Bonita Kedokteran Masyarakat Xill (1) 1997, Kontrasepsi Oral dan Resiko Tromboemboli KONTRASEPSI ORAL DAN RESIKO TROMBOEMBOLI Denny Agustiningsib Bagian IImu Faal Fakuitas Kedokteran, Universitas Gadjah Mada Yogyakarta Abstract Contraception protects a: jinst_ pregnancy. The most popular one is oral contraception (pills). However, this contraception suggested has a harmful side effect. Called thromboemboli. The relationship between oral contraception and the increased risk of thromboemboli is through the intravascular coagulation. This intravascular coagulation stimulates thrombus formation, but this phenomenon doesn't occur in all woman who take oral contraception. Thrombus formation mostly related on estrogen dose and its combination. The role of hereditary factors must be kept in mind. That’s why taking family history, venous disease or coagulation factors or inhibitors are so important. Keywords : contraception - embolus - coagulation - blood Pendahuluan Kontrasepsi adalah pencegahan ter- hadap konsepsi atau pencegahan ke- hamilan, Berbagai macam cara kontra- sepsi telah diperkenalkan, antara lain menggunakan kondom, pil, alat_kontra- sepsi dalam rahim, suntikan, susuk dan sterilisasi', Pelaksanaan Program Nasional Keluarga Berencana mengalami banyak hambatan karena belum ditemukannya kontrasepsi ideal yang bebas dari efek samping dan kegagalan. Selain itu, faktorfaktor sosiokultural dalam masya- rakat seperti agama, kepercayaan, tradisi dan pendidikan sangat mempengaruhi apakah suatu cara kontrasepsi dapat diterima oleh masyarakat atau tidak. Dua puluh tahun terakhir ini, kontra- sepsi yang paling banyak digunakan di seluruh dunia adalah kontrasepsi oral (pil), yaitu. sekitar 80-100 juta wanita. Di Indonesia sendiri kurang lebih 60% skagptor KB menggunakan_ kontrasepsi oral. Secara teori, efektivitas kontrasepsi oral kombinasi dapat mencapai 100%. Menurut laporan dari Food and Drug Administration (FDA) angka kehamilan adalah 0,1 per 100 wanita per tahun. Sedangkan The Royal College of General Practitioners melaporkan angka tersebut sebagai 0,34 per 100 wanita per tahun? Efektivitas yang tinggi tidak men- jamin kontrasepsi ini bebas dari efek samping. Efek samping yang timbul dapat ringan, berupa mual, muntah sampai berat yaitu gejala tromboemboli. Efek samping tromboemboli ini masih menjadi perdebat- an diantara para abli dan sampai sekarang belum ditemukan adanya kesepakatan. Kasus yang pertama menduga adanya hubungan antara kontrasepsi oral kom- binasi dengan tromboemboli vena yang muncul pada tahun 1961. Kemudian pada tahun 1970 telah ditemukan bahwa resiko tersebut berhubungan dengan _dosis estrogen dan telah direkomendasikan bahwa penggunaan estrogen dosis tinggi harus dihentikan*, Sejak saat itu, usaha-usaha telah dilakukan untuk menghasilkan kontrasepsi oral ini menjadi lebih aman, terutama dengan mengurangi dosis kedua hormon tanpa mengurangi efektivitasnya, serta mensintesa sejumlah progestogen baru. 9‘Kontrasepsi Oral dan Resiko Tromboemboli Hingga pada tahun 1985 jumlah estrogen dan progestogen dalam kontrasepsi oral telah berkurang sampai 1/3 dan 1/10 nya dari pertama kali ditemukan. Juga dihasil- kan beberapa preparat yang mengandung progestogen terbaru”. Sementara itu penelitian-penelitian untuk mengetahui efek sesungguhnya dari kontrasepsi_ ini masih