Commonwealth of Australia

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Review of the Immune System
 Immune System

Innate  Adaptive 
(non‐specific) (specific)

Barriers Humoral Cellular Humoral Cellular

(“in solution”) (“in solution”)

Physical Cytokines Mast cells Antibodies B cells

Mechanical Complement Macrophages T cells
Physiological Microphages
Chemical Dendritic cells
NK cells
 In an inflammatory response associated with tissue 
damage (but no infection or pathogens) the array of 
immune cells involved will be a little different…

…There will be a lesser role for adaptive immune cells 
(B and T cells) and antibodies
So what happens if there is no pathogen involved?

E.g. In the case of a tissue injury
Immune Responses – how are they triggered? 
1. Tissue damage occurs
2. Distressed, damaged and dying cells release DAMPs (danger‐
associated molecular patterns)
3. DAMPs are recognised by pattern recognition receptors (PRRs) 
present in the cells walls of: 
– Innate immune cells (dendritic cells, tissue resident macrophages, mast cells)
– Parenchymal cells

4. DAMPs are captured by innate immune cells and presented to 
other immune cells… 
– Resident and non‐resident innate immune cells
– In this case, NO B and T lymphocytes as NO pathogen involved
… which initiates the immune/ inflammatory response

In this case, an immune response involving 
innate immune system only
So what happens if a pathogen is involved?

E.g. Viral influenza
Immune Responses – how are they triggered? 
1. Pathogen invades host 
2. Pathogen releases PAMPs (pathogen‐associated molecular 
patterns)
3. PAMPs are recognised by pattern recognition receptors (PRRs) 
present in the cells walls of: 
– Innate immune cells (dendritic cells, tissue resident macrophages, mast cells)
– Parenchymal cells

4. PAMPs are captured by innate immune cells and presented to 
other immune cells… 
– Resident and non‐resident innate immune cells
– In this case, B and T lymphocytes as a pathogen is involved
… which initiates the immune/ inflammatory response

In this case, an immune response involving both 
the innate and adaptive immune systems

Note: it is the innate immune system (PRRs on cell walls 
of innate immune cells) that instructs the adaptive 
immune system to respond to microbial infection
Cell Injury and Inflammation

Prepared and presented by Tara Binnie
School of Physiotherapy and Exercise Science
Curtin University
Acknowledgements to Evan Coopes
 Learning Objectives
• Describe the inflammatory “spectrum” including the key 
types of inflammation and the features of each
• Describe the sequence and function of vascular, cellular 
and chemical responses during acute & chronic 
inflammatory processes
• Relate the classical clinical signs & symptoms of inflammation to 
the cellular, vascular and neurogenic responses observed during 
both acute and chronic inflammation

• Describe the possible outcomes of acute inflammation
 Additional Readings
1. Chovatiya & Medzhitov, (2014), Stress, inflammation & 
defence of homeostasis. Mol. Cell, Vol 54

2. Medzhitov (2008). Origin and physiological roles of 
inflammation. Nature, 454(7203)
 Overview
• Cell Injury
• Reversible vs Irreversible
• Necrosis vs Apoptosis
• Cell senescence

• Inflammation
• The traditional view of inflammation
• The inflammatory spectrum
• The physiological events of the (acute) inflammatory response 
• The outcomes of acute inflammation
 Overview
• Cell Injury
• Reversible vs Irreversible
• Necrosis vs Apoptosis
• Cell senescence

• Inflammation
• The traditional view of inflammation
• The inflammatory spectrum
• The physiological events of the (acute) inflammatory response 
• The outcomes of acute inflammation
 Is cellular injury all or none?
Cell injury can be:
• Reversible
• Non‐lethal cell injury
• Leads to cellular adaptations – alterations in structure and function
• If stressor is removed, cell returns to normal

• Irreversible
• Lethal cell injury – leads to cell death
• Cell death/breakdown initiates inflammatory response
 Examples of Reversible Cell Injury
Reversible Cell Injury Musculoskeletal Reversible Cell Injury
• Hypoxia • Tendinopathy
• Angina • Fasciopathies
• Transient ischaemic attack (TIA)
• Enthesopathies
• Transient neuropraxia
• Bone stress reactions
• Chemical injury
• Alcohol • Transient neuropraxia
• Transient loss of sensation or power due 
• Trauma to nerve trunk compression 
• Minor contusion
• Exercise‐induced muscle cramp
• Acute muscle spasm
• Exercise induced compartment 
syndromes
 Reversible Cell Injury
Do reversible cell injuries trigger an 
inflammatory response?
 Reversible Cell Injury
Do reversible cell injuries trigger an 
inflammatory response?

Not quite…
There is no “classical” inflammatory response but…
Stressed and distressed cells can and will produce 
more pro‐inflammatory mediators
States of sustained cell distress is clearly undesirable 
for this reason (more on this later)
 Examples of Irreversible Cell Injury
Irreversible Cell Injury Musculoskeletal Irreversible Cell Injury
• Hypoxia • Muscle strains
• Myocardial infarction • Ligament sprains
• Stroke
• Acute tendon tears
• Severe immune reactions
• Acute fascial tears
• Asthma attack
• Bony fractures
• Trauma
• Contusions
• Chemical injury
• Acid burn
• Alcohol
 Irreversible Cell Injury
Do irreversible cell injuries trigger an 
inflammatory response?
 Irreversible Cell Injury
Do irreversible cell injuries trigger an 
inflammatory response?

Yes indeed!
Dead and dying cells release lots of pro‐
inflammatory mediators +++
This triggers an inflammatory response
 Musculoskeletal Cell Injury

Cell injury from a musculoskeletal 
perspective?

Its all about load!
Either too much, too hard, too often, too quickly, 
insufficient recovery…
… or a combination of these!
Disruption of Tissue Homeostasis
High energy traumatic injuries

Zone of loading beyond
physiological limits 
= homeostasis disrupted

Lower energy repetitive
loading injuries
 Apoptosis vs. Necrosis
• Related to these notions of cell injury are apoptosis
and necrosis
 Apoptosis = endogenously induced cell death

 Necrosis = exogenously induced cell death (i.e. cell death 
and breakdown due to tissue damage)
 Necrosis
• Exogenously induced cell death
• Due to factors external to the cell or tissue 
• Trauma, infection, toxins

• Cell membrane integrity compromised
• Results in uncontrolled release of cell contents into extracellular 
space (= DAMPs)

• Necrosis is detrimental but the release of cell 
contents triggers the classical inflammatory immune‐
mediated response, which is beneficial and desirable
 Apoptosis
• Programmed or endogenously induced cell death
• Winding down of cell functionality leading to programmed cell death
• Often beneficial (normal cell turnover)

• Occurs under various circumstances
• Programmed (or scheduled) apoptosis 
• Natural cell turnover (e.g. bone, skin, tendon)
• Unscheduled (induced) apoptosis due to:
• Excessive and/or prolonged tissue stress (SIPS) 
• Infection
• inflammation (or para‐inflammation) of the local tissue
 When apoptosis goes wrong
Dysregulated apoptosis
1. Too late and/or too slowly (cells don’t die when they should)
• E.g. Neoplasia

2. Too early and/or too quickly (cells start dying when they shouldn’t)
• Neurodegenerative diseases (Parkinson's, Alzheimer's)
• Overuse musculoskeletal disorders of tendon and bone
Disruption of Tissue Homeostasis
High energy traumatic injuries
Necrosis

Lower energy repetitive
loading injuries
Apoptosis
 Cell Senescence
• The winding down and (potential) cessation of cell 
functionality
– Often includes a change in phenotype or “cell personality”
• Shift to catabolic > anabolic phenotype

• Cell senescence occurs naturally but can also be 
induced to occur earlier than scheduled due to 
sustained and/or elevated stress 
– Known as stress induced premature senescence (SIPS)
– Can be reversible (if stress removed) or irreversible 
Tissue homeostasis = constant 
dynamic remodelling

Normal cell turnover

Net catabolic Net anabolic
phenotype phenotype
 Dysregulated homeostasis
Stress Induced Premature Senescence

Cell expresses more: 
• Pro‐inflammatory  Net anabolic
cytokines (e.g. proteolytic 
enzymes, MMPs, DAMPs)
phenotype

Net catabolic
phenotype Cell produces less:
• Proteoglycans (Aggrecan)
• TIMP’s (inhibitor of MMPs)
• Growth factors 
Stress Induced Premature Senescence
Sustained and/or elevated levels of stress

 numbers of senescent cells expressing      
a catabolic phenotype

 expression of pro‐inflammatory cytokines

 pro‐(para)inflammatory environment within the tissue
 What factors contribute to SIPS?
• Increasing age
• Sedentary lifestyle
• Obesity
• Diabetes
• Hypertension
• Malnourishment (over‐ and undernourishment)
• Cytotoxic agents (cigarette smoke, alcohol)
• Psycho‐emotional stress
• Load (physical stress)
 Back to cell injury…
What is the body’s response to cell injury?

