DIJAGNOZA BUBREŽNIH BOLESTI.

Klinički simptomi bubrežnih oboljenja,

Anamneza bolesnika sa bubrežnim bolestima
Fizikalni pregled bolesnika sa bubrežnim oboljenjima,
Analiza urina (fizički i hemijski pregled urina),
Funkcionalno ispitivanje bubrega (određivanje jačine
bubrežnog pregleda plazme, određivanje jačine glomerulske
filtracije, ispitivanje tubulskih funkcija bubrega),
Biopsija bubrega,
Postupnik: Biopsija bubrega
1. Priprema bolesnika za biopsiju:
hospitalizacija prije planirane biopsije
učiniti osnovnu laboratorijsku obradu:
(obavezno KKS, PV, INR, urin, urinokultura)
detaljno objašnjenje bolesniku o biopsiji - korist i moguće štetne poslijedice te
nakon toga potpis privole bolesnika za biopsiju bubrega

2. postupak biopsije
bolesnik je na tašter i praznog mjehura
antiseptičko tuširanje (Plivasept pjenušavi, Dermogard)
provjeriti svježe nalaze CKS, PV, INR i urinokulture
u ležećem položaju na trbuhu nakon dezinfekcije ubodnog mjesta
a) dermogard - 3x
a) ispiranje sa 0.9% NaCl - 2x
b) pusušiti sa tupferom - 1x
c) skindes obojeni - 3x

primjeni se lokalno anestetik (2% lidocain)

pod kontrolom ulutrazvuka uz pomoć vodilice i ''pištolja'' za biopsiju i
jednokratnom iglom uzmu se uzorci (2-4)
Uzeti uzorak se stavlja na predmetno stakalce.Transportira se u kemijski čistoj
posudici na gazici natopljenoj u malo 0.9% NaCl.te u ledu sa popratnom
dokumentacijom šalje u KBC Dubrava-Paptlogija.
Nakon završenog postupka predio punkcije se prekrije sterilnom gazom, fiksira
mikroporom i komprimira s vrećicom s pijeskom. Kompresija traje 4-5 h.

3. Postupak nakon biopsije

ležanje u krevetu 12 sati nakon biopsije
popiti barem 2 litre tekućine kroz 4 sata iza biopsije uz praćenje diureze
svaki sat kontrola krvnog tlaka prvih 4 sata, a kasnije svaka 3-4 sata
laboratorijska kontrola prvog urina nakon biopsije
kontrola KKS i urina 12 sati po biopsiji, a po potrebi i ranije
drugog dana kontrola KKS, urina i tlaka
ako su nalazi uredni drugi dan bolesnik može ići kući
u koliko je prisutna jača postbiopsijska hematurija učiniti kontrolni UZV istog ili
drugog dana uz daljnje mirovanje i kontrole RR i CKS
Radionukleidne metode pregleda,
Radiološke metode ispitivanja bubrežnih funkcija.

Bolesti bubrega i mokraænog sustava èesto uzrokuju konzistentne

nizove ili skupove klinièkih znakova, simptoma i laboratorijskih nalaza
koje nazivamo sindromima. Sindromi su dijagnostièki upotrebljivi zato
¹to svaki od njih ima manje uzroka nego pojedinaèni klinièki znakovi i
simptomi ¹to ih sindromi sadr¾avaju. Naprimjer, svaka ozlijeðena
kapilarna stijenka, poèev¹i od glomerula do uretralnog otvora, mo¾e
uzrokovati hematuriju, ali jedino glomerularna ozljeda mo¾e usto
uzrokovati te¹ku albuminuriju i eritrocitne cilindre (pogl. 44), i samo
neke od bolesti koje toliko ozljeðuju glomerularne kapilare dovoljno
da uzrokuju hematuriju i proteinuriju, mogu uzrokovati brz pad
glomerularne filtracije. Rutinska klinièka procjena èesto je dovoljna da
uputi na moguænost odreðenog sindroma (tabl. 233-1), ali su, za
utvrðivanje dijagnoze obièno potrebna dodatna laboratorijska mjerenja
uz ona rutinskaih, zatim radiolo¹ka i urolo¹ka procjena te slijed klinièkih
opa¾anja. Ovo poglavlje predstavlja opæe osobitosti sindroma, nabraja
klinièke i laboratorijske podatke potrebne za njihovo raspoznavanje i
ocrtava bolesti koje ih uzrokuju. Poglavlja koja slijede opisuju bolesti i
njihovo lijeèenje u detalje.
AKUTNO (engl. acute renal failure, ARF) I BRZOPROGREDIRAJU∆E BUBRE®NO ZATAJENJE (engl.
rapidly progressive renal
failure, RPRF) Korisno je razlikovati pada li glomerularna filtracija
tijekom nekoliko dana (akutno bubre¾no zatajenje) ili nekoliko tjedana
(brzoprogredirajuæe bubre¾no zatajenje) zbog toga ¹to su uzroci ovih
dvaju sindroma pone¹to razlièiti (tabl. 233-1 i 233-2). Naprimjer, akutna
je tubularna nekroza koja nastaje zbog sepse, nefrotoksiènih materijala,
¹oka ili drugog uzroka (vidi pogl. 236), uobièajeni je uzrok akutnog
bubre¾nog zatajenja, doèim je ekstrakapilarni proliferacijski
(napredujuæi) glomerulonefritis, nakon imunolo¹kog poremeæaja ili
vaskulitisa, va¾an uzrok brzoprogredirajuæeg, ali ne akutnog bubre¾nog
zatajenja (pogl. 240).
Dokazivanje ovih sindroma zahtijeva uzastopno odreðivanje
glomerularne filtracije (GF), ureje (engl. blood urea nitrogen) ili razine
serumskog kreatinina. Anurija ili oligurija (pogl. 44) izrazito govore za
akutno bubre¾no zatajenje, buduæi da se s ovakvim poremeæajem
bubre¾ne funkcije ne mo¾e du¾e ¾ivjeti. Simptomi i znakovi uremije
nedavna poèetka upuæuju na brzoprogredirajuæe ili akutno bubre¾no
zatajenje, ali takoðer mogu biti posljedica kroniènog bubre¾nog zatajenja
koje je tek nedavno postalo opasno po ¾ivot. Premda su edemi,
hipertenzija i abnormalnosti elektrolita i sedimenta mokraæe (tabl. 233-1) èesti u akutnom i
brzoprogredirajuæem bubre¾nom zatajenju, oni se
takoðer zbivaju i u drugim sindromima i nisu specifièni.
Uzroka ovih dvaju va¾nih sindroma ima oko 36, ali su samo 18
(pokazani s T, na tabl. 233-2) tipièni uzroci akutnog bubre¾nog zatajenja,
a 8 ih uzrokuje brzoprogredirajuæe bubre¾no zatajenje. Uobièajeni su
uzroci akutnog bubre¾nog zatajenja mokraæna opstrukcija, akutna
tubularna nekroza, neki oblici vaskulitisa, incidenti u glavnim bubre¾nim
¾ilama te endogeni i egzogeni nefrotoksini. Vaskulitis i progredirajuæi
glomerulonefritis glavni su uzroci brzoprogredirajuæeg bubre¾nog
zatajenja. Hemolitièno-uremijski sindrom, maligna nefroskleroza i
esencijalna mije¹ana krioimunoglobulinemija povremeno imaju oblik
brzoprogredirajuæeg bubre¾nog zatajenja. Idiopatski brzoprogredirajuæi
glomerulonefritis, prototip bolesti koja proizvodi brzoprogredirajuæe
bubre¾no zatajenje, ponekad uzrokuje akutno bubre¾no zatajenje.
Kronièno bubre¾no zatajenje mo¾e nastati u nekim bolestima koje
tipièno uzrokuju akutno bubre¾no zatajenje. Ipak, unatoè nekim
nestalnostima u pojavljivanju bolesti, nalaz akutnog ili brzoprogredirajuæeg bubre¾nog zatajenja,
su¾ava opseg uzroka.
AKUTNI NEFRITIS (AN) Brojne bolesti zahvaæaju glomerule, rjeðe
tubule, u akutnom ali prolaznom upalnom procesu, koji se klinièki manifestira akutnim smanjenjem GF,
brzoprogredirajuæim bubre¾nim
zatajenjem, i retencijom soli i vode. Poveæanje izvanstaniènog volumena,
ako je znaèajno, uzrokuje hipertenziju, kongestiju pluænih krvnih ¾ila te
edeme lica i periferije (pogl. 240). S obzirom da svi uzroci ovog sindroma
mogu toliko o¹tetiti glomerularnu stijenku da eritrociti i bjelanèevine
plazme prelaze u mokraæni prostor i pojave se u mokraæi, obilna ili
mikroskopska hematurija, eritrocitni cilindri i proteinurija dovoljni su
za dijagnozu akutnog nefritisa; ako ih nema, to navodi na druge
dijagnoze. Akutni nefritis je prolazni upalni proces i zato se njegove
klinièke i laboratorijske manifestacije pojavljuju i nestaju tijekom
nekoliko dana do nekoliko tjedana. Mnoge bolesti koje uzrokuju akutni
nefritis, uzrokuju takoðer i akutno ili brzoprogredirajuæe bubre¾no
zatajenje (vidi tabl. 233-2).
Za dijagnozu je koristan podatak da mnoge bolesti uzrokuju i akutni
nefritis i akutno ili brzoprogredirajuæe bubre¾no zatajenje, da neke
uzrokuju samo akutni nefritis, a da neke uzrokuju akutno ili kronièno
bubre¾no zatajenje bez akutnog nefritisa. Samo je za dvije bolesti,
poststreptokokni glomerulonefritis i nestreptokokni postinfekcijski
glomerulonefritis, tipièno da uzrokuju iskljuèivo akutni nefritis, i samo
tri od bolesti koje tipièno uzrokuju akutno bubre¾no zatajenjeàto su
idiopatski brzoprogredirajuæi glomerulonefritis, Goodpastureov sindrom
i non-Goodpastureova bolest protiv-glomerularne bazalne membrane
(anti-GBM)àtakoðer uzrokuju akutni nefritis (vidi tabl. 233-2). S druge
strane, veæina bolesti koje uzrokuju akutni nefritis takoðer uzrokuju
brzoprogredirajuæe bubre¾no zatajenje.
Akutni glomerulonefritis koji prati infekciju skupinom A
streptokoka, prototip je bolesti koja uzrokuje iskljuèivo akutni nefritis
(pogl. 240). imunokompleksi se odla¾u u subepitelno podruèje
glomerularne kapilarne stijenke, izmeðu bazalne membrane i visceralnih
epitelnih stanica, tako da odvajaju membranu od mokraænog prostora i
izazivaju intenzivan, ali prolazan upalni proces. GF pada, ali se u veæine
bolesnika vraæa na normalu za nekoliko tjedana ili nekoliko mjeseci.
Takoðer se vjeruje da odlaganje imunih kompleksa uzrokuje akutni
nefritis koji prati ostale bakterijske i virusne infekcije i lupus nefritis,
membranoproliferacijski glomerulonefritis, Henoch-Schšnleinovu
purpuru i Bergerovu bolest, tj. IgA nefropatiju. Èinjenica da je za
posljednje èetiri bolesti tipièno pojavljivanje kroniènog bubre¾nog
zatajenja, nefrotskog sindroma i asimptomatskih mokraænih abnormalnosti, pokazuje koliko su slabo
povezane patogeneza i krajnje
klinièke manifestacije.
Biopsija bubrega obièno je potrebna za procjenu bolesnika s akutnim
nefritisom, bez obzira je li takoðer prisutno akutno i brzoprogredirajuæe
bubre¾no zatajenje. Uobièajena histolo¹ka slika je proliferacijski
glomerulonefritis, èesto s ekstrakapilarnim pojavama, ali prognoza i
lijeèenje jako ovise o preciznom histolo¹kom i ultrastrukturnom nalazu,
kao i o tipovima imunih kompleksa i imunoglobulina odlo¾enih u
bubre¾na tkiva.
KRONIÈNO BUBRE®NO ZATAJENJE (engl. chronic renal failure,
CRF) Kronièno bubre¾no zatajenje posljedica je progresivnog i
ireverzibilnog propadanja nefrona, bez obzira na uzrok (pogl. 237). Ova
se dijagnoza postavlja ako poznato da se GF smanjivala barem 3 do 6
mjeseci (vidi tabl. 233-1). Èesto se GF postupno smanjuje tijekom
nekoliko godina. Dokaz kroniènosti je i obostrano smanjenje velièine
bubrega koje se dokazuje rentgenogramom urotrakta, ultrazvukom,
intravenskom pijelografijom ili tomografijom. Ostali nalazi dugotrajnog
bubre¾nog zatajenja, kao ¹to su bubre¾na osteodistrofija ili simptomi
uremije, takoðer poma¾u u utvrðivanju ovog sindroma. Premda se neke
laboratorijske abnormalnosti èesto smatraju pouzdanim pokazateljima
kroniènosti bubre¾ne bolesti, kao ¹to su anemija, hiperfosfatemija ili
hipokalcijemija, one nisu specifièni (pogl. 235). Nasuprot tome, nalaz
¹irokih cilindara u mokraænom sedimentu (pogl. 44) specifièan je za
kronièno bubre¾no zatajenje; velik promjer ovih cilindara odra¾ava
kompenzacijsku dilataciju i hipertrofiju pre¾ivjelih nefrona. Proteinurija
je èest, ali nespecifièan nalaz, jednako kao i hematurija. Kronièna
opstrukcijska uropatija, policistièna i medularna cistièna bolest,
analgetska nefropatija i neaktivni krajnji stadij bilo koje kroniène
tubulointersticijske nefropatije stanja su u kojima mokraæa èesto sadr¾i
malo ili nimalo bjelanèevina, stanica ili cilindara, makar je razaranje
nefrona napredovalo do kroniènog bubre¾nog zatajenja.
Kada se ARF dogaða u prisutnosti CRF, akutna se komponenta
mora procijeniti kao da CRF nije prisutan, zato jer je akutna komponenta
potencijalno reverzibilna. U veæine je sluèajeva uzrok akutnog
pogor¹anja bubre¾ne funkcije smanjena kolièina izvanstaniène tekuæine,
ali za pogor¹anje takoðer mogu biti odogovorni opstrukcija mokraænog
sustava, nefrotoksiènost uzrokovana lijekovima ili egzacerbacija uzroène
bubre¾ne bolesti (pogl. 237).
NEFROTSKI SINDROM (NS) Prije se ova dijagnoza postavljala
ako bolesnik izluèuje vi¹e od 3,5 g bjelanèevina na 1,73 m
2
vanjske
povr¹ine za 24 sata, ako proteinurija sadr¾i uglavnom albumine, ako su
u bolesnika sni¾ene serumske albumine te ako ima edeme i
hiperlipidemiju (tabl. 233-1). Danas masivna proteinurija sama definira
taj sindrom, s obzirom da ovaj nalaz podrazumijeva te¹ku bubre¾nu
bolest bez obzira na to vodi li gubitak bjelanèevina ili ne vodi
hipoalbuminemiji poremeæaju lipida ili edemima (pogl. 44). Ako
bjelanèevine u mokraæi nisu paraproteini ¹to ih redovito izluèuju
normalni bubrezi (npr. imunoglobulinski laki lanci u multiplom
mijelomu), masivna je proteinurija uvijek znak ozljede glomerula.
Uzroci nefrotskog sindroma obièno su bolesti s minimalnim
promjenama, idiopatska membranska glomerulopatija, fokalna
glomeruloskleroza i dijabetièna glomeruloskleroza (pogl. 240 i 241).
Zbog toga ¹to ove bolesti tipièno uzrokuju manju upalu nego one koje
uzrokuju akutni nefritis, mokraæa sadr¾i manje staniènih elemenata i
rijetko su akutne promjene u GF i volumenu mokraæe. Hematurija mo¾e
postojati u nekim oblicima nefrotskog sindroma, posebno u kroniènom
membranoproliferacijskom glomerulonefritisu (pogl. 240). Prisutnost
staniènih ili granularnih cilindara govorila bi za lupus nefritis (pogl. 241)
ili akutni nefritis udru¾en s masivnom proteinurijom, kao ¹to su
esencijalna mije¹ana krioimunoglobulinemija, akutni bakterijski
endokarditis, visceralna sepsa i Henoch-Schšnleinova purpura (vidi tabl.
233-2).
ASIMPTOMATSKE ABNORMALNOSTI MOKRA∆E (engl.
asymptomatic urinary abnormalities, AUA) Kao ¹to se vidi na tablici
233-2, u mokraæi bolesnika bez naznaka za druge nefrolo¹ke sindrome,
mogu se naæi blaga mikroskopska hematurija, piurija i cilindri, ili manje
od 3,5 g bjelanèevina na 1,73 m
2 tjelesne povr¹ine u 24 sata. Metodom
iskljuèivanja, ovi se bolesnici svrstavaju u sindrom asimptomatskih
abnormalnosti mokraæe. Najèe¹æe abnormalnosti u ovom sindromu jesu
izolirana hematurija ili proteinurija ili neobja¹njiva piurija.
Izolirana hematurija, bez proteinurije ili cilindara, mo¾e biti jedini
signal za prisutnost neoplazme, kamenca ili infekcije (npr. tuberkuloze)
u bilo kojem dijelu mokraænog sustava (pogl. 44, 239, 245 i 247). Izolirana
hematurija mo¾e poteæi i od bubre¾ne papile u analgetskoj nefropatiji
ili nefropatiji srpastih stanica (pogl. 242 i 243). Neprestana izolirana
hematurija, da bi se identificiralo mjesto krvarenja, èesto zahtijeva
intravensku pijelografiju, cistoskopiju i, povremeno, angiografiju
bubrega. Nefronska hematurija, u kojoj cilindri sadr¾e eritrocite ili
hemoglobinski pigment, pokazuje o¹teæenje nefrona (pogl. 44). To se
zbiva bez proteinurije, uglavnom u benignoj rekurentnoj hematuriji i
Bergerovoj bolesti (pogl. 240). Nefronska hematurija i proteinurija
zbivaju se istodobno u raznim bubre¾nim bolestima koje mogu zavr¹iti
s kroniènim bubre¾nim zatajenjem (pogl. 237). Opæenito, udru¾enost
nefronske hematurije i proteinurije daje lo¹iju prognozu nego
pojedinaèno svaka od njih.
Izolirana proteinurija, bez eritrocita ili ostalih elemenata formiranih
u mokraænom sedimentu, karakteristika je mnogih bubre¾nih bolesti s
malo ili nimalo upalnih reakcija u glomerulima (npr. ¹eæerna bolest,
amiloidoza). Proteinurija manja od one nefrotske èest je nalaz u blagim
oblicima svih bolesti koje mogu uzrokovati jasan nefrotski sindrom (pogl.
240 i 241). ÒTubularnaÓ proteinurija (pogl. 44) po pravilu se nalazi u
cistinozi, u otrovanju kadmijem, olovom i ¾ivom te u osobitoj Balkanskoj
nefropatiji smje¹tenoj na malom podruèju uzdu¾ rijeke Dunava (pogl.
242).
Piurija (leukociturija) takoðer mo¾e biti jedina abnormalnost
mokraæe,a prije æe biti posljedica infekcije ili upale donjeg mokraænog
sustava prije nego parenhimske bubre¾ne bolesti. Unatoè tome, znatna
se piurija mo¾e javiti u bilo kojoj upalnoj bubre¾noj bolesti, posebno u
tubulointersticijskom nefritisu, lupus nefritisu, pijelonefritisu i odbacivanju transplantiranog bubrega, ali je
obièno udru¾ena s blagom proteinurijom ili hematurijom. Nalaz leukocitnih cilindara (pogl. 44) upozorava
na bubreg kao mjesto upalne reakcije.
Piurija udru¾ena sa sterilnom mokraæom na rutinskoj bakteriolo¹koj
kulturi poseban je problem. Uzroci Òsterilne piurijeÓ mogu biti (1.)
nedavna bakterijska mokraæna infekcija lijeèena antibioticima, (2.)
glukokortikoidno lijeèenje, (3.) akutna febrilna epizoda, (4.) davanje
ciklofosfamida, (5.) trudnoæa, (6.) reakcija odbacivanja bubrega, (7.)
trauma genitourinarnog sustava te (8.) prostatitis i cistouretritis.
Leukociti iz vaginalnih izluèevina mogu oneèistiti mokraæu. Prema tome,
da bi se dokazao mokraæni izvor, treba skupiti srednji mlaz èisto
uhvaæenog uzorka mokraæe. Piurija udru¾ena s proteinurijom,
nefronskom hematurijom (pogl. 44) ili cilindrima obièno oznaèava
upalnu bolest bubre¾nih glomerula, tubula, intersticija ili mikrocirkulacije, pa se zato procjena ne treba
usredotoèiti na piuriju nego na
prirodu bubre¾ne bolesti.
Perzistirajuæa sterilna piurija koja se ne mo¾e pripisati nijednom od
prije spomenutih uzroka, ima usku diferencijalnu dijagnozu. Moraju se
tra¾iti neuobièajene infekcije kao ¹to su tuberkuloza, gljivice, atipièni
mikobakterij, Haemophilus influenzae, anaerobna bakterija, izbirljiva
bakterija koja raste samo na obogaæenom mediju i L oblici. Intravenska
pijelografija mo¾e biti potrebita za otkrivanje uzroka kao ¹to su kamenci
mokraænog sustava, nekroza papile i bubre¾na infiltracija limfomom ili
mijelomskim stanicama. Na takvu se infiltraciju obièno sumnja zbog
drugih podataka o mijelomu ili limfomu, jer oba entiteta rijetko
zahvaæaju samo bubreg. Ako su svi testovi negativni, cistoskopija mo¾e
otkriti cistitis ili upalu trigonuma.
INFEKCIJE MOKRA∆NOG SUSTAVA (engl. urinary tract
infection, UTI) Ovaj se sindrom dokazuje prikazivanjem patogenih
organizama u mokraæi, bilo bakterija, bacila tuberkuloze ili gljivica (pogl.
90). Pri skupljanju mokraæe za kulturu treba izbjegavati njezino
kontaminiranje s vanjskih povr¹ina. ®ene trebaju mokriti u posudu sa
¹irokim otvorom, a prije toga oèistiti vulvu vla¾nom sterilnom gazom.
U mu¹karaca obièno zadovoljava skupljen srednji mlaz. Broj bakterijskih
kolonija od 10
5
organizama ili vi¹e u mililitru mokraæi uglavnom znaèi
kolonizaciju mokraænog sustava i infekciju. Vi¹e od 10
2
kolonija u
mililitru mokraæe dovoljna je indicija za infekciju u simptomatskih
bolesnika (tabl. 233-1) ako je mokraæa uzeta suprapubiènom aspiracijom
ili mokraænim kateterom (pogl. 242). U mokraænom sustavu koji je
anatomski normalan, obièno je patogeni agens Escherichia coli. Nakon
du¾eg antibiotskog lijeèenja perzistentne infekcije, posebno kada je
ispu¹tanje mokraæe ote¾ano ili su prisutni kamenci, prevladavaju
Klebsiella, Enterobacter i Proteus vrste.
Kao ¹to je obja¹njeno u poglavlju 90., pozitivna kultura mokraæe ne
mora znaèiti da u organizmu postoji upala ili o¹teæenje tkiva. U nekih
bolesnika tkivni uèinci mogu biti neznatni, u drugih mogu postojati
o¹teæenja, makar nema simptoma ni abnormalnosti mokraæe u vrijeme
procjene. Kada je bakteriurija udru¾ena s upalom ili tkivnim o¹teæenjima,
klinièke manifestacije obièno ovise o mjestu koje je zahvaæeno. Redoviti
znakovi upale mokraænog mjehura i uretre jesu disurija, uèestalost i
hitna potreba mokrenja, te suprapubièka napetost (pogl. 44 i tabl. 233-1). Prostatitis takoðer uzrokuje
uèestalost, disuriju i hitnu potrebu
mokrenja. Prilikom rektalnog pregleda prostata mo¾e biti oteèena i
napeta. Na pravu bubre¾nu parenhimnu infekciju, tj. pijelonefritis,
upuæuju slabinska bol, tresavica, temperatura, muènina i povraæanje,
hipotenzija zbog sepse i leukocitni cilindri, premda izostanak tih
simptoma ne iskljuèuje pijelonefritis.
BUBRE®NI TUBULARNI DEFEKTI (engl. renal tubule defects,
RTD) Ovaj sindrom obuhvaæa velik broj steèenih i nasljednih
poremeæaja, od kojih svi vi¹e zahvaæaju tubule nego glomerule. Nasljedni
anatomski defekti, ukljuèujuæi policistiènu bubre¾nu bolest, medularnu
cistiènu bolest i medularni spu¾vasti bubreg, redovito se otkrivaju
intravenskom pijelografijom, koja se obièno radi zbog hematurije,
bakteriurije, bolova u slabinama ili neobja¹njive azotemije (pogl. 244).
Defekti tubularne transportne funkcije, s druge strane, ne naginju
povezanosti s prominentnim bubre¾nim anatomskim defektima i javljaju
se ili kao nasljedne osobine (pogl. 244) ili tijekom steèene bubre¾ne
bolesti (pogl. 242). Opæenito, ove funkcijske mane o¹teæuju izluèivanje
i/ili reapsorpciju elektrolita i organskih otopina ili smanjuju sposobnost
koncentracije i dilucije mokraæe (vidi tabl. 233-1). Tipiène su
manifestacije takvih funkcijskih defekta poliurija i nikturija (pogl. 44),
metabolièku acidozu (pogl. 46) i razlièiti poremeæaji ravnote¾e tekuæine
i elektrolita (pogl. 45). Ovakve se mane mogu definirati izravnim
fiziolo¹kim mjerenjima; njihovo razluèivanje tra¾i dobro razumijevanje
fiziologije normalnog bubrega.
HIPERTENZIJA (H) Hipertenzijom se smatra ako prosjek niza
pouzdanih mjerenja krvnog tlaka prelazi 140 mmHg u sistoli ili 90 mmHg
u dijastoli (vidi tabl. 233-1). O patogenetskom mehanizmu, klinièkim i
laboratorijskim manifestacijama i terapijskom pristupu raspravlja se u
detalje na drugom mjestu (pogl. 34 i 209). Nadalje, brojne su bubre¾ne
komplikacije hipertenzije navedene u poglavlju 243, kao ¹to je npr. entitet
stenoze bubre¾ne arterije, rijedak ali potencijalno izljeèiv uzrok
hipertenzije.
NEFROLITIJAZA (N) Ovaj se sindrom sigurno prepoznaje kada je
kamenac pro¹ao, kada je prikazan x-zrakama ili uklonjen kirur¹ki ili
cistoskopski (vidi tabl. 233-1 i pogl. 245). Manje sigurni, ali uvjerljivi
znakovi nefrolitijaze bubre¾na kolika, bolna hematurija ili neobja¹njiva
piurija, disurija i uèestalo mokrenje (pogl. 44). Simptomatologija
bubre¾ne kolike varira, ali obièno poèinje iznenada u jednoj slabini, ¹iri
se dolje prema preponi i izrazito je bolna.
Veæina se bubre¾nih kamenaca sastoji od kalcija, mokraæne kiseline,
cistina ili struvita (magnezijevog amonijskog fosfata). Svi su
radioneprozirni, osim kamenaca mokraæne kiseline, i prema tome vidljiv
rutinskom abdominalnom radiografijom. Kamenci mokraæne kiseline
pojavljuju se kao radiolucentni defekti punjenja i mogu se zamijeniti s
tumorom ili krvnim ugru¹kom.
OPSTRUKCIJA MOKRA∆NOG SUSTAVA (engl. urinary tract
obstruction, UTO) Za utvrðivanje razlièitih strukturnih i funkcijskih
uzroka opstrukcije mokraænog sustava obièno je nu¾an radiolo¹ki ili
kirur¹ki prikaz. Brojne su opstrukcijske manifestacije koje potièu na
tra¾enje njihova uzroka (vidi tabl. 233-1); o njima se raspravlja u pogl.
246. Anurija u odraslog gotovo uvijek nastaje zbog opstrukcije odvoda
iz mokraænog mjehura. Manje je èest uzrok blokada gornje drena¾e
mokraæe iz oba bubrega ili iz solitarno funkcionirajuæeg bubrega zbog
kojeg bi potpuno ili gotovo potpuno prestao tijek mokraæe. Veliki
mokraæni mjehur i nakon mokrenja znak je izlazne opstrukcije, obièno
radi strikture uretre, tumora, kamenca, neurogenih uzroka ili hipertrofije
prostate. Nikturija, uèestalo mokrenje, inkontinencija i usporavanje ili
isprekidanost mokrenja takoðer su znakovi koji upuæuju na opstrukciju
istjecanja (pogl. 44). Opstrukcija gornjeg sustava èesto daje malo
simptoma. Kada je nepotpuna ili jednostrana, volumen mokraæe mo¾e
biti normalan ili èak poveæan zbog gubitka koncentracijske sposobnosti
bubrega. Staza mokraæe uzrokovana opstrukcijom sklona je povratnim
infekcijama mokraænog sustava, a kronièna opstrukcija progresivnom
gubitku bubre¾ne funkcije (tabl. 233-2).
LITERATURA
COE FL, BUSHINSKY DA: Clinical and laboratory assessment of patients with
renal and urinary tract disease, in Clinical Nephrology, BM Brenner, F Coe, FC
Rector Jr (eds). Philadelphia, Saunders, 1987, p 1
LEVELY AS i sur.: Laboratory assessment of renal disease: Clearance, urinalysis
and renal biopsy, in The Kidney, BM Brenner, FC Rector Jr (eds). Philadelphia,
Saunders, 1991, p 919
ROSENBERG ME, HOSTETTER TH: Proteinuria, in The Kidney, DW Seldin, G
Giebisch (ur.). New York, Raven, 1992, p 3039
1099
234. UTJECAJ STANIÈNE I
MOLEKULARNE BIOLOGIJE NA
NEFROLOGIJU
KARL L. SKORECKI / DANIEL G. BICHET / BARRY M. BRENNER
Dragan LjutiÊ, Zvonko Rumboldt
Kao i ostale grane medicine, nefrologija se mijenja napretkom
molekularne staniène biologije i primjenom tehnologije rekombiniranja
DNK. Molekularne strategije kloniranja nude klinièarima i istra¾ivaèima
koji istra¾uju eritropoetin, atrijski natriuretski peptid i endotelin¾moæne
proizvode gena na dostupnost kojih se, a u sluèaju endotelina ni na
postojanje nije promi¹ljalalo desetljeæe ranije. Do¹lo je takoðer i do
napretka u kloniranju i sekvencioniranju DNK-konstrukcija koje
kodiraju razlièite transportne bjelanèevine; u otkrivanju meðudjelovanja
drugih glasnika, G-proteina i unutarstaniènih promjena kalcija; u
povezivanju abnormalnosti genotipa s fenotipom, kao na primjeru
autosomno dominantne bolesti bubrega i razlièitih s onkogenom
udru¾enih bubre¾nih neoplazmi. Napredovalo se i u razumijevanju
regulacijskih mehanizama koji upravljaju imunosnim odgovorom. Ovo
æe poglavlje dotaknuti neke od ovih problema te ilustrirati moguænosti
napredovanja u nefrologiji uz spomenute tehnologije.
MOLEKULARNE ODREDBENICE NEFRONSKOG RAZVOJA
I FUNKCIJE Normalna bubre¾na funkcija ovisi o aksijalnoj organizaciji
pojedinaènih odsjeèaka nefrona. Filtrat se preko glomerula preraðuje
kroz 20 funkcijskih tubularnih odsjeèaka od kojih svaki sadr¾i razlièite
stanice i obavlja razlièitu funkciju. Kljuèni procesi u razvoju i odr¾avanju
sukladnih funkcija nefronskih odsjeèaka ukljuèuju: (1.) ekspresiju
fenotipa polarizirane epitelne stanice, (2.) epitelnu staniènu migraciju i
grananje, (3.) pravilnu segregaciju specijaliziranih tipova stanica koje
sadr¾i svaki segment nefrona i (4.) umetanje u proksimalnom nefronu
visokospecijaliziranih mikrocirkulacijskih elemenata (glomerularno
kapilarno klupko) sposobnih za stvaranje voluminoznog pribli¾no
idealnog filtrata bez proteina. Mnogi su poremeæaji funkcije bubrega
sad obja¹njeni pojmom disrupcije ovih procesa na molekularnoj razini
tijekom razvoja bubrega ili pak kao odgovor na leziju nefrona.
Molekularne odrednice fenotipa polariziranih epitelnih
stanica i epitelna morfogeneza Vektorski prijenos otopine obilje¾je
je svih tubularnih odsjeèaka i odra¾ava staniènu polarnost, znakovito
obilje¾je epitelnih stanica. Polarizirana epitelna stanica karakterizirana
je raspodjelom bjelanèevina plazmatske membrane u razlièite, apikalne
i bazolateralne domene i polarnom raspodjelom citoplazmatskih
organela i strukturnih bjelanèevina koje obuhvaæaju stanièni
citoskeleton. Opæenito, apikalne membranske bjelanèevine imaju u
funkciji regulacije prijenosa otopina i vode prema lumenu, pa zatim iz
lumena tubula, dok bazolateralne membranske bjelanèevine olak¹avaju
meðustanièni kontakt i adheziju te sudjeluju u stvaranju ionskih
gradijenata, u primanju i preno¹enju signala (sl. 234-1).
U bubregu koji se razvija kljuèno je mjesto u diferencijaciji
pretkursorske stanice metanefroza u epitelnu lozu sposobnu obavljati
ekspresiju fenotipa polariziranog epitela indukcija kao rezultat staniènog
kontakta s ureterskim pupoljkom. Ovaj je proces analogan indukciji
mezoderma ektodermom i endodermom u Xenopusu. Fibroblastni
èimbenik rasta, èlanovi wnt genske obitelji, i aktivini (roðaci TGF-º)
vjerojatni su kandidati u procesu indukcije. Jednom inducirana,
ekspresija polariziranog staniènog fenotipa ovisi ili o meðustaniènom
kontaktu ili o kontaktu stanica s podslojem (npr. tubularnom bazalnom
membranom). Molekule staniène povr¹ine koje su nastale u razvoju
polarnog epitelnog fenotipa i koje prenose ovakav kontakt ukljuèuju o
kalciju ovisnu staniènu adhezijsku molekulu E-kadherin (meðustanièni
kontakt) i protein matriksa laminin (kontakt izmeðu stanice i podsloja).
Meðustanièni kontakt predstavlja stvaranje visokorazvijenih spojnih
kompleksa koji vezuju citoskeletone susjednih stanica radi ubrzanja
meðustaniènih komunikacija. Dio staniène membrane izlo¾en u lumen,
za razliku od dijela membrane koji je u meðustaniènom i staniènopodslojnom kontaktu, pokazuje posebne
karakteristike glede lipidnog
sastava. Taj je dio u usporedbi s bazolateralnom membranom, bogat u
glikosfingolipidima i osiroma¹en fosfatidilkolinom te slu¾i kao mjesto
za inserciju specijaliziranih apikalnih transportnih proteina. Postizanje
takva ustrojstva funkcija je kako epitelnog fenotipa tako i sortiranja
signala prema ciljnim proteinima unutar stanice. Stvaranje èvrstog spoja
razdvaja proteine apikalne od bazolateralne membrane i slu¾i kao ograda
difuziji fosfolipida lateralno, s vanjskog lista apikalne membrane.
Druga je znaèajka polariziranog epitelnog fenotipa da se nijedan
transportni protein ne nalazi i u apikalnoj i u bazolateralnoj membrani
u isto vrijeme unutar iste stanice. Zaista, to je posljedica usklaðene
ekspresije i funkcije proteina u bazolateralnoj membrani (npr. Na
+, K
+
-ATP-aza) s proteinima na apikalnoj membrani (npr. Na+
kanali i Na
+
-H+
izmjenjivaèi proksimalnog tubula). To dopu¹ta postojanje vektorskog
transepitelnog transporta (npr. reapsorpcija natrija i vode). Steèeni
gubitak epitelne polarnosti postoji u najmanje dvjema bubre¾nim
bolestima: u akutnoj tubularnoj nekrozi (ATN) i autosomnoj
dominantnoj policistiènoj bolesti bubrega. Poremeæaji u reapsorpciji
tekuæine i otopljenih tvari u ovim bolestima najsvjetlije ocrtavaju va¾nost
polariziranog epitelnog fenotipa za funkciju nefrona.
Otkrivene su neke molekule mezenhimnog podrijetla, vjerojatno
odgovorne za staniènu migraciju, tubulogenezu i ostale komponente
epitelne morfogeneze potrebne za organizaciju nefrona. Tri su takva
èimbenika: hepatocitni Ëimbenik rasta (i njegov receptor met onkogen),
Ëimbenik rasta æivca i epimorfin. Neoèitovanje ekspresije ili funkcije
ovih èimbenika prekida epitelinu morfogenezu. Vjeruje se da ekspresija
ovih ili sliènih èimbenika doprinosi redovnom popravku do kojeg dolazi
nakon akutne lezije tubularne stanice.
Molekularne odrednice specijaliziranih funkcija nefronskih
odsjeËaka Segmentacija nefrona ovisi o utvrðivanju crta razgranièenja
za ekspresiju gena koji definiraju zadani stanièni fenotip. Ovaj uobièajeni
segmentni uzorak genske ekspresije podsjeæa na ekspresiju homeoboksnih
gena koji odreðuju tjelesnu segmentaciju Drosophila i drugih vrsta.
Zaista, analog homeoboksnih gena (ukljuèujuæi pax-2 èlana parne-boks
porodice gena) mo¾e igrati uzroènu ulogu u razvoju bubrega sisavca.
Specijalizacija nefronskih odsjeèaka u potpuno razvijenom bubregu
funkcijski je dobro okarakterizirana te su uèinjeni napori u izoliranju i
identificiranju gena za kodiranje bjelanèevina koje poslu¾uju ove
specijalizirane funkcije. Ekspresijsko kloniranje bilo je moæno oruðe pri
identifikaciji nekoliko ovih gena i karakterizaciji njihova proteinskog
proizvoda. Ove tehnike ukljuèuju uvoðenje (npr. mikroinjiciranje)
frakcionirana glasnika RNK (mRNK) u ekspresijski sustav (npