See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/207256593

Creierul imunitar

Article · January 2010

CITATIONS READS

0 591

1 author:

Dragos Cirneci
Spiru Haret University, Bucharest
92 PUBLICATIONS   15 CITATIONS   

SEE PROFILE

Some of the authors of this publication are also working on these related projects:

Developing a methodology of therapy through theatre with an effect at the neurochemical and neurocognitive levels (MET) View project

Interface 3 View project

All content following this page was uploaded by Dragos Cirneci on 23 May 2014.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

IllJ]iO
Creierul imunitar
Psiholog Abstract
Drago~ Cirneci Traditionally, the brain is thought as being "clean" of im-
Sffl/Ol HUonwJtont,
Br"",""form
mune mechanisms, because of the blood-brain barrier.
Nevertheless, at the end of '90, has been discovered MHC
I molecules in the brain, involved in synapse formation.
More, the immune cells seem to communicate each
other using brain's neurotransmitters, and alterations
in brain's networks or receptors impact immune system.
Above all these, it seems that the mechanisms involved
in immune memory formation are similar with those
involved in brain's memory, the mechanisms which gen-
erate neuronal diversity impacting organisms' adapt-
ability are similar with those which generate receptors
In adaptive immune system, and the process of adult
neurogenesis is mediated by immune mechalJ/sms. Is
discussed the advantage of brain fitness techniques for
optimization of both systems.
Keywords: neurons, immune system
Mecanisme imunitare in creier?
in mod tradi~ional, creierul este socotit ca fiind izolat de
mecanismele imunitare, care nu pot trece bariera sange-
creier pentru a opera aici. De aceea, mare le-a fost surpriza
celor de la Universitatea Stanford, cand in urma cu ca~iva
ani, 0 echipa care studia procesul de formare a sinapselor
in cortexul vizual primar ~i nucleul geniculat lateral din ta-
lamus a descoperit molecule din sistemul imunitar adap-
tativ ~i anume molecule MHC I. Aceste molecule, ser-
vesc in sistemul imunitar la activarea limfocitelor T de
celulele dendritice care formeaza formeaza un complex
cu MHC (Boulanger, Huh ~i Shatz, 2001). Ulterior aceste
molecule au fost descoperite ~i alte par~i ale creierului:
in hipocamp, cortexul somatosenzorial primar, substan-
~a neagra, trunchiul cerebral, cere bel ~i neuronii motori
spina Ii. Ele se numesc molecule MHC I "non-clasice"
pentru ca sunt un sub-tip care se gase~te doar in sistemul
nervos, ~i produc receptori precum CD3 gama, TCR ~i PirB
(Syken ~i cola b., 2006; Boulanger, 2004). Aceste molecule
se exprima in special in zonele cele mai pia stice din creier
care sunt mai stimulate la un moment dat ~i limiteaza LTP-
ul (long term potentiation), declan~and LTD (long term
depression), in felul acesta participand la modelarea
sinapselor, slabindu-Ie pe unele, eliminandu-Ie ~i astfel
realizand 0 cizelare a sinapselor (Boulanger, 2004). in
creier au fost identificate mai multe molecule legate de
calea de semnalizare MHC I. cu roluri multiple. Astfel,
interaqiunile neuron-neuron sunt mediate de molecu-
•
le ale adeziunii celulare din familia imunoglobulinelor
precum N-cadherinele. aalta imunoglobulina este Thy-1
implicata in LTP la nivelul hipocampului, deci in inva~are.
Pe langa imunoglobuline mai sunt ~i unele fosfataze ~i ki-
naze precum Calcineurina - 0 fosfataza activata de niveluri
Rezumat
in mod traditional, creierul este socotit ca fiind izolat de
mecanismele imunitare, care nu pot trece bariera sdnge-
creier pentru a opera aici. Totu?i, la finele anilor '90 au fost
descoperite in creier molecule MHC I cu rol in forma rea de
sinapse. in plus, s-a descoperit co celulele sistemului imu-
nitar comunica folosind neurotransmitatorii din creier ?i co
modificari in funqionarea un or retele de neuroni sau re-
ceptori din creier impacteaza sistemul imunitar. Mai mult,
se pare co mecanismele formarii memoriei imunitare sunt
similare cu cele ale formarii memoriilor din creier, mecanis-
mele crearii de diversitate neuronala cu rol in adaptabilitate
sunt similare cu cele de generare de receptori in sistemul
imunitar adaptativ, iar procesul de neurogeneza adulta
(aparitia de noi neuroni la adult) este mediat de mecanisme
imunitare. Sunt indicate avantajele folosirii tehnicilor de
brain fitness in vederea optimizarii celor doua sisteme.
Cuvinte-cheie: neuroni, sistem imunitar
ridicate ale ionilor de calciu, implicata in limitarea LTPprin
inducerea LTD, ceea ce produce desensibilizarea recep-
torilor NMDA ai glutamatului. Dintre kinaze men~ionam
ERK ~i c-Jun NH2-terminal kinaza (JNK) protein-kinaze ac-
tivate de mitogen, implicate in cre~terea ~i supravie~uirea
a
neuronilor, precum ~i in LTP ~i LTD. alta categorie sunt
factorii de transcrip~ie, precum NF-kB care este exprimat
in creier ca urmare a stimularii receptorilor glutamatului
~i este implicat in LTPin hipocamp. Citokinele sunt 0 alta
clasa de molecule, una dintre ele - interferonul gama (lFN
gama) - cresdmd expresia MHC I in neuroni, iar Interleu-
kina 1 beta (lL-1 Beta), Tumor-necrosis-factor alfa (TNF alfa)
~i IFN-alfa inhiband LTP-ul in hipocamp (Boulanger, Huh ~i
Schatz, 2001).
Sistemul imunitar folose~te
neurotransmitatorii din creier
Studiile din ultimii ani au relevat ca sistemul imunitar fo-
lose~te aceia~i neurotransmi~atori ca ~i creierul, pe care ii
produce, la fel cum produce receptori pentru ei ~i proteine
transportoare. Limfocitele exprima receptori pentru prin-
cipalii neurotransmi~atori precum glutamatul, dopamina,
acetilcolina, noradrenalina sau serotonina. Niveluri ridica-
te plasmatice ale noradrenalinei, adrenalinei ~i dopaminei
in condi~ii de stres influen~eaza funqionarea limfocitelor
~i monocitelor avand efect imunosupresor. De asemenea,
limfocitele ~i celulele dendritice sunt capabile sa sinteti-
zeze ~i sa elibereze acetilcolina, dopamina, serotonina ~i
glutamat. Limfocitele T sintetizeaza serotonina dupa acti-
varea lor de celulele dendritice. Activarea limfocitelor T se
pare ca se realizeaza prin intermediul receptorilor 5-HT7,
iar funqiile celulelor T activate, inclusiv eliberarea de ci-
tokine, se realizeaza prin intermediul receptorilor 5-HT2
• Anul VI. Nr. 22 • 3/2010 -----