Classically: 
1. Clotting (if bleeding is involved)
2. INFLAMMATION!!
 Overview
• Cell Injury
• Reversible vs Irreversible
• Necrosis vs Apoptosis
• Cell senescence

• Inflammation
• The traditional view of inflammation
• The inflammatory spectrum
• The physiological events of the (acute) inflammatory response 
• The outcomes of acute inflammation
 Inflammation
Is inflammation a good guy or a bad guy?
 Inflammation
• A key arm of the innate immune response
• Adaptive (protective) response to acute tissue 
malfunction and homeostatic imbalance
• But it is only adaptive where acute and not excessive
• Maladaptive states are possible & common

• Functions
– Degrade, eliminate or isolate the source of homeostatic 
disturbance
– Enable the host (or part thereof) to adapt to altered conditions
– To enable restoration of function and return to normostasis
The traditional view of inflammation

Complete
resolution

Cell injury Acute Abscess or scar

and/or cell death inflammation formation

Chronic
inflammation
 The traditional view of inflammation
But this “classic” understanding of inflammation is too 
simplistic!
• In all tissue injuries there will be an array of cells in the 
affected tissues in different states
– Some dead, some dying, some damaged, some only distressed
– Recall irreversible and reversible cell injuries

• Hence an array of different responses
– Response to injury/ insult is never all or none

• Contemporary view of inflammation being a spectrum of 
responses
 The Contemporary View:
An inflammatory spectrum
Stress  Para‐ Chronic 
Normostasis Inflammation
response inflammation inflammation

Degree of deviation from normostasis

Tissue states are on a continuum ‐ different parts of the involved tissue and 

different cells within that tissue can be in different states 
 An inflammatory spectrum

Normostasis = optimal cell, tissue, organ function 

Degree of deviation from normostasis
 An inflammatory spectrum
Stress Response= Cell or tissue stress 
response due to noxious conditions

Degree of deviation from normostasis
 Cell and Tissue Stress Response
• Stressed/distressed cell states will result in activation of a 
“stress response” within affected cells and tissues 
• Expression of signaling proteins/growth factors will change thus…
• Cell and tissue functionality may change

• Result = reversible responses/adaptations to altered inter‐
and intra‐cellular conditions
• Common types of adaptations:
– Atrophy (↓ in cell size and func on)
– Hypertrophy (↑ in cell size and output)
– Hyperplasia (↑ in cell number)
– Metaplasia (changes in cell morphology and function) 
– Dysplasia (↑ in cell number, changed morphology, differen a on) 
 If adaptive stress response mechanisms are 
overwhelmed the response begins to come under 
the next band of the spectrum…

Para‐inflammation

A tissue‐level stress response that is not equivalent to 
the classical acute inflammatory response in that it does
not typically involve exudate formation and recruitment 
of non‐resident immune cells ( e.g. neutrophils)
An inflammatory spectrum
Para‐inflammation = Cell or tissue stress response due to 
prolonged and/or heightened noxious conditions

Degree of deviation from normostasis
 Para‐inflammation
• The primary purpose of the inflammatory response is 
to resolve tissue injury
– Thereby allows the tissues to: 
• Adapt to abnormal conditions in the short‐term, and 
• Ultimately to restore homeostasis and optimal function in long‐term

• If abnormal conditions are sustained, then a chronic, 
low‐level inflammatory state can develop in tissues

• This state is now referred to as para‐inflammation
 Para‐inflammation
• A state of tissue stress between normostasis and 
(classical) inflammation
• A stress response that is not equivalent to the 
classical acute inflammatory response in that it does
not typically involve:
• Exudate formation; and 
• Recruitment of non‐resident immune cells ( e.g. neutrophils)
 Para‐inflammation
• Para‐inflammation is a graded response that can restore 
tissue homeostasis (i.e. it can be an adaptive response)
• Allows affected tissues to adapt to noxious environments and 
to maintain functionality
• Delayed onset muscle soreness (DOMS): Generalised, low‐grade 
stiffness, soreness, tightness after periods intense exercise reflect low 
level/sub‐clinical tissue “injury” or stress 
• Acute “reactive” tendinopathy: increased reactivity of tenocytes in 
response to period of heightened mechanical loading = an adaptive 
response that allows for temporary thickening of the tendon and 
reduced intra‐tendon stress

• But where sustained it can morph into a maladaptive 
response known as dysregulated para‐inflammation
If cell and tissue malfunction persists for a sustained 
period, para‐inflammation can evolve into a chronic 
and maladaptive response…

Dysregulated para‐inflammation

… a persistent state of (low‐level) tissue dysfunction
 Dysregulated Para‐inflammation
• Many contemporary conditions are driven by 
dysregulated para‐inflammation 
– Cardiovascular disease
– Articular cartilage degeneration (osteoarthritis)
– Metabolic disease
– Type II diabetes
– Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
– Macula degeneration
– CNS degenerative diseases
• Alzheimer's
 Dysregulated Para‐inflammation
• Musculoskeletal conditions
• Tendinopathies
• Fasciopathies
• Enthesopathies
• Bone stress injuries (BSI)

These pathologies are principally associated with 
sustained and/or repeated mechanical loading

Stress  Para‐ Dysregulated 

Normostasis Para‐
response inflammation
Inflammation
 What factors can facilitate tissues to move 
into maladaptive para‐inflammatory states?
• Increasing age/increasing lifespans
• Cell senescence ‐ Natural, age‐related cell wind‐down and 
loss of functionality (= shift to catabolic phenotype)
• Lifestyle factors
• Overweight and obesity 
• Excess adipose tissue = drip‐feeding of adipokines (pro‐
inflammatory cytokines) into general circulation
• Prolonged/elevated levels of psycho‐emotional stress
• Dysregulated sleep 
• Malnutrition and malnourishment
What factors can facilitate musculoskeletal 
tissues to move into maladaptive para‐
inflammatory states?

All of the factors listed on the previous slide PLUS
Sustained and/or elevated levels of mechanical
stress/loading
Typical ‘overuse’ injuries
 Take home message…

Para‐inflammatory responses are often short‐term, 
adaptive and helpful

But if the response becomes persistent and 
dysregulated it can become maladaptive and unhelpful
An inflammatory spectrum
Inflammation = A response to infection, injury/trauma or 
situations where noxious conditions exceed upper limits

Degree of deviation from normostasis
 Inflammation
• Also known as ‘classical’ or ‘acute’ inflammation
• A tissue state that is activated by overt injury or 
infection 
• In this case, tissue‐stress and para‐inflammatory responses are 
insufficient
• Acute inflammatory response involves:
• Hyperaemia: increased blood flow to the region
• Exudation: changes in structure of blood vessels to allow 
plasma proteins and immune cells to leak out into the 
extracellular space
• Emigration and aggregation of immune cells to site of injury
Examples of classical inflammation
• Musculoskeletal • Burns
• Acute ligament sprains • Chemical
• Acute muscle tears/strains • Thermal
• Acute tendon tears/ruptures • UV (sunburn)
• Bony fractures
• Contusions

• Pathological
• Acute viral infection
• Conjunctivitis
Another take home message…
Acute inflammatory responses are a normal 
and necessary adaptive responses to tissue 
injury or infection

But if the acute response becomes persistent 
and dysregulated it typically evolves into 
maladaptive and unhelpful 

= Chronic inflammation
 Possible outcomes of ‘classical’ 
inflammation

Complete
resolution

Cell injury Acute Abscess or scar

and/or cell death inflammation formation

Chronic
inflammation
An inflammatory spectrum

Chronic inflammation = a maladaptive response that evolves 
from an acute inflammatory response that fails to resolve 

Degree of deviation from normostasis
 Chronic Inflammation
• A potential outcome of acute inflammation 
• Or can be chronic in nature from outset
• Can be systemic or localised
• The key feature is inflammatory and repair processes 
occurring concurrently
• Ongoing tissue destruction coupled with simultaneous attempts 
at healing
• Balanced catabolic and anabolic processes but 
without resolution
• Progressive tissue damage (and associated ongoing inflammatory 
responses) & attempts at healing/scar formation
 Chronic Inflammation
• Macrophages become the predominant cell type
• Activated macrophages release + + enzymes & growth factors an 
that keep driving the inflammatory response including
• MMP’s = + + tissue breakdown
• Growth factors = neo‐angiogenesis

• Fibroblast recruitment & activation
• Attempts at healing with + + granulation tissue (due to + + 
growth factors)
• (Adaptive) Immune system activation 
• Therefore infiltration by + + lymphocytes
 Causes of Chronic Inflammation
Conditions favouring return to homeostasis not 
achieved due to…
1. Failure to eliminate the cause of acute inflammation
• E.g. persistent infection or noxious stimulus
2. An autoimmune response to a self‐antigen or self‐cell
• The immune system attacks healthy tissue, mistaking it (them) for 
harmful pathogens (e.g. Rheumatoid arthritis)
3. Prolonged exposure to potentially toxic agents
• A chronic irritant of low intensity that persists
• Foreign bodies, tobacco smoke, coal dust
• Continued exposure to insult
• E.g. mechanical loading of an already inflamed joint
 Dysregulated Para‐inflammation vs. 
Chronic Inflammation
• Both are maladaptive states
• Dysregulated para‐inflammation = maladaptive form of para‐
inflammation
• Chronic inflammation = a dysregulated, maladaptive outcome of 
acute/classical inflammation

• Hallmarks of classic inflammation are evident in chronic 
but NOT evident in para‐inflammation 
• Para‐inflammation: Less activation of the vascular system therefore 
less oedema evident and less non‐resident immune cells recruited
• Chronic inflammation: Activation of the vascular system therefore 
oedema evident (humoral system involvement is significant) and 
non‐resident immune cells recruited
 Acute versus chronic 
inflammation summary
Self‐directed review
 Acute inflammation Chronic inflammation

Speed of onset Rapid onset (minutes-hours) Gradual/insidious inset (can evolve quite
rapidly over a few days but typically over a
number of weeks)
Duration Short (days, maybe 1-2 weeks) Long duration (weeks to months)

Causative agents • Infection via harmful organisms and/or • Non-degradable pathogens that cause
• Injury to tissue persistent inflammation
• Infection with some types of viruses
• Persistent foreign bodies
• Overactive/hypersensitive immune
system reactions

Causes/triggers  Tissue/cell damage  Persistent/repeated toxic

o Physical trauma, thermal &
chemical damage
 Pathogen invasion
 Immune response
o E.g. allergic reactions
stimuli/insult:
o E.g. recurrent/repeated trauma
&/or loading of already inflamed
tissues
 Persistent infection
o E.g. Chronic bronchitis
 Presence of a foreign body
 Autoimmune
overactivity/hypersensitivity
o E.g. RA

Principle cells involved
Principle chemical mediators
involved
Timeframes for & balance of tissue
destruction versus repair
Outcomes
Acute inflammation
In the context of immunity tends to
involve the innate immune response &
therefore the following cells:
 Neutrophils
 Tissue-resident Mast Cells
o ie. the “first responders”
 Tissue-resident Macrophages
o With the above assist with
clearance of dead, dying
cells & other tissues
 Vasoactive amines:
o Serotonin
o Histamine
 Prostaglandins
 Kinins
 Complement system
Resolves within 48-72 hours & rapidly
transitions into tissue repair stage
• Inflammatory response resolves and Destruction of tissue, thickening and
progresses to resolution and tissue scarring of connective tissue (fibrosis),
repair,
• Site develops into an abscess, or
• Progresses to chronic inflammation
Chronic inflammation
In the context of immunity involves the
adaptive immune response to a
greater extent & therefore the following
cells:
 Lymphocytes
o T cells
o B cells
 Macrophage presence persists
 Interferons
 Tissue necrosis factor
 Nerve growth factors
 Reactive Oxygen Species
 Hydrolysing enzymes
Typically balanced amounts of
catabolic (tissue destruction) &
anabolic (tissue repair) processes
death of cells or tissues (necrosis)
 Acute inflammation
Key features of each 1. Increased blood flow:
a) Transient vasoconstriction upon
endothelial injury
b) Followed by released of cytokines that
promote vasodilation - leads to warmness
& redness of injured area
2. Increased capillary permeability:
a) Increased volume of blood passes the
capillary, increasing endothelial
permeability
b) IVF moves into ICF, leads to increased
concentration of RBC’s in the blood
vessels (margination)
c) Stasis of blood leads to exudation
3. Migration of neutrophils:
a) Rolling of neutrophils
b) Adhesion
c) Diapedesis into site of injury
4. Chemotaxis:
a) Movement of neutrophils to the injurious a) Angiogenesis at the injured sites
agents
5. Leukocyte recruitment & activation
Chronic inflammation
1. Infiltration of Mononuclear phagocytic cells:
a) Macrophages:
(i) Circulate as monocytes & reach site of
injury within 24 – 48 hrs & transform
(ii) Activated by numerous cytokines from
the injured site
b) T & B cells:
(i) Recruited & activated by Antigen
Presenting Cells like macrophages &
dendritic cells
(ii) B cells will be become Plasma Cells &
produce Antibodies
(iii) T cells will produce cytokine to activated
the B cells & also macrophages
2. Tissue destruction:
a) Due to massive production of
(i) Reactive oxygen species
(ii) Hydrolytic enzymes
b) Inflammatory responses
3. Tissue repair
b) Formation of granulomas
c) Fibrosis
 The inflammatory spectrum and 
musculoskeletal injuries

Stress  Para‐ Dysregulated 

Normostasis Para‐
response inflammation
Inflammation

Overuse injuries (involving cell senescence +/‐apoptosis)

Normostasis Inflammation Chronic 

inflammation

Acute injuries (involving necrosis)
 The inflammatory pathway
Inducers

Sensors

Mediators

Effectors

As it relates to all points of the inflammatory spectrum
The inflammatory pathway – inducers
Inducers

Endogenous Exogenous
(Intrinsic triggers) (Extrinsic triggers)

DAMPs & Microbial Non-microbial

alarmins PAMP’s & Allergens
virulence factors Irritants
Foreign bodies
 Exogenous inducers
Exogenous inducers = signals produced and expressed 
by non‐host cells or foreign substances
• Microbial inducers
– Pathogens release pathogen‐specific PAMP’s
– Can also release so‐called non‐specific “virulence” factors
• Factors that adversely alter the characteristics of affected tissue(s)
• E.g. altered pH

• Non‐microbial inducers
– Allergens (e.g. pollen)
– Noxious irritants (asbestos, nicotene, zinc‐oxide ‐ tape)
– Foreign bodies
 Endogenous inducers
• Endogenous inducers = signals produced and 
expressed by stressed, distressed or damaged tissues
– Not from foreign microbes

• Pro‐inflammatory proteins released from cell
– Can be released passively (cell membrane disruption) or 
actively (secreted by sensitized/stressed cells)

• AKA – DAMPs 
– Initiate and perpetuate immune system responses following; 
• Trauma, ischemia, cancer or other settings of tissue stress or damage 
• And in the absence of overt pathogenic infection
The inflammatory pathway
Inducers

Sensors

Mediators

Effectors
 The inflammatory pathway – sensors
Sensors
(cells that initiate inflammatory response)

PRRs within cell walls that detect

DAMP’s & PAMP’s

Platelets
Parenchymal cells (if damaged blood vessels)
and ECM
Tissue-resident Cells of vascular
macrophages Cells of epithelium
(if skin involved) Endothelium
and mast cells (if damaged blood vessels)
The inflammatory pathway
Inducers

Sensors

Mediators

Effectors
 The inflammatory pathway – mediators
Sensors release mediators

Mediators =
Cytokines (chemicals)
Vasoactive amines Chemokinesza

Complement fragments Vasoactive peptides

Proteolytic enzymes Pro-inflammatory cytokines

Lipid mediators
 Mediators of acute inflammation
Summary of key roles
• Vasodilation
– Histamine, prostaglandins
• Vascular Permeability
– Histamine, leukotrienes, kinin and complement system
• Recruited immune cell adhesion
– Complement system
• Chemotaxis
– Compliment system, bacterial agents
• Pain 
– Prostaglandins, bradykinin, serotonin
The inflammatory pathway
Inducers

Sensors

Mediators

Effectors
The inflammatory pathway – effectors
Effectors
Endothelial cells Tissue-resident
of vessel wall macrophages
Epithelial cells Tissue-resident
Mast cells
Cells of the ANS
T and B-Lymphocytes
Smooth muscle cells
e.g. local blood vessels
 Overview
• Cell Injury
• Reversible vs Irreversible
• Necrosis vs Apoptosis
• Cell senescence

• Inflammation
• The traditional view of inflammation
• The inflammatory spectrum
• The physiological events of the (acute) inflammatory response 
• The outcomes of acute inflammation
 The physiological events of 
(acute) inflammation

The events that are enacted by the “effectors”

Consists of chemical, vascular and cellular 
responses 
 Haemostasis
• Most acute cell injuries will also involve blood vessels
• Where bleeding occurs, the body needs a process for 
re‐establishing haemostasis
• Just before the inflammatory phase is initiated, the clotting 
cascade occurs
• Stops blood loss by way of a fibrin clot that plugs the injured 
vessel wall
• **Discussed in more detail next lecture**

• Following haemostasis, the inflammatory phase begins
• Consists of chemical, vascular and cellular responses… to be 
explored further…
Inflammation ‐ Chemical responses

Chemical mediators (cytokines) are released 
(by platelets, tissue‐resident macrophages, 
and mast cell degranulation)

Vasoactive mediators Chemotactic mediators
(lead to vascular responses) (lead to cellular responses)
Inflammation – Vascular responses
1. (Brief) vasoconstriction of arterioles (to limit blood loss)

2. Vasodilation of arterioles and capillaries (to bring more blood to the injury site)
↓
Engorgement and Hyperaemia
↓
Increased hydrostatic pressure
↓
Transudate (fluid forced through small cell junctions in vascular wall)
↓
Increased concentration of cells in blood
↓
Stasis (slowing of blood) ‐ assists with cellular events including 
endothelial activation, margination, adhesion and diapedesis)

3. Increased vascular permeability (endothelial cells retract to form 
gaps in vessel wall allowing immune cells to migrate into tissue)
↓
Formation of exudate (fluid and cells leak through gaps in vascular wall)
 Exudate and Transudate
• Due to increased hydrostatic pressure, plasma can be 
“pushed” out into the extravascular space
• The fluid that is “pushed” out of a vessel is known as transudate

• Due to endothelial retraction, plasma (and cells) can 
“leak” out into the extravascular spaces
• The fluid and cells that leak out of a vessel is known as exudate

• Clinically, exudate + transudate = oedema (or effusion)

• Oedema provides the medium via which the cellular and chemical 
actors can move from the bloodstream to the site of injury
Inflammation – Cellular responses
1. Margination (slowing of blood (stasis) causes 
WBCs to flow in outer margin of blood vessel)

2. Endothelial activation (endothelial cells become sticky)

3. Adhesion of WBCs to endothelial cells

4. Endothelial retraction (adhesion of WBC causes endothelial 
cells to retract to form gaps in vessel wall, increasing permeability)

5. WBC diapedesis (migration of immune cells through vessel wall)

6. WBC migration to injury site (movement of immune cells to injury site)

6. WBC action (destruction of offending agent 
and/or necrotic tissue via phagocytosis)
 5 cardinal signs of inflammation
“PRISH”
• Pain: chemical mediators also induce abnormal sensitivity 
of the sensory neurons in the affected area(s)
• Redness: caused by hyperaemia at the affected site (due to 
local vascular changes)
• Impaired mobility: potential loss of function as a short‐
term adaptive response to injury (to allow recovery)
• Swelling: caused by the vascular response and subsequent 
accumulation of oedema
• Heat: due to hyperaemia at the affected site and increased 
local metabolic activity 
 Winding down of Inflammation
• What induces the winding down of inflammation?
• Resolvins and Protectins (produced by macrophages and 
neutrophils)
• Block further neutrophil infiltration
• Induce spent neutrophils to commit suicide (apoptosis)
• Induce non‐apoptotic cells to “go home”
• “Satiated” macrophages to become “sleepy” and shuffle off home via 
lymphatic drainage
• Phenotypic switch of remaining cells to pro‐resolution and pro‐reparative 
expression
• Activate the re‐building teams (tissue‐resident and recruited fibroblasts)
 Overview
• Cell Injury
• Reversible vs Irreversible
• Necrosis vs Apoptosis
• Cell senescence

• Inflammation
• The traditional view of inflammation
• The inflammatory spectrum
• The physiological events of the (acute) inflammatory response 
• The outcomes of acute inflammation
Outcomes of acute inflammation

Complete
resolution

Cell injury Acute Abscess or scar

and/or cell death inflammation formation

Chronic
inflammation
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Tissue Repair and Healing