ORIGINAL

Enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial.

Evaluación y variabilidad en 52 pacientes
F.J. Arpa-Gutiérrez a, A. Cruz-Martínez a, Y. Campos-González b, M. Gutiérrez-Molina a,
S. Santiago-Pérez a, M.C. Pérez-Conde a, M.R. López-Pajares a, M.A. Martín-Casarrubias b,
J.C. Rubio-Muñoz b, P. del Hoyo b, A. Arpa-Fernández c, J. Arenas-Barbero b

MITOCHONDRIAL RESPIRATORY CHAIN DISEASES. EVALUATION AND VARIABILITY IN 52 PATIENTS

Summary. Introduction. Clinical, electrophysiological, genetic and biochemical deficiencies variability were evaluated in 52
patients diagnosed of mitochondrial respiratory chain diseases (MRCD). Patients and methods. 26 men and 26 women, aged
19 to 79 years, were tested by clinical examination, electrophysiological techniques, muscle biopsy and genetic and
biochemical studies. Results. The patients were classified into seven phenotypes: myopathy, chronic progressive external
ophthalmoplegia, progressive ophthalmoplegia plus ataxia, Kearns-Sayre syndrome, mitochondrial encephalomyopathy with
lactic acidosis and stroke episodes (MELAS), myoclonic encephalopathy with ragged-red fibers (MERRF), and encepha-
lopathies. Each phenotype may begin by different ways. The electromiography showed myopathy in 39 cases and various types
of neuropathy in 10. Ragged-red COX negative fibers or widespread electron microscopic abnormalities were found in 47
cases. Simple deletions, multiple deletions and three different point mutations were observed. Deficiency of complexes I, II, III
and IV were found alone or in different associations. Conclusions. MRCD shows wide variations in clinical, genetic and
biochemical studies. Some patients with nonspecific manifestations, mainly of central nervous system, need careful attention
and to be on account of diagnostic suspicion. [REV NEUROL 2005; 41: 449-54]
Key words. Electromyography. Encephalopathy. Genetics. Mitochondrial disease. Muscle biopsy. Myopathy. Neuropathy.
Respiratory chain disease.