(Franco ~i cola b., 2007). Celulele dendritice sintetizeaza
transportorul serotoninei, dar ~i glutamat. Glutamatul eli-
berat de aceste celule aqioneaza ini!ial asupra receptori-
lor Glu5R de pe limfocitele T inhiband produqia de Inter-
leukina-6 (lL-6). iar dupa 48 de ore asupra Glu1 R, aqiune
care conduce la secre~ia de Interleukina 6 (lL-6), Interleuki-
na 2 (lL-2), Interferon gama (lFN gama) ~iTumor-necrosis-
factor alfa (TNF alfa) (Pacheco ~i colab., 2006). Stimularea
receptorilor Glu5R, dar ~i 01/05 de pe C08+ conduce la
inhibarea activarii lor, iar stimularea receptorilor 02/03 ~i
5-HT7 stimuleaza raspunsul imunitar prin eliberarea de
Interleukina 8 (lL-8) ~i Interleukina 10 (lL-10) efecte media-
te de Th2. Activarea receptorilor Beta2 adrenergici inhiba
raspunsul Th 1 ~i conduce la produqia de Interleukina 10
(IL-' 0) care suprima raspunsul imunitar. Semnalizarea co-
linergica prin intermediul receptorilor muscarinici ~i nico-
tinici conduce la activarea sintezei de interleukina 2 (IL-2).
in general acest tip de semnalizare furnizeaza un semnal
anti-inflamator, iar 0 semnalizare colinergica insuficienta
conduce la inflama!ie cronica ~i un raspuns imunitar su-
primat, a~a cum se intampla la fumatori (Franco ~i cola b.,
2007).
De altfel, s-a constatat ca atitudinea de tip suportiv/
empatic a cadrelor medicale in timpul rela~iei cu pacien-
tul conduce la dublarea secre~iei de Interleukina 8 la 48
de ore dupa vizita la medic, precum ~i la scurtarea duratei
racelii acelor pacien~i (Rakel ~i cola b., 2009). Suportul so-
cial perceput de 0 persoana depinde de receptorii 02/03
din corpii stria!i, dopamina realizand 0 mai buna cuplare
cu ace~tia la persoanele care percep un suport social mai
Anul VI. Nr. 22.3/2010 •
psihiatru
.ra
__I
.<;e
(;
~
o
~
puternic, au 0 pozi~ie sociala mai ridicata ~i sunt mai pu~in
expuse la adiqii (Martinez ~i cola b., 2010). Oe asemenea,
citokinele pro-inflamatoare Interleukina 6 (lL-6) ~i Tumor-
necrosis-factor alfa (TNF alfa) scad neurogeneza ~i LTP-ul.
Cele doua sunt crescute in condi!ii de stres cronic (Ziv ~i
Schwartz, 2008). in schimb, scoruri ridicate la scalele Posi-
tive Relations with Others, Purpose in Life ~i Environmen-
tal Mastery ale chestionarului PWB (considerate indicatori
ai well-being-ului) coreleaza invers cu nivelul bazal de IL-6
(Friedman, Hayney ~i Love, 2007). lar evaluarea sociala
nefavorabila (critica) ~i respingerea sociala coreleaza cu
nivele mai crescute de IL-6 ~i TNF alfa asociate cu activari
ridicate in zonele din creier care proceseaza respingerea
sociala, adica cingulatul dorsal (aria 24) ~i insula anterioa-
ra, bilateral. Acest patern de activari reprezinta 0 trasatu-
ra stabila ~i mediaza raspunsul inflamator la stres social.
Cele doua structuri sunt conectate cu hipotalamusul ~i
trunchiul cerebral ~i fac parte din re!eaua visceromoto-
rie care controleaza raspunsul endocrin ~i vegetativ. Oe~i
cele doua sunt parte ~i din re~eaua de percep~ie a durerii,
studiile au implicat aceste structuri intr-un sistem mai ge-
neral de stres pe care il activeaza orice tip de evenimente
negative declan~and raspunsuri inflamatorii (Slavich ~i co-
lab., 2010). in plus, se ~tie ca apar probleme privind inva-
~area dependenta de hipocamp ~i lobul frontalla pacien~ii
cu boli ce impacteaza sistemul imunitar precum HIV/SIOA,
iar anxietatea ~i tulburarile depresive sau bipolare carac-
terizate prin deficite cognitive se caracterizeaza ~i prin
