪ ,‬עצירות‪ ,‬חום גבוה‪ ,‬התייבשות(‪.‬‬

‫‪- 13 -‬‬
 ‫הרצפטורים ‪:‬‬

‫‪ – VP-R1 .1‬על כלי הדם אחראי על וזוקונסטריקציה והפעלת טסיות דם )תהליך הקרישה(‪.‬‬
‫‪ – VP-R2 .2‬בכליה – תפקוד נגד התייבשות )ע"י שפעול תעלות מים ‪ Aquaporins‬בייחוד ב‪ (CD-‬ובכבד –‬
‫סנתוז פקטורי קרישה‪ ,‬נמצא על כרומוזום ‪ X‬כלומר מוטציות בו נפוצות יותר בגברים‪.‬‬
‫‪ – VP-R3 .3‬הפרשת ‪ACTH‬‬

‫פירוט מנגנון הפעולה של ‪: ADH‬‬

‫‪Relationship of plasma and urinary osmolality‬‬

‫‪1500‬‬
‫‪1400‬‬ ‫‪Osmotic threshold‬‬
‫‪Thirst threshold‬‬
‫‪1300‬‬
‫‪1200‬‬
‫‪1100‬‬
‫‪Inappropriate‬‬
‫‪1000‬‬
‫‪900 Secretion of ADH‬‬
‫‪800‬‬ ‫)‪(SIADH‬‬
‫‪700‬‬
‫‪600‬‬
‫‪500‬‬ ‫‪Diabetes‬‬
‫‪400‬‬ ‫‪Insipidus‬‬
‫‪300‬‬
‫)‪(DI‬‬
‫‪200‬‬
‫‪100‬‬
‫‪0‬‬
‫‪6‬‬
‫‪8‬‬
‫‪0‬‬
‫‪2‬‬
‫‪4‬‬
‫‪6‬‬
‫‪8‬‬
‫‪0‬‬
‫‪2‬‬
‫‪4‬‬
‫‪6‬‬
‫‪8‬‬
‫‪0‬‬
‫‪2‬‬
‫‪4‬‬
‫‪6‬‬
‫‪8‬‬
‫‪0‬‬
‫‪27‬‬
‫‪27‬‬
‫‪28‬‬
‫‪28‬‬
‫‪28‬‬
‫‪28‬‬
‫‪28‬‬
‫‪29‬‬
‫‪29‬‬
‫‪29‬‬
‫‪29‬‬
‫‪29‬‬
‫‪30‬‬
‫‪30‬‬
‫‪30‬‬
‫‪30‬‬
‫‪30‬‬
‫‪31‬‬
‫‪VP‬‬
‫)‪Plasma osmolality (mOsm/kg‬‬

‫‪ – Osmotic threshold‬הפעלת מערכת ה‪ADH-‬‬

‫‪ – Thirst threshold‬הפעלת מרכז הצמא‬

‫‪ – DI‬מצב בו יש הפרעה בפעילות ה‪ – ADH -‬מאופיין שבאוסמולריות גבוהה למשל ‪ 300‬לא נראה עלייה‬
‫באוסמולריות השתן אלא יציאת מים מהתאים‪ ,‬יכולה להיות ‪ DI‬מרכזית – לרוב גידולים או פגם אמבריונלי או‬
‫‪ DI‬כלייתית – פגיעה ברצפטור בכליה‪ .‬ניתן להבחין בניהם ע"י מתן ‪ – ADH‬אם יש תגובה זה מרכזי‪.‬‬

‫‪ – SIADH‬כאשר יש הפרשה של ‪ ADH‬שהאוסמולריות בדם נמוכה )אין צורך( ‪ ,‬למשל באדנומות בהיפופיזה‬
‫האחורית‪ ,‬נראה בצקות בתאים )עלול לגרום לבצקות במוח ובמערכת הנשימה(‪ .‬גם במקרים של דלקת ‪ /‬פגיעה‬
‫במוח נראה הפרשה מוגברת של ‪ .ADH‬טיפול ‪ :‬לשתות פחות )מאופיין בפיקוסים עקב בצקות במוח(‪.‬‬

‫‪- 14 -‬‬
 ‫אנדוקרינולוגיה של מערכת הרבייה הנקבית ‪ /‬פרופ' בלומנפלד‬

‫סטרואידוגנזה ‪:‬‬

‫תהליך זה מקביל להבשלת הזקיק ולהבשלת הביציות‪.‬‬

‫‪ .1‬מקור הכולסטרול – בעיקר מהתזונה מובל ע"י ‪ LDL‬או ייצור דה‪-‬נובו מאצטט )מסונתז גם בגונדות וגם‬
‫באדרנל(‪.‬‬
‫‪ .2‬שינוע ע"י חלבון ‪ star‬וביקוע תוך מיטוכונדריאלי ע"י ציטוכרום ‪ P540‬או ‪ SCC‬או ‪) Desmolase‬אחרי‬
‫מחקר מקיף זה אותו אנזים( ‪ ‬כתוצאה מכך כולסטרול הופך לפרגננולון )מ‪ 27-‬פחמנים ל‪ 21-‬פחמנים(‪.‬‬
‫‪ .3‬פרגננולון הופך לפרוגסטרון ע"י ‪) 3β-HSD‬בפועל מורכב מ‪ 2-‬תת יחידות שתת יחידה אחת מעבירה את‬
‫הקשר הכפול מ‪ 5-6-‬ל‪ 4-5-‬ושנייה שהופכת הידרוקסיל לקטון(‪.‬‬
‫‪ Cyp17 .4‬הופך פרוגסטרון ל‪ 17-hydroxyprogesterone -‬ואת הפרגננולון )ראה תמונה( ל‪17- -‬‬
‫‪) hydroxypregnenolone‬מכניס הידרוקסיל לפחמן ‪.(17‬‬
‫‪ .5‬אותו אנזים )שנקרא גם ‪ (17,20 lyase‬מנתק שרשרת צד בפרוגסטרון המחומצן ליצירת אנדרוסטנדיון‬
‫)עברנו מ‪ 21-‬פחמנים שהם החומרים הפרוגסטינים ל‪ 19-‬פחמנים אנדרוגנים(‪ .‬במקביל האנזים גם יוצר‬
‫‪ DEHA‬מהפרגננולון המחומצן שגם הוא אנדרוגן אבל בעל פעילות ביולוגית חלשה יותר‪.‬‬
‫‪ .6‬האנזים ‪ 17β-HSD‬הופך את האנדורסטנדיון )גם ה‪ DEHA-‬יוצר אנדרוסטנדיון ע"י ‪(3β-HSD‬‬
‫לטסטוסטרון )הופך קטון בעמדה ‪ 17‬להידרוקסיל(‪.‬‬
‫‪ .7‬יצירת אסטרוגנים – ע"י הורדת פחמן ויצירת טבעת ארומטית‪ ,‬כאשר הטסטוסטרון יוצר ‪E2‬‬
‫והאנדרוסטנדיון יוצר ‪.E1‬‬
‫כמעט תמיד יש יותר ‪ E2‬מ‪) E1-‬יותר פוטנטי( אבל במצבים קליניים כמו ‪ ,PCOS‬מנופאוזה ולפני גיל‬
‫ההתבגרות נראה ‪ E1‬יותר מ‪.E2-‬‬
‫‪ .8‬הוספת הידרוקסיל בפחמן ‪ 16‬יוצרת מ‪ E2-‬את ה‪) E3 -‬ריכוזו עולה בהריון(‪.‬‬
‫תבחין משולש – בדיקת רמות ההורמונים ‪ hCG ,E3 :‬ו‪ α-feto-protein -‬שנעשה בשבוע ‪ 17‬להריון‬
‫לאבחון תדמונת דאון או הפרעות כרומוזומאליות אחרות בעובר )בדיקות נוספות למטרה דומה ‪ :‬בדיקת‬
‫דם בשבוע ‪ ,12‬מדידת שקיפות עורפית ב‪.(US -‬‬
‫ישנו גם ‪ E4‬שקיים רק בתקופה העוברית‪.‬‬
‫האסטרדיול הוא הכי חזק )אפיניות גבוהה לרצפטורים( ‪ ,‬אח"כ ‪ E3 E1‬ובסוף ‪ E4‬שכמעט אין לו‬
‫פוטנטיות‪.‬‬

‫בקרה על הסטרואידוגנזה בשחלה ‪:‬‬

‫תאי ‪ Theca‬נמצאים מחוץ לממברנה הבזאלית של הזקיק והגרנולוזה פנימית יותר‪ ,‬בהשפעת ‪ LH‬הרצפטור‬
‫הממברנלי בתא הטקה הופך כולסטרול ‪ ‬אנדרוגן‪ ,‬האנדרוגנים נכנסים לתוך תא הגרנולוזה שם הופכים אנדרוגן‬
‫‪ ‬אסטרוגן ע"י ארומטאז שמושפע מ‪.FSH-‬‬

‫ב‪ PCOS-‬נראה יחס ‪ LH/FSH‬גבוה מאוד – יווצרו אנדרוגנים בכמות גדולה שלא יעברו המרה לאסטרוגנים‬
‫)שיער לחיים‪ ,‬שפם‪ ,‬שיער סביב הפיטמה‪ ,‬בטן תחתונה‪ ,‬פצעי בגרות(‪.‬‬

‫‪- 15 -‬‬
 ‫הפרעות בסטרואידוגנזה ‪:‬‬

‫אסטרוגנים ואנדרוגנים הם הידרופובים לכן מסיסים בשומן הם נישאים ע"י חלבונים ספציפיים בדם‪.‬‬

‫ריכוז האנדרוגנים באשה נורמלית הוא ‪ 0.3-0.8 ngr‬בעוד באישה עם ‪ PCOS‬הריכוז גבוה פי ‪) 2-3‬יודגש כי‬
‫אנדרוגנים ב‪ PCOS-‬עוצרים את התפתחות הזקיק בשחלה – לכן נראה הרבה זקיקים קטנים ללא אחד דומיננטי‪.‬‬

‫ב‪ PCOS-‬גם האנזים ‪ 21-hydroxylase‬בעל פעילות מופחתת או אף חסרה‪ ,‬ישנן מחלות גנטיות בהן יש חסר‬
‫באנזים כתוצאה מכך נראה חסר בפעילות אלדוסטרון )איבוד מלחים( וכן עודף באנדרוגנים שנתקעו לפני שלב זה‬
‫)איברי מין חיצוניים של זכר(‪.‬‬
‫בקרה מרכזית ‪:‬‬

‫‪ GnRH‬הוא דקהפפטיד )‪ 10‬ח"א( שמועבר במערכת הפורטלית מההיפותלמוס להיפופיזה ‪ ,‬המבנה של מערכת‬
‫פורטלית מאפשר פיזור טוב יותר של הפקטורים הנוצרים בהיפותלמוס אל תאי המטרה שלהם בהיפופיזה‬
‫הקדמית‪.‬‬

‫תהליך יצירת הזקיק ‪:‬‬

‫נכנסים לתהליך זה מאות זקיקים פרימורדיאלים ‪ ,‬כאשר רק אחד מהם ייצא מ"תרדמת" וייכנס לתהליך של‬
‫הבשלה )ביוץ( ‪ ,‬מרגע שזה קורה יתר הזקיקים עוברים ניוון‪.‬‬

‫ניתן לחלק ל‪ 2-‬חלקים מרכזיים ‪:‬‬

‫‪ .1‬זקיק אנטרלי ‪ ‬זקיק פרימורדיאלי )‪ 14‬ימים ראשונים – אלפי זקיקים(‪.‬‬

‫‪ .2‬זקיק פרימורדיאלי ‪ ‬ביוץ )‪ 5-9‬חודשים – רק זקיק אחד(‪.‬‬

‫בפאזה הפוליקולרית יש עיבוי של האנדומטריום אך מרגע שיש ביוץ האנדומטריום נעצר והשינויים הם בעיקר‬
‫באיכות והסתעפות הבלוטות באנדומטריום‪.‬‬
‫‪- 16 -‬‬
 ‫הפריה ‪:‬‬

‫הביצית מופרית ב‪ Ampulla -‬בחצורה ע"י זרעון בודד ומועברת להשרשה ברחם‪ .‬שינוע הביצית מהחצוצרה אל‬
‫הרחם נעשה ע"י ה‪ Fimbria -‬שהם בעלי ‪ Cilia‬בקצה שמניעים את הביצית בתנועות קצובות אל הרחם‪.‬‬

‫כניסת הזרעונים הופכת לקלה יותר ע"י יצירת מעין שורות בריר הצווארי שדרכן הם יכולים לעבור‪ ,‬יצירת שורות‬
‫אלו נעשית בעידוד האסטרוגן‪ .‬עם הביוץ עולה הפרוגסטרון שהופך את הריר הצווארי לחלבי יותר ומסיבי יותר‬
‫שלא מאפשר חדירה של זרעונים )ההבדל בין הריר השקוף לחלבי הוא ריכוז הלויקוטריאנים(‪.‬‬

‫וויסות ובקרה של ציר ההיפופיזה – שחלה ‪:‬‬

‫‪ LH‬ו‪ FSH-‬בהשפעת ‪ GnRH‬מגיעים אל הגונדות ושם אחראיים ‪:‬‬

‫‪ .1‬הבשלת הזקיק‪.‬‬
‫‪ .2‬סטרואידוגנזה‪.‬‬
‫‪ .3‬הבשלת הביציות במרבית הזקיקים )מיאוזה שנייה(‪.‬‬

‫השפעות על ‪: GnRH‬‬

‫מופרש בצורה של מקצבים מההיפותלמוס היוצרים את המחזור החודשי‪ .‬מצבים אלו מושפעים ע"י גורמים‬
‫סטימולטורים ‪ ,EP :‬קטאכולאמינים ו‪ Ach -‬ומעכבים ‪ :‬אנדורפינים ואינדולאמידים )כמו סרוטונין(‪.‬‬

‫פעילות ספורטיבית מופרזת גורמת לשחרור אנדוגני של אנדורפינים ‪ ‬האטה בשחרור ‪.GnRH‬‬

‫במתן אגוניסטים פוטנטים של ‪ GnRH‬הרצפטור שלו בהיפופיזה עובר דה‪-‬סנסטיזציה )בנורמל ההפרשה היא‬
‫במקצבים של ‪ 90‬דקות כאשר בין גירוי לגירוי הרצפטור צריך להיות ללא גירוי כלל(‪.‬‬

‫מקצב ה‪ GnRH -‬במחזור החודשי ‪:‬‬

‫‪ .1‬תחילת המחזור – מקצבים של כל ‪ 100‬דקות‪.‬‬

‫‪ .2‬עם העלייה באסטרוגן לקראת הביוץ – כל ‪ 30-40‬דקות‪.‬‬
‫‪ .3‬לאחר הביוץ הפולסים עוברים למקצבים של ‪ 3-5‬שעות עם אמפליטודה גבוהה יותר – מאפשר את‬
‫השלבים הראשונים של יצירת הנוזל )אנטרום( ויצירה מחודשת של זקיקים אנטרלים ‪ ‬פרמורדיאלים‬
‫וחוזר חלילה‪.‬‬
‫יודגש כי בשלבים הראשונים של התפתחותה זקיק )עד הפרימורדיאלי( אין תלות ב‪.FSH -‬‬

‫‪ LH‬ו –‪: FSH‬‬

‫‪ – FSH‬מגרה את הזקיק עד ההבשלה‪ ,‬עם ההבשלה נראה עלייה חדה של ‪ (LH surge) LH‬שגורמת לביוץ ‪‬‬
‫גופיף צהוב‪.‬‬

‫תחילה השחלה מפרישה אסטרדיול ולאחר הביוץ ההפרשה היא בעיקר של פרוגסטרון )בנוסף מפרישה את‬
‫האינהיבין ואקטיבין השייכים למשפחת ה‪ TGF-β -‬ומשפיעים על הפרשת ה‪.(FSH -‬‬

‫‪ LH‬פועל בשחלה על תאי התקה ואחראי על השלבים מכולסטרול ‪ ‬אנדורגנים‪.‬‬

‫‪ FSH‬פועל בשחלה על תאי הגרנולוזה ואחראי על אנדוגנים ‪ ‬אסטרוגנים‪ ,‬המעבר בין ‪ 2‬סוגי התאים של‬
‫האנדורגנים נעשה באמצעות דיפוזיה )אין עוד כלידם בזקיק(‪ .‬הורמון זה גם אחראי על השפעות רחבות יותר‬

‫‪- 17 -‬‬
‫מאשר בסטרואידוגנזה והן על תהליך התפתחות הזקיקים )בשבוע ‪ 7 – 20‬מיליון‪ ,‬בלידה כ‪ 1-2-‬מיליון ובגיל‬
‫ההתבגרות כ‪ 400-‬אלף‪ ,‬בגיל ‪ 35‬כ‪ 25-‬אלף( ‪ ‬תהליך בזבזני כדי לבחור את הזקיק הטוב ביותר‪.‬‬

‫רמות ההורמונים במהלך המחזור החודשי ‪:‬‬

‫‪ – FSH‬ירידה קבועה מתחילת המחזור ועד לביוץ זאת עקב העלייה באסטרוגן )פידבק שלילי( ובאינהיבין )מעכב‬
‫‪ ,(FSH‬הירידה הקבועה ברמת ה‪ FSH-‬מאפשרת את בחירת הזקיק הטוב ביותר )זה שיצליח להסתדר עם רמות‬
‫נמוכות‪ .‬בתרופות פיריון למיניהן יש רמה גבוהה של ‪ FSH‬שמאפשרת לזקיקים נוספים להתפתח לכן יש הבשלה‬
‫של יותר מזקיק אחד‪.‬‬

‫הזקיק הדומיננטי למעשה גונב את ה‪ FSH-‬מיתר הזקיקים וגורם להם לניוון‪.‬‬

‫ישנם ‪ 3‬בקרות ‪:‬‬

‫‪ – Long loop .1‬פידבק שלילי של אסטרוגן ואנדרוגן על הפרשת ‪ LH‬ו‪ FSH-‬בהיפופיזה והפרשת ‪GnRH‬‬
‫בהיפותלמוס‪.‬‬
‫‪ – Short loop .2‬פידבק שלילי של ‪ LH‬ו‪ FSH-‬על ההיפותלמוס‪.‬‬
‫‪ – Ultra-short loop .3‬אוטו קריני של גונדוטרופינים המופרשים בהיפופיזה על התאים מהם הופרשו‪.‬‬

‫מסתבר שמעבר לפידבק שלילי קיים גם פידבק חיובי מרמות מסוימות של אסטרוגן נראה במקום פידבק‬
‫שלילי פידבק חיובי )פועל על מרכז אחר בהיפותלמוס – המרכז הציקלי במקום הטוני( שיגרום לעלייה קלה‬
‫בהפרשת ‪ FSH‬ול‪ LH surge -‬עם הביוץ )המרכז הציקלי ממוקם ב‪.(para-optic nuc -‬‬

‫תאי הגרנולוזה גם מפרישים הורמונים פפטידים ‪:‬‬

‫א‪ .‬אינהיבין ‪ – A‬מופרש ע"י הזקיק הגדול והגופיף הצהוב – פידבק שלילי על ההיפותלמוס וההיפופיזה‪.‬‬
‫ב‪ .‬אינהיבין ‪ – B‬ע"י הזקיקים הפרימורדיאלים לקראת ניוון )ב‪ PCOS-‬הרבה ‪.(B‬‬

‫השפעות על הרחם ‪:‬‬

‫אסטרוגן גורם לפרופרציה של הרחם בשלב הפאזה הפוליקולרית ולכן פאזה זו נקראת גם הפרולירטיבית‪ ,‬לאחר‬
‫הביוץ נוצר גם פרוגסטרון שהופך את תאי האנדומטריום לתאים סקרטורים )מכאן שם הפאזה( המפרישים חורי‬
‫תזונה )בעיקר גליקוגן( לביצית המופרית‪.‬‬

‫‪ hCG‬שמעודד את חיות הגופיף הצהוב ומאפשר את המשך הפרשת‬ ‫תאי הטרופובלסט ברחם מפרישים‬
‫פרוגסטרון‪ ,‬אם אין הריון ואין הפרשת ‪ hCG‬הגופיף הצהוב יתנוון‪.‬‬