terus dilakukan dengan hasil yang kurang memuaskan. Hal ini disebabkan karena ketidakmarpuan studi epidemiologi untuk —memberikan estimasi yang dapat dipercaya terhadap meningkatnya resiko tromboemboli akibat kontrasepsi oral (sebagian besar penemuan epidemiologis merujuk pada dosis tinggi yang sekarang sudah jarang digunakan dan tidak ada penelitian yang membandingkan secara langsung antara dosis tinggi dan rendah dari kontrasepsi oral). Selain itu hubungan antara perubahan faktor-faktor koagulasi pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral dan perkembangan kejadi- an tromboemboli sangat _kompleks. Sedangkan saat ini belum ada tes-tes yang dapat dipercaya untuk mengetahui per- ubahan-perubahan dalam —_faktor-faktor koagulasi dan status hiperkoagulasi dengan resiko tromboemboli. Yang harus men- dapat perhatian juga adalah variasi antara individu yang ,besar terhadap farmako- kinetik estrogen”. Tulisan ini adalah suatu studi pustaka yang membahas mengenai bagaimanakah hubungan antara penggunaan kontrasepsi oral dengan timbulnya resiko trombo- emboli Pembahasan Mekanisme koagulasi darah Mekanisme koagulasi darah adalah merupakan suatu rangkaian reaksi_ enzi- matik yang —melibatkan —_faktor-faktor koagulasi beserta inhibitornya, pembuluh darah, trombosit dan sistem fibrinolisis. Tujuan utama dari mekanisme ini adalah membentuk bekuan untuk mencegah kehilangan darah. Faktor-faktor koagulasi bersirkulasi dalam bentuk tidak aktif dan 10 ‘Berta Kedolteran Masyarakat Xil (1) 1997 dengan rangsang yang tepat akan dirubah dengan proses enzimatik menjadi bentuk yang aktif. Rangsang ini dapat timbul dari hasil kerusakan jaringan (jalur ekstrinsik) atau dari dalam darah itu sendiri Galur intrinsik). Faktor-aktor yang telah aktif kemudian membentuk mekanisme casca- de dan menghesilkan perubahan pro- trombin menjadi trombin, yang ber- tanggung jawab terhadap perubahan fibrinogen menjadi fibrin dan akhirnya terbentuk bekuan, Tahap awal perubahan fibrinogen menjadi fibrin monomer melibatkan peme- cahan_fibrinopeptide A. Selanjutnya akan membebaskan fibrinopeptide B dan mem- bentuk polimer fibrin terlarut yang akan berpolimerisasi membentuk polimer fibrin tak larut. Kemudian dengan bantuan kom- ponen-komponen darah lain membentuk bekuan stabil. Sejumlah inhibitor ada daiam darah, salah satu yang utama adalah antitrombin Ill (AT Ill), protein C dan protein S yang berada dalam darah dalam bentuk tidak aktif. Untuk aktivasinya mereka me- merlukan protein S berkombinasi dengan trombomodulin. Sedangkan fibrinolisis mengatur pem- bentukan fibrin dengan jalan menyebab- kan terjadinya degradasi enzimatik dari fibrin dan fibrinogen oleh plasmin, yang dihasilkan dari prekursor tak aktifnya plasminogen. Aktivitas plasmin dan fibri- nolisis diatur oleh aktivator dan inaktivator plasminogen serta inhibitor _ plasmin. Fibrinolisis dimulai oleh faktor Xila dan/atau tissue plasminogen activator (tPA), yang dengan adanya fibrin berikatan dengan plasminogen untuk menghasilkan plasmin. Fibrinolisis menghasilkan fragmen-fragmen yang disebut sebagai fibrin atau fibrinogen degradation products (FDP). FDP dapat tampil sebagai marker yang memuaskan untuk terjadinya koagulasi intravaskular. Inhibitor utama terhadap _aktivitas plasmin adalah a2 antiplasmin yang bekerja cepat dan 2 makroglobulin yang