niveluri ridicate de citokine pro-inflamatoare (TNF alfa ~i
IL-1 beta) (Ziv ~i Schwartz, 2008). Putem spune ca suntem
• ceea ce ne amintim, iar studiile releva faptul ca ceea ce
ne amintim poate fi influen!at de activitatea sistemului
imunitar. Studiile au demonstrat ca una dintre citokine -
Interleukina 6 (lL-6) - are rol in consolidarea dependenta
de hipocamp a memoriilor cu caracter aversiv ce vizeaza
afectarea identita!ii de grup (interviu cu un om paraplegic
care i~i povestea problemele sau descrierea procedurii cu
care un criminal omora copii), iar aceasta consolidare are
loc in timpul fazei de REM a somnului la cateva ore dupa
expunerea la informa!ie (Benedict ~i cola b., 2009). Limfo-
citele T pot intra in sistemul nervos central prin plexul cho-
roid ~i se pot deplasa prin lichidul cefalorahidian. La adult
se estimeaza ca acest lichid contine 150.000 de limfocite,
80% fiind limfocite T mnezice. Studiile au demonstrat ca
la nivelul microgliei (un tip de celule gliale care reprezinta
20% din celulele din creier) din girusul dentat al hipocam-
pului Interleukina 4 (lL-4) ~i Interferonul gama (lFN gama)
produse de limfocitele CD4+ activeaza la randullor expre-
sia MHC II ~i produqia de IGF-1 (insulin-like growth factor)
ceea ce conduce la cre~terea nivelului de BDNF ~i neuro-
geneza adulta (Ziv ~i Schwartz, 2008). lar administrarea de
citokine pro-inflamatoare (TNF alfa ~i IL-1 beta) afecteaza
consolidarea memoriilor dependente de hipocamp (Ziv ~i
Schwartz, 2008).
Memoria imunitara ~i memoria
nervoasa - trecut evolutiv
~imecanisme comune
Vertebratele au doua sisteme imunitare - unul mo~tenit
~i unul dobandit (sau adaptativ). Imunitatea adaptativa
(dobandita) se refera la mecanisme specifice unui anti-
gen care necesita cateva zile sa devina protectoare ~i sunt
setate sa reaqioneze la un antigen specific. Acest tip de
imunitate se dezvolta de-a lungul vie!ii. Sistemul imuni-
tar adaptativ a aparut prima oara la vertebratele cu falci
acum 450 milioane de ani ~i a evoluat intr-un interval de
timp de mai pu!in de 20 milioane de ani. Acest lucru s-a
intamplat datorita unei inser!ii orizontale a unor gene de
la bacterii in genomul vertebrate lor. Aceasta inser!ie a
introdus 2 gene numite RAG1 ~i RAG2 in deja existentele
gene ale familiei imunoglobulinelor care reglau procesele
de citotoxicitate ~i fagocitoza. A rezultat 0 metoda de re-
aranjare a genelor pentru a crea molecule cu diversitate
structurala crescuta. Acest eveniment este atat de radical
~i fara precedent, incat a fost descris ca un "Big Bang" bio-
logic. Analizele filogenetice au aratat ca apari!ia sistemu-
lui imunitar adaptativ a fost precedata de 0 dubla duplica-
re a genomului, aceasta duplicare fiind raspunzatoare de
genele sistemului imunitar adaptativ. Duplicarea genelor
are un rol evolutiv important pentru ca una dintre copiile
noi aparute pot avea 0 noua funqie. Studiile genetice au
indicat ca majoritatea genelor sistemului imunitar adapta-
tiv au provenit din sistemul nervos primitiv al vertebrate-
lor, ele prin duplicare dobandind 0 noua funqie (Okada ~i
•
Asai, 2008). Duplicarea poate conduce fie la 0 noua gena
cu funqia vechii gene conservata, fie la 0 subfunqionali-
tate in care gena noua devine 0 varianta mai specializata a
genei iniriale, fie la 0 funqie complet noua (Zhang, 2003).
Funqiile sistemului imunitar adaptativ inelud: 1} re-
cunoa~terea antigenilor "non-self" specifici in timpul
procesului de prezentare a antigenilor, 2) genera rea de
raspunsuri customizate in vederea eliminarii patogenilor
sau celulelor infectate cu patogeni ~i 3) dezvoltarea unei
memorii imunitare in care fiecare patogen este"memorat"
de un anticorp. Aceste celule mnezice pot fi apelate apoi
pentru a elimina rapid un patogen imediat ce a aparut 0
infectare. Celulele mnezice formeaza 0 baza de date cu-
prinzand limfocite B ~i T efectoare. in uter, imunoglobuli-
nele materne sunt transportate prin placenta astfel incat
la na~tere fatui are un nivel de anticorpi. Laptele matern
conrine anticorpi care sunt transferari intestinului fatului
protejandu-I impotriva infeqiilor bacteriene pana cand
copilul va sintetiza proprii anticorpi. Ulterior, prin con-
tactul cu pielea mamei, dar ~i cu alimentaria ~i mediul
din jur, copilul i~i formeaza 0 imunitate proprie. Pentru ca
raspunsul imunitar sa "memoreze" ~i sa elimine un mare
numar de patogeni, sistemul imunitar trebuie sa distinga
intre mai mu1ri antigeni diferiri, iar receptorii care trebuie
sa recunoasca antigenii trebuie produ~i intr-o gama uria~a
de configurarii - ar trebui sa existe cel pu!in un receptor
pentru fiecare antigen care a fost intalnit. Pentru a stoca
informaria genetica necesara producerii acestor receptori
ar fi necesara existen!a a milioane de gene, dar genomul
uman conrine aproximativ 24.000. Gama imensa de recep-
tori existenri este produsa prin procesul de seleqie elonala
(proces care presupune editarea ARN produsa de enzime
APOBEC). Astfel, la na~tere, organismul genereaza alea-
tor 0 gama larga de limfocite (fiecare avand un receptor
unic pentru un antigen specific) din informaria encodata
intr-o mica familie de gene (gene AIS - Adaptive Immune
System). Aceste gene trec prin procesul de recombinare
V(D)J in care un segment al unei gene se recombina cu
segmente ale altor gene formand 0 noua gena, proces di-
rijat de enzimele Rag 1 ~i Rag 2. Acest proces genereaza
o enorma diversitate de receptori ~i anticorpi, inainte ca
organismul sa intalneasca antigenii respectivi. De-a lun-
gul vie!ii, acele limfocite care pot reaqiona imporiva unor
antigeni vor fi selectate pentru aqiune. Editarea ARN-ului
este un mecanism post-trascriprional de recodare a co-
donilor, catalizat de enzime specifice care pot modifica
in mod semnificativ proprietarile funqionale ~i nivelul de
expresie a ARNm, precum ~i influenra un mare numar de
ARN non-codant. 0 cre~tere dramatica a editarii ARN a
aparut de-a lungul evolu!iei mamiferelor, linia hominide-
lor prezentand cel mai ridicat nivel ~i cele mai complexe
forme de editare. Mai mult, una dintre formele de editare,
A-to-I RNA editing, catalizata de enzimele ADAR este ac-
tiva in mod particular in creier (Mehler ~i Mattick, 2007).
Editarea ARN-ului reprezinta un mecanism ce controleaza
dezvoltarea creierului ~i plasticitatea (Mattick ~i Mehler,
2008). Exista 3 enzime care realizeaza editarea A-to-I RNA
la mamifere: ADAR1 ~i ADAR2 care se exprima in special in
sistemul nervos ~i ADAR3 care se exprima doar in creier.
Profilul de activitate ~i proprieta!ile moleculare ale ADAR
sunt influenrate de modificarile din mediu. Se ~tie ca pro-
teinele implicate in forma rea canalelor de ioni ~i receptori-
lor sunt subiectul editarii ARN. Studii mai recente au aratat
ca numeroase alte procese sunt rezultatul acestui meca-
• Anul VI· Nr. 22 • 3/2010 -----

nism, precum: auto-reinnoirea celulelor stem neuronale,
formarea precursorilor neuronali ?i migrarea lor, dendrito-
geneza, sinaptogeneza, conectivitatea re!elelor neurona-
Ie, excitabilitatea neuronala (prin receptorii glutamatului).
interaqiunile neuron-neuron?i celula-mediu, plasticitatea
neuronala (Mattick?i Mehler, 2008).0 alta clasa de enzime
editoare este cea a citidin-deaminazelor care aqioneaza
atat asupra ARN-ului, cat ?i asupra ADN-ului. Ea are ca!i-
va membrii la om: APOBEC1, APOBEC2, APOBEC3A, APO-
BEC3B, APOBEC3C, APPOBEC3D, APOBEC3E, APOBEC3G,
APOBEC3H, ?i AID. Ele se exprima atat in creier cat ?i in
sistemul imunitar (Mehler ?i Mattick, 2007). 0 descoperi-
re interesanta este aceea ca secven!ele din genom care
produc proteine ce joaca rol de supraveghere ?i repara-
re a ADN-ului sunt ?i ele subiectul editarii ARN. La nivelul
acestor proteine/enzime se ?tie ca au avut loc numeroase
muta!ii, in special in sistemul nervos ?i cel imunitar. in sis-
temul imunitar editarea acestora se realizeaza de catre en-
zimele editoare din familia APOBEC1,ulterior prin seleqie
clonala realizandu-se amplificarea variantelor de recep-
tori ai anticorpilor care se dovedesc a avea cea mai mare
afinitate pentru antigeni. Se pare ca la nivelul sistemului
nervos are loc in mod similar 0 seleqie la nivelul identi-
ta!ii ?i conectivita!ii neuronale atat in timpul dezvoltarii,
cat?i in procesele de inva!are?i regenerare a creierului. Se
poate spune, astfel, ca sistemul nervos, similar sistemului
imunitar, evolueaza in situ ca raspuns la experien!e. Prin
procesul de retrotranscrip!ie, din nou similar cu cel din
sistemul imunitar, modificarile aparute prin editarea
ARN ca urmare a expunerii la mediu sunt rescrise inapoi
in ADN folosindu-se calea repararii ADN-ului. Exista do-
vezi cum ca small RNA este transportat retrograd inapoi
in genom, ADAR ?i APOBEC aqionand in legatura cu
proteinele ce se leaga la ADN, acestea din urma avand
rolul de "operatori post-transcrip!ionali" ce cupleaza
editarea ARN-ului cu recodarea ADN-ului. Doua dintre
enzimele ce produc diversitate in sistemul imunitar prin
calea V(D)J - Rag 1 ?i Rag2 - sunt exprimate ?i in siste-
mul nervos central unde sunt implicate in plasticitatea
neuronala mediata de experien!a. De asemenea, mem-
brii familiei ADN polimerazei Y implica!i in hipermuta!iile
genelor ce encodeaza imunoglobuline au 0 activitate de
revers-transcriptaza, iar unul dintre ei (ADN polimeraza-i)
este exprimata in zonele din creier asociate cu inva!area.
Se pare ca procesele de consolidare a memoriilor, stocare
?i reamintire pot fi influen!ate de exprimarea unor gene
ce encodeaza enzime implicate in editarea ARN ?i repa-
rarea ADN. Memoriile de scurta durata pot fi encodate in
ARN-ul editat, iar alte semnale moleculare sunt necesare
pentru convertirea acestor modificari in unele permanen-
te - memorie pe termen lung -Ia nivelul genomului, ca ?i 0
rescriere pe hard-disk-ul computerului (Mattick ?i Mehler,
2008).
Retroviru~ii ~i diversitatea neuronala
La oameni, cea mai mare parte a editarii A-to-I are loc
in elementele Alu (specifice primatelor), care sunt parte a
SINEs (short interspersed nuclear elements), elemente 10-
calizate in introni ?i alte zone non-codante ale genomului.
---- Anul VI • Nr. 22 • 3/2010 •
•... "..-------------------------------------------------'-'
~.....
psihiatru
.ro
Elementele Alu pentru a ajunge inapoi in ADN folosesc 0