‫מבנה ההורמונים הסטרואידים ‪:‬‬

‫הזכרנו ואמרו כבר שיש ‪ 2‬שרשראות בלה בלה בלה‬

‫מכילים שייר סוכרי ושייר חלבוני כאשר השייר הסוכרי המכיל ‪ Sialic acid‬הוא הקובע את הזמ"ח‪ ,‬ל‪ hCG -‬יש‬
‫הכי הרבה חומצה כזו אח"כ ל‪ FSH -‬ובסוף ל‪.LH-‬‬

‫בהיפופיזה הקדמית גם מופרשים ‪ GH‬פרולקטין ו‪ HPL1 -‬כאשר ‪ GH‬הוא סומטוטרופי )גדילה( והשניים‬
‫האחרים אחראים על התפתחות השדיים‪.‬‬

‫‪- 18 -‬‬
 ‫רמות ההורמונים במהלך החיים ‪:‬‬

‫בגדול למעט תקופת הפוריות רמת ה‪ FSH-‬גבוהה מרמת ה‪ , LH-‬בתקופת הפוריות יש פעילות שחלתית שבין‬
‫היתר מפרישה איניהיבין שמעכב בעיקר את הפרשת ה‪ FSH -‬לכן נראה רמות גבוהות יותר של ‪.LH‬‬

‫‪- 19 -‬‬
 ‫בקרות ומנגנוני פעולה של הורמונים ‪ /‬ד"ר מיכל להב‬

‫התפתחות הזקיק ‪:‬‬

‫הזקיק יכול להתקיים עשרות שנים בשחלה בשלב הפרימורדיאלי ‪ ,‬משלב זה עד זקיק בשל ההתפתחות היא ‪3‬‬
‫חודשים‪ .‬מספר תאי הגרנולוזה הולך ועולה עם התפתחות הזקיק )הגדלת קוטרו – עקב הגדלת המעטפת ויצירת‬
‫ה‪.(Antrum -‬‬

‫גרנולוזה – מקורם בזקיק הפרימורדיאלי ותקה – מקורם ברקמה החיבורית שהיתה בשכנות לממברנה הבזאלית‬
‫)אלו תאים אנדוקריניים המפרישים הורמונים(‪.‬‬

‫הופעת הרצפטורים היא רק בשלב הזקיק השניוני – תקה – ‪ FSH‬וגרנולוזה ‪.LH‬‬

‫וויסות ההתפתחות נעשה ע"י גורמי גדילה המופרשים מהביצית‪ ,‬תאי הגרנולוזה ותאי התקה )לאחר שנוצרו(‪.‬‬
‫כאשר הובלתם נעשית בדם כאשר כלי הדם מגיעים עד לתאי התקה ‪ ,‬ההובלה לגרנולוזה היא בדיפוזיה‪.‬‬

‫תפקוד ‪ LH‬ו‪ FSH-‬בסטרואידוגנזה ‪:‬‬

‫תאי תקה ‪:‬‬

‫כולסטרול ‪ ‬טסטוסטרון נעשה בתאי התקה ומבוקר ע"י ‪ LH‬במסלול ה‪  PkA  cAMP -‬זרחון האנזימים‬
‫המבצעים‪.‬‬

‫ישנה חלוקה לאפקט מהיר ואיטי ‪:‬‬

‫‪ .1‬מהיר – נעשה בשלב קובע המהירות כולסטרול ‪ ‬פרגננולון )כניסת כולסטרול לתא(‪ ,‬ההכנסה נעשית ע"י‬
‫‪ star‬שמזורחן במסלול שצוין ע"י ‪ .LH‬יודגש כי מלבד ‪ Desmolase‬המבצע את המעבר הנ"ל כל‬
‫האנזימים נמצאים בציטוזול או ב‪) ER-‬לא מגבילים מהירות(‪.‬‬
‫‪ .2‬איטי – שעתוק כנטי של כל האנזימים האחראיים על הפיכת הפרגננולון לאנדרוגנים‪ ,‬גם כמות ה‪star -‬‬
‫מוגברת‪.‬‬
‫האנזים היחיד שלא עובר הגברה ברמת גנטית הוא ‪) 17β-HSD‬הופך אנדרוסטנדיון לטסטוסטרון(‪.‬‬

‫תאי גרנולוזה ‪:‬‬

‫מנגנון ‪ FSH :‬פועל באותו מסלול סיגנול‪.‬‬

‫עיקר ההשפעה של ‪ FSH‬היא על שעתוק גנטי )איטי( של ארומטאז‪ ,‬אנזים הרוחב ‪ 17β-HSD‬לא נמצא תחת בקרה‬
‫של ‪) FSH‬וגם לא של ‪.( LH‬‬

‫ייצור ‪: GH‬‬

‫תאי גרנולוזה מייצרים ‪ IGF-2‬בעל פעילות דומה לזו של ‪ IGF1‬רק שנוצר בגרנולוזה במקום בכבד או בעצם‪.‬‬

‫‪ IGF2‬פועל באופן אוטו קריני על תאי הגרנולוזה ופרה קריני על תאי תקה ‪:‬‬

‫‪ .1‬בגרנולוזה – משתף פעולה עם ‪ cAMP‬לפעילות על ארומטאז‪.‬‬

‫‪ .2‬בתקה – הגברת ביטוי ה‪ Desmolase -‬וה‪.star-‬‬
‫‪ .3‬פרוליפרציה הן של תאי הגרנולוזה והן של התקה‪.‬‬

‫‪- 20 -‬‬
‫אינסולין ברמות גבוהות עלול לשפעל את הרצפטור ל‪  IGF-‬פרוליפרציה מוגברת בעיקר של תאי התקה ‪‬‬
‫כמות האנדוגים גבוהה מפעילות הארומטאז ‪.PCOS ‬‬

‫ב‪ LH surge -‬עולה כמות הרצפטורים ל‪ LH-‬יגרום לפרוליפרציה מוגברת של תאים‪.‬‬

‫סטרואידוגנזה בגופיף הצהוב ‪:‬‬

‫לאחר הביוץ הרצפטורים ל‪ FSH-‬נעלמים בהדרגה והרגולטור המרכזי הוא ה‪ .LH -‬כתוצאה מכך תאי התקה‬
‫עוברים תהליך של לוטניזציה‪.‬‬

‫תאי הגרנולוזה מקבלים יכולת חדשה – סנתוז עצמאי של פרוגסטרון )עקב העלייה ברצפטורים ל‪ LH-‬בהם(‪ ,‬תקה‬
‫ממשיכים ליצור פרוגסטרון אבל כמטאבוליט לאנדרוגנים‪ .‬תהליך הלוטניזציה תורם לעובדה זו בגלל שבתהליך‬
‫זה יש כניסת כלי דם לתאי הגרנולוזה שמאפשרים שינוע ‪ LDL‬וכולסטרול אליהם‪.‬‬

‫בקרה בגופיף הצהוב ‪:‬‬

‫‪ .1‬כאשר אין הריון הפולסים של ‪ LH‬נחלשים ‪ ‬תחילת התנוונות‪.‬‬

‫‪ .2‬בהריון – מופרש ‪ hCH‬שמציל את הגופיף הצהוב‪.‬‬
‫‪ .3‬ייצור פרוסטגלנדינים בעיקר ‪ PGF2α‬שהוא בעל אפקט הפוך ל‪ LH-‬ונוצר שאין הריון )מדכא את הגופיף‬
‫הצהוב(‪.‬‬

‫‪- 21 -‬‬
 ‫מנגנוני פעולה ‪:‬‬

‫ההורמונים הסטרואידים ‪ :‬אסטרוגן‪ ,‬קורטיזול‪ ,‬פרוגסטרון‪ ,‬טסטוסטרון אלדוסטרון‬

‫פירוט המנגנון ‪:‬‬

‫‪ .1‬רצפטור נמצא קשור ל‪ hsp90 -‬מחוץ לציטופלזמה‪.‬‬

‫‪ .2‬קשירת ההורמון לרצפטור משחררת מ‪ hsp90 -‬ונוצר מבנה של דימר הקשור להורמון‪.‬‬
‫‪ .3‬הקומפלקס נכנס לגרעין ונקשר למקטע ספציפי ‪ HRE‬על גבי הגנום‪.‬‬
‫‪ .4‬גיוס פקטורי שעתוק מעודדים או מעכבים‪.‬‬

‫מבנה הרצפטור ‪:‬‬

‫ישנה הומולוגיה ‪ (1 :‬איזור קושר ליגאנד – ההורמון )איזור ‪ (2 (E‬איזור קושר ‪ – DNA‬אזור ‪ (3 C‬איזור חוצה‬
‫ממברנה‪.‬‬

‫הרצפטורים בנויים מ‪ 2-‬תת חלקים כאשר ‪:‬‬

‫א‪ .‬רצפטור לאסטרוגן – כל חלק מקודד מגן שונה‪.‬‬

‫ב‪ .‬רצפטור לפרוגסטרון – כל חלק הוא תוצאה של ‪ splicing‬שונה‪ .‬מדובר למעשה בחלק אחד שיהיה פעיל‬
‫ושני שיהיה ‪.Dominant negative‬‬
‫ג‪ .‬רצפטור לקורטיזול – שבט רצפטורים מגן יחיד‪.‬‬

‫ההשפעה על השעתוק ‪:‬‬

‫הקומפלקס נקשר ‪ 23‬נוקלאוטידים ‪ upstream‬ומשפיע על אפיניות קשירת ה‪ RNA-Pol2 -‬בסיוע פקטורי שעתוק‬
‫שהעיקריים שבניהם ‪ CBP :‬ו‪.CREB-‬‬

‫לעיתים הקישור ל‪ DNA-‬אינו ישיר ונעשה ע"י ‪ Co-activators‬היכולים להשפיע אלוסטרית על גורמי שעתוק‬
‫אחרים או לבצע אצטילציה ‪ /‬דה אצטילציה של היסטונים )אצליטציה – מעודדת שעתוק(‪.‬‬

‫ההשפעה לא חייבת להיות במסלול זה אלא גם במסלול ה‪  PkA  cAMP -‬זרחון פקטור ‪ CREB‬שנקשר‬
‫למקטע ספציפי ב‪ DNA-‬הנקרא ‪.CRE‬‬

‫הרצפטור הוא במבנה של דימר לכן אזורי ההכרה שלו על ה‪ DNA-‬הם זוגיים שיכולים להיות ‪) Polindrome‬סיב‬
‫אחד הוא תמונת מראה של הסיב המקביל( או רצץ זוגי חוזר‪.‬‬

‫המנגנון לא חייב להיות של עידוד שעתוק אלא גם של רפרסיה‪ ,‬למשל קורטיזול מדכא את מערכת החיסון )אנטי‬
‫דלקתי( ע"י מניעת הקשירה של ‪ NF B‬למקטע הגנטי המתאים‪.‬‬

‫האפקט המהיר של הרצפטורים הסטרואידים ‪:‬‬

‫מסלול זה הינו ‪ ,non-genomic‬כאשר יכול להיות שמדובר באותו רצפטור גרעיני שיפעל גם במסלול מהיר או‬
‫רצפטור ‪ G‬טרנסממברנלי חדש אחר‪.‬‬

‫הקסקדה מבוססת על מעין מאגר חלבונים בסמוך לקרום התא הנקרא ‪ Caveole‬באזור זה הממברנה פחות‬
‫נוזלית ושי מעין קיבוע מסוים )עקב צמיגות גבוהה שנוצרת מנוכחות כולסטרול(‪.‬‬

‫‪- 22 -‬‬
 ‫המנגנונים המרכזיים )הרצפטור לרוב פועל בהומו דימר( ‪:‬‬

‫‪ .1‬חלבונים ‪: G‬‬
‫א‪ – Gs .‬מפעיל ‪.PkA\C  cAMP  Adenylate cyclase‬‬
‫ב‪ – Gi .‬מעכב ‪Adenylate Cyclase‬‬
‫ג‪ – Gq .‬מסלול ה‪phospholipase C -‬‬
‫‪Ras .2‬‬
‫‪ – IP3 .3‬למשל ע"י אינסולין – משפעל ‪PkB\Akt‬‬
‫‪ .4‬משפחת ה‪ Tyrosine kinase -‬למשל ‪.Src‬‬

‫דוגמא – אפקט מהיר של ‪ Ach‬על ‪: NO Synthase‬‬

‫ה‪ NO Synthase -‬הופך ‪ Arg‬ל‪ NO -‬שאחראי בין היתר להתכווצות שריר חלק בתאי אנדותל‪.‬‬

‫המסלול ‪:‬‬

‫‪ .1‬ייצור ‪  phospholipase C  cGMP‬חיתוך מקטע גליקופרוטאיני בממברנה ליצירת ‪  IP3‬מעלה‬

‫את ריכוז הסידן התוך תאי ‪ ‬קשירה למול' ה‪  Calmodulin -‬אפקט אלוסטרי על האנזים‪.‬‬
‫‪ .2‬זרחון ישיר של ‪) eNOS‬כך נקרא ‪ NO Synthase‬על תאי אנדותל( ע"י ‪.PkB‬‬

‫‪- 23 -‬‬
 ‫ההורמונים המרכזיים במערכת הרבייה ‪ /‬פרופ' בלומנפלד‬

‫השפעות האסטרוגן ‪:‬‬

‫‪ .1‬אפקט פרולירטיבי על ‪ :‬האנדומטריום‪ ,‬הרחם )גדילת הרחם בהריון(‪ ,‬החצוצרות‪ ,‬הנרתיק וצוואר הרחם‬
‫)במנופאוזה לאחר שהופסקה הפרשת האסטרוגן – יובש נרתיקי לרוב מטופל ע"י אגוניסטים לאסטרוגן(‪.‬‬
‫אנדומטריוס – מחלה הגורמת לדיספוניאה )כאבים בסקס( ודיסמנוראה )כאבים בדימום במחזור( – נגרם‬
‫כתוצאה מהופעת רירית הרחם במקומות שהיא לא צריכה להיות )שחלות‪ ,‬דאגלס( בזמן מחזור רירית‬
‫הרחם מתקלפת – כך גם אותם נגעים‪.‬‬

‫‪ .2‬שיפור תכונות הריר הצווארי ‪:‬‬

‫האסטרוגן בשיאו בפאזה הפוליקולרית הוא הופך את הריר הצווארי לחדיר לזרעונים )פרוגסטרון לעומת‬
‫זאת הופך את הריר לבלתי חדיר לאחר הביוץ(‪ .‬האסטרוגן מוריד את ריכוז הלויקוטריאנים בריר )הריר‬
‫הוך להיות שקוף ונמתח וא‪-‬צלולרי(‪ .‬כאשר לוקחים ריר זה ומייבשים על זכוכית הוא נראה כמו שרף‬
‫עקב התגבשות ה‪) NaCl -‬מדד לפוריות האישה(‪.‬‬
‫‪ .3‬שיפור ה‪: Vaginal maturation index -‬‬
‫ככל שיש יותר אסטרוגן כך התאים בואגינה בשלים יותר )פרה בזאלים ‪ ‬אינטרמדיאלים ‪‬‬
‫‪.(Cornified‬‬
‫‪ .4‬פרוליפרציה של תאי השד )גם פרוגסטרון עושה זאת(‪.‬‬
‫‪ .5‬מעלים את רגישות ההיפופיזה לפולסים של ‪ - GnRH‬בנוכחות אסטרוגן עבור כל פולס של ‪GnRH‬‬
‫מופרשת כמות גדולה יותר של ‪) LH‬אותו פידבק חיובי שהזכרנו(‪.‬‬
‫‪ .6‬מעלים את הפולס טיליות של ‪ GnRH‬מאחת לשעה וחצי לאחת לשעה לקראת סוף הביוץ ‪ ‬יחד עם‬
‫סעיף ‪ 5‬יוצר את ה‪.LH surge -‬‬
‫‪ .7‬מגדילים את הרצפטורים לאסטרוגן ופרוגסטרון – ללא אסטרוגן לא יהיה דימום‪ ,‬מגבירים את‬
‫הרצפטורים גם לפרוגסטרון ברחם‪.‬‬
‫‪ .8‬השפעה על העור – הגדלת ריכוז המונוציטים בעור שגורם ל ‪ :‬הופעת כתמים אדומים בפנים‪ ,‬התכהות‬
‫הפיטמות‪ ,‬התכהות ה‪) Linea alba -‬בייחוד בנשים בהריון ראשון(‪.‬‬
‫‪ – Spider angiomas .9‬בליטת נימי הדם בצורה של מעין עכביש‪.‬‬
‫‪ .10‬השפעות על הכבד ‪:‬‬
‫א‪ – Hemangiomas .‬הרחבת כלי דם בכבד ול‪ Cholestasis -‬הרחבת דרכי המרה )לעיתים גורם‬
‫לבחילות(‪.‬‬
‫ב‪ .‬העלאת הגלובולינים המיוצרים ‪) CBG :‬נושא קורטיזול(‪ ) TBG ,‬נושא את הורמוני התריס(‪SHBG ,‬‬
‫)נושא את הורמוני המין(‪ .‬ריכוז הנשאים אמנם עולה אך זה לא אומר שהפעילות עולה – תלוי‬
‫בפרקציה החופשית‪.‬‬
‫‪ .11‬סגירת ה‪ Epiphyseal growth plates -‬הן בגברים והן בנשים‪.‬‬
‫‪ .12‬הגדלת זרימת הדם ב‪ – Utero-placental -‬זרימת הדם לרחם עולה לכן גם זרימת הדם לשלייה הנוצרת‬
‫עולה‪.‬‬

‫‪- 24 -‬‬
‫האסטרוגן העיקרי בהריון הוא האסטריול ‪ ,E3‬אם היה זה ה‪ E2 -‬פעילויות ‪ 1-11‬היו גורמות למצב בלתי מאפשר‬
‫חיים‪ ,‬פעילות ‪ E3 12‬עושה בפוטנטיות גבוהה אחרת לא היה הריון‪.‬‬

‫עיקר האסטרוגן מקורו בשחלה אבל גם רקמת שומן )מכילה ארומטז( וגם בלוטת יותרת הכליה יוצרים‬
‫אסטרוגנים‪.‬‬

‫השפעות הפרוגסטרון ‪:‬‬

‫‪ .1‬הופך את האנדומטריום מפרולירטיבי לסקרטורי‪.‬‬

‫‪ .2‬מעכב את התכווצויות הרחם ע"י עיכוב פרוסטגלנדינים‪.‬‬
‫‪ .3‬עליה בתכולת המים ובנפח הדם – למרות שהוא גורם להפרשה מוגברת של נתרן הוא דם מפעיל את‬
‫מערכת האלדוסטרון שמחזירה את הנתרן כך שבש"מ יש יותר כניסת מים מאשר יציאה‪.‬‬
‫‪ .4‬גירוי מרכז הנשימה – מעודד חמצון טוב יותר להמוגלובין לאספקת חמצן לשליה ולעובר )מסביר את‬
‫תלונות הנשים על הצורך לשאוף עמוק יותר(‪.‬‬
‫‪ .5‬גירוי רקמת השד )פרוגסטרון בעיקר את אפיתל הבלוטות ואסטרוגן את אפיתל הצינוריות(‪.‬‬
‫‪ .6‬מוריד את הרצפטורים לעצמו ולאסטרוגן ובכך מקטין את הסיכון לסרטן ברחם )אישה המקבלת ‪HRT‬‬
‫לאחר המנופאוזה אם יש לה רחם תקבל גם אסטרוגן וגם פרוגסטרון אם אין לה תקבל רק אסטרוגן(‪ .‬על‬
‫מנת למנוע סרטן השד מתן ההורמון יהיה מקומי – ע"י טבעת שתוחדר דרך צוואר הרחם‪.‬‬
‫‪ .7‬מעלה את טמפ' הגוף בחצי מעלה עם הביוץ‪.‬‬
‫‪ .8‬מוריד את ה‪ – T-lymphocyte cell mediated immunity -‬מאפשר אי דחייה של העובר ע"י האם‪.‬‬
‫‪ .9‬יצירת מרווחים בפולס טיליות ה‪) GnRH -‬פולס טיליות קטנה ואמפליטודה עולה(‪.‬‬

‫ה‪: GnRH -‬‬

‫הפרשות ה‪ GnRH -‬הינן פולס טיליות – אחת ל‪ 90-‬דק'‪ ,‬אנשים ללא הפרשת ההורמון בצורה אנדוגנית מטופלים‬
‫ע"י משאבה חיצונית המזליפה פולסים‪.‬‬