INTRODUCCIÓN mitocondrial alterada, que fueron estudiados durante un perío-

Durante los últimos años, se ha identificado un extenso número
de cuadros clínicos debidos a defectos de la cadena respiratoria
mitocondrial (CRM) [1,2]. Tras la descripción de alteraciones
morfológicas en el músculo –fibras rojo-rasgadas, RRF (del
inglés ragged-red fibers)– en la oftalmoplejía externa progresi-
va crónica (CPEO, del inglés chronic progressive external oph-
talmoplegia) [3], el desarrollo de sofisticados estudios histoquí-
micos, bioquímicos y genéticos [4-8] ha permitido que se incre-
mente notablemente la incidencia del diagnóstico de disfunción
mitocondrial en pacientes con diferentes trastornos neurológi-
cos y neuromusculares. Estos procesos se deben a diferentes
defectos genéticos del ADN, tanto nucleares como mitocondria-
les (ADNmt). Ahora bien, las enfermedades de la cadena respi-
ratoria mitocondrial (ECRM) se clasifican tradicionalmente
sobre la base de esquemas bioquímicos o genéticos. Sin embar-
go, la disfunción de la CRM se puede manifestar de muy diver-
sas maneras. En la ECRM es muy frecuente la afectación del
músculo y/o del nervio, aunque ésta podría ser subclínica o una
manifestación menor de un trastorno multisistémico [2]. Otros
pacientes muestran manifestaciones inespecíficas del sistema
nervioso central (SNC). Por lo tanto, el diagnóstico de ECRM
podría ser difícil y su incidencia estar subestimada [1,9].
En este trabajo referimos la variabilidad clínica, neurofisio-
lógica, bioquímica y genética en 52 pacientes con bioquímica
Aceptado: 25.07.05.
a
Servicio de Neurología. Hospital Universitario La Paz. b Hospital 12 de
Octubre. c Hospital Severo Ochoa. Madrid, España.
Correspondencia: Dr. Javier Arpa. Servicio de Neurología. Hospital Uni-
versitario La Paz. Paseo de la Castellana, 261. E-28046 Madrid. Fax: +34
917 277 050. E-mail: jarpag@ctv.es
© 2005, REVISTA DE NEUROLOGÍA
do de 10 años.
PACIENTES Y MÉTODOS
A 52 pacientes adultos, remitidos consecutivamente al Servicio de Neurolo-
gía del Hospital Universitario La Paz (Madrid, España), se les diagnosticó
ECRM en base a los criterios referidos previamente [10-12]. Se trataba de
44 probandos y 8 familiares, 26 hombres y 26 mujeres, de edades compren-
didas entre 19 y 79 años (promedio: 44,5 ± 17,4 años). La evolución de la
enfermedad oscilaba entre 1 y 52 años (promedio: 15,5 ± 11,5 años).
Tras la exploración clínica, se realizaron los siguientes estudios:
– Análisis de la actividad de creatincinasa (CC) en suero (todos los pacien-
tes).
– Estudio cardiológico: electrocardiograma y radiografía de tórax (todos
los pacientes).
– Estudio metabólico después de 12 horas de ayuno: los niveles de lactato
en sangre se valoraron en 42 casos y la razón lactato/piruvato [13] en 33
casos.
– Electromiografía (EMG) convencional, análisis automático del patrón
voluntario, y velocidades de conducción motora (VCM) y sensitiva
(VCS) mediante los métodos usuales en 48 pacientes (cuatro rehusaron
estas exploraciones).
– EMG de fibra aislada (SFEMG, del inglés single fiber EMG) en 17 casos
en los que fatiga y/o ptosis palpebral eran las manifestaciones más pro-
minentes.
– Registros electroencefalográficos (EEG) estándares en 12 casos y poten-
ciales evocados multimodales (PEMM) en 18.
– Resonancia magnética (RM) craneal a 25 pacientes.
– Biopsia muscular a 48 pacientes, que se estudió mediante las técnicas
histológicas, histoenzimáticas y ultraestructurales convencionales.
– Estudio bioquímico: las enzimas de la CRM se determinaron en 41 casos,
de acuerdo con los procedimientos técnicos referidos en la literatura
[5,10,14].
– Estudio genético, limitado al ADNmt, llevado a cabo en 34 pacientes
mediante los procedimientos estándares [4]. La posibilidad de mutaciones
somáticas de la subunidad del citocromo b de codificación mitocondrial se
investigó en dos casos con deficiencia del complejo III aislada [15,16].

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F.J. ARPA-GUTIÉRREZ, ET AL

Tabla I. Edad de comienzo y presentación clínica en 52 pacientes con ECRM.

Fenotipo (n.º de casos) Miopatía (19) CPEO (17) PEO+ (3) SKS (2) MELAS (2) MERFF (5) Encefalopatía (4) Total

Edad de comienzo (años) 18,6 ± 15,9 37,3 ± 19,9 49 ± 28,5 2 y 19 16 y 25 30,2 ± 14,8 36 ± 13,3

Intolerancia al ejercicio/calambres 9 1 10

Fatiga 4 9 1 1 15

Debilidad de extremidades 10 3 1 2 16

Ptosis palpebral 17 3 2 22

Ataxia 3 2 5 3 13

Miocardiopatía 2 1 3

Mioclonía 4 4

Crisis 1 1 1 3

Diabetes mellitus 1 1

Sordera 1 1

Retinopatía 2 1 1 4

Acidosis láctica fatal 1 1

Lipoma 1 1

Ictus 1 1

Número de pacientes según su pertenencia a los diferentes fenotipos con sus síntomas y signos.

RESULTADOS
Los criterios diagnósticos para la inclusión de pacientes como afectados de
ECRM fueron [12]:
– Identificación de una alteración del ADNmt asociada a otro criterio
mayor en 17 pacientes.
– Presencia de una deficiencia enzimática importante de la CRM asociada
a la presencia de > 2 % de RRF en la biopsia muscular en 10 pacientes.
– Deficiencia enzimática significativa de la CRM más, al menos, dos crite-
rios menores en seis casos.
– > 2 % de RRF en la biopsia muscular más un criterio menor en 16 sujetos.
– Presencia de tres criterios menores en tres pacientes (ECRM probable).
La clasificación de ECRM es arbitraria porque los criterios aplicados son
una mezcla de datos clínicos, electrofisiológicos, bioquímicos y genéticos
[1,2]. Hemos agrupado a nuestros pacientes en siete fenotipos:
– Miopatía sin oftalmoplejía (n = 19).
– CPEO sin síntomas del SNC (n = 17).
– Oftalmoplejía progresiva plus (PEO+, del inglés progressive ophthalmo-
plegia plus) con ataxia (n = 3).
– Síndrome de Kearns-Sayre (SKS) (n = 2).
– Encefalomiopatía mitocontrial con acidosis láctica y episodios de ictus
(MELAS, del inglés mitochondrial encephalomyopathy with lactic aci-
dosis and stroke episodes) (n = 2) [17,18].
– Encefalopatía mioclónica con RRF (MERRF, del inglés myoclonic ence-
phalopathy with ragged-red fibers) (n = 5).
– Encefalopatías (n = 4) (Tabla I).
La herencia materna se estableció en 17 pacientes, la autosómica recesiva
en dos, y la autosómica dominante en dos; 31 casos se consideraron esporá-
dicos.
En la tabla I se resumen los primeros síntomas y signos de cada fenotipo.
Ptosis palpebral, fatiga, debilidad de los miembros (principalmente proxi-
mal) e intolerancia al ejercicio/calambres fueron en nuestra serie las mani-
festaciones clínicas principales al inicio de la enfermedad. Los datos princi-
pales que orientaban el diagnóstico fueron: intolerancia al ejercicio/calam-
bres, elevación de los niveles de CC, historia familiar, EMG anormal, eleva-
ción del lactato y la presencia de RRF o alteraciones mitocondriales extensas
al microscopio electrónico (fenotipo de miopatía); oftalmoplejía en los feno-
tipos CPEO y PEO+; miocardiopatía y lactato incrementado en SKS (dos
pacientes); y oftalmoplejía, ataxia, incremento de lactato y miocardiopatía
(un paciente) en MELAS; historia familiar, incremento de lactato y lipoma
en MERRF; y encefalopatía, miocardiopatía y RRF o alteraciones mitocon-
driales extensas al microscopio electrónico en el fenotipo de encefalopatías.
Se encontró un incremento de la lactacidemia en ayunas y de la ratio lac-
tato/piruvato en 17 casos, y elevación de la CC en 23. El aumento de la CC
fue habitualmente moderado, por lo que se pudo dar en pacientes pertene-
cientes a cada fenotipo. Solamente la mitad de los casos con signos de mio-
patía en la EMG presentó elevación de los niveles de CC. También se encon-
tró elevada la CC en algunos pacientes que mostraban exclusivamente signos
electrofisiológicos de neuropatía. 10 de 18 pacientes evaluados tenían una o
más alteraciones de los PEMM (Tabla II). La EMG era compatible con mio-
patía en 39 casos. 10 pacientes mostraban signos de diferentes tipos de neu-
ropatía: axonal sensitivomotora en cuatro, desmielinizante con importante
disminución de la VCM y VCS en tres, y uno con características de neuropa-
tía axonal y desmielinizante. Dos casos mostraban signos de denervación
parcial crónica con velocidades de conducción normales y amplitud normal
de los potenciales de acción de los nervios sensitivos (Tabla II). Se encontró
un moderado incremento del jitter (10-30% de las placas motoras) sin blo-
queos del impulso en 10 de 17 casos estudiados que presentaban ptosis pal-
pebral y/o fatiga (Tabla II). Se observaron una o más anomalías en el EEG en
10 de 12 casos registrados, pertenecientes todos ellos a fenotipos con afecta-
ción del SNC. No se detectaron crisis subclínicas en ningún paciente (Tabla
II). En la RM de 11 de 25 pacientes explorados se observaron una o más de
las siguientes alteraciones: atrofia cerebral, atrofia cerebelosa, hiperseñales
en T2, lesiones isquémicas en los hemisferios, calcificaciones, y lesiones en
los ganglios de la base (Tabla II). Siete pacientes, pertenecientes a seis feno-
tipos distintos, presentaban miocardiopatía: miopatía (2), CPEO (1), PEO+
(1), SKS (1), MELAS (1) y encefalopatía (1).
Las alteraciones diagnósticas clásicas de la biopsia muscular (RRF COX
negativas y/o las alteraciones mitocondriales extensas al microscopio elec-
trónico), las deficiencias bioquímicas y los resultados de la biología mole-
cular encontrados en los casos estudiados se resumen en la tabla III. La