enzima numita revers-transcriptaza produsa de unul din-
tre elementele LINEs (long interspersed nuclear elements)
?i anume L 1 (Mattick?i Mehler, 2008). LINEs ?i SINEs sunt
parte din familia retrotransposonilor, elemente mobile
din genom situate la nivelul intronilor ?i altor zone non-
codante, LINEs reprezentand 21% din genomul uman, iar
SINEs 13%. Elementele Alu sunt in numar 1,1 milioane la
om comparativ cu aproximativ 700 la cimpanzei ?i par sa-
?i exercite efectele la toate nivelurile reglarii genetice cu
efecte profunde asupra specierii, interaqiunilor gene-me-
diu, modularii stresului ?i susceptibilita!ii la boli, reprezen-
tand astfel 0 foqa importanta in evolu!ia primatelor in ce
t
prive?te cre?terea capacita!ii creierului ?i a complexita!ii
cognitive (Mehler ?i Mattick, 2007). Cercetarile au desco- I
perit elemente genetice care modifica genomul sarind
dintr-un loc in altul al ADN-ului. Aceste elemente mobile
sunt LINE 1 (L 1). A?a numitele "jumping genes" sunt piese
mobile ale ADN-ului care insereaza extra-copii ale lor in
genom, proces numit retrotranspozi!ie. in mod inteligent,
proteina care converte?te transcriptul ARN al L1 in copii
ADN sunt produse chiar de catre L 1. Se ?tie ca aproape
50% din genomul uman a fost facut prin aceste inseqii de
"jumping genes': Acest mecanism de "copy & paste" alte-
reaza litere, cuvinte, paragrafe ?i chiar capitole intregi ale
ADN-ului neuronilor. Mecanisme similare de inducere a
diversita!ii au fost identificate ?i in sistemul imunitar ?i in
sperma (Coufal ?i cola b., 2009). Scopul acestor elemente
mobile este de a se copia in genom in vederea trecerii de
la 0 genera!ie la alta. Prezen!a a mai mult de 600.000 de
copii ale retrotransposonilor L 1 in genomul uman demon-
streaza succesul acestei strategii. Genomul uman a dez-
voltat mecanisme de reprimare a retrotranspozi!iei L 1, in
mod particular prin blocarea transcrip!iei prin procesul de
metilare a ADN. in celulele somatice unde este periculoa-
sa transpozi!ia L 1, promoterul L1 este metilat ?i transcrip-
!ia este reprimata. Totu?i, in creierul adult, transcrip!ia L 1
cre?te in timpul diferen!ierii celulelor progenitoare neuro- t
nale, in timpul procesului de neurogeneza (Martin, 2009).
Coufal ?i colab. (2009) au identificat 19 loca!ii din genom
unde au loc inser!ii noi ale L1, multe fiind langa gene care
sunt exprimate in neuroni. Autorii au gasit ca transcrip!ii
L 1 sunt mult mai numero?i in creierul adult uman decat
in inima, pie Ie sau ficat, cele mai multe fjind in girusul
dentat al hipocampului ?i in cortexul frontal, reflectand
contribu!ia mai mare a noilor neuroni care apar din celule
progenitoare in aceste zone din creier. in timpul neuro-
genezei, aceste elemente devin active ?i se insereaza in
mod aleator in genomul fiecarui neuron, fiind identificate
pana la 80 de evenimente de tip transpozi!ie per neuron.
Creierul are 100 miliarde de neuroni cu 100 de trilioane
de sinapse, dar piesele mobile ale ADN-ului pot asigura
fiecarui neuron 0 capacitate distincta ?i proprie (Coufal ?i
colab., 2009). Se estimeaza ca creierul uman con!ine mai
mult de 10.000 de tipuri diferite de neuroni. Prin contrast
cu mecanismul V(D)J din sistemul imunitar, in creier exista
mai multe tipuri de mecanisme de generare de diversitate
neuronala. Aceste mecanisme aqioneaza nu doar asupra
ADN-ului, ci ?i asupra ARN ?i nivelului de proteine, permi-
 I_~