mempunyai efek lebih lambat. SedangkanBerita KedoKeran Masyarakat Xili (1) 1997, tPA dihambat oleh plasminogen activator inhibitor type-7 (PAL), Penentu utama untuk aktivitas fibrinolitik spontan adalah keseimbangan antara tPA dan PAI-1. Kadar plasminogen dikendalikan oleh ikatannya dengan histidin kaya glikoprotein. Plasmi- nogen harus berikatan dengan fibrin di posisi lisin pada molekul plasminogen agar dapat diaktitkan menjadi plasmin, Sedang- kan histidin kaya glikoprotein. mempunyai afinitas untuk posisi lisin ini sehingga dapat mengendalikan plasminogen bebas secara menyeluruh. Pada keadaan normal, keseluruhan sistem berada dalam homeostasis dengan beberapa aktivitas dari sistem tersebut yang mencegah perdarahan dan mem- ‘Kontraseps! Oral don Resiko Tromboemboll dengan defisiensi _inhibitor-inhibitor ini kebanyakan adalah di vena. Aspek penting dari keseimbangan ini tampak pada Gambar 1, Yaitu tergantung pada kese- imbangan antara koagulasi dengan inhi- bitor koagulasinya di satu sisi dan fibri- nolisis dengan inhibitornya di sisi yang tain. Gambar ini menggambarkan hal yang tidak retevan, jika hanya memperhatikan salah satu dari beberapa faktor, Tampaknya bekuan hanya akan terjadi jika produksi fibrin sedemikian besar sehingga tidak dapat didegradasi oleh fibrinolisis. Sedang- kan suatu trombus akan terbentuk hanya jika ada perubahan aliran darah bersama dengan kerusakan dinding pembuluh darah fibrinolisis bantu perbaikan jaringan, sejumlah fibrin yang diturunkan terbuang tanpa memben- tuk bekuan. Sehingga terdapat keseim- bangan antara pembentukan dan perusak- an fibrin. Abnormalitas berasal dari ketidak- seimbangan antara kedua proses ini. Besar perubahan yang diperlukan pada tiap tahap untuk mengganggu keseimbangan sangat- fah sulit ditentukan. Inhibitor AT Ill dan. protein C akan menurun jumlahnya se- banyak 50% atau lebih dari harga normal yang diperlukan sebelum timbul trombosis. Kejadian trombotik yang berhubungan Fibrin Fibrin n Desradation antifibrinolisis ‘Gambar 1. Komponen-komponen utama keseimbangan koaguiasi. (Sumber: Fo! K, 1994) yang akan menyebabkan aktivasi cascade koagulasi dengan jumiah antikoagulan nor- mal kurang dan aktivitas fibrinolitik yang rendah. Sehingga pembentukan trombus adalah hasil akhir dari hubungan dinamis antara cascade koagulasi, antikoagulan dan fungsi trombosit. Trombosis arterial harus dibedakan dengan trombosis vena dan hubungannya dengan penyakit-penyakit kardiovaskular. Trombosis arterial merupakan hasil dari Pembentukan plak aterogenik dengan di- tambah disfungsi vasomotor arterial.‘Kontrasepsi Oral dan Resiko Tromboemboli Xontrasepsi oral dan. ‘koagulasi Kontrasepsi_ oral merubah protein plasma, menyebabkan perubahan’ pada Prokoagulan dan efektor fibrinolitik. Estro. gen diperkirakan bertanggung jawab terhae dap perubahan ini karena progestogen, khususnya yang mempunyai efek andro, genik, dapat merubah besar perubahan ini, Konsep ini konsisten dengan studi epide. fniologi yang menunjukkan adanya hubungan antara_dosis estrogen den Penyakit kardiovaskular pada akseptor kontrasepsi oral. Resolusi lambat dari fibrin dapat berperan pada meningkatnya resike akibat penurunan inhibisi koagulasi atau berkurangnya efikasi_—fibrinolitik, _-Efek estrogen (30ug atau lebih) pada faktor Pembekuan, termasuk AT Ill, protein C dan Protein