‫פירוק ה‪ GnRH -‬נעשה ע"י ביצוע בח"א מס' ‪ 6‬גליצין‪ ,‬ישנם תחליפים סינטטיים שבה הותמרה חומצה זו באחרת‬
‫– כך שההורמון לא מפורק כלומר יישאר פעיל גם בין פולס לפולס )יגרום לדה‪-‬סנסטיזציה – בהתחלה נראה‬
‫הפרשה מרובה של ‪ FSH‬ו – ‪ LH‬אבל לאחר מספר ימים ההיפופיזה תבין שעבדו עליה וכל הציר ייעצר(‪.‬‬

‫אנטגוניסטים ל‪ GnRH -‬כלל לא מפעילים את הרצפטור לכן לא נראה הפעלה ראשונית אלא עיכוב תחרותי‪.‬‬

‫טיפול מסוג זה ‪ Down regulation‬נעשה במקרים של ‪:‬‬

‫א‪ .‬סרטן השד‪ ,‬ערמונית‬

‫ב‪ .‬אנדומטריוזיס‬
‫ג‪ .‬התבגרות מינית מוקדמת – למניעת סגירה מוקדמת של האפיפיות‪.‬‬
‫ד‪ .‬הפריה חוץ גופית – למניעת ‪ LH surge‬שהביציות לא מוכנות‪.‬‬
‫ה‪ .‬גידולים שפירים )מיומות( ברחם – למניעת דימום ‪ /‬כאב )מדמה מנופאוזה(‪.‬‬
‫ו‪ .‬דימום ללא הסבר מאזור הרחם‪.‬‬
‫ז‪ .‬טיפול בנשים צעירות שעוברות כמותרפיה –משתק את כל הציר לכן מקטין פגיעה בשחלות‪.‬‬
‫ח‪ .‬שיעור יתר ופצעי בגרות‪.‬‬

‫‪- 25 -‬‬
 ‫ט‪ .‬מיגרנות – הוכח קשר בין תנודתיות הורמוני המין להתקפי מיגרנה‪.‬‬
‫י‪ .‬פורפיריה – הפרעה במטבוליזם של ביליוורדין בפירוק ההמוגלובין שגורם להתקפי כאב בטן ורגישות‬
‫לאור השמש‪.‬‬
‫יא‪ .‬טיפול במנניגיומות )גידולים שפירים של קרומי המוח( – עדיין ב‪Clinical trial-‬‬

‫במתן אגוניסטים ל‪ GnRH -‬לרוב המצב הפיך )לאחר ‪ 5-6‬חודשי טיפול( אבל בטיפול מתמשך )כמו בגידולים‬
‫סרטניים במוח( הנזק יכול להיות בלתי הפיך לכן יש לשלב מתן גלולות למניעת הריון או פשוט להיכנס להריון‬
‫)יותר פשוט( – הריון בפועל זה הטיפול הטוב ביותר לאנדומטריוזיס )מאפיין נשים ממעמד סוציו אקונומי גבוה‬
‫עם ילד ראשון לאחר גיל שלושים(‪ .‬בנשים שלא הרות מוקדם בכל חודש יש ווסט שעלולה לגרום להגדלת אותם‬
‫נגעים‪.‬‬

‫סוגי ה‪: GnRH -‬‬

‫‪ – GnRH1 .1‬ההוא שידברנו עליו עד עכשיו‪.‬‬

‫‪ – GnRH2 .2‬משמש בעיקר כ‪NT-‬‬

‫אנטגוניסטים ל‪: GnRH -‬‬

‫באגוניסטים ההתמרה היא בגליצין בעמדה ‪ ,6‬באנטגוניסטים ההתמרה היא בח"א ‪. 4,7,9‬‬

‫ישנן ‪ 2‬תרופות אנטגוניסטיות בהן משתמשים ‪ Cetrorelix‬ו – ‪ Ganirelix‬אותן יש לתת פעם ביום כל יום לעומת‬
‫אגוניסטים שניתנים כזריקה חודשית‪.‬‬

‫‪: GnSAF‬‬

‫פקטור חלבוני המופרש מהזקיקים האנטרלים הקטנים המבצע עיכוב ליצירת ה‪ ,LH surge -‬רק כאשר הזקיק‬
‫יגיע לקוטר המתאים רמת ה‪ GnSAF -‬תרד ויתאפשר השחרור המסיבי של ‪ LH‬ו‪.FSH-‬‬

‫‪- 26 -‬‬
 ‫מערכת הרבייה הזכרית ‪ /‬פרופ' בלומנפלד‬

‫כמות הזרעונים בשפיכה נורמלית בעלי מורפולוגיה תקינה היא ‪ 30%‬ומעלה או על פי שיטת ה‪ strict criteria-‬של‬
‫‪ 14% Kruger‬בה מסתכלים על כל פרט קטן )בעבר רק מ‪ 50%-‬ומעלה נחשב תקין(‪.‬‬

‫זרע פתולוגי ‪:‬‬

‫‪ – Oligospermia .1‬כאשר כמות הזרעונים מתחת ל‪ 20-‬מיליון למ"ל‪.‬‬

‫‪ – Teratospermia .2‬פחות מ‪ 14%-‬תקינים על פי קרוגר או פחות מ‪ 30%-‬על פי ‪.WHO‬‬
‫‪ – Ashenospermia .3‬פחות מ‪ 50%-‬מתנוענעים באופן תקין‪.‬‬

‫שלושתם ביחד מגדירים ‪.OTA syndrome‬‬

‫בקרה על ייצור הזרע ‪:‬‬

‫נעשה ע"י ‪ GnRH‬שגורם להפרשת ‪ LH‬ו‪ FSH-‬שפועלים על שלושה סוגי תאים ‪:‬‬

‫‪ .1‬תאי סרטולי – תאי התמיכה לתאי המין‪ ,‬קולטים טסטוסטרון ובהשפעת ‪ FSH‬מסייעים לתהליך‬
‫הספרמטוגנזיס‪.‬‬
‫‪ FSH‬נקשר לרצפטורים וגורם להפעלה של מסלול ה‪  PkA  cAMP -‬שעתוק גנים ספציפיים בתוך‬
‫תאי סרטולי )בין היתר ‪ – ABP‬חלבון נשא לאנדרוגנים(‪.‬‬
‫תאים אלו גם מפרישים הורמונים פפטידיים ‪:‬‬
‫א‪ .‬אינהיבין – בעל אפקט פרה –קריני על תאי ליידיג להפרשה מוגברת של טסטוסטרון והשפעה‬
‫אנדוקרינית על ההיפופיזה על עצירת הפרשת ‪) FSH‬יודגש כי ברמות גבוהות הוא מעלה ‪.(FSH‬‬
‫ב‪ – IGF-1 .‬השפעה מעודדת‪.‬‬
‫ג‪ – Follistatin .‬מעכב את תאי ליידיג ובעל השפעה מעכבת על ההיפופיזה‪.‬‬
‫ד‪ .‬אקטיבין – השפעה מעודדת על ההיפופיזה ומעכבת על ליידיג‪.‬‬
‫ה‪ – TGF-β .‬השפעה מעכבת על ליידיג‪.‬‬
‫‪ .2‬ספרמטוגנזיס – תאים גרמנטטיביים המתפתחים מרמת ה‪) Spermatogonia -‬דיפלואידי( עד ה‪-‬‬
‫‪ Spermatozoon‬בשל‪.‬‬
‫‪ .3‬תאי ליידיג –קולטים ‪ LH‬שגורם להפרשת טסטוסטרון שנקלט ע"י תאי סרטולי ומעודד אותם לתמוך‬
‫בספרמטוגנזיס‪ .‬גם כאן המנגנון הוא ע"י ‪  PkA  cAMP‬שפעול ‪ star‬שמעודד כניסת כולסטרול‬
‫לתאים ותחילת ייצור של טסטוסטרון‪.‬‬
‫יודגש כי ‪ hCG‬בעל אפיניות חזקה לרצפטורים ל‪ LH-‬לכן יכול לגרום לדה סנסטיזציה ולעצירת הפרשת‬
‫טסטוסטרון‪.‬‬
‫תאים אלו גם בעלי רצפטורים לפרולקטין‪ ,‬לפרולקטין פעילות בי פאזית ‪ ‬ברמות נמוכות דרוש להפעלה‬
‫של הציר וברמות פתולוגיות גבוהות – היפרפרולקטינמיה )ירידה בליבידו‪ ,‬אימפוטנציה‪ ,‬ירידה בייצור‬
‫טסטוסטרון –גם במסלול ישיר – פחות ייצור וגם במסלול עקיף – על ההיפופיזה – פחות הפרשת ‪ LH‬ן‪-‬‬
‫‪.(FSH‬‬

‫‪- 27 -‬‬
‫בדה סנסטיזציה של ‪  GnRH‬אין הפרשת טסטוסטרון‪ ,‬מנוצל קלינית לטיפול בסרטן ערמונית שהגידול רגיש‬
‫לאנדרוגן‪.‬‬

‫הרצפטורים ל‪ GnRH -‬בהיפופיזה הם הורמוני ‪ G‬הפועלים במסלול ‪ Phospholipase C‬שמעלה ‪ IP3‬ו‪ DAG-‬‬
‫העלאה בריכוז הסידן התוך תאי ‪ ‬שפעול ‪  PkC‬ייצור והפרשה של ‪ .LH‬למעשה ישנם ‪ 2‬אפקטים מהיר –‬
‫שחרור ‪ LH‬ו‪ FSH-‬קיימים ואיטי ברמת גנטית‪.‬‬

‫ישנו פידבק שלילי ‪ :‬טסטוסטרון או ‪) DHT‬טסטוסטרון פוטנטי יותר לאחר המרה של האנזים ‪(5α-reductase‬‬
‫מעכבים שחרור ‪ GnRH‬בהיפותלמוס וכן בעלי השפעה דומה בהיפופיזה )מסתבר שעיקר העיכוב נעשה לאחר‬
‫המרה של טסטוסטרון לאסטרוגן ע"י ארומטז(‪.‬‬

‫השפעת האסטרוגן ‪:‬‬

‫מתברר שקיים רצפטור לאסטרוגן מסוג ‪) α‬יש ‪ 2‬סוגים ‪ α‬ו‪ (β -‬שקיים על תאי סרטולי שבהיעדרו נוצר מצב של‬
‫‪) Oligospermia‬גם בחסר בארומטאז יש מצב דומה(‪ .‬כלומר גם לאסטרוגן יש תפקיד בבקרה על התפתחות תאי‬

‫‪- 28 -‬‬
‫הזרע ע"י תאי סרטולי )בסרטולי יש קליטה של הטסטוסטרון מליידיג שחלק מהטסטוסטרון מומר ע"י ארומטאז‬
‫לאסטרוגן‪ ,‬מקור נוסף ומרכזי יותר של אסטרוגן בתאי סרטולי הוא ע"י אסטרוגנים מהאדרנל שנקלטים באותו‬
‫רצפטור ‪.(α‬‬

‫הובלה בדם ‪:‬‬

‫‪ – SHBG .1‬כמות קטנה ואפיניות גבוהה‪.‬‬

‫‪ .2‬אלבומין – כמות גדולה ואפיניות נמוכה‪.‬‬

‫הפרקציה החופשית היא רק ‪ 2%‬אבל בגלל האפיניות הנמוכה לאלבומין טסטוסטרון משוחרר בקלות באיברי‬
‫המטרה‪ ,‬לרוב הוא הופך אח"כ ל‪ DHT-‬בתא המטרה שהוא פוטנטי פי ‪ 2‬או ל‪.E2-‬‬

‫פירוק טסטוסטרון ‪ -‬מפורק בכבד ‪.‬‬

‫השפעות הטסטוסטרון ‪: DHT /‬‬

‫ע"י ‪ : DHT‬זקן‪ ,‬גדילת הערמונית‪ ,Acne ,‬הגדלת איברי המין החיצוניים‬

‫ע"י טסטוסטרון ‪ :‬איברי מין פנימיים‪.‬‬

‫ע"י אנדרוגנים בכלל ‪ :‬קול עבה‪ ,‬השמנה בטנית )מסוכנת בתסמונות קרדיו‪-‬ווסקולריות ובתסמונת מטאבולית(‪,‬‬
‫מקטין רמות ‪ HDL‬ומעלה רמות ‪ ,LDL‬ייצור מוגבר של ‪) Erythropoetin‬אחראי על ייצור ‪.(RBC‬‬

‫פתולוגיות ‪:‬‬

‫‪ Hypogonadotrophic hypogonadism .1‬או בקיצור ‪: Hypo-hypo‬‬

‫אין שחרור ‪ GnRH‬לכן נראה רמות נמוכות של ‪ FSH ,LH‬וגם של טסטוסטרון ופרולקטין )עצירה של כל‬
‫הציר(‪.‬‬
‫מאפיינים ‪ :‬נראים כמו ילדים‪.‬‬
‫‪: Abnormal spermatogenesis .2‬‬
‫בעיה טסטיקולרית – האשך לא מייצר מספיק אינהיבין ‪ ‬רמות ה‪ FSH -‬גבוהות‪ ,‬כל היתר נורמליות‪,‬‬
‫מאופיין ב‪.OTA-‬‬
‫‪: Testicular feminization .3‬‬
‫חוסר ברצפטור לאנדרוגן‪ ,‬גנוטיפ‬
‫תקין אבל פנוטיפ נשי – חסרי שיער‪,‬‬
‫יש רמות תקינות של טסטוסטרון‬
‫אבל הוא לא נקלט באיברי המטרה‪.‬‬
‫בעלי פעילות ארומטאז מוגברת‬
‫שגורם ליצירת שדיים‪.‬‬
‫‪ .4‬התסמונת ע"ש ‪: Kallman‬‬
‫במקרים אלו יש אי התפתחות של ה‪-‬‬
‫‪ Arcuate Nuc‬בהיפותלמוס )מכיל גם‬
‫את מח ההרחה ‪ -‬טטרנות(‪ ,‬כתוצאה‬
‫מכך אין הפרשת ‪ GnRH‬תקינה – רמות ה‪ LH-‬וה‪ FSH-‬נמוכות‪ ,‬יש פעילות אסטרוגנים אבל אין פעילות‬
‫אנדרוגנית‪.‬‬

‫‪- 29 -‬‬
 ‫התבגרות‪ ,‬התמיינות מינית והורמון הגדילה ‪ / GH‬ד"ר טיאוסנו ‪:‬‬

‫לאדרנל ואיברי הרבייה מקור אמבריונלי משותף ‪ ‬מדולת האדרנל מפרישה ‪ EP‬ומקורה עצבי וקורטקס‬
‫האדרנל מפריש הורמונים ומקורו זהה לרקמה הבונה את האשך והשחלה‪.‬‬

‫ישנם אזורים על כרומוזם ‪ Y‬הקובעים התפתחות אשך ‪ – Testis determining factor‬שנקרא ‪) SRY‬אם לא‬
‫מופיע תהיה נקבה – ברירת המחדל זה נקבה(‪ .‬יודגש כי ה‪ SRY -‬יכול לעבור לכרומוזום ‪ – X‬יהיה ‪ XX‬אבל זכר‪.‬‬

‫פקטורים הקובעים זהות זכר‪:‬‬

‫בזכרים ה‪ Mullarian duct -‬מעוכב )אין התפתחות חצוצרות ואיברי מין נקביים( ויש ייצור של ה‪Wolfian duct -‬‬
‫העוברי )מתפתח ל‪ ,Vas deference -‬אפידידימיס ופרוסטטה(‪ .‬התפתחות ה‪ Wolfian -‬דורשת טסטוסטרון‪.‬‬

‫‪ – SRY .1‬הגורם המרכזי‪.‬‬

‫‪ - Sox9,8 .2‬השלב הראשון ביצירת הגונדה הזכרית‪ ,‬חשוב גם להתפתחות העצם‪ ,‬כאשר ‪ Sox9‬לא מעוכב‬
‫נראה התפתחות אשך בנקבה‪ ,‬כאשר יש בו מוטציה בזכר – לא נראה אשך‪.‬‬
‫פקטור זה אחראי גם על ‪ :‬התפתחות כלי הדם אל האשך‪ ,‬פרוליפרציה של תאים גמנטטיבים ראשונים‪,‬‬
‫פרוליפרציה והתמיינות של תאי סרטולי וליידיג ‪ ,‬יצירת ה‪.Testis cord -‬‬
‫‪ – Sf1 .3‬השלב הבא לאחר ‪ ,Sox9‬חשוב לסינתזת האנזימים היוצרים טסטוסטרון וכן לתהליך‬
‫הסטרואידוגנזה באדרנל‪.‬‬
‫‪ .4‬לאחר יצירת תאי סרטולי וליידיג הם מייצרים ‪ Insl3‬ע"י ליידיג ו‪) MIS -‬מעכב ייצור של ה‪Mullarian -‬‬
‫‪ Inhibin B ,(duct‬ע"י סרטולי ‪ ‬כל פעולות אלה דוחפות לתחילת ‪.Spermatogenesis‬‬

‫פקטורים הקובעים זהות נקבה ‪:‬‬

‫‪ – Mullarian duct‬חצוצרה ושליש עליון של הרחם‪.‬‬

‫‪ .1‬עיכוב ‪.Sox9‬‬
‫‪ – Wnt‬אחראיים על התפתחות השחלה‪ ,‬נמצאים בש"מ עם ‪.SRY‬‬
‫‪Wnt\Follistatin .2‬‬
‫‪ – DAX1 .3‬קיים גם בזכר וגם בנקבה ומהווה אנטגוניסט ל‪) SRY-‬זכר עם ריכוז גבוה של ‪ DAX1‬נקבל‬
‫איברי מין חיצוניים של נקבה(‪.‬‬
‫טקה‬ ‫תאי‬ ‫ייצור‬ ‫‪‬‬ ‫התוצאה‬
‫שמייצרים אסטרוגן‪ ,‬ייצור תאי‬
‫גרנולוזה שאחראיים על התפתחות‬
‫הזקיק וייצור תאים גרמנטטיביים‬
‫שמייצרים ביציות‪.‬‬

‫איברי המין הפנימיים נקבעים עד שבוע ‪12‬‬

‫בסיוע פקטורים אלו‪.‬‬

‫‪- 30 -‬‬
 ‫איברי מין חיצוניים ‪:‬‬

‫נקבע על פי רמות הטסטוסטרון )שבועות ‪ – (6-12‬אם יש רמות גבוהות נראה איחוי של ה‪ Labia -‬ליצירת שק‬
‫אשכים‪ .‬הורמון זה מושפע מרמות ה‪ .hCG -‬יצירת הפין נעשית ע"י ‪ DHT‬כאשר ה‪ 5α-reductase -‬היוצר אותו‬
‫פעיל מסוף הטרימסטר השלישי‪.‬‬

‫חיבור מערכת השתן ‪:‬‬

‫בזכר –השופכה מתאחדת עם מערכת השתן ‪ ,‬בנקבה מדובר בצנרת שונה כאשר יש תקלה בה יש איחוי בין‬
‫הצינורות ‪.Urugenital sinus‬‬

‫פתולוגיות ‪:‬‬

‫‪ .1‬איבר מין קטן – בעיקר עקב רמות נמוכות של ‪ DHT‬או האנזים‪ ,‬עלול גם לגרום למיקום לא תקין של‬
‫פתח השופכה‪.‬‬
‫‪ .2‬ירידת שק האשכים – נעשה ע"י ‪ Insl3‬וטסטוסטרון‪.‬‬
‫‪ – Ambigues genitalia .3‬מ‪ 2-‬סיבות ‪ (1 :‬חסר אנדרוגנים )טסטוסטרון( ‪ (2‬עודף אסטרוגנים‪.‬‬
‫חסר אנדרוגנים נגרם לרוב עקב תקלה בסטרואיד וגנזה או חסר ‪ /‬פגיעה באנזים ‪.5α-reductase‬‬
‫עודף אסטרוגנים – נראה התפתחות איברי מין חיצוניים תקינה אבל לא תופיע ווסת – לרוב נגרם עקב‬
‫פגם ברצפטור לטסטוסטרון – ‪.Testicular feminization‬‬
‫‪ .4‬רמות גבוהות של טסטוסטרון – איברי מין זכריים אבל בבדיקה כרומוזומלית אין ‪ – SRY‬לרוב עקב‬
‫פעילות יתר של האדרנל )נראה גם עודף של קורטיזול ואלדוסטרון – מסוכן לחיי התינוק(‪.‬‬