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 ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

Tabla II. Estudios electrofisiológicos y de resonancia magnética en 52 pacientes con ECRM.

Fenotipo (n.º de casos) Miopatía (19) CPEO (17) PEO+ (3) SKS (2) MELAS (2) MERFF (5) Encefalopatía (4)

Potenciales evocados multimodales

PEV anormales 1 2 1

PEAT anormales 1 3

PES anormales 2 1 4 1

Electromiografía + conducción nerviosa

Miopatía 17 16 3 2 1

Neuropatía axonal 1 1 2 1

Neuropatía desmielinizante 1 1 1 1

Denervación parcial crónica 1 1

Electromiografía de fibra aislada

Jitter aumentado 1 8 1

Electroencefalograma

Actividad epileptiforme generalizada 3 1

Disminución generalizada del ritmo de base 1 1 1 3 2

Actividad epileptiforme focal 1

Foco de onda lenta 1

Resonancia magnética

Atrofia cerebral 2 1 2

Atrofia cerebelosa 1 2 1 1 3

Hiperseñal de la sustancia blanca en T2 2

Lesiones isquémicas hemisféricas 1 2

Calcificaciones de los ganglios de la base 1 1

Lesiones de los ganglios de la base 1 1 1

Número de casos en los diferentes fenotipos con PEV (potenciales evocados visuales), PEAT (potenciales evocados auditivos de troncoencéfalo) y PES (potencia-
les evocados somatosensoriales) anormales. Número de casos con miopatía o diferentes tipos de neuropatía, en el estudio de electromiografía y de conducción
nerviosa, y pacientes con aumento del jitter en el estudio de electromiografía de fibra aislada. Número de sujetos con diferentes alteraciones del electroencefa-
lograma y con diferentes lesiones en la exploración con resonancia magnética.