iand modificarilor epigenetice sa aiba loc. Printre aceste
mecanisme meniionam editarea ARN ~i modificarile post-
translaiionale (Muotri, Marchetto ~i Gage, 2008). Elemen-
tele L1 din creier sunt de 100 de ori mai numeroase decat
in alte tipuri de celule ale corpului, cele mai multe fjjnd in
hipocamp. Aceasta diversitate somatica (sau mozaicism)
permite construirea unui sistem nervos unic ~i specific in
funqie de experieniele de viaia proprii organismului re-
spective (Coufal ~i colab., 2009). La ~obolani au fost iden-
tificate cateva gene care sunt targetate de L1, de exemplu
gene care produc receptori olfactivi, canale de ioni, forma-
rea de sinapse ~i alte aspecte ale densitaiii post-sinaptice
etc. Structura L1 este similara cu a unui virus, de aceea se
considera ca LINEs sunt ni~te retroviru~i care au infectat
genomul ~i au supravieiuit replicandu-se. HERVs (human
endogenous retro-viruses) reprezinta 4,7% din genomul
uman, iar "motorul" prin care ace~ti retroviru~i se reproduc
copiindu-se in genomul gazdei este revers-transcriptaza.
Retrotransposonii L1 sunt consideraii cea mai creativa for-
ia care a construit genomurile de-a lungul evoluiiei. Ele-
mentele L1 sunt cel mai mult inrudite cu elementele din
intronii mitocondriilor ~i eubacteriilor. Retrotranscriptaza
este extrem de veche, de aceea elementele ce 0 produc
pot fi vazute ca relicve ale primelor sisteme de auto-repli-
care ale vieiii, posibil mergand pana la "Lumea ARN" care
se presupune ca a precedat "Lumea ADN" actuala. Aceste
elemente intronice ale eubacteriilor au fost transmise la
eukariote in timpul fuziunii iniiiale a genomului eubacte-
riilor cu al arheobacteriilor sau in timpul simbiozei care a
dat na~tere mitocondriilor, generand sistemul actual de
splicing al intronilor. Genomul mamiferelor a suferit cate-
va va/uri de bombardamente cu transposoni, dar se pare
ca L 1 a fost activ de-a lungul intregii evoluiii a mamife-
relor, sugerand 0 legatura indisolubila intre L 1 ~i gazdele
sale (Muotri, Marchetto ~i Gage, 2008). Este remarcabil sa
ne imaginam ca creierul este 0 consecinia a retrotranspo-
ziiiei primelor celule eukaryote, dar datele experimentale
indica 0 asemenea concluzie.
Cre~tereaimunita~ii prin exerci!iu mental
In mod tradiiional se ~tie ca stresul afecteaza imunitatea,
iar tehnicile de relaxare pot imbunataiii raspunsul imunitar.
Studiile din ultimii ani indica insa ~i ca raspunsul imunitar
poate fi optimizat ~i prin expunere la un mediu imbogaiit,
la sarcini de inva~are sau rezolvare de probleme. Expune-
rea ~oarecilor la medii imbogaiite sau efortul fizic cresc
numarul de limfocite T circulante (Ziv ~i Schwartz, 2008).
iar la oameni, stimularea timp de 1,5 ore a lobului frontal
cu jocuri de bridge cre~te numarul de limfocite T circulan-
te de tipul CD4+ (Diamond ~i cola b., 2001). Limfocitele
CD4+ sau celulele T-ajutoare sunt mediatori ai raspunsului
imunitar ~i joaca un rol important in stabilirea ~i maxim i-
zarea capabilitaiilor raspunsului imunitar adaptativ. Exista
2 tipuri de celule CD4+ ajutoare al caror raspuns poate fi
indus de APC profesionale, ~i anume Th 1 ~i Th2, iar ras-
punsul Th2 este caracterizat de eliberarea de interleuki-
na 4 (lL4) care activeaza limfocitele B, acestea producand
anticorpi neutralizan~i. Interleukina 4 (lL-4) ~i Interferonul
gama (lFN gama) produse de limfocitele CD4+ activeaza
in girusul dentat din hipocamp expresia MHC II ~i produc-
~ia de IGF-l (insulin-like growth factor) ceea ce conduce la
cre~terea nivelului de BDNF ~i neurogeneza adulta (Ziv ~i
Schwartz, 2008). Deci neurogeneza adulta este mediata de
un mecanism imunitar, iar stimularea acestui mecanism se
poate realiza prin expunerea creierului la sarcini de rezol-
vare de probleme sau interaqiuni cu stimuli noi/multiplii.
In ultimii ani, diverse sarcini de ateniie executivalcontrol
inhibitor au fost dezvoltate iniiial pentru copiii cu ADHD
sau adu1iii varstnici ~i extinse ulterior la diverse alte cate-
gorii non-patologice ca tehnici de brain fitness. Acestea
sunt folosite in mod tradiiional pentru optimizarea ateniiei,
invaiarii sau memoriei de lucru, dar se pare ca pot fi cu suc-
ces folosite ~i pentru optimizarea sistemului imunitar. Acest
cuplaj este deosebit de relevant in populaiiile clinice care
prezinta un raspuns imunitar scazut pe fond de depresie,
aceste tehnici sporind ~igradul de "permeabilitate" al creie-
rului la tehnici de psihoterapie .•

1. Benedict, C. ~i colab. (2009) - Enhancing influence of intranasal interleukine-6 10. Mattick, J.S. ~i Mehler, M.F. (2008) - RNA editing, DNA recoding and the evolu-
on slow-wave activity and memory consolidation during sleep. The FASEB tion of human cognition. Trends in Neuroscience, Vol. 31 (5),227-233.
Journal. 23, 3629-3636. 11. Mehler, MJ. ~i Mattick, J.S. (2007) - Noncoding RNAs and RNA editing in brain
2. Boulanger, L.M. (2004) - MHC class I in activity-dependent structural and development, functional diversification, and neurological disease. Physiol.
functional plasticity. Neuron Glia Bioi, 1 (3), 2B3-289. Rev.87,799-823.

3. Boulanger, L.M., Huh, G.S. ~i Shatz, c.J. (2001) - Neuronal plasticity and cellular' 12. Muotri, A.R., Marchetto, M.eN. ~i Gage, EH. (2008) - From the ,RNA World'
immunity: shared molecular mechanisms. Current Opinion in Neurobiology, 11, to brain complexity: generation of diversity. in EH. Gage ~i Y. Christen (editori)
568-578. Retrotransposition, diversity and the brain. Springer-Verlag. Berlin Heidelberg.
4. Coufal. N.G. ~i colab. (2009) -ll retrotransposition in human neural progenitor 13. Okada, K. ~iAsai, K. (2008) - Expansion of signaling genes for adaptive im-
cells. Nature, 460, 1127-1131. mune system evolution in early vertebrates. BMC Genomics, 9, 218-228.
5. Diamond, M.C. ~i colab. (2001) - Mental stimulation increases circulating 14. Rakel, D.P. ~i colab. (2009) - Practitioner empathy and the duration of the
CD4-positive T Iymphocites: a preliminary study. Cognitive Brain Research, 12, common cold. Fam Med, 41 m,494-501.
329-331. 15. Siavich, G.M. ~i colab., (2010) - Neural sensitivity to social rejection is
6. Franco, R. ~i colab. (2007) - The emergence of neurotransmitters as immune associated with inflammatory responses to social stress. PNAS, 107 (33).
modulators. Trends in Immunology, 28 (9). 400-407. 14817-14822.

7. Friedman, E.M., Hayney, M. ~i love, G.D. (2007) - Plasma Interleukin-6 and 16. Syken, J. ~i colab. (2006) - PirB restricts ocular-dominance plasticity in visual

•
soluble Il-6 receptors are associated with psychological well-being in aging cortex. Science, 313, 1795-1800.
women. Health Psychology, Vol. 26 (3), 305-313. 17. Zhang, J. (2003) - Evolution by gene duplication: a update. Trends in Ecology
8. Martin, S.L. (2009) - Jumping-gene roullete. Nature, 460,1087-1088. and Evolution, 18 (6), 292-298.
9. Martinez, D. ~i colab. (2010) - Dopamine type 2/3 receptor availability in the 18. Ziv, Y. ~iSchwartz, M. (2008) -Immune-based regulation of adult neurogenesis:
striatum and social status in human volunteers. Bioi Psychiatry, 67 (3). 275-278. Implications for leaming and memory. Brain, Behavior, and Immunity, 22,167-176 .

• AnuiVI. Nr. 22·3/2010 -----

View publication stats