‫התבגרות מינית ‪:‬‬

‫מאופיינת ב‪ :‬שיעור מיני )בגברים ונשים( – מופרש חומר הנקרא ‪ DHEA‬שאחראי על השיעור עוד לפני גדילת‬
‫איברי המין‪ ,‬גדילת אשכים בגברים וגדילת השד בנשים‪ ,‬גדילת האדרנל ואיברי המין‪.‬‬

‫הגדלת איברי המין היא ע"י ‪ LH‬ו‪ FSH-‬מההיפופיזה במקביל לדה‪-‬סנסיטיזציה של הפידבק השלילי‪.‬‬

‫מאפייני ההתבגרות בנשים ‪:‬‬

‫‪ .1‬האצה לגובה – נובע מכמויות עולות של אסטרוגנים שמעודדים הפרשה של ‪.GH‬‬

‫‪ .2‬התפתחות רקמת שד עקב הכמויות הגדלות של אסטרוגנים שגם גורמים לעלייה בהתפתחות רקמת‬
‫השד‪.‬‬

‫התבגרות מינית מוקדמת בנשים לרוב מסיבה מרכזית )היפופיזה( או סיבות של גידול בשחלות והפרשה מוגברת‬
‫של אסטרוגנים )פריפרי(‪ ,‬בסיבות מרכזיות נראה רמות גבוהות של ‪ LH‬ו‪ FSH-‬ובסיבות פריפריות נראה רמות‬
‫נמוכות‪.‬‬

‫מאפייני התבגרות בזכרים ‪:‬‬

‫‪ .1‬נפח האשכים מתחיל לגדול וכתוצאה מכך ייצור מוגבר של טסטוסטרון‪.‬‬

‫‪ .2‬טסטוסטרון בעל פעולה משולשת ‪ ( 1 :‬הגדלת איבר המין ‪ (2‬מעבר לאסטרוגן וגירוי יתר להפרשת ‪(3 GH‬‬
‫שיעור גברי ושינוי הקול‪.‬‬

‫‪- 31 -‬‬
‫בהתבגרות מינית מוקדמת בזכרים אם מדובר בסיבות מרכזיות ‪ Hammartoma‬נראה פולסים מוקדמים של ‪LH‬‬
‫ו‪ , FSH-‬כמו כן הגידול עלול להשפיע על ניקוז ה‪) .CSF -‬התבגרות מינית מוקדמת אצל זכרים מסיבות מרכזיות‬
‫היא לרוב קטלנית – כי מערכת זו עקשנית וצריך משהו רציני שיזיז אותה ממסלולה הנורמלי(‪.‬‬

‫הורמון הגדילה – ‪: GH‬‬

‫עד לשנתיים הראשונות אין תלות ב‪ GH-‬אלא בעיקר באינסולין )בשנה הראשונה גדילה של ‪ 25‬ס"מ‪ ,‬בשנייה של‬
‫‪ 12.5‬ומאז ‪ 5‬ס"מ כל שנה( ‪ ,‬סיום הגדילה הוא כאשר האפיפיזות נסגרות‪.‬‬

‫בקרה על הורמון הגדילה ‪ :‬נעשית ע"י ‪ 2‬גורמים סומטוסטטין שמעכב הפרשת ‪ GH‬ו‪ GHRH-‬שמעודד הפרשה‪.‬‬
‫נוצר למעשה ש"מ בין הפולסים של ‪ GHRH‬לבין הפולסים של סומטוסטטין בהם מופרש ‪.GH‬‬

‫פעילות הורמון הגדילה ‪:‬‬

‫יוצר בפריפריה ‪ IGF1‬שפועל על ‪:‬‬

‫‪ .1‬אפיפיזות בעצמות‪.‬‬
‫‪ .2‬רקמת שריר‪.‬‬
‫‪ .3‬רקמת שומן‪.‬‬

‫רקמות שריר ושומן משופעלות בעיקר ישירות ע"י ‪ GH‬ולא דרך ה‪.IGF1 -‬‬

‫הורמון זה בעל פעילות ‪ Counter regulation‬לאינסולין‪ ,‬אינסולין מעודד יצירת שומן ברמות גבוהות של סוכר‪,‬‬
‫‪ GH‬בעל פעילות הפוכה )גם גלוקגון‪ ,‬קורטיזול‪ EP ,‬בעלי פעילות דומה – מטפלים בהיפוגליקמיה(‪.‬‬

‫גרלין – מהווה ליגאנד לרצפטורים היכולים לגרום להפרשה מוגברת של ‪ GH‬אבל הוא דורש ‪.GHRH‬‬

‫‪: GHRH‬‬

‫מורכב מ‪ 44-‬ח"א‪ ,‬רק ה‪ 28-‬הראשונות בעלות פעילות ביולוגית אקטיבית‪.‬‬

‫אחראי על ‪ (1 :‬סנתוז ‪ GH‬בהיפופיזה ‪ (2‬עידוד שעתוק של ‪(3 GH‬גדילה של תאים סומטוטרופיים המפרישים ‪.GH‬‬

‫מנגנון ‪ :‬דרך ‪  PkA  cAMP‬שעתוק מוגבר של ‪ GH‬ומקביל הכנסת יוני סידן לתא המעודדים הפרשת‬
‫גרנולות המכילות ‪ GH‬מההיפופיזה אל זרם הדם‪.‬‬

‫סומטוסטטין ‪:‬‬

‫מורכב מ‪ 14-‬ח"א – מעכב מיידית הפרשת ‪ ,GH‬נמצא גם במערכת העיכול )צורה של ‪ 28‬ח"א( שם מעכב גליקוגן‪,‬‬
‫אינסולין וגסטרין‪ .‬מאופיין בזמ"ח קצר מאוד בפלזמה ‪ 1-3‬דקות‪.‬‬

‫‪ – Octretide‬אגוניסט לסומטוסטטין ניתן לחולים עם ‪ Gigantism‬או ‪0 Acromegaly‬אם הפלטות נסגרו כבר(‬

‫שנוצרו עקב גידול בתאים הסומטוטרופיים המפרישים ‪.GH‬‬

‫מנגנון – פועל במסלול ה‪ Gi -‬ומעכב ‪ cAMP‬והכנסת סידן‪.‬‬

‫‪: Ghrelin‬‬

‫‪ 18‬ח"א‪ ,‬מופרש מהפונדוס בקיבה‪ ,‬נקשר לרצפטורים ל‪ GHRH-‬בהיפופיזה ומעודד הפרשת ‪.GH‬‬

‫‪- 32 -‬‬
 ‫עולה במצבי רעב ויורד לאחר אכילה )תמונת מראה של אינסולין שעולה לאחר ארוחה ויורד במצבי רעב(‪.‬‬

‫נוצר מפרו‪-‬הורמון הנקרא ‪ Pro-Ghrelin‬שעובר ביקוע לגרלין )רעב( ו‪) Obestatin-‬שובע( – הורמונים אלו‬
‫משפיעים גם על מוטיליות הקיבה )גרלין מעודד ואובסטטין מוריד(‪.‬‬

‫בקרה ופעילות ה‪: GH -‬‬

‫‪ 191‬ח"א‪ ,‬בעל זמ"ח של ‪ 25‬דקות‪ .‬מופרש במקצבים בהתאם לש"מ בין הפולסים של סומטוסטטין ו‪.GHRH-‬‬
‫עיקר הפרשתו נעשית בלילה‪.‬‬

‫מחלת קרוצפלד – יעקב ‪ ‬בעבר נתנו ‪ GH‬מאנשים מתים שגרם לתגובה כנגד ה‪ GH-‬שהוכנס‪.‬‬

‫מדידה – ‪ (1‬טסט דינאמי – ‪ GH‬מופרש בעיקר במצבי סטרס )אומרים לילד לרוץ ‪ 20‬דקות ואז מודדים( ‪ (2‬לגרום‬
‫להיפוגליקמיה מבוקרת ע"י הזרקת אינסולין ואז למדוד‪.‬‬

‫בקרה ‪:‬‬

‫‪ .1‬מה הזכרנו ‪ ,GHRH :‬סומטוסטטין וגרלין‪.‬‬

‫‪ – T3 .2‬על הגן של ‪ GH‬יש אלמנטים של ‪ – T3‬כלומר בתת פעילות של בלוטת התריס נראה גם עיכוב‬
‫בגדילה‪.‬‬
‫‪ .3‬קורטיזול – ברמות תקינות מעודד ‪ GH‬ואף נחוץ אבל ברמות גבוהות מעכב‪.‬‬
‫‪ .4‬הורמוני המין – בתחילת גיל ההתבגרות רמות נמוכות של אסטרוגן ‪ ‬מעודד גדילה‪ ,‬רמות גבוהות של‬
‫אסטרוגן בסוף הגדילה אחראיות על ספיגת הפלטות האפיפיזיאליות ומקביל מעכבות הפרשת ‪.GH‬‬

‫הפרשת ההורמון ‪:‬‬

‫רמתו יורדת באופן הדרגתי במהלך החיים‪.‬‬

‫השפעתו היא בעיקר באפיפיזות ב‪ 2-‬דרכים ‪:‬‬

‫‪ .1‬באופן ישיר – נקלט ב‪ Resting zone -‬בעצם ומעודד התמיינות ‪ ,Osteoblast‬אפופטוזיס של רקמת עצם‬
‫ישנה ויצירת ‪ Osteoclast‬וכן אוסיפיקציה‪.‬‬
‫‪ .2‬באופן עקיף – ע"י ייצור ‪ IGF1‬בעיקר מהכבד‪ ,‬פועל בעיקר בעצם ואחראי על פרוליפרציה של תאים‪.‬‬

‫השפעות נוספות ‪:‬‬

‫‪ .1‬רקמת שומן – ליפוליזה‪.‬‬

‫‪ .2‬שריר – אנטגוניסט לאינסולין – יעודד פירוק גליקוגן‪.‬‬
‫‪ .3‬אנאבולי – מעודד סינתזת חלבונים‪.‬‬

‫מנגנון כניסה של ‪ : GH‬עובר דימריזציה ואז מפעיל קסקדות ‪.cAMP‬‬

‫‪: IGF1‬‬

‫מקורו ‪ :‬סנתוז בכבד ובעצם בהשפעת ‪ GH‬ומהתזונה )בחסר תזונתי – חסר ב‪.(IGF1 -‬‬

‫בעל מאפיינים דומים לשל אינסולין – מכניס סוכר לתאים לכן יכול לגרום להיפוגליקמיה‪ ,‬במקביל גורם‬
‫להתמיינות ופרוליפרציה של תאים‪.‬‬

‫נשאים ‪:‬‬
‫‪- 33 -‬‬
 ‫‪ .1‬נקשר תחילה ל‪.BP3-‬‬
‫‪ .2‬נוצר קומפלקס שלישוני שמיוצב ע"י ‪.IGF1-BP3-ALS : ALS‬‬

‫פתולוגיות ‪:‬‬

‫היפותלמוס – שחרור ‪.GHRH‬‬

‫היפופיזה ‪ (1 :‬רצפטור ל‪ (2 GHRH-‬סנתוז והפרשת ‪GH‬‬

‫פריפריה ‪ :‬יש מספיק ‪ GH‬אבל הוא לא משפיע ‪ GH insensitivity‬עקב פגיעה ברצפטור או בסיגנלינג התוך תאי‪.‬‬

‫‪ : IGF1‬או בסנתוז עצמו עקב מוטציה או בחלבוני הקישור ‪ BP3‬ו‪) ALS-‬לא תהיה פעילות ביולוגית שלו(‪ .‬כאשר‬
‫נראה גדילה קטסטרופלית )סטייה משמעותית מהעקומות( אבל ‪ GH‬גבוה לרוב מדובר בחסר ב‪) IGF1-‬טיפול‪ -‬ע"י‬
‫מתן ‪ .(IGF1‬אם יש חסר של ‪ GH‬או בעיה ב‪ GH-‬עדיף לתת אותו מאשר ‪.IGF1‬‬

‫‪- 34 -‬‬
 ‫אמנוריאה ו‪ / PCOS-‬פרופ' בלומנפלד‬

‫אמנוריאה – אל ווסת ‪:‬‬

‫אמנוריאה ראשונית ‪ -‬היעדר מחזור עד גיל ‪ 16-18‬ללא קשר לסימני מין משניים )שדיים‪ ,‬שיעור מיני(‪.‬‬

‫אמנוריאה משנית ‪ -‬אל ווסת מעל ‪ 3‬מחזורים‪.‬‬

‫סיווג אנטומי ‪ :‬היפותלמוס‪ ,‬היפופיזה‪ ,‬שחלה או רחם‪.‬‬

‫חלוקה פתולוגית ‪ /‬פיזיולוגית ‪ Pregnancy&Lactaion ,Prepubertal :‬או ‪.Post-menopausal‬‬

‫חלוקה פונקציונלית )על פי רמת הגונדוטרופים – פרופיל הורמונלי( ‪:‬‬

‫‪: Eugonadotrophic (Normogonadotrophic) amenorrhea .1‬‬

‫א‪ .‬רחם לא מתפקד ‪:‬‬
‫‪ - Congenital‬תסמונת ‪ Rokitansky‬שהיא תסמונת מולדת היא הסיבה השכיחה ביותר ‪ ‬חוסר‬
‫איחוי של החלק הדיסטלי של המערכת המולריאנית )הפרוקסימלי מתפתח לחצוצרות ודיסטלי‬
‫לרחם ווגינה(‪ .‬אפשר ליצור נרתיק מלאכותי בניתוח‪ .‬יש ייצור רגיל של ביציות‪.‬‬
‫‪ – Frank procedure‬ברקמת החיבור שעוד נותרה בתסמונת זו מכילה רצפטורים לאסטרוגן – ניתן‬
‫בעזרת החדרת מבחנה לעורר רצפטורים אלו ולעודד "בנייה" של נרתיק‪.‬‬
‫‪: Aquired‬‬
‫‪ .1‬הרס הרחם עקב מחלת השחפת‪.‬‬
‫‪ .2‬תסמונת ‪ – Asherman‬הידבקויות רירית הרחם אלו לאלו עקב חוסר נוכחות של רירית‬
‫פונקציונלית‪ ,‬לרוב עקב גרידה טראומתית בעבר או הפלה זיהומית‪ .‬לעיתים מדובר בתסמונת‬
‫חלקית לכן נראה מחזור חלקי עם דם שחור )כי לא יוצא ישירות מהרחם אלא מהשכבות‬
‫הדבוקות(‪.‬‬
‫ב‪ .‬רחם מתפקד – ‪: Outflow obstruction‬‬
‫דם וויסתי לא יכול לצאת עקב חסימה לרוב עקב קרום הבתולין‪.‬‬
‫הדם הווסתי נאגר תחילה בנרתיק ‪ Hematocolpos‬ובשלבים מתקדמים הדם עובר גם לרחם‬
‫‪ Hematometra‬ואם עדיין לא מטופל גם לחצוצרות ‪ .Hematosalpynx‬דם זה יכול לצאת‬
‫לפריטונאום‪.‬‬
‫מצבי חירום באמנוריאה ‪:‬‬
‫‪ .1‬הריון חוץ רחמי – עלול להתפוצץ ולגרום לדימום בטני‪.‬‬
‫‪ .2‬חסימה זו שהוזכרה ע"י קרום הבתולין‪.‬‬

‫טיפול – ניקוז ע"י מזרק של הדם והסרת הקרום‪.‬‬

‫‪: Hypergonadotrophic amenorrhea .2‬‬

‫לרוב נגרמת ע"י אי ספיקה שחלתית ‪ ‬אין פידבק שלילי ‪ ‬גונדוטרופינים גבוהים – לרוב ‪ FSH‬גבוה‬
‫יותר מ‪) LH-‬בגלל אי הפרשת האינהיבין(‪.‬‬
‫א‪: CIOF .‬‬
‫אי תקינות כרומוזומלית – למשל טרנר ‪ – X 45‬ניתן לאתר בשבוע ‪ 12‬ע"י בדיקת שקיפות עורפית‪.‬‬

‫‪- 35 -‬‬
 ‫ב‪: CCOF .‬‬
‫מצב כרומוזומלי תקין אבל חסר של ‪ SRY‬או עיכוב‪ /‬חוסר עיכוב של אחד הפקטורים האחרים‪.‬‬
‫למשל בחסר ‪ SRY‬בזכר ‪ ‬לא יתפתח אשך ‪ ‬תתפתח מערכת נקבית אבל לא יהיו שחלות כי אין ‪X‬‬
‫‪FSH‬‬
‫‪.‬‬ ‫נוסף‪ .‬הזיהוי יהיה על פי רמות ה‪ FSH-‬ביחס ל‪ – LH-‬גבוהות יותר ‪ 1‬‬
‫‪LH‬‬
‫בכל מקרה בו יש כרומוזם ‪ Y‬והגונדה בתוך הגוף יש סכנה לממאירויות‪.‬‬
‫בעיה ברצפטור לאנדרוגן ‪ – Testicular feminization ‬חיצונית אישה אבל יש אשכים‪.‬‬
‫בכל המקרים הנ"ל מדובר בעמידות לאנדרוגנים – בין אם בתהליך ייצור תאי המין ובין אם בעמידות‬
‫עקב פגם ברצפטור‪.‬‬

‫אטיולוגיה של אי ספיקה שחלתית ‪:‬‬

‫‪ .1‬סיבות מולדות – כמו שציינו‪.‬‬

‫‪ .2‬סיבות סביבתיות – כמותרפיה‪ ,‬קרינה )עם הגיל תידרש פחות קרינה על מנת לגרום להרס(‪ ,‬וירוס‬
‫החזרת ‪) Mumps‬בגברים יגרום לקושי בייצור זרע ובנשים להרס שחלתי(‪.‬‬
‫‪ .3‬סיבות מטבוליות – חסר באנזימים בשלבים השונים של הסטרואידוגנזה )למשל ‪(17α-reductase‬‬
‫או ‪) galactosemia‬הצטברות גלקטוז הורסת את הביציות(‪.‬‬
‫‪ .4‬סיבות אוטואימוניות – למשל במחלת אדיסון בה נוצרים נוגדנים נגד יותרת הכליה ‪ ‬יפגע גם‬
‫בתפקוד השחלה‪ .‬כלומר כאשר יש אישה ואין הסבר כרומוזומלי ברור לרוב אוטואימוני‪.‬‬

‫טיפול – מתן אגוניסט ל‪.GnRH -‬‬

‫‪: Hypogonadotrophic amenorrhea .3‬‬

‫א‪ .‬פגם היפותלמי עם או בלי תתרנות – תסמונת ‪ .Kallman‬מדובר בחסר בהפרשת ‪GnRH‬‬
‫בהיפותלמוס‪.‬‬
‫טיפול – הזרקת פולסים של ‪ GnRH‬כל שעה וחצי – ניתן לתת ‪ IV‬או תת עורי )עדיף ‪ IV‬כי בתת עורי‬
‫הפולסים יותר גליים ולא חדים(‪.‬‬
‫מאפיינים ‪ :‬רמות נמוכות של ‪ FSH , LH‬ואסטרוגנים‪ .‬על מנת ליצור ‪ LH surge‬מלאכותי נצטרך גם‬
‫לתת ‪ hCG‬מלבד הפולסים של ‪.GnRH‬‬
‫לרוב הפגיעה בהיפופיזה שמנועת הפרשה של ‪ GnRH‬היא מבודדת אבל יכולה גם לפגוע בהורמונים‬
‫אחרים‪.‬‬
‫הסיבה שנותנים זריקה של ‪ GnRH‬ולא של ‪ LH‬או ‪ FSH‬הוא הפיידבק השלילי של אסטרוגנים ושל‬
‫אינהיבין על ההיפותלמוס‪ .‬כאשר ניתן רק ‪ FSH‬או ‪ LH‬אין פידבק כזה וייתכן ונגרום להתרבות של‬
‫יותר מזקיק אחד‪.‬‬
‫ב‪ : Acquired Hypo-hypo .‬נגרם לרוב עקב גידול ‪ Craniopharyngioma‬שהורס את ההורמונים‬
‫הנוצרים בהיפופיזה בצורה הדרגתית – תחילה גונדוטרופינים ו‪ GH-‬ואח"כ ‪ ACTH‬ו‪.TSH-‬‬
‫תת תסמונות ‪:‬‬
‫‪ .1‬תסמונת ‪ – Sheehan‬נמק היפופיזרי שנגרם בזמן לידה‪.‬‬
‫‪ .2‬גידול שהורס חלק מההיפופיזה – תסמונת ‪.Simmonds‬‬