biopsia muscular resultó anormal en los 45 probandos y dos familiares. Las
deficiencias bioquímicas y la biología molecular fueron variables. La mis-
ma mutación y/o deficiencia bioquímica podían observarse en fenotipos
diferentes (Tabla III).
DISCUSIÓN
Nuestro estudio muestra la gran variedad del espectro clínico
relacionado con ECRM, tal como se ha descrito con anteriori-
dad [1,2,19-22]. Esta variabilidad se observa en el tipo de
herencia, la edad del inicio, la evolución, la presentación clíni-
ca, las manifestaciones sistémicas, los diferentes defectos gené-
ticos y las deficiencias bioquímicas [2]. Esta heterogeneidad
dificulta la clasificación de la ECRM debido al solapamiento
existente entre los diferentes defectos genéticos y bioquímicos
y los diferentes fenotipos clínicos. La patología del SNC es
amplia y asimismo las manifestaciones sistémicas, que pueden
ser consecuencia de la afectación cardíaca, endocrina, ocular,
renal, gastrointestinal, pancreática, cutánea, hematológica y de
otros sistemas y órganos. El diagnóstico de la ECRM podría ser
difícil porque no hay una presentación clínica definitiva, y los
exámenes complementarios son útiles en algunos pacientes,
pero no en otros [1]. En algunos casos el diagnóstico sólo se
consiguió después de varios años de evolución, tras los sínto-
mas iniciales. Los pacientes que presentan manifestaciones del
SNC sin constituir un fenotipo clínico definido y, particular-
mente, los oligosintomáticos, con crisis exclusivamente, son de
difícil diagnóstico. Un síndrome bien definido genéticamente,
como MELAS, podría presentarse de diferentes formas, así
pues la mutación A3243G podría producir solamente miopatía
sin manifestaciones del SNC [8,23], tal como sucedía en una
paciente de esta serie (Tabla II).
Muchos de nuestros casos diagnosticados definitivamente
de ECRM mostraban fenotipos reconocidos, principalmente
CPEO. Sin embargo, cuando los primeros síntomas son ptosis
palpebral y fatiga el diagnóstico diferencial con las formas ocu-