S tergantung dari dosisnya. Efek dosis tinggi dan rendah dari kontrasepsi oral yang mengandung progestogen pada sistem fibrinolitik belumiah jelas®®. Kontrasepsi oral menginduksi_per- ubahan variabel hemostasis. Terdapat Perubahan konsentrasi dari sejumlah besar Komponen plasma khas dari koagulasi dan sistem fibrinolitik, walaupun biasanya masih dalam batas normal, Hal ini diyakini sebagai efek dari estrogen, karena tidak feriadi pada _pemberian preparat yang hanya mengandung progestin. Beberapa Penelitian menunjukkan bahwa kontrasepsi oral dapat menurunkan kadar antigen can aktivitas AT ill dalam sirkulasi. Dalam sistem fibrinolitik, estrogen dapat mening- 1. Wanita dengan sistem fibrinolitik dinding pembuluh darah yang tidak sempurna, akan cenderung meng. aktifkan baik jalur intrinsik maupun ekstrin- sik ketika struktur subendotelnya terpapar dan_komponen-komponen tromboplastik. nya terlepas dari endotel yang rusak, Fibrinolisis dinding pembuluh darah yang tidak sempurna sering ditemukan. pada Wanita-wanita akseptor kontrasepsi oral Yang timbul_trombosis. Pengukuran 12 Benita Kedokteran Masyarakat Xil|(1) 1997 aktivitas plasminogen atau PAl-1 berguna dalam skrining tes untuk mencegah pemberian kontrasepsi oral pada wanita dengan sistem fibrinolisis yang tidak sempurna®, Selain itu Pada wanita dengan riwayat kKeluarga trombofila (suatu kecenderungan mudah trombosis, misalnya defisiensi AT I Protein C atau protein 8) resiko mungkin dapat menjadi bertambah dengan peng. gunaan kontrasepsi oral®."9_ Hubungan antara kontrasepsi oral Gengan trombosis dan tromboemboli juga Muncul akibat multifaktorial, Sejak estro- Gen dosis rendah diperkenalkan, insiden. nya menurun bermakna. Akan tetapi, wanita yang merokok atau mempunyai riwayat sakit kepala migrian berisiko tinggi terhadap trombosis vena, emboli paru don trombosis cerebrovaskular'!, Sejumiah besar penelitian telah men- Penelitian yang terdahulu, dosis tinggi kontrasepsi oral_meningkatkan sejumlah faktor-faktor ini yang berubah ketika dosis diturunkan, terutama melibatkan faktor VII dan X, fibrinogen dan aktivitas fibrinolitik. Generasi ketiga progestin, desogestrel dan Gestodene, mempunyai efek androgenik yang rendah dan telah dipelajari efeknya terhadap koagulasi®®.12_ Kesimpulan Secara keseluruhan perubahan dalam sistem koagulasi terjadi pada penggunaan kontrasepsi oral dan tampaknya berhu, bungan dengan dosis estrogen dan pro. gestin yang digunakan. Hubungan dinamis antara faktor koagulasi dan antikoagulan menghasikan suatu keseimbangan tanpa Gfek samping tromboemboli. Walaupun Studi epidemiologis memperoleh hubung. an antara tromboemboli dan dosis estro. gen, terdapat variasi yang besar dalam Penemuan tersebut dan hampir semua Penelitian ada kekurangannya. Hal ini tidakBonita Kedoktoran Masyarakst XI (1) 1997 Tabel 1. Kontrasepsi Oral dan Resiko Tromboembolt Beberapa studi klinis tentang efek kontrasepsi oral dosis rendah pada koagulasi No Penulis Tahun Preparat (dosis dalam ua) Hasil studi Notelovitz, 1992" 30-40 EE / 50-125 LNG 35 EE / 500-1000 NE (12 siklus) kedua preparat ekuivalen dan mempunyai efek minimal terhadap koagulasi. Per- ubahan pada koagutasi dimbangi dengan perubahan pada faktor antikoagulan. Petersen, 1993' 20 EE / 150 DG 30 EE/75GD (12 siklus) keseimbangan dinamis antara_pemben- tukan dan pemecahan