‫‪- 36 -‬‬
 : ‫ סיבות נוספות לאמנוריאה‬.4
.‫ אדרנל‬/ ‫ פעילות יתר או תת פעילות של בלוטת התריס‬.‫א‬
.‫ תסמונת קושיוקור‬.‫ב‬
.‫ אי ספיקת כבד‬,‫ אי ספיקת כליות‬,‫ אי ספיקת לב‬,‫ תסמונות חוסר ספיגה – שלשולים‬.‫ג‬
‫ במצבים של‬.‫ באופן נורמלי דרוש בכמות קטנה לקיום ביוץ‬,‫ לפטין – הורמון מדכא התיאבון‬.‫ד‬
.‫ אין פעילות שחלתית‬ (‫אנורקסיה למשל שאין רקמת שומן )המקור ללפטין‬
.‫ יש שיתוק של הציר‬PCOS -‫גם עודף לפטין כמו שקיים ב‬
.‫ הפרעות פסיכיאטריות‬/ ‫ סטרס‬.‫ה‬

: ‫אבחון אמנוריאה‬

: ‫אישה מגיעה עם אל ווסת של מספר חודשים‬

.. ‫ הריון – אם יש זו הסיבה אם אין‬.1

‫( ומעיד על כך שיש‬normo) 1 ‫ פוסל את אמנוריאה סוג‬ ‫ מתן פרוגסטרון – אם לאחר כשבוע יש ווסת‬.2
.(‫שחלות ושהסיבה היא עיכוב הציר )היפו או היפר‬
.‫ רחם חסום או שאין רחם‬, ‫ הריון‬ ‫אם אין ווסת‬
‫ אם‬,‫ אסטרוגן וטסטוסטרון‬,‫ פרולקטין‬,LH ,FSH ‫ אבחון בין היפו להיפר – נעשה בבדיקת דם שמודדת‬.3
.‫הגונדוטרופים גבוהים זה היפר אם נמוכים זה היפו‬
,‫ ההיפותלמוס תקין‬LH ‫ אם יש תגובה של‬GnRH ‫ אבחון היפו מסיבה היפותלמית או היפופיזרית – מבחן‬.4
‫( ואם עדיין אין תגובה – הבעיה‬up regulation -‫אם אין תגובה יש לבצע את המבחן לאורך זמן )בגלל ה‬
.‫בהיפופיזה‬

Algorithm for Diagnosis of Amenorrhea

Amenorrhea Labs if B-hCG is negative:
[HIT or B-hCG negative]  FSH/LH
 PRL
Conclusions:  E2
 Responsive enometrium  TSH
 Endogenous estrogen activity  Testosterone
Uterine Progesterone No Uterine
 Presence of some ovarian activity
Bleeding administration Bleeding
 Presence of endogenous
gonadotropin stimulation
 Presence of hypothalamc GnRH
Uterine Estrogen & No Uterine
Bleeding Progesterone Bleeding

LOW Gonadotropins Gonadotropin

HIGH Gonadotropins Pregnancy
Group I Estimation

Traumatic
Positive GnRH Test Negative Amenorrhea
Group III
Ovarian Insufficiency Congenital
Group I Group I (General, Acquired, Iatrogenic) Amenorrhea
Hypothalamic Failure Pituitary Failure HIGH [FSH/LH]

Group II
PRL Feedback Mechanism Failure
NORMAL
Estimation (PCOS, Hypo-/ Hyperthyroidism, Hypo-/ Hyperadrenalism)
HIGH [LH/FSH]

HIGH

Pituitary Studies
Group V, VI, or VII
CT scan, Gonadotropin, etc.

- 37 -
 ‫‪: PCOS‬‬

‫‪ – PCO‬ריבוי זקיקים עדיין לא סינדרום‬

‫מאפיינים ‪ :‬אמנוראיה‪ ,‬עודף משקל‪ ,PCO ,Acne ,‬עמידות לאינסולין )מצב קדם סכרתי(‪ ,‬שחלות גדולות עם‬
‫קפסולה מעובה וללא שקערוריות )מעיד על ביוצים קודמים(‪.‬‬

‫סכנות ‪ :‬מחלות קרדיו‪-‬ווסקולריות‪ ,‬יל"ד‪ ,‬קרישי דם‪ ,‬סכרת‪ ,‬גידול ממאיר ברחם )אין ביוץ אז אין פרוגסטרון ‪‬‬
‫השפעה פרולירטיבית גדולה של אסטרוגן(‪ ,‬פרופיל שומני גברי )הרבה ‪ LDL‬ומעט ‪ ,(HDL‬דום נשימה בשינה‪.‬‬

‫הגדרת ‪: PCOS‬‬

‫‪ .1‬חוסר ביוץ‪.‬‬
‫‪ .2‬היפר אנדרוגניזם – שיעור יתר‪ Acne ,‬והתקרחות או ביטוי ביוכימי ‪ -‬רמות גבוהות של אחד מהבאים ‪:‬‬
‫טסטוסטרון‪ ,‬אלדרוסטנדיון‪.DHT ,‬‬
‫‪ .3‬מורפולוגיית ‪.PCO‬‬

‫פתופיזיולוגיה – מעגל מרושע ‪:‬‬

‫‪LH‬‬
‫‪ LH -‬פועל על תאי התקה ליצירת אנדרוגן‪ FSH ,‬פועל על הגרנולוזה להפוך אנדורגן‬ ‫‪ 1 .1‬‬
‫‪FSH‬‬
‫לאסטרוגן ‪ ‬יש עודף אנדרוגנים שמסביר את כל המאפיינים הקלינים שדיברנו עליהם‪.‬‬
‫‪ .2‬עקב החוסר באסטרוגנים נתחיל לראות ייצור אסטרוגנים בפריפריה )רקמת שומן ‪ /‬אדרנל( שם נוצר ‪E1‬‬
‫‪E2‬‬
‫‪.‬‬ ‫מאנדרוסטנדיון‪ ,‬כלומר ב‪ PCOS-‬נראה ‪ 1‬‬
‫‪E1‬‬
‫‪ .3‬אסטרוגנים הנוצרים בפריפריה ‪ E1‬הם ללא משוב שלילי על ההיפותלמוס ‪ /‬היפופיזה אלא להיפך גם‬
‫מגבירים את הפולסים של ההיפותלמוס וגם מגבירים את הרגישות של ההיפופיזה לאותם פולסים ‪‬‬
‫לכן נראה פולסים רבים וחדים יותר של ‪.LH‬‬
‫‪ FSH‬לא עולה כי ייצור אינהיבין בזקיקי השחלה לא נפגע והוא אף נעשה ביתר ‪ ‬דיכוי סלקטיבי של‬
‫‪.FSH‬‬
‫”‪PCOS Pathophysiology – “Vicious Cycle‬‬
‫‪Increased Pituitary‬‬
‫& ‪Sensitivity‬‬ ‫‪LH /FSH‬‬
‫‪Hypothalamic‬‬
‫‪Pulsatility‬‬

‫‪Acyclic‬‬ ‫‪Stromal‬‬
‫‪Peripheral‬‬ ‫‪Hyperthecosis‬‬
‫‪Conversion‬‬
‫‪of AE‬‬

‫‪Andr‬‬

‫‪- 38 -‬‬
‫‪ PCOS .4‬או עודף משקל מובילים לטריגר מוקדם יותר של סוכרת סוג ‪) 2‬גיל מבוגר( אצל אנשים עם נטייה‬
‫גנטית לסוכרת‪.‬‬
‫‪ SHBG .5‬או ‪ – TBG‬החלבון הקושר טסטוסטרון – רמתו יורדת )קושר גם אסטרוגן אבל באפיניות חזקה‬
‫יותר טסטוסטרון( ‪ ‬פרקציה חופשית פעילה עולה ‪ ‬מחמיר את ההיפר אנדרוגניזם‪.‬‬
‫מתן גלולות המכילות רכיב פרוגסטטיבי חוסמות את הרצפטור לטסטוסטרון ‪ ‬הגדלת ה‪.SHBG-‬‬
‫‪ .6‬רמות גבוהות של אינהיבין ורמות נמוכות של אקטיבין‪.‬‬

‫הסבר גנטי ל‪: PCOS-‬‬

‫מדובר על ‪ 2‬אנזימים ‪:‬‬

‫‪ – 21-hydrocylase .1‬הופך פרוגסטרון לאלדוסטרון‬

‫‪ – 17-hydroxyprogesterone .2‬מייצר קורטיזול‬

‫כאשר יש חסר ב‪ 21-hydrocylase -‬יוולד תינוק עם ‪ Ambiguous genitalia‬כאשר הוא קיים אבל רמתו נמוכה –‬
‫נראה התפתחות תקינה עד גיל ההתבגרות שם נחוץ ביתר ‪ ‬מסלול האלדוסטרון ‪ /‬קורטיזול ייחסם ‪ ‬פנייה‬
‫למסלול ליצירת אנדרוגנים‪.‬‬

‫‪: TGF-β Superfamily‬‬

‫מי שייך למשפחה ‪:‬‬

‫‪ .1‬אינהיבין – ‪ 2‬סוגים ‪ A‬ו‪ A .B-‬מופרש ע"י הזקיק הדומיננטי – הצהוב‪ B ,‬מופרש ע"י הזקיקים הקטנים‬
‫לפני הביוץ בפאזה הפוליקולרית‪.‬‬
‫‪ .2‬אקטיבין – ‪ 3‬סוגים ‪ B ,A‬ו‪.AB-‬‬
‫‪ GDF9 .3‬ו‪) GDF9B -‬נקרא גם ‪ – BMP15‬אחראי על אוסטאובלסטים(‬
‫‪) AMH .4‬נקרא גם ‪ – (MIS‬מנבא רזרבה שחלתית )מספר זקיקים לאחר המנופאוזה(‪ .‬רמתו די קבועה‪.‬‬
‫‪TGF-β .5‬‬

‫מבנה ‪:‬‬

‫האינהיבינים בנויים מ‪ 2-‬סוגים של שרשאות ‪ α‬ו‪ ,β -‬כאשר יש ‪ αA, αB‬ו‪  βA, βB -‬זהות האינהיביטן נקבעת‬
‫על פי שרשרת ‪) β‬הוא מבנה של דימר שרשרת ‪ α‬מסוימת ושרשרת ‪ β‬מסוימת(‪.‬‬

‫האקטיבינים בנויים מ‪ 2-‬תת יחידות ‪ β‬מאותו סוג או מסוגים שונים ‪ :‬אקטיבין ‪ 2 – A‬תת יחידות ‪ ,βA‬אקטיבין‬
‫‪ 2 – B‬תת יחידות ‪ βB‬ואקטיבין ‪ – AB‬תת יחידה ‪ βA‬ותת יחידה ‪.βB‬‬

‫‪: Follistatin‬‬

‫גם הוא מדכא את רמות ה‪ , FSH -‬מבצע זאת ע"י קשירה סלקטיבית של תת יחידה ‪ β‬של אקטיבין וע"י כך מנטרל‬
‫אותו )הוא קושר גם ‪ β‬של אינהיבין אבל באפיניות נמוכה יותר(‪ .‬הוא אינו שייך למשפחה‪ ,‬רמתו די קבועה במהלך‬
‫החיים ונמצא יותר בנשים מאשר בגברים‪.‬‬

‫‪: Macroglobulin‬‬

‫‪- 39 -‬‬
 ‫בעל אפיניות נמוכה אבל נמצא בכמות גדולה לכן בעל יכולת קישור גבוהה‪.‬‬

‫מעכבים ומעודדים לפעילות האינהיבין ‪:‬‬

‫אינהיבין מדכא הפרשת ‪ FSH‬אקטיבין בדיוק הפוך‪.‬‬

‫גורמים סטימולטורים ‪ (1 :‬הגונדוטרופינים ‪ LH‬ו‪ (3 TGF-β (2 FSH -‬אקטיבין ‪IGF-1 (4‬‬

‫גורמים מעכבים ‪) Follistatin (4 INF   (3 TGF-α (2 EGF (1 :‬עיכוב ייצור ברמת הגרנולוזה(‪.‬‬

‫השפעות ‪:‬‬

‫ניתן לראות )ראה תמונה( שאינה יבין ואקטיבין די הפוכים בפעילותם – למשל ‪:‬‬

‫‪ .1‬אינהיבין מוריד את רמת ה‪) FSH-‬גם הבזאלית בפלזמה וגם ייצור בהיפופיזה( אקטיבין בדיוק הפוך‪.‬‬
‫‪ .2‬אינהיבין מעכב ייצור ‪ GH‬אקטיבין מעודד‪.‬‬
‫‪ .3‬אינהיבין מעלה את יכולת ה‪ LH -‬לגרום לייצור אנדרוגנים בתאי תקה ‪ ,‬אקטיבין מעכב‪.‬‬
‫‪ .4‬איהיבין מעכב את יכולת ה‪ FSH -‬לגרום לייצור אסטרוגנים בתאי הגרנולוזה‪ ,‬אקטיבין מעודד‪.‬‬
‫‪ hCG .5‬מעלה את הפרשת הפרוגסטרון מתאי הטרופובלסט ‪ ‬איניהיבין מעכב השפעה זו ואקטיבין‬
‫מעודד‪.‬‬
‫‪ .6‬ייצור שורה אדומה במח העצם – אינהיבין מעכב ואקטיבין מעודד‪.‬‬
‫‪ .7‬אינהיבין מעכב את השפעת ה‪ FSH -‬על הארומטאז להפיכת אנדורגן לאסטרוגן ‪ ,‬אקטיבין מעודד‪.‬‬

‫‪- 40 -‬‬
‫איניהיבין ‪ A‬מיוצר ע"י הגופיף הצהוב ואם אין הריון הגופיף מתנוון ורמתו יורדת ‪ ‬מאפשר עלייה של ‪FSH‬‬
‫והכנה של הפאזה הפוליקולרית הבאה‪.‬‬

‫בגדול תת יחידה ‪ α‬מופרשת ע"י תאים של מערכת הרבייה‪ ,‬תת יחידה ‪ β‬יכולה להיות מופרשת גם מתאים שלא‬
‫שייכים ‪ :‬כבד‪ ,‬פיברובלסטים‪ ,‬אנדותל‪ ,‬מקרופאגים‪ ,‬קרטינוציטים‪ ,‬תאי שריר וכו'‪..‬‬

‫האקטיבין בעל מגוון רחב של פעילויות ‪:‬‬

‫‪ .1‬פעילות אנדוקרינית ‪:‬‬

‫א‪ .‬אוטוקריניות – על תאיהגרנולוזה המפרישים אותו‪.‬‬
‫ב‪ .‬פרה‪-‬קריניות על תאי התקה‪.‬‬
‫ג‪ .‬אנדוקריניות – על ההיפותלמוס וההיפופיזה ‪ ‬נקרא ‪.Multicrine‬‬
‫‪ .2‬מסתבר שלהורמון זה גם השפעה על ה‪ : CNS -‬הגנה על ניורונים‪.‬‬
‫‪ .3‬ריפוי פצעים‪.‬‬
‫‪ .4‬תפקידים בהתמיינות וההתרבות העוברית – אינדוקציה למזודרם‪ ,‬התפתחות הלבלב‪.‬‬
‫‪ .5‬עצם – התמיינות ל‪  Osteoblast\clast -‬מעודד ייצור עצם‪.‬‬
‫‪ .6‬מערכת האימונית – התמיינות אריתרוציטים‪.‬‬

‫תפקידים בהתפתחות הזקיק ‪:‬‬

‫החל משלב הזקיק הפרימורדיאלי יש תלות בגונדוטרופינים‪ ,‬עד שלב זה עיקר התלות היא במשפחת ה‪TGF-β -‬‬
‫)כלומר גם באישה בהריון בה אין שינוי ברמות ה‪ LH -‬ו‪ FSH-‬נראה התעוררות חודשית של זקיקים עד השלב‬
‫הפרימורדיאלי ‪ /‬התפתחות האנטרום(‬

‫על מנת להגן על שחלות של נשים צעירות הסובלות מסרטן )טיפול כימותרפי מכיל חומר הנקרא‬
‫‪ cyclophosamide‬שמעודד אטרסיה של זקיקים( ‪ ‬השחלות נהרסות ‪ ‬ירידה באסטרוגן ‪ ‬עלייה ב‪ FSH -‬‬
‫גיוס מספר רב יותר של זקיקים שעלול להיפגע‪ .‬הטיפול ייעשה ע"י אגוניסט ל ‪ GnRH -‬שיבצע דה סנסטיזציה‬
‫ועיצור את אותו מעגל מרושע‪.‬‬

‫אינהיבין אקטיבין ‪ PCOS‬ומה שבניהם ‪:‬‬

‫‪  PCOS‬רמה גבוהה יותר של אינהיבין ‪) B‬מוריד רמות ‪ – FSH‬מסביר את היחס שנוצר בינו ל‪.(LH-‬‬

‫‪ – Wedge rejection‬הורדת פלח מהשחלה שמוריד את מצבורי האינהיבין ‪ B‬ועשוי לאפשר הריון )בגלל הסכנות‬
‫בניתוח כזה הוחלף ב‪ – Ovarian drilling -‬אותו סיפור רק עדין יותר עם מחט(‪.‬‬

‫האקטיבין לעומת זאת מבצע בדיוק הפוך מהמתרחש ב‪ : PCOS-‬מעלה התפתחות זקיקים‪ ,‬מפריש אינסולין‬
‫מהלבלב‪ ,‬מעלה ‪ ,FSH‬מוריד ייצור אנדרוגנים בהשפעת ‪ ,LH‬מעלה הפרשת ‪ .FSH‬פוליסטטין קושר אקטיבין‬
‫ומעכב אותו ‪ ‬מסתבר שב‪ PCOS-‬יש רמות נמוכות יותר של אקטיבין ובנשים עם ‪ PCOS‬ורמות גבוהות של‬
‫פוליסטטין – המחלה קשה יותר‪.‬‬

‫‪- 41 -‬‬
 ‫הורמוני הלב וכלי הדם ‪ /‬ד"ר ארונסון‬

‫הפפטידים הנטיורטים ‪:‬‬

‫הסוגים ‪:‬‬

‫כל אחד מהם מקודד מגן שונה והם מופרשים כתוצאה מגירוי של מתיחה‪.‬‬

‫‪ – ANP .1‬מופרש מהעליות‪.‬‬

‫‪ – BNP .2‬מופרש מהחדרים ופועל בהם – אפשר למדוד ‪ BNP‬או ‪ pro-BNP‬בדם‪.‬‬
‫‪ – CNP .3‬מיוצר ב‪ CNS-‬ובתאי אנדותל‪ ,‬עובד על כלי דם וגורם לוזודילטציה )מרפה שריר חלק – אינו‬
‫נחשב להורמון(‪.‬‬

‫רצפטורים‪:‬‬

‫‪ - NPR-A‬הרצפטור העיקרי‪ ,‬נמצא באדרנל‪ ,‬לב‪ ,‬מוח‪ ,‬גלומרולוס ו‪ CD-‬בכליה‪ .‬קושר ‪ ANP‬ו‪.BNP-‬‬ ‫‪.1‬‬
‫‪ – NPR-B .2‬קושר רק ‪.CNP‬‬
‫‪ – NPR-C .3‬רצפטור המשמש ל‪ , Clearance -‬קושר את כולם ומטרתו בקרה‪.‬‬

‫מנגנון פעולה ‪:‬‬

‫מבוסס על עלייה של ‪  cGMP‬שפעול ‪ PkC‬או דרך פוספודיאסטרזות או בפעולה ישירה על אפקטורים כמו‬
‫תעלות נתרן הרגישות לאמילוריד בכליה‪.‬‬

‫מנגנון הפעילות של רצפטור ‪ C‬שונה ומבוסס על אינטרליזציה לתוך התא ומחזור הרצפטור ‪ ‬זהו למעשה מנגנון‬
‫אינאקטיבציה‪.‬‬