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F.J. ARPA-GUTIÉRREZ, ET AL

lares de miastenia grave Tabla III. Número de pacientes de cada fenotipo en 52 casos de ECRM con alteraciones en la biopsia muscular,
puede ser difícil. El estudio defectos genéticos específicos y deficiencia bioquímica.
de SFEMG llevado a cabo Fenotipo (n.º de casos) Miopatía (19) CPEO (17) PEO+ (3) SKS (2) MELAS (2) MERFF (5) Encefalopatía (4)
en estos pacientes, demos-
a
tró en parte de ellos una Biopsia muscular 18 16 3 2 2 2 4
alteración de la transmisión Biología molecular
neuromuscular, con miopa-
tía y/o neuropatía en la Deleción simple 2 1
EMG (Tabla II). La altera- Deleción múltiple 3 1 1
ción de la transmisión neu-
leu
romuscular en la ECRM se T3250CtRNA 1
ha descrito previamente A3243GtRNAleu 1 2
[24,25]. Esta anomalía po-
dría ser primaria, ya que T8344GtRNAlys 5
también es necesaria una Deficiencia bioquímica
función mitocondrial nor-
mal para la mayoría de las I 9 3 1 2
funciones celulares, inclui- II 1
da la transmisión neuro-
muscular [2,26]. La eleva- III 1 1
ción del lactato y de los IV 1 1
niveles de CC, y la biopsia
muscular son de gran utili- I + III 1
dad en estas circunstancias. I + IV 1 1 1 1 2
La mayoría de nuestros
pacientes con sólo miopatía II + IV 1
por ECRM mostraba debi- I + III+ IV 1 2 2
lidad proximal moderada,
intolerancia al ejercicio y/o II + III + ÌV 1
fatiga. Este fenotipo se car- a Fibras rojo rasgadas COX negativas y/o anomalías mitocondriales extensas al microscopio electrónico.
acteriza por la variabilidad
del tipo de herencia, de las
deficiencias bioquímicas y de los defectos genéticos, tal como normales o están ligeramente aumentados. La CC se encontró
se ha publicado [1,27-29] (Tabla III). La EMG fue anormal en elevada en menos de la mitad de nuestros pacientes con miopatía
todos los casos. Se encontró habitualmente una miopatía, aun- según la EMG, pero también en cuatro casos con neuropatía; su
que un paciente mostró una mezcla de miopatía y neuropatía, y valor diagnóstico fue limitado. Se ha referido que valores de CC
otro caso cambios compatibles con denervación parcial crónica normales en pacientes con EMG significativo de miopatía pueden
(Tabla II). El incremento de lactato representa una ayuda para el ser un indicador útil de enfermedad muscular metabólica [1].
diagnóstico. La biopsia muscular sugirió el diagnóstico en 18 Los importantes requerimientos energéticos de músculo y
pacientes. nervio podrían explicar la afectación frecuente de estos tejidos
El SKS y PEO+ se iniciaron con ptosis palpebral y ataxia, co- en la ECRM [22]. De hecho, la participación de músculo y ner-
mo la mayoría de los casos publicados [1,19]. Los cinco pacien- vio es común en la ECRM, y puede ser subclínica. La EMG y el
tes con la mutación 8344/MERRF presentaron un cuadro clínico estudio de la conducción nerviosa pueden suministrar impor-
típico, con ataxia en todos y mioclonía en cuatro casos. La EMG tante información ante la sospecha diagnóstica de ECRM, parti-
puso de manifiesto la presencia de una neuropatía axonal en dos cularmente en los casos oligosintomáticos, o en los pacientes
enfermos estudiados. La clasificación y el diagnóstico del hete- con manifestaciones limitadas al SNC [34]. La miopatía, que se
rogéneo fenotipo de encefalopatías pueden ser difíciles. Encefa- ha descrito asociada con los diferentes defectos genéticos [2], la
lopatía, herencia materna, ataxia, acidosis láctica, pigmentación hemos diagnosticado en el estudio de EMG de la mayoría de los
retiniana, debilidad muscular y miopatía (o neuropatía, como en fenotipos recogidos en la presente serie (Tabla II), y fue gene-
nuestros dos casos estudiados) (Tablas I y II) son datos que su- ralmente leve. Se observó neuropatía en el 19,2 % de nuestros
gieren el diagnóstico de ECRM. La biopsia muscular proporcio- casos, porcentaje parecido a los previamente referidos [2,35].
nó hallazgos concluyentes en los cuatro casos de encefalopatías Ésta se asocia con diferentes fenotipos con afectación del SNC
recogidos en la presente serie. Las deficiencias bioquímicas fue- [2,36,37], así como en casos de miopatía [38], tal como ocurre
ron variables (complejos III, I + IV, y II + IV) (Tabla III), y con- en nuestra serie. Nuestros pacientes mostraban neuropatía sen-
cuerdan con los resultados previamente publicados [30-33]. sitivomotora axonal subclínica, como se refiere en trabajos pre-
Las exploraciones complementarias muestran un interés de- vios, así como polineuropatías desmielinizantes [35,39]. Hemos
sigual. El nivel de lactacidemia de ayuno no es una prueba defini- encontrado neuropatía relacionada con deficiencias de los com-
tiva de screening para la ECRM debido a la variabilidad de sus re- plejos I, I + IV y I + III + IV, con mutaciones puntuales (tres ca-
sultados. El nivel de lactato estaba a menudo elevado en MELAS sos) y deleciones múltiples (un caso) [2].
y en algunos pacientes con miopatía; pero los valores normales Los resultados de los PEMM en la ECRM se caracterizan por
no excluyen el diagnóstico. Los niveles de CC son casi siempre su falta de especificidad [40]. Se encuentra una elevada inciden-

452 REV NEUROL 2005; 41 (8): 449-454


cia de alteraciones en los pacientes con afectación del SNC. Las
alteraciones de los PEMM concuerdan con los hallazgos clínicos
y carecen de suficiente alcance de cara al diagnóstico. También se
observan las alteraciones del EEG dentro del grupo de pacientes
con manifestaciones del SNC. Se encuentran alteraciones genera-
lizadas en MERRF, mientras que las manifestaciones epileptifor-
mes focales son características de MELAS [1], tal como hemos
observado. Incluso conviene tener presente que los espasmos
infantiles pueden ser una forma de manifestación de la ECRM
[41]. Sin embargo, las manifestaciones del EEG no son específi-
cas, por lo que son de baja utilidad diagnóstica en la ECRM [1].
Se han descrito diferentes tipos de lesiones en la RM de la
ECRM; dos de ellas son particularmente significativas: hiperse-
ñal en T2 (lobar y en los ganglios de la base) y calcificaciones,
fundamentalmente en los ganglios de la base [1]. Las lesiones de
los lóbulos parietal y/u occipital con hiperseñal en T2 son caracte-
rísticas de MELAS. Las lesiones de los ganglios de la base son
características fundamentalmente del síndrome de Leigh [42] y
del síndrome de lesión bilateral del estriado (SLBE) [43]. Tam-
bién hemos encontrado este tipo de lesión en tres pacientes con
otros fenotipos: SKS, PEO+ y encefalopatía fatal con acidosis
láctica. Las calcificaciones de los ganglios de la base también se
han referido en MELAS, como en nuestra serie, y en otras ECRM
con participación del SNC [1,44]. La atrofia cerebral y/o cerebe-
losa estaba presente en ocho de nuestros pacientes con afectación
del SNC, y se ha referido en casos con ataxia [1,44]. Los estudios
de EEG y neuroimagen sólo parecen estar indicados en pacientes
con afectación del SNC, aunque sus anomalías no muestran la
suficiente especificidad con vistas al diagnóstico.
La biopsia muscular era anormal en 49 pacientes de nuestra
serie (Tabla III). Aunque las RRF y las fibras COX negativas no
son patognomónicas de la ECRM, ya que se han encontrado en
sujetos de edad avanzada y otras enfermedades neuromuscula-
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ENFERMEDADES MITOCONDRIALES
res [22,45,46], su presencia en pacientes jóvenes respalda el
diagnóstico de disfunción mitocondrial [2]. Se debe llevar a
cabo la biopsia muscular para evaluar las posibles deficiencias
bioquímicas y la genética molecular, cuando la historia clínica,
la exploración y los exámenes complementarios, particularmen-
te los resultados de la EMG, sugieran la posibilidad de una
enfermedad mitocondrial [19,47]. La ausencia de RRF en la
biopsia de músculo periférico no excluye la presencia de un
defecto en el análisis genético del tejido más afectado, como se
ha visto en una CPEO familiar de herencia materna [48].
La expresión fenotípica de cualquier defecto del ADNmt y
de la deficiencia del complejo enzimático está influida por
diversos factores, de tal manera que las diferencias fenotípicas
podrían estar relacionadas con diferentes causas genéticas y no
genéticas, como la demanda de energía propia de cada tejido, la
edad, el tipo de gen involucrado, y las mutaciones del ADNmt
[2]. La variabilidad referida podría ser la principal causa de la
subestimada prevalencia de la ECRM, cuya estimación arroja
resultados diferentes en la literatura [49,50], y en la que podrían
intervenir posiblemente también factores étnicos y metodológi-
cos. El grado de subestima de la prevalencia en el caso de la
ECRM puede ser un tercio del total real [9]. Si se tiene en cuen-
ta la variabilidad de la ECRM, su diagnóstico podría ser difícil,
incluso tras la biopsia muscular y los estudios bioquímicos y
moleculares, posiblemente porque las alteraciones pueden estar
limitadas al SNC [1] u otros tejidos [48]. Algunos cuadros clíni-
cos de ECRM están perfectamente definidos, como CPEO,
SKS, MELAS y MERRF, por lo que se pueden clasificar fácil-
mente, pero otros pacientes que presentan trastornos multisisté-