fibrin telap ada dengan pemberian kedua preparat, se- hingga tidak diperoleh peningkatan resiko trombosis. WHO. 19977 30 EE 30 EE / 150 LNG 50 EE / 1000 NE tidak ada perubahan pada fektor xX, fibrinogen, fibrinolisis dan plasminogen, tetapi pada preparat ketiga ‘faktor VII meningkat dan AT Ill menurun bermakna, Norris, 1996'° 30 EE / 150 DG 20 EE / 150 DG 30 EE /75 DG Preparat dosis rendah menyebabkan akti- vasi sistem koagulasi yang diseimbangkan oleh aktivasi fibrinolisis. Efek paling rendah dari_kombinasi 20 ug dapat merupakan pilihan yang terbaik. Scarabin, 1995" 30 EE 50 EE harga rata-rata AT Ill lebih rendah dan faktor Vil lebin tinggi bermakna pada kedua preparat dibanding kontrol, tetapi tidak ada perbedaan antara kedua preparat. Weinges, 1995'° €£/DG EE/LNG dengan jumlah EE sebanding, secara kese- luruhan tidak mempunyai efek yang ber- makna secara Klinis tethadap keseim- bangan koagulasi. Campbell, 1993"° 30 EE / 150 DG 30 EE/75 DG terdapat peningkatan fibrinolisis tanpa dikuti peningkatan —inhibitor-inhibitor _alaminya, sehingga dapat menyeimbangkan setiap | potensi terjadinya trombosis, yaitu pening- katan fibrinogen atau faktor koagulesi yang lain. EE/DG terdapat_kenaikan bermakna dari fibri- nogen, faktor Vi) dan trombin_antitrombin kompleks, penurunan aktivitas PAI. Tidak ada perubahan pada AT Il, protein C dan S. EE/DG EE/LNG (6 siklus) peningkatan bermakna dari vWf, faktor Vi, | fibrinogen dan kadar plasminogen beserta inhibitomya. APTT dan euglobulin lysis time memendek secarabermakna, Keterangan : EE = ethinil Estradiol ; DG = desogestrel ; GD = Gestodene ; | 30 EE / 150 DG 30 EE /75 DG karena efek estrogenik yang lebih besar. kedua preparat berpengaruh terhadap: ko- agulasi, fibrinolisis dan fungsi trombosit. Faktor Vil dan X lebih tinggi aktivitasnya pada pemberian EE/DG daripada EE/GD 8‘Kontrasepsi Oral dan Resiko Tromboembali sama dengan perbandingan definitit yang selalu ditampilkan. Walaupun diharapkan adanya perubahan pada _faktor-faktor koagulasi yang tergantung pada dosis Preparat, namun bukti-bukti_terhadap substansi ini kurang bermakna. Dapat diambil kesimpulan bahwa efek paling rendah dari kombinasi 20 ug merupakan pilihan terhaik untuk beberapa wanita, daripada pil yang mengandung estrogen dosis tinggi. Saran Faktor individual harus dipertimbang- kan dengan hati-hati karena dapat mem- bawa defisiensi kongenital dari faktor, inhibitor ataupun defek pada dinding pem- buluh darah. Untuk itu tindakan yang paling tepat adalah menghindarkan kontrasepsi oral dari wanita-wanita yang mempunyai rowayat keluatga gangguan koagulasi atau riwayat penyakit vena. Kepustakaan 1. Bagian Obstetri Ginekologi Fakultas Kedokteran. Universitas Padjadjaran. Teknik Keluarga Beren- ‘cana. Universitas. Padjadjaran. Jakarta. 1980; 174p. 2, Judono HM. Oral contraception in the national opulation/familiy planning program in Indone- sia Singapore J Obstet. Gynecol, 1984;15:60-6. 3 Frank P. Oral Contraceptives and arterial disease recent evidence from the royal college ‘of general practitioners oral contraception study. Singapore J. Obstet Gynecol. 1984;15: 14.21 4, Drife J. Benefits and risk of oral contra ceptives. In. advances in contraception 1990;12 (6 supp):15-25. 