‫פפטידים נטיורטים חופשיים בדם גם עוברים אינאקטיבציה ע"י קשירה ל‪ NEP-‬שנמצאים בתאי הכליה‬
‫הטובולרים או תאים וסקולרים‪.‬‬

‫פעילות ה‪: NP -‬‬

‫פעילות קרדיו‪-‬ווסקולרית ‪:‬‬

‫‪ .1‬וזודילטציה – מוריד התנגדות היקפית ופולמונרית )‪ CNP‬פועל בעיקר על וזודילטציה ורידית(‪.‬‬

‫‪ .2‬ירידה ב‪ – preload -‬נפח חוזר ורידי‪.‬‬
‫‪ .3‬ירידה ב‪ – afterload -‬העומס ששריר הלב עובד כנגדו בסיסטולה )‪.(TPR‬‬
‫‪ .4‬ירידה בצריכת החמצן בלב )כתוצאה מ‪ 2-‬ו‪.(3-‬‬
‫‪ .5‬עלייה בתפוקת הלב‪.‬‬
‫‪ .6‬הגדלת חדירות כלי דם ‪ -‬הגדלתה ה‪ Clearance -‬של אלבומין )נעשה רק ע"י ‪ – ANP‬גם מוריד ‪.(preload‬‬
‫‪ .7‬אנטימיטוגניים )‪ ANP‬ו‪ – (BNP-‬מתנגדים לגירוי היפרטרופיה של שריר )כמו שעושה ‪.(Ang2‬‬
‫‪ .8‬ירידת ה‪ – (ANP) Sympathetic outflow -‬נעשה ע"י ירידה בפעילות בארורצפטורים ‪ ‬דיכוי שחרור‬
‫קטאכולאמינים ‪ ‬ירידת ל"ד‪.‬‬

‫‪- 42 -‬‬
 ‫פעילות בכליה ‪:‬‬

‫‪ .1‬הרחבת ארטריולות ‪ Afferent‬וכיווץ ‪ Efferent‬בגלומרולוס ‪ ‬עליה בלחץ הקפילרי ‪ ‬הגדלת ‪ GFR‬‬

‫מתן שתן מרובה יותר‪.‬‬
‫‪ .2‬ירידה בספיגה המחודשת בצינור הפרוקסימלי ועיכוב תעלות נתרן האחראיות על נטיורזיס )אנטי‬
‫התייבשות – מעלה ל"ד( ‪ ‬עלייה בתפוקת ואוסמולריות )נתרן( השתן וסיוע להורדת הל"ד‪.‬‬
‫‪ .3‬עיכוב צרי הרנין – אנג'יוטנסין ע"י עיכוב סינתזת אלדוסטרון באדרנל‪.‬‬

‫‪ – Volume expansion‬עלייה בל"ד שמלווה בעלייה באוסמולריות הדם ‪ ,‬הטריגר הוא ע"י גירוי אוסמורצפטורים‬
‫שגורמים להפרשת ‪  ANP‬יאזן את האוסמולריות בעיקר בציר הכליה ואת החזרה לל"ד תקין בציר הקרדיו‪-‬‬
‫ווסקולרי‪.‬‬

‫הרחבה על ‪: BNP‬‬

‫דומה בפעילותו ל‪ ANP-‬אך מופרש בעיקר שיש עלייה בל"ד בחדרי הלב )אי ספיקת לב( ‪ ‬תפקידו המרכזי‬
‫הפחתת העומס על הלב ע"י הורדת הל"ד ואיזון הנתרן‪ .‬במצבים של אי ספיקה של צד אחד הוא יופרש רק בצד‬
‫אחד‪.‬‬

‫משמש לדיאגנוסטיקה של חומרת אי ספיקת לב ‪ ‬על פי רמתו מאבחנים את רמת אי הספיקה‪.‬‬

‫מתי נראה ‪ BMP‬נמוך ? ‪ (1‬עודף משקל‪ (2 .‬אי ספיקה שמתפתחת מהר מאוד‪.‬‬

‫מצבים פתולוגיים ‪:‬‬

‫‪ – Hypertrophic cardiomyopathy .1‬פגם גנטי הגום להיפרטרופיה של שריר הלב – הלחץ בלב עולה‪,‬‬
‫כאשר יש גם היפרטרופיה של הספטום נראה תגובה קיצונית יותר ‪ .‬מאופיין בעלייה של ‪ 2‬ההורמונים‪.‬‬
‫‪ – Mitral stenosis .2‬מאובחן ע"י ‪ , PCWP‬נראה בעיקר עלייה ב‪ ANP-‬ביחס ישר ללחץ בעלייה שמאל‪,‬‬
‫רמת ה‪ BNP -‬ללא שינוי כי הלחץ בחדר ללא שינוי‪.‬‬
‫‪ – Pulmonary hypertension .3‬מאופיין בעלייה בנפח חדר ימין ‪ ‬עלייה ב‪ 2-‬ההורמונים‪.‬‬
‫‪ – Pulmonary embolism .4‬תסחיף ריאתי‪ ,‬מעלה את ההתנגדות בריאתית‪ ,‬חדר ימין יעבוד נגד לחץ גדול‬
‫יותר ‪ ‬רמות ‪ BNP‬גבוהות‪.‬‬

‫‪ ANP‬ו‪ BNP-‬לא מציינים פתולוגיות אבל אפשר להשתמש בהם כאשר ההיסטוריה הרפואית ‪ /‬הבדיקה‬
‫הקלינית מצביעה על כיוון של אי ספיקה‪.‬‬

‫באנשים עם היסטוריה של אי ספיקה גם קוצר נשימה יגרום לעלייה חדה ב‪.BNP -‬‬

‫גם מצבים של איסכמיה‪ ,‬ספסיס‪ ,‬שוק ‪ ‬עלייה ב‪.BNP-‬‬

‫‪- 43 -‬‬
 ‫אנדותלין ‪:‬‬

‫הואזוקונסטריקטור האולטימטיבי )פי ‪ 100‬מ‪ .(NE-‬מיוצר ע"י תאי אנדותל‪ ,‬תאים ב‪ CNS-‬ותאי שריר חלק –‬
‫פועל על תאי השריר החלק‪ .‬בעל זמ"ח קצר של ‪ 4-7‬דקות‪.‬‬

‫סטימולטורי להפרשה ‪ :‬איסכמיה‪ ,‬סטרס‪.‬‬

‫סוגים ‪:‬‬

‫‪ – ET1 .1‬ההוא שהזכרנו קודם – פועל בעיקר בלב‪.‬‬

‫‪ – ET2 .2‬בכליה ומערכת העיכול‪.‬‬
‫‪CNS – ET3 .3‬‬

‫מנגנון ייצור ‪:‬‬

‫מיוצר כפרוהורמון ‪) ET1  big endothelin  preproendothelin-1‬השלב הסופי נעשה ע"י ‪ET-converting‬‬
‫‪.enzyme‬‬

‫הרצפטור ‪:‬‬

‫‪ – ET-Ra .1‬בתאי שריר חלק – וזוקונסטריקציה‪ ,‬מבוסס על מנגנון ה‪  IP3  phospholipase C-‬עלייה‬
‫בסידן ‪ ‬התכווצות‪.‬‬
‫‪ - ET-Rb .2‬בתאיאנדותל‪ ,‬מבוסס על ‪ Gi‬שמעכב ‪ cAMP‬במסלול יצירת ‪.NO‬‬

‫גורמים מעכבים ‪ ,NP :‬פרוסטגלנדינים‪.3ET ,‬‬

‫גורמים סטימולטורים ‪ :‬קטאכולאמינים‪ ,Ang2 ,‬היפוקסיה‪.‬‬

‫פעילות ה‪: ET -‬‬

‫השפעות קרדיו‪-‬ווסקולריות ‪:‬‬

‫‪ .1‬כיווף עורקים וורידים‪ ,‬עלייה בהתנגדות‪ ,‬ירידה בזרימת הדם בעורקים הקורונריים‪ ,‬השפעה סימפטתית‬
‫מוגברת‪.‬‬
‫‪ .2‬אפקט ה‪ ET -‬על הלב מוגבר בפגיעה בתאי אנדותל כמו בטרשת עורקים כי לא יהיה מה שיעכב אותו‬
‫)‪.(NO‬‬

‫השפעות כלייתיות ‪:‬‬

‫‪ .1‬ע"י רצפטור ‪ – A‬כיווץ כלי דם‪ ,‬עלייה בהתנגדות‪ ,‬הפחתת ‪ ,GFR‬הפחתת שתן וספיגה מוגברת של נתרן‪.‬‬
‫‪ .2‬ע"י רצפטור ‪ – B‬נמצא באפיתל הטובולים והוא פועל הפוך – מעכב ‪ ET‬כלייתי‪ ,‬עיכוב מערכת ה‪, ADH-‬‬
‫עיכוב ביטוי ‪  Na K ATPase‬הגדלת השתנה ואובדן מלח ומים‪.‬‬

‫כיום יש שימוש באנטגוניסטים ל –‪ ET‬רצפטור ‪  A‬מובילים לירידה בל"ד ובהתנגדות הווסקולרית – למשל‬
‫‪ .Sitaxsentan‬אם ניתן אנטגוניסטים לרצפטור ‪ B‬נראה בדיוק הפוך – נעכב את המעכב של ‪.ET‬‬

‫אם ניתן אנטגוניסט ל‪ 2-‬הרצפטורים ‪ ‬נראה ואזודילטציה אבל קלה יותר‪ ,‬למשל ‪.Bosentan‬‬

‫‪- 44 -‬‬
 ‫פתולוגיות ‪:‬‬

‫‪ .1‬אי ספיקת כליה – ניתן אנטוגינסט ל‪  A-‬תיגרם ואזודילטציה‪ ,‬הגדלת ‪ GFR‬ומתן שתן רב יותר‪.‬‬
‫‪: Pulmonary atrial hypertension .2‬‬
‫היפרטרופיה בדופן עורקי הריאה כתוצאה מעומס על חדר ימין שנגרם מהיפרטרופיה )מעגל מרושע(‪.‬‬
‫מצאו ש‪ ET-‬גבוה בחולים אלו וכן רצפטורי ‪ B‬עברו ‪.Down regulation‬‬
‫טיפול – אנטגוניסט ל‪ 2) ET-‬הרצפטורים(‪.‬‬
‫‪ .3‬יל"ד ‪ -‬מטופל במינונים עולים של ‪ Bosentan‬ו‪.ACE inhibitors -‬‬
‫‪ .4‬אי ספיקת לב ‪ - CHF‬נרצה להוריד אנדותלין – ניתן ע"י מתן תרופה תוך ורידית או נטילת ‪.Bosentan‬‬

‫‪- 45 -‬‬
 ‫בקרת מינרלים ומשק הסידן ‪ /‬ד"ר איש‪-‬שלום‬

‫סידן – הקטיון החוץ התאי העיקרי‪ .‬ישנן ‪ 3‬משאבות ממברנליות המעבירות סידן אל התא נגד מפל הריכוזים‪.‬‬

‫תפקידים ‪:‬‬

‫‪ .1‬עצם – מקנה חוזק ויציבות בתהלך המינרליזציה‪.‬‬

‫‪ .2‬תפקיד בתקשורת עצב שריר – אחראי להתכווצות‪.‬‬
‫‪ .3‬בקרת אנזימים‪.‬‬
‫‪ Co-factor .4‬בתהליכי קרישה )פקטורים ‪ 7,9,10‬ופרותרומבין‪.‬‬
‫‪ .5‬בקרה תוך תאית ע"י מערכת ה‪ Phospholipase C -‬ומתווך שניוני בתהליכי אקזוציטוזה של ‪,NT‬‬
‫אינסולין‪ ,‬עמילאז‪ ,‬אלדוסטרון‪.‬‬

‫הרכב הסידן בגוף ‪:‬‬

‫‪ 99%‬סידן בשלד‪ 0.9% ,‬חוץ תאי‪ 0.1% ,‬תוך תאי‪.‬‬

‫סידן חוץ תאי ‪ -‬סידן יוני ‪) 40-45%‬מבקר את פעילות ה‪ PTH -‬וזו הרמה המבוקרת(‪ 40-45% ,‬קשורים לאבומין‪,‬‬
‫‪ 10%‬בקומפלקס עם ציטרט‪ ,‬סולפט וכו'‪..‬‬

‫מערכות המבקרות סידן ‪ :‬מערכת העיכול )סידן מהתזונה(‪ ,‬עצם )מחסן החירום של הסידן( וכליה )רוב מוחלט‬
‫עובר ספיגה מחדש וכמעט ולא מופרש(‪.‬‬

‫סידן ואלבומין ‪:‬‬

‫שינוי בריכוז האלבומין ‪ ‬שינוי ברמת הסידן הטוטאלית‪ .‬סידן קשור לקבוצה הקרבוקסילית של אלבומין –‬
‫תלוי ‪.pH‬‬

‫‪ .1‬אצידוזיס – שחרור יוני סידן והגדלת פרקציה חופשית‪ ,‬מצבים אלו מתרחשים בהיפרוונטילציה‬
‫‪ .2‬אלקלוזיס – קשירת יוני סידן – ירידה בסידן היוני ועלייה ב‪ ,total-‬למשל בהיפר וונטילציה – חוסר‬
‫בסידן זמין להתכווצות ניתן לראות עוויתות‪.‬‬

‫כל שינוי ברמת האלבומין תגרור אחריה שינוי בסידן – בהתייבשות נראה ירידה באלבומין ‪ ‬במבוגרים נראה‬
‫היפרקלצמיה )כל ירידה של ‪1gr/dL‬של אלבומין תגרום לעלייה של ‪.0.8mg/dL‬‬

‫היפראלבומינמיה תגרום לרמה נמוכה של סידן ‪ :‬מחלות כבד‪ ,‬תסמונת נפרוטית‪ ,‬מחלות מעי דלקתיות‪ ,‬תת‬
‫תזונה‪ ,‬עירוי יתר‪ ,‬אובדן חלבון‪ ,‬כוויות‪.‬‬

‫הסידן בעצם ‪:‬‬

‫גם בתת תזונה של ‪ 5‬ימים לא נראה היפוקלצמיה בגלל מחסן החירום של הסידן – העצם‪ .‬במצבי חירום פירוק‬
‫העצם עולה על היצירה‪.‬‬

‫מבנים היסטולוגיים בעצם ‪:‬‬

‫‪ .1‬עצם למלרית ‪ - 85%‬מבנים קונצנטרים הבונים עצמות ארוכות‪.‬‬

‫‪ .2‬עצם ספוגית ‪ - 15%‬בעלת ‪ pores‬המאפשרים הגדלת שטח פנים )פעילה פי ‪ 6‬ונמצאת בעיקר בחוליות(‪.‬‬

‫‪- 46 -‬‬
 ‫‪: Bone remodeling‬‬

‫תהליך הבנייה – ‪ 3‬חודשים‪ ,‬המינרליזציה היא התהליך האחרון‪.‬‬

‫הבקרה היא על תהליך הפיכת מקרופאג ל‪ Osteoclast -‬באמצעות ‪ RANK ligand‬שנקשר לרצפטור ‪ RANK‬על‬
‫המקרופאג‪ .‬הליגאנד מופרש מ‪ – OPG .Osteoblast -‬קושר ליגאנד חופשי ועוצר את ההפיכה‪.‬‬

‫בקרות ‪:‬‬

‫‪ – PTH .1‬מגביר ייצור קולטנים ממברנלים על ה‪ Osteoblast -‬שיאותתו לתא לייצר את הליגאנד‪ .‬הוא‬
‫נקשר ל‪ Osteoblast -‬ומעודד ייצור ליגאנד‪.‬‬
‫‪ .2‬אסטרוגן מגביר ייצור ‪) OPG‬מונע פירוק עצם‪ Denosumab .‬משמש כאגוניסט ל‪ OPG-‬ומנוע פירוק עצם‬
‫– מטפלים בו ב‪.Osteoporosis -‬‬

‫ייצור קולגן ‪:‬‬

‫המבנה המרחבי של שרשראות הקולגן ‪ triple helix‬הוא המאפשר קשירת מינרלים ומקנה קשיחות לעצם‪ .‬ישנה‬
‫מחלה גנטית ‪ Osteogenesis imperfecta‬בה אין קשיחות כי אין קשירת מינרלים‪.‬‬

‫מדדים לשחלוף עצם ‪:‬‬

‫יכולים להיות מדדים של פירוק עצם ‪ /‬בניית עצם – בפירוק בעיקר מדובר במינרלים שמשתחררים עקב פירוק‬
‫קולגן – בעיקר ‪ ,N-\C-telepeptides‬מדדי בנייה הם ‪ Osteocalcin ,ALP :‬ו‪) P1NP -‬עולים בבנייה(‪.‬‬

‫פתולוגיות ‪:‬‬

‫‪ – Osteoporosis .1‬כאשר הפירוק יעיל יותר מהבנייה ‪ ‬ירידה בצפיפות העצם‪.‬‬

‫נקבעת ע"י תורשה בעיקר וכן גורמים סביבתיים ‪ :‬תזונה‪ ,‬פעילות גופנית‪ ,‬פעילות גונדאלית‪.‬‬

‫‪Osteoclast Defects Associated With‬‬

‫‪Osteopetrosis‬‬
‫‪Cytokine defects‬‬
‫‪Receptor‬‬ ‫‪• m-csf‬‬
‫‪Defects‬‬ ‫‪• RANK Ligand‬‬
‫‪• RANK‬‬ ‫‪• OPG excess‬‬
‫‪• m-CSF‬‬
‫‪receptor‬‬ ‫‪Enzyme Defects‬‬
‫‪•Carbonic anhydrase II‬‬
‫‪•Cathepsin K‬‬

‫‪Cell attachment defect‬‬ ‫‪Intracellular signaling molecules‬‬

‫‪• Beta 3 integrin‬‬ ‫‪c-fos, c-src, NFκB , PU-1,TRAF6, Atpbi‬‬
‫‪• E-cadherin‬‬

‫‪- 47 -‬‬
 ‫‪ – Paget .2‬מוקדים מפוזרים בעצם בהם יש אי סדירות בשחלוף – הרכב העצם שונה )יחס למלרי ‪ /‬ספוגי(‪.‬‬

‫שינויים בעצם במהלך החיים ‪:‬‬

‫לידה עד גדילה ‪ ‬הגדלת מסת העצם )העצמות הופכות מגמישות לקשיחות(‪.‬‬

‫פוטנציאל העצם נקבע עוד בגיל ההתבגרות – כלומר פעילות גופנית תמצה את פוטנציאל העצם אבל רק הפעילות‬
‫נעשית בגיל צעיר‪.‬‬

‫מגיל הבלות נתחיל לראות ירידה במסת העצם בעיקר בנשים – יש קורלציה בין הירידה בצפיפות העצם )ירידת‬
‫צפיפות המינרלים( לגיל‪.‬‬

‫אוסטיאופורוזיס יכולה אף לגרום לתמותה ‪ ‬האזורים שייפגעו ראשונים הם אזורים שעשירים בעצם ספוגית –‬
‫שלד הציר ועמוד השדרה‪ .‬מרבית השברים הם בין ‪ T4‬ל – ‪ L5‬אם המיקום גבוה יותר – חשד לממאירות וכן‬
‫בצוואר הירך‪.‬‬

‫סידן ומערכת העיכול ‪:‬‬

‫תזונה נורמלית של סידן – ‪ 500‬ל‪ 1500-‬מ"ג )סף התזונה הוא ‪ 500‬מ"ג(‪ .‬הפרשה במרה של ‪ 200‬מ"ג ובמערכת‬
‫העיכול של ‪ 350-600‬מ"ג ‪ ,‬מה שיישאר יגיע לכליה וכמעט כולו יעבור ספיגה‪.‬‬

‫ספיגה מתבצעת גם במערכת העיכול ‪:‬‬

‫‪ .1‬ספיגה אקטיבית – בדאודנום‪ ,‬כניסת הסידן מלומן מערכת העיכול לתא היא פסיבית אבל ההוצאה‬
‫מהתא אל זרם הדם היא אקטיבית מסדר ראשון‪.‬‬
‫ויטמין ‪) D3‬מיוצר בכליה לאחר הגעת תת יחידה שלו מהכבד( מגביר ספיגת סידן בדאודנום ע"י הגברת‬
‫החלבון ‪ Calbindin‬שנושא את הסידן מהצד הבזולטרלי לצד האפיקלי‪ .‬ויטמין זה מבוקר ע"י ‪) PTH‬רמת‬
‫ה‪ PTH-‬מבוקרת ע"י משוב שלילי של רמות הסידן בדם‪ ,‬כלומר עלייה ברמות הסידן ‪ ‬עצירת הפרשת‬
‫‪  PTH‬עצירת שפעול ויטמין ‪  D3‬עצירת הטרנספורט האקטיבי‪.‬‬
‫‪ .2‬ספיגה פסיבית על פי מפל הריכוזים – אינה מבוקרת מבוססת דיפוזיה פשוטה לכל אורך המעי הדק‪.‬‬

‫‪ – Rickets‬רככת‪ ,‬פגיעה במטבוליזם ויטמין ‪.D3‬‬

‫ויטמין ‪: D3‬‬

‫מקור ויטמין ‪ D3‬בחלקו תזונתי )דגים( ובחלקו מיוצר בכבד‪ /‬כליה – המטבוליזם שלו דורש ‪ .UV‬רקמת השומן‬
‫מהווה את המאגר של ויטמין ‪ D3‬בגוף לקראת חורף חשוך‪.‬‬

‫מטבוליזם הויטמין מבוסס על הידרוקסילציה ראשונה שנעשית בכבד בעמדה ‪  25‬מעבר לזרם הדם ‪‬‬
‫הידרוקסילציה בעמדה ‪ 1‬בכליה ‪ ‬אנזים פעיל )יודגש כי ההידרוקסילציה השנייה בעמדה ‪ 1‬יכולה להתקיים גם‬
‫בתאי הערמונית‪ ,‬שליה‪ ,‬שד‪ ,‬מעי גס‪ ,‬קרטינוציטים ותאי מערכת החיסון – אבל הויטמין שיווצר בהם יהיה‬
‫לשימוש עצמי בלבד(‪.‬‬

‫ייצורו מווסת ע"י ‪ PTH‬שמווסת ע"י רמות נמוכות של סידן וזרחן בדם‪.‬‬

‫פירוק ‪ :‬נעשית הידרוקסילציה נוספת בעמדה ‪.24‬‬

‫תפקידים ‪ (1 :‬העלאת רמת הסידן בדם ‪ (2‬ויסות גידול ושגשוג תאי )מפחית סכנות לממאירויות( ‪ (3‬ויסות תפקוד‬
‫חיסוני )מפחית סכנות למחלות אוטואימוניות(‪.‬‬

‫‪- 48 -‬‬
‫חסר בויטמין ‪ ‬פגיעה בספיגת הסידן ובבניית העצם )בתהליך המינרליזציה( למשל מחלת ‪Osteomalacia‬‬
‫המתבטאת בכאבים כאשר נשענים על העצמות הארוכות )ההבדל בינה לבין רככת היא שזו מופיעה כאשר השלד‬
‫סיים גדילה ורככת מופיעה כאשר השלד בתהליך גדילה(‪.‬‬

‫סידן וכליה ‪:‬‬

‫בתהליך הפילטרציה בגלומרולוס עוברים ‪ 5-7‬גרם סידן ויש ספיגה של ‪ 98%‬ממנו‪ .‬הספיגה הינה איזו אוסמוטית‬
‫ונעשית בחלק הפרוקסימלי ובתחילת החלק הדיסטלי‪.‬‬

‫פגיעה במנגנון הספיגה מחדש ‪ ‬מאופיין בהפרשת סידן גדולה מהרגיל בשתן ‪) HyperCalciuria‬לרוב לא יוצר‬
‫בעיות מיוחדות(‪.‬‬

‫‪ PTH‬משפיע על ספיגת הסידן בייחוד בחלק הדיסטלי בעוד שתיאזידים פועלים על החלק הפרוקסימלי ובניגוד‬
‫למשתנים אחרים מונעים איבוד סידן‪.‬‬

‫וויסות רמת הסידן בדם ‪:‬‬

‫ריכוז יוני הסידן בסרום נקלט ע"י רצפטור ‪) Clacium-Sensing receptor‬חלבון ‪ (G‬הנמצא בתאי ‪ C‬בבלוטת ה‪-‬‬
‫‪) PT‬גם בתירואיד( ומבקר הפרשת ‪ PTH‬וקלציטונין‪ .‬בנוסף נמצא בכמות קטנה יותר על תאי כליה‪ ,‬אפיתל המעי‬
‫הדק‪ ,‬אפיתל הוושט‪ ,‬אוסטאובלסטים‪.‬‬

‫פתולוגיות ‪:‬‬

‫‪ .1‬אי ספיקת כליה – אין ספיגה של סידן חזרה ‪ ‬רמות סידן נמוכות מאוד ‪ ‬רמות ‪ PTH‬גבוהות מאוד‪.‬‬
‫‪ .2‬מחלת ‪ – FHH‬מתבטאת בהיפרקלצמיה א‪-‬סימטומטית ‪ ,‬נובעת בפגיעה באותו רצפטור ‪ ,‬כלומר גם‬
‫ברמות גבוהות של סידן הרצפטור ישדר שהרמות נמוכות ויפריש ‪ PTH‬בעודף‪ .‬מדובר במחלה גנטית –‬
‫לרוב הטרוזיגוטית‪ ,‬בצורה ההומוזיגוטית – לתאלית )טיפול – הסרת ה‪.(PT -‬‬

‫ה‪: PTH-‬‬

‫הפרשתו מווסתת על פי רמות הסידן בפלזמה – ברמה נמוכה יופרש ובגבוהה יעוכב‪.‬‬

‫בקרות ‪:‬‬

‫‪ .1‬רמות הסידן‪.‬‬
‫‪ .2‬משוב שלילי – רמות גבוהות של ‪.1,25-dihydroxy-D3‬‬
‫‪ .3‬מגנזיום – בתת רמה של מגנזיום יש ירידה בהפרשתו‪.‬‬
‫‪ .4‬פוספט – בעלייה בפוספט )אי ספיקת כליות( רמתו עולה )‪ PTH‬מגביר הפרשת פוספט בכליה(‪.‬‬

‫רמות סידן ו‪ D3-‬גבוהות לא רק שמעכבות את ה‪ PTH-‬אלא גם מעכבות את הביטוי הגנטי שלו‪.‬‬

‫רמות סידן ‪ D3 /‬נמוכות יגרמו להגברת שעתוק גנטי‪ ,‬הגברת שחרור באקסוציטוזה והגדלה של הבלוטות‪.‬‬

‫פעולות ‪:‬‬

‫‪ .1‬מגביר שחלוף עצם – ממיין לכיוון אוסטאוקלסטים ‪ ‬שחרור סידן מהעצם‪.‬‬

‫‪ .2‬הגברת ספיגה אקטיבית במערכת העיכול באמצעות ‪.D3‬‬

‫‪- 49 -‬‬
‫‪ .3‬מעלה ייצור של האנזים המבצע את ההידרוקסילזות בכבד ובכליה לויטמין ‪ D3‬ונקרא ‪1-α-hydroxylase‬‬
‫‪ .4‬בכליה – מגביר הפרשת פוספט‪,‬ביקרבונט‪ ,‬נתרן ואשלגן ומגביר ספיגה מחדש של סידן‪ ,‬מימן ואמוניום‪.‬‬

‫‪: Hyperparathyroidism‬‬

‫‪ – Primary .1‬גידול בבלוטות ה‪ – PT -‬הפרשה מוגברת של ‪.PTH‬‬

‫‪ – Secondary .2‬דה סנסטיזציה של הרצפטורים לרמת הסידן ב‪  PT-‬הסתגלות לרמות סידן נמוכות כמו‬
‫באי ספיקת כליות‪.‬‬
‫‪ – Tertiary .3‬חוסר תגובה של רקמת ה‪ PT -‬לגורמים המווסתים‪.‬‬

‫‪- 50 -‬‬
 ‫הורמוני מערכת העיכול ‪ /‬ד"ר יפה‬

‫מערכת העיכול היא האיבר האנדוקריני הגדול ביותר בגוף‪.‬‬

‫מטרות המערכת האנדוקרינית ‪:‬‬

‫‪ .1‬אספקה אנרגתית מספקת )תת ‪ /‬עודף תזונה(‪.‬‬

‫‪ .2‬בקרת עיבוד ועיכול מזון – תנועתיות‪ ,‬הפרשת חומרים לא נחוצים‪.‬‬
‫‪ .3‬בקרת תחושת רעב ‪ /‬שובע )בשילוב עם ה‪.(CNS-‬‬
‫‪ .4‬גדילה והתפתחות של ה‪.GI tract -‬‬

‫התאים האנטרואנדוקרינים ‪:‬‬

‫מערכת העיכול בעלת אינווגינציות המגדילות את שטח הפניםשל המערכת לצרכי ספיגה‪ ,‬התאים האנדוקרינים‬
‫נמצאים גם במגע עם כלי דם )השפעה אנדוקרינית( וגם במגע עם קצות עצב )נוירוקרינית(‪.‬‬

‫תאים אלו נמצאים לכל אורך מערכת העיכול והלבלב – הקביעה של אופי הפעילות נעשה בהתאם למיקום‬
‫הרצפטור שקולט אותם ‪) foregut (1 :‬קיבה‪,‬דאודנום‪ ,‬לבלב( ‪) midgut (2‬מעי דק וקולון עולה( ‪) hindgut (3‬קולון‬
‫יורד ורקטום(‪.‬‬

‫הקלט נעשה בצד האפיקלי )לומן( והפלט אל הצד הבזולטרלי )מערכת סיסטמית( או לקצות עצב‪.‬‬

‫מרבית ההורמונים המיוצרים בתאים הם פפטידים שאינם במבנה בלוטי אלא מיוצרים ‪ ,on demand‬כאשר כולם‬
‫מקורם בגן בודד והם שונים עקב ‪.alternative splicing‬‬

‫הבקרה על הפרשת ההורמונים היא ע"י פידבק שלילי – למשל הורמון שאחראי על ספיגת שומן יושפע מכמות‬
‫השומן בדם‪.‬‬

‫‪- 51 -‬‬
 ‫סוגי ההורמונים ‪:‬‬

‫‪: CCK‬‬

‫פעילות ‪:‬‬

‫‪ .1‬עיכול מזון )שומן וחלבונים( ‪ -‬התכווצות כיס המרה‪ ,‬הפרשת מיצי מרה )ספיגת שומנים(‪ ,‬הפרשה‬
‫אקזוקרינית מהלבלב )של עמילאז – לעיכול חלבונים(‪.‬‬
‫‪ .2‬מעכב התרוקנות של הקיבה )מאפשר עיכול וספיגה איטיים יותר(‪.‬‬
‫‪ .3‬מעלה הפרשת אינסולין‪.‬‬
‫‪ .4‬בקרת תחושת שובע ‪ /‬רעב – נמצא בניורונים ב‪ CNS-‬המכילים דופמין ‪ ‬מהווה הורמון שובע יחד עם‬
‫‪) GLP1‬מהמעי(‪) PP ,‬מהלבלב(‪ .‬הורמון הרעב‬
‫ׁ‬ ‫‪ ,Adiponectin‬אינסולין ולפטין )מרקמת שומן(‪ PYY ,‬ו‪-‬‬
‫היחידי הנמצא במערכת העיכול הוא ה‪.Ghrelin -‬‬
‫‪ .5‬מקושר למצבי דכאון ‪ /‬מצב רוח – נמצא בהיפוקמפוס‪.‬‬

‫מופרש ע"י תאי ‪ I‬במעי הדק ומיוצר גם כ‪ NT-‬ב‪ .CNS-‬בעל מספר צורות מולקולאריות )גן בודד ספלייסינג שונה(‪.‬‬

‫צורתו האקטיבית ‪ 8) CCK8‬ח"א( כאשר הכי נפוץ ‪ 5 ,CCK33‬ח"א בצד הקרבוקסילי זהות לאלו של גסטרין‬
‫)מעיד על פעילות דומה ‪ ,‬כאשר רמת הגסטרין היא פי ‪ 2‬מה‪.(CCK -‬‬

‫ניתן לאתר את הפרשתו גם בצורה אימונית )אפיטופ מסוים( וגם בצורה ביולוגית )רמה ביוכימית בדם(‪.‬‬

‫הרצפטורים שלו נמצאים בעיקר בלבלב ובכיס המרה )גם במעי הדק‪ ,‬פלקסוסים עצביים ( ‪:‬‬

‫א‪ – CCK-A .‬במערכת העיכול‪.‬‬

‫ב‪ – CCK-B .‬במוח‪.‬‬

‫מופרשים למעשה ‪ 2‬איזופורמים של ההורמון ‪ 1‬ו‪ 1) 2-‬נמצא במערכת העיכול(‪.‬‬

‫לאחר אכילה נראה עלייה ב‪) CCK-‬טריגר מרכזי – אכילת שומן‪ ,‬חלבונים( כתוצאה משחרור ‪Releasing factors‬‬
‫אל המעי שמעודדים הפרשת ‪ .CCK‬עם פעילותו יש משוב שלילי שנובע מעלייה בחומצות המרה המעכבות‬
‫שחרורו‪ ,‬חומצות המרה גם מגרות הפרשת ‪ FGF-15‬שפועל על הכבד לייצור חומצות מרה חדשות‪.‬‬

‫‪: Gastrin‬‬

‫תפקידים ‪:‬‬

‫‪ .1‬מבקר הפרשת חומצה ע"י הקיבה‪.‬‬

‫‪ .2‬שגשוג אזור ה‪ Antrum -‬בקיבה‪.‬‬

‫להורמון מספר צורות מולקולאריות )מקורו מפרו‪-‬הורמון( כאשר הצורה הפעילה דורשת ח"א גליצין בקצה‬
‫הקרבוקסילי והוספת קבוצה אמידית ‪.CONH‬‬

‫בעל ‪ 2‬צורות מרכזיות ‪ G-17 :‬ו‪) G-34 -‬על פי מספר הח"א – ככל שיש יותר זמ"ח ארוך יותר(‪.‬‬

‫מיוצר בעיקר ב‪ Antrum -‬של הקיבה כתוצאה מעיכול חלבונים או ‪ pH‬בסיסי‪ ,‬גם כאן יש משוב שלילי שהוא‬
‫בעיקר ע"י ירידה ב‪) pH -‬עלייה בחומציות – פעולת הגסטרין(‪.‬‬

‫‪- 52 -‬‬
 ‫הפרשת החומצה מווסתת ע"י ‪:‬‬

‫‪ .1‬תאי ‪ G‬בקיבה המפרישים גסטרין )פועל ישירות על הפרשת חומצה והן על תאי ‪ ECL‬באופן עקיף‬
‫המפרישים חומצה(‪.‬‬
‫‪ .2‬תאי ‪ ECL‬מפרישי היסטמין – מגרה להפריש חומצה‪.‬‬
‫‪ .3‬תאי ‪ – D‬מפרישי סומטוסטטין – מעכב הפרשת חומצה‪.‬‬
‫‪ – Ach .4‬מעודד פעילות של תאי ‪.D‬‬

‫הרצפטור המרכזי הוא ‪) CCK2-B‬רצפטור משותף לגסטרין ו‪ , CCK-‬לגסטרין יש יותר אפיניות(‪.‬‬

‫פתולוגיות ‪:‬‬

‫‪ .1‬עודף הפרשת חומצה – לרוב התערבות פרמקולוגית דרך עיכוב משאבות פרוטונים‪ ,‬אנטגוניסטים‬
‫להיסטמין‪ ,‬מתן סומטוסטטין או פגיעה בעצב הואגוס‪.‬‬
‫‪ – Hypergastrinemia .2‬נגרם לרוב עקב מתן תרופות מדכאות ייצור חומצה או בדלקות בקיבה )לרוב‬
‫אוטואימוניות( ‪ ‬יש הפרשה מתמדת של גסטרין אבל ה‪ pH -‬לא יורד‪.‬‬
‫‪ .3‬תסמונת ‪ – Zollinger-Ellison‬גידול ממאיר בלבלב או בדאודנום הגורם להפרשה בעודף של גסטרין ‪‬‬
‫חומציות יתר ‪ ‬כיבי קיבה ומעי דק ‪ ‬כאבי בטן קשים ושלשולים )מטופל לרוב ע"י זריקות‬
‫סומטוסטטין(‪.‬‬

‫‪: Secretin‬‬

‫תפקידים ‪:‬‬

‫‪ .1‬גירוי הלבלב להפרשת נוזל שיש חומצה בקיבה‪.‬‬

‫‪ .2‬מעודד הפרשת ביקרבונט לנטרול החומציות המגיעה מהקיבה אל המעי‪.‬‬
‫‪ .3‬מעכב שחרור חומציות הקיבה אל המעי וכן מקטין את מוטיליות המעי‪.‬‬
‫‪ .4‬מעכב הפרשת גסטרין‪.‬‬
‫‪ .5‬מגביר את יכולת הפרשת ה‪.CCK -‬‬
‫‪ .6‬מעודד הפרשת ‪.Ach‬‬
‫‪ .7‬במינונים פרמקולוגיים – מגביר את זרימת מיצי המרה דרך ה‪ , CCK-‬מגביר את מוטיליות מערכת‬
‫העיכול ומקטין את הלחץ בספינקטר הוושט‪.‬‬
‫‪ .8‬בעל תפקיד בהתפתחות תקינה של תאים אנטרואנדוקרינים‪.‬‬

‫מבנה ‪ 27 :‬ח"א בעל קבוצה אמידית בקצה הקרבוקסילי‪.‬‬

‫מופרש מתאי ‪ S‬במעי הדק )בעיקר דאודנום( אבל נמצא גם במערכת העצבים המרכזית‪.‬‬

‫רצפטור ‪ :‬מצומד לחלבון ‪ ,G‬נמצא בעיקר בצינוריות הלבלב ובתאים האקינריים בו שם מתווך הפרשת נוזל‬
‫וביקרבונט‪.‬‬

‫שימושים ‪ :‬משמש בעיקר לדיאגנוזה של גידולים מפרישי גסטרין – באופן נורמלי מעכב גסטרין אבל בגידולים‬
‫מעודד גסטרין‪ .‬משמש גם להעכרת תפקודי הלבלב ב‪.MRI-‬‬

‫‪- 53 -‬‬
 ‫‪: Vasoactive Intestinal Polypeptid – VIP‬‬

‫תפקידים ‪:‬‬

‫‪ .1‬מרחיב כלי דם‪.‬‬

‫‪ .2‬הרפיית שריר חלק – בדופן כלי דם והמעי‪.‬‬
‫‪ .3‬מגביר הפרשות מתאי האפיתל‪.‬‬
‫‪ .4‬הרפיית ספינקטרים של מערכת העיכול‪.‬‬
‫‪ .5‬מעודד הפרשת נוזל וביקרבונט מהלבלב‪.‬‬

‫משוחרר מקצות עצב ופועל באופן מקומי‪ ,‬מיוצר ע"י תאי ‪ Th2‬ומצוי באיברים רבים ‪ :‬לומן מערכת העיכול‪ ,‬דרכי‬
‫הנשימה‪ ,‬לבלב‪ ,‬איברי חישה‪ ,‬מערכת הרבייה‪.‬‬

‫רצפטורים ‪ :‬יש ‪ 2‬כאלה ‪.VIPr1\2‬‬

‫פתולוגיות ‪:‬‬

‫‪ .1‬גידול מפריש ‪  VIP‬שלשול מימי‪ ,‬היפוקלמיה‪.‬‬

‫‪ .2‬מחסור בניורון המפריש ‪ VIP‬למשל במחלת ‪  Hirschsprung's disease‬מאופיין בחסר יכולת מולד‬
‫לתנועתיות המערכת‪.‬‬
‫‪ – Achalsia .3‬חסר בתאי גנגליה המכילים ‪ VIP‬בחלק הדיסטלי של הוושט )אחראי על וויסות התכווצויות‬
‫הספינקטר בין הוושט לקיבה( ‪ ‬מזון לא עובר כמו שצריך‪.‬‬

‫‪- 54 -‬‬
 ‫ ד"ר קרניאלי‬/ 2 ‫השמנה וסוכרת סוג‬

.‫ מרבית סיבוכי ההשמנה הם תוצאה של שומן בטני‬ ‫גם תאי שומן פעילים מטאבולית‬

‫ כאשר אנו אוכלים מופרש לפטין והוא מדכא תאבון‬,‫השמנה מבוססת על הורמון הלפטין שנוצר ברקמת שומן‬
.‫ אנשים חסרי לפטין – יהיו שמנים‬ ‫במרכז השובע בהיפותלמוס‬

.(‫ ונמדדת בעיקר ע"י היקף הבטן )שומן בטני‬BMI>30 : ‫השמנה מוגדרת כאשר‬

: X ‫תסמונת מטאבולית – תסמונת‬

‫ ועמידות‬atherosclerosis-‫ סוכרת וגורמת להגדלת הסיכון ל‬,‫ עודף שומנים בדם‬,‫ יתר ל"ד‬: ‫נגרמת כתוצאה מ‬
.‫לאינסולין‬

.‫ שבץ‬,MI ,CHD ,‫ סוכרת‬: ‫סכנות‬

: ( ‫ הסימנים‬5 ‫ מתוך‬3) ‫הגדרה‬

.88cm ‫ ובנשים מעל‬102cm ‫ שומן בטני – בגברים מעל‬.1

.150mg/dL ‫ טריגליצרידים מעל‬.2
.50mg/dL -‫ ובנשים מתחת ל‬40mg/dL -‫ בגברים מתחת ל‬HDL .3
.85mmHg ‫ ודיאסטולי מעל‬130mmHg ‫ סיסטולי מעל‬: ‫ ל"ד‬.4
.(‫ סוכרת‬ ‫ בדיקות שונות‬2-‫ ב‬126 ‫ )יודגש כי סוכר בצום מעל‬100mg/dL ‫ סוכר בצום מעל‬.5

: ‫השמנה‬

: ‫סיבוכי ההשמנה‬

Medical Complications of Obesity

Pulmonary disease Idiopathic intracranial
abnormal function hypertension
obstructive sleep apnea Stroke
hypoventilation syndrome
Cataracts
Nonalcoholic fatty liver Coronary heart disease
disease
Diabetes
steatosis
steatohepatitis Dyslipidemia
cirrhosis Hypertension

Gall bladder disease Severe pancreatitis

Gynecologic abnormalities Cancer

abnormal menses breast, uterus, cervix
infertility colon, esophagus, pancreas
polycystic ovarian syndrome kidney, prostate

Osteoarthritis
Phlebitis
Skin venous stasis
Gout
The presentation is protected by the copy-right law is for academic teaching purposes to be used only by
the students that participated in the Technion Basic Endocrinology course @ 2008

- 55 -
‫מאזן האנרגייה – ישנו מטאבוליזם בסיסי של הגוף גם ללא כל פעולה‪ ,‬כאשר כמות האנרגייה הנקלטת מהמזון‬
‫מווסתת ע"י פעילות גופנית‪ ,‬מטבוליזם בזאלי‪ ,‬וויסות טמפ'‪.‬‬

‫קשר מוח – מערכת העיכול ‪:‬‬

‫גם הוא אחראי על וויסות מאזן האנרגייה‪.‬‬

‫‪ .1‬גרלין – מופרש מהקיבה במצבי רעב ‪ ‬מגיע למוח ‪ ‬נקלט בניורונים מ‪ 2-‬סוגים ‪ NPY‬או ‪ AgRP‬ב‪-‬‬
‫‪ Arcuate nuc‬בהיפותלמוס‪ .‬ניורונים אלו מעודדים הפרשת ‪ MCH‬שהוא נוירופפטיד שאחראי על תחושת‬
‫הרעב‪.‬‬
‫סוג ניורונים נוסף בהיפותלמוס הוא ניורונים המפרישים ‪) α-MSH‬נוצר מ‪ (POMC-‬ופועלים על ‪, MC4R‬‬
‫כאשר ‪ NPY‬ו‪ AgRP -‬מעכבים רצפטור זה )מוטציה ב‪ MC4R -‬תגרום להשמנה(‪.‬‬
‫‪ .2‬אינסולין – עולה לאחר ארוחה ופועל במוח לתחושת שובע – מעלה הפרשת ‪ , α-MSH‬בפריפריה מעודד‬
‫בניית שומן‪.‬‬
‫‪ – PYY .3‬הורמון שובע ‪ ,‬פועל כמו אינסולין ובנוסף נקשר לרצפטור ‪ Y2R‬שגורם לעיכוב של ‪.NPY‬‬
‫‪ – GLT-1 .4‬מדכא תאבון ע"י הגברת הפרשת אינסולין‪.‬‬
‫‪ – PP .5‬כמו ‪ PYY‬מופרש מהלבלב‪.‬‬
‫‪ – Endocanabinoids .6‬תוצרי הפירוק של חומצה ארכידונית )מקושר גם לתהליכי למידה‪ ,‬זכרון ומצב‬
‫רוח( הנקשרים לרצפטורים ‪ CB1‬במוח‪,‬שריר‪,‬שומן וכבד או ‪ CB2‬בתאי דם לבנים‪ .‬תוצרים אלו פועלים‬
‫ביתר באכילה ומעלים השמנה‪.‬‬

‫הלפטין ‪:‬‬

‫כפי שאמרנו הורמון שובע – מדכא אכילה והשמנה‪ ,‬מוטציה בו )נדירה( ‪ ‬השמנה‪.‬‬

‫לרוב הבעיה היא במוטציה לרצפטור ללפטין במוח‪.‬‬

‫השפעות ‪:‬‬

‫‪ .1‬שחרור ‪  α-MSH  POMC‬פעילות על ‪.MC4R‬‬

‫אנשים עם מוטציה של ייצור ‪ POMC‬גם יסבלו מהשמנה אבל גם לא ייצרו ‪) ACTH‬שמנים‪ ,‬אי ספיקה‬
‫של האדרנל וג'ינג'ים(‪.‬‬
‫מוטציה ברצפטור ‪  MC4R‬השמנה‪ ,‬הטיפול לרוב הוא ע"י שאיבת שומן )במקרה זה יופר מאזן הגרלין‬
‫– לפטין לטובת הלפטין( או מתן אגוניסטים ל‪) α-MSH -‬יש הטוענים שפגם זה קיים בבולמיה(‪ ,‬או‬
‫אנטגוניסטים ל‪.CB1 -‬‬
‫‪ .2‬חסימת פעילות ה‪ NPY-‬ו‪.AgRP -‬‬
‫‪ .3‬סוכר נקבע ע"י תזונה‪ ,‬ייצור בכבד‪ ,‬שחרור משומן והפרשת אינסולין ‪ ‬לפטין מפעיל את מנגנון ה‪-‬‬
‫‪ JAK\STAT3‬שמשפיע על ייצור הגלוקוז בכבד‪.‬‬

‫** יודגש כי בניתוח קיצור קיבה לרוב מזריקים רמות יורדות של גרלין ‪ ‬גורם לדה‪-‬סנסטיזציה של הרצפטור‬
‫להפרשת גרלין – כלומר גם כאשר אדם במצב של רעב הוא לא יפריש גרלין ולא תתפרש תחושת רעב )במקביל‬
‫ניתן להזריק כמויות קטנות של ‪ PYY‬בלי לגרום לדה‪-‬סנסטיזציה שתגרום לתחושת שובע(‪.‬‬

‫‪- 56 -‬‬
 ‫קצת מיקרוביולוגיה ‪:‬‬

‫ברוב המקרים של השמנה שהסיבה היא נטייה של אנשים לאכול יותר ‪ ‬מוטציות כפי שציינו‪ ,‬ישנם מקרים בהם‬
‫הסיבה היא מיקרוביולוגית – חיידקי המעי‪.‬‬

‫ישנם ‪ 2‬קבוצות חיידקים בפלורה הטבעית המפרקות מזון ‪:‬‬

‫‪.Firmicuites .1‬‬
‫‪.Bacteroidetes .2‬‬

‫באנשים שמנים היחס בין הקבוצות יהיה לטובת ה‪ – firmicuites -‬הוכח שקבוצה זו מפרקת פחות טוב את‬
‫המזון‪.‬‬

‫השמנה וסוכרת סוג ‪: 2‬‬

‫שלושת הגורמים לסוכרת הם ‪ :‬עמידות לאינסולין‪ ,‬היפראינסולינמיה והשמנה )גם היפרליפידמיה וגורמים‬
‫דלקתיים אחרים מקשרים בין רמת האינסולין לסוכרת(‪ .‬הגורם המשפיע ביותר הוא אורח החיים המערבי‪.‬‬

‫סיווג ‪:‬‬

‫‪ – Type 1 .1‬הרס תאי ‪ β‬בלבלב לרוב אוטואימוני – סוכרת נעורים‪.‬‬

‫‪ – Type 2 .2‬עמידות לאינסולין או בעיה להפרשת אינסולין מהלבלב‪.‬‬
‫‪ .3‬הפרשה מוגברת של ‪  GH‬הפרשת יתר של אינסולין‪.‬‬
‫‪ – GDM .4‬סוכרת הריון ‪ ,‬מתפתחת עמידות לאינסולין בזמן הריון ונעלמת אח"כ‪.‬‬

‫הטיפול הטוב ביותר ‪ ‬שינוי אורח החיים – פעילות גופנית‪ ,‬יודגש כי ישנה תרופה מטמורפין שמדכאת את‬
‫הגלוקונאוגנזה בכבד ומסייעת למניעת סוכרת‪.‬‬

‫בסוכרת נמצא ברקמת שומן ‪ :‬עלייה ב‪ ,IL-6 , TNF-β -‬ירידה באדיפונקטין ועלייה ב‪.RBP-4 -‬‬

‫היפראינסולינמיה ‪:‬‬

‫ירידה ברגישות לאינסולין – נצטרך כמות גדולה יותר של אינסולין על מנת להכניסו אל התאים במצבים של‬
‫היפוגליקמיה‪.‬‬

‫בשמנים נצטרך יותר אינסולין להכנסת סוכר לעומת אנשים בריאים – ירידה ברגישות )ירידה בכמות הרצפטור(‪.‬‬

‫בסוכרתיים מדובר בפגם פוסט‪-‬רצפטורי בסיגנל ‪ ‬ירידה בתגובתיות‪ ,‬בשלבים מתקדמים יש גם ירידה ברגישות‪.‬‬

‫המוטציות הנפוצות ביותר הגורמת לתנגודת לאינסולין‪:‬‬

‫‪ .1‬בשרשרת ה‪) β -‬טרנס ממברנלי( של הרצפטור לאינסולין‪.‬‬

‫‪ .2‬מוטציות ב‪ IRS : Co-activators -‬ו‪.Akt -‬‬
‫‪ .3‬מוטציות בטרנספורטים ‪.GLUT4 :‬‬
‫‪ .4‬מוטציות בהולכה התוך תאית המעודדת אקזוציטוזה של אינסולין מהלבלב‪.‬‬
‫‪ .5‬רמות גבוהות של פקטורים דלקתיים כמו ‪ – NFkB ,TNF-α -‬ככל שיש צבירת משקל ועודף רקמת שומן‬
‫יש משיכה מוגברת של מאקרופאגים שיפרישו ציטוקינים דלקתיים ויובילו למסלולים פרו דלקתיים‪.‬‬
‫אספירינים וסטאטינים מפחיתים סיגנלים אלו‪.‬‬
‫‪ .6‬רמה גבוהה של ‪.FFA‬‬
‫‪- 57 -‬‬
 ‫הפרשת אינסולין מתאי ‪: β‬‬

‫אינסולין שעולה בדם יפעל על תאי ‪ α‬כדי לדכא גלוקגון )גלוקגון מגביר סוכר בדם ואינסולין בדיוק הפוך(‪.‬‬

‫‪ GLP-1‬מעודד הפרשת אינסולין )וייצור אינסולין דרך גורם שעתוק ‪ (PDX1‬ומעכב הפרשת גלוקגון‪.‬‬

‫אופן ההפרשה ‪:‬‬

‫‪ .1‬תא ‪ β‬מכיל ‪ GLUT2‬שמעביר סוכר אל תוך התא‪.‬‬

‫‪ .2‬סוכר נכנס לתא ועובר מטאבוליזם שגורם לשחרור ‪.ATP‬‬
‫‪ .3‬היחס ‪ ATP/ADP‬סוגר את תעלות הסידן ‪ ‬דה פול'‪.‬‬
‫‪ .4‬סידן נכנס ומהווה טריגר לשחרור וזיקולות המכילות אינסולין‪.‬‬

‫וזיקולות האינסולין נמצאות ב‪ 2-‬מקומות – השלב הראשון אינו דורש אנרגייה ויש שחרור מהיר של וזיקולות‬
‫ובשלב השני נדרשת אנרגייה – שחרור איטי‪.‬‬

‫חיבור הוזיקולה עם הממבנה נעשה ע"י סינפטוגמין‪ SNAP25 ,‬שדורש אנרגייה‪ ,‬ההוצאה הפיזית דורשת סידן‪,‬‬
‫חלק מהוזי קולות כבר עברו חיבור לממברנה לכן לא דורשות ‪) ATP‬פאזה מהירה ( וחלק לא )דורש(‪.‬‬

‫‪- 58 -‬‬
 ‫הלבלב האנדוקריני )איי לנגרהאנס( ‪ /‬ד"ר שחאדה‬

‫הלבלב מתפתח מ‪ 2-‬חלקים שונים – ונטרלי ודורסלי‪ ,‬כאשר בשלב ההתפתחות האמבריונלית החלק הונטרלי‬
‫מסתובב )מכיל את צינורות ההפרשה האקסוקריניות( ונכנס לחלק הדורסלי‪.‬‬

‫סממן לחוסר פעילות אינסולין ‪ :‬סוכר גבוה מאוד‪.‬‬

‫סממן לחוסר פעילות אקזוקרינית של הלבלב ‪ :‬שלשול )חוסר אנזימי עיכול(‪.‬‬

‫הגן ‪ IPF1‬אחראי על התפתחות הן החלק האקזו קריני והן האנדוקריני‪.‬‬

‫סוגי תאים באיי לנגרהאנס ‪:‬‬

‫‪ .1‬תאי ‪: β‬מפרישים אינסולין )בלידה ‪ 45%‬ובבוגר ‪.(65%‬‬

‫‪ .2‬תאי ‪: α‬מפרישים גלוקגון )‪ 20%‬בלידה(‪.‬‬
‫‪ .3‬תאי ‪ – PP‬מפרישים ‪ PP‬שהוא הורמון שובע‪.‬‬
‫‪ .4‬תאי דלתא – מפרישים סומטוסטטין‪.‬‬

‫ישנו קשר הדוק בין סוגי התאים הן אנטומי והן תפקודי‪ ,‬למשל גלוקגון מגרה גם הפרשת אינסולין‬
‫וסומטוסטטין‪ ,‬סומטוסטטין מדכא הפרשת גלוקגון ואינסולין‪ ,‬אינסולין מדכא סומטוסטטין וגלוקגון‪.‬‬

‫תאי ‪: β‬‬

‫ביוסינתזת האינסולין מתחילה בפרה‪-‬פרואינסולים ולאחר ביקוע ראשוני נוצרים פפטיד ‪ C‬המחובר ל‪2-‬‬
‫שרשראות )פרואינסולין( ‪ ‬לכן עם הפרשת אינסולין מתקבל גם פפטיד ‪ C‬בדם‪.‬‬

‫גם כאשר אין צורך לאינסולין הביוסינתזה נמשכת‪ ,‬במצבים בהם הדרישה מוגזמת )סוכרת סוג ‪ (2‬מופרשים גם‬
‫פרו‪-‬אינסולין‪.‬‬

‫הפרשת האינסולין ‪:‬‬

‫‪ .1‬גלוקוז נכנס דרך ‪ GLUT2‬לאחר שתעלה עברה זרחון ע"י גלוקוקינאז )בחסר באנזים זה תהיה סוכרת‬
‫סוג ‪ 2‬מסוג ‪.(MODY‬‬
‫‪ .2‬יתר הקסקסה כמו בהרצאה של קרניאלי‪.‬‬

‫מוטציה בתעלות אשלגן ‪ ‬לא תהיה דה פול'‪.‬‬

‫גירויים להפרשת אינסולין ‪ :‬רמת הסוכר בדם‪ ,‬מאנוז‪ ,‬גירוי פרה‪-‬סימפתטי‪ ,‬ח"א מסוימות כמו ארגינין‪ ,‬ליזין‪,‬‬
‫לאוצין‪ glucagon-like peptides ,‬הנמצאים ברירית המעי מגבירים הפרשת אינסולין ‪ ‬פפטידים אלו נוצרים‬
‫כאשר רמת הסוכר בלומן המעי עולה ‪ ‬הפרשה מוגברת של אינסולין‪.‬‬

‫‪ – Hyperinsulinemic hypoglycemia‬גירוי מוגבר להפרשת אינסולין כמו בנטילת סולפוניל אוראה‪ ,‬מוטציה‬
‫הגורמת לתסמונת זו היא בדר"כ סגירה מתמדת של תעלת האשלגן ‪ ‬דה פול' קבועה ‪ ‬הפרשה מתמדת של‬
‫אינסולין‪.‬‬

‫‪- 59 -‬‬
 ‫תאי ‪: α‬‬

‫מפרישי גלוקגון – האחראי על פירוק גליקון )הורמון קטאבולי( – מעלה את רמת הסוכר בדם‪.‬‬

‫טריגר להפרשתו – היפוגליקמיה כשהיפר מדכא )חומצות שומן מדכאות הפרשה‪ ,‬ח"א מעודדות הפרשה‪GLP1 ,‬‬
‫אינסולין וסומטוסטטין מדכאים הפרשה(‪.‬‬

‫בסוכרתיים ייתכן ויגיעו להיפוגליקמיה )אם לא יזריקו אינסולין( לכן למצבי חירום גם מזריקים גלוקגון‪.‬‬

‫תאי דלתא ‪:‬‬

‫מפרישי סומטוסטטין שהוא מעכב הורמונלי – מעכב אינסולין‪ ,‬גלוקגון‪.GH ,‬‬

‫סוכרת סוג ‪: 1‬‬

‫מחלה אוטואימונית שנוצרת עקב הרס סלקטיבי של תאי בטא – חדירת נוגדנים לתאים והרס שלהם‪ ,‬התיווך‬
‫נעשה באמצעות ‪ CD4‬ו – ‪.CD8‬‬

‫ככל שיהרסו יותר תאי בתא כך נצפה לעלייה בסוכר בדם – בפועל העלייה אינה לינארית ויש רף מסוים‪.‬‬

‫זיהוי מוקדם לא יעזור – הטיפול הוא לרוב ע"י מתן משאבות אינסולין או הנקה ממושכת במידה וזוהה מוקדם‪.‬‬

‫מאופיינים בפאזה ‪ – 1‬הפרשה מהירה נמוכה יותר‪.‬‬

‫גורמי סיכון ‪:‬‬

‫‪ .1‬מחלות אוטואימוניות – נוצרות עקב מעין בועה סטרילית בעולם המערבי – ככל שנחיה חיים נקיים יותר‬
‫הסיכון עולה‪.‬‬
‫‪ .2‬מעמד סוציו אקונומי גבוה‪.‬‬
‫‪ .3‬קו המשווה – ככל שמצפינים השכיחות עולה‪.‬‬
‫‪ .4‬קשר גנטי ‪.HLA- DR3\4‬‬

‫‪Natural History of Autoimmune Diabetes‬‬

‫‪?? Precipitating events‬‬ ‫‪ICA-positive‬‬
‫‪ICA-negative‬‬ ‫‪IAA-positive‬‬
‫‪Normal‬‬
‫‪IAA-negative‬‬ ‫‪glucose-‬‬
‫‪Progressive‬‬
‫‪stimulated‬‬
‫‪loss of‬‬
‫‪350‬‬ ‫‪Beta cell mass‬‬
‫‪insulin release‬‬
‫‪glucose-‬‬
‫‪simulated‬‬
‫‪insulin‬‬
‫‪300‬‬ ‫‪release‬‬

‫‪250‬‬
‫‪Abnormal‬‬
‫‪200‬‬ ‫‪OGTT‬‬
‫‪C-peptide‬‬
‫‪present‬‬
‫‪150‬‬
‫‪100‬‬ ‫‪No C-peptide‬‬

‫‪50‬‬ ‫‪Fasting blood glucose‬‬

‫)‪Age (years‬‬

‫‪- 60 -‬‬