micos [14], debilidad inespecífica, o manifestaciones circuns-
critas al SNC, necesitan que se les preste una atención aún más
cuidadosa para establecer la sospecha diagnóstica y su correcta
evaluación e indicación de pruebas complementarias.
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ENFERMEDADES DE LA CADENA RESPIRATORIA
MITOCONDRIAL. EVALUACIÓN Y VARIABILIDAD
EN 52 PACIENTES
Resumen. Introducción. La variabilidad clínica, electrofisiológi-
ca, de las deficiencias bioquímicas y genéticas se evaluó en 52 pa-
cientes diagnosticados de enfermedades de la cadena respiratoria
mitocondrial (ECRM). Pacientes y métodos. Se evaluó a 26 hom-
bres y 26 mujeres, de edades comprendidas entre 19 y 79 años,
mediante exploración clínica, técnicas electrofisiológicas, biopsia
de músculo y estudios bioquímico y genético. Resultados. Se clasi-
ficó a los pacientes en siete fenotipos: miopatía, oftalmoplejía
externa progresiva crónica, oftalmoplejía progresiva plus con ata-
xia, síndrome de Kearns-Sayre, encefalomiopatía mitocondrial
con acidosis láctica y episodios de ictus (MELAS), encefalopatía
mioclónica con fibras rojo rasgadas (MERRF) y encefalopatía. Ca-
da fenotipo puede debutar de forma diferente. La electromiografía
mostró miopatía en 39 casos y diferentes tipos de neuropatía en
10. En 47 casos se puso de manifiesto la presencia de fibras rojo
rasgadas COX negativas o alteraciones mitocondriales prominen-
tes al microscopio electrónico. Se observaron deleciones simples y
múltiples, así como tres mutaciones puntuales diferentes. Se en-
contraron deficiencias de los complejos I, II, III y IV aisladas o en
diferentes asociaciones. Conclusiones. Las ECRM muestran gran-
des diferencias entre ellas en los estudios clínicos, bioquímicos y
genéticos. Algunos pacientes con manifestaciones inespecíficas,
principalmente del sistema nervioso central, requieren una aten-
ción cuidadosa y que se plantee la sospecha diagnóstica de ECRM.
[REV NEUROL 2005; 41: 449-54]
Palabras clave. Biopsia muscular. Electromiografía. Encefalopa-
tía. Enfermedad de la cadena respiratoria. Enfermedad mitocon-
drial. Genética. Miopatía. Neuropatía.
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DOENÇAS DA CADEIA RESPIRATÓRIA
MITOCONDRIAL. AVALIAÇÃO E
VARIABILIDADE EM 52 DOENTES
Resumo. Introdução. A variabilidade clínica, electrofisiológica,
das deficiências bioquímicas e genéticas foram avaliadas em 52
doentes diagnosticados com doenças da cadeia respiratória mito-
condrial (DCRM). Doentes e métodos. Avaliaram-se 26 homens e
26 mulheres, de idades compreendidas entre 19 e 79 anos, através
de exploração clínica, técnicas electrofisiológicas, biópsia de
músculo e estudos bioquímico e genético. Resultados. Classifica-
ram-se os doentes em sete fenotipos: miopatia, oftalmoplegia ex-
terna progressiva crónica, oftalmoplegia progressiva plus com
ataxia, síndroma de Kearns-Sayre, encefalomiopatia mitocondrial
com acidose láctica e episódios de ictus (MELAS), encefalopatia
mioclónica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF) e encefalo-
patia. Cada fenotipo pode aparecer de forma diferente. A electro-
miografia mostrou miopatia em 39 casos e diferentes tipos de neu-
ropatia em 10. Em 47 casos verificou-se a presença de fibras ver-
melhas rasgadas, COX negativas ou alterações mitocondriais pro-
eminentes ao microscópio electrónico. Observaram-se deleções
simples e múltiplas, assim como três mutações pontuais diferentes.
Encontraram-se deficiências dos complexos I, II, III e IV isoladas
ou em diferentes associações. Conclusões. As DCRM mostram
grandes diferenças entre elas nos estudos clínicos, bioquímicos e
genéticos. Alguns doentes com manifestações inespecíficas, prin-
cipalmente do sistema nervoso central, requerem uma atenção
cuidadosa e que se exponha a suspeita de diagnóstico de DCRM.
[REV NEUROL 2005; 41: 449-54]
Palavras chave. Biopsia muscular. Doença da cadeia respiratória.
Doença mitocondrial. Electromiografia. Encefalopatia. Genética.
Miopatias. Neuropatia.
REV NEUROL 2005; 41 (8): 449-454