5. WHO Collaborative study of cardiovascular disease and steroid hormone contraception venous thromboembolic disease and combin- ‘ed oral contraceptives: Results of an International, multicentre, case-controle study. Lancet 1996; 348: 1575-8; 6 Fotherby K. Are changes in haematological factors and cardiovascular risk during oral contraceptive use dose-related. Fertility Control Reviews. 1994; 3(1):11-16, 7. Wilt VM, Gums JG, Notelovitz M, Oral contra- ceptives. and coagulation problems. Fertility Control Reviews 1994; 3(1): 3-10. 4 10, n. 12, 13, 4. 15, 16. 7. 18, 19, 20. ‘Borita Kedokteran Masyarakat Xill (1) 1997 Jespersen J, Petersen KR, Skouby SO. Effects of newer oral contraceptives on the inhibition of coagulation and fibrinolysis in relation to dosage and type of steroid. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990; Jul;163(1Pt2) ; 396-403. Abbste R, Pinto S, Rostagno C. Effects of longterm gestodene containing oral contra- ceptive administration in hemostasis. Am. J. Obstet Gynecol. 1990; Jul; 163 (1Pt2):424-9, Mishell DR ed. Metabolic effects: Coagulation factors. In. Contraception an international Journal. 1994; Dec 50 (6) (suppl 1):561-2. ‘Skouby SO, Jespersen J. Metabolic aspects of oral contraceptives of relevance for cardio- vascular disease. In. Advances in contraception Hilman PS, Aut KA, Hematology in cfinical Practice: A guide to diagnosis and mane- ‘gement. Mc Graw Hill, New York, 1995; 506 p. Notelovitz M, kitchen CS, Khan FY, Change in coagulation and anticoagulation in women taking low dose triphasic oral contraceptives: a controlled comparative 12 month clinical trial. ‘Am.J.Obstet Gynecol. 1992; Nov; 167(5):1255- ei. Petersen KR, Sidelman J, Skouby Sv. Effects of monophasic low-dose oral contraceptives on fibrin formation and resolution in young women. Am J obstet Gynecol. 1993;168:32-6, World Health Organization, Multicentre study of coagulation and haemostatic variables during oral contraception. Br. J. Obstet. Gynecol. 1991; 48:1117-8, Norris LA, Bonnar J. The effect of estrogen dose and progestogen type on haemostatic changes in women taking low dose oral contraceptives. Br. J, Obstet. Gynaecol. 1996; Mar; 103(3):261-7. Scarabin PY, Plu Bureau G et al. Changes in haemostatic variables induced by oral contraceptives containing 50 ug or 30 ug estrogen: Absence of dose dependent effect on PAL activity. Thromb-Haemost. 1995; Sep; 74(3);928-32. Weinges KF, Wenzel E et al. the Effects of Two Phasic Oral Contraceptives on Hemostasis and Platelet Function, Adv-Contracept.1995 Sep; 11(8):227-37. Campbell SJ, Mackie 1J, Robinson GE, Machin SJ. Contact’ factor mediated fibrinolisis is increased by the combined oral contraceptives pill. Br. J. Obstet. Gynecol.1993; Jan;100(1): 79- 84. Cachrimanidou AC, Hellberg D, Nilsson S et al. Hemostasi profile and lipid metabolism with long interval use of @ desogestrel containing ‘oral contraceptive. Contraception. 1994; Aug: 50(2):153- 65.Berta Kedokteran Masyarakat Xill (1) 1997 a. David JI, Gaspard UJ et al. Hemostasis profile in women taking low dose oral contraceptives. Am. J. Obstet Gynecol. 1990; Jul; 163 (1 Pt2): 420-3, Kentrasepsi Oral dan Resiko Trombosmboli 22. Daly 4, Bonnar J. Comparative studies of 30 ug ethinil estradiol combined with gestodene and progestogen on blood coagulation, fibrinolysis and platelets. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990; Jul; 163 (1 Pt 2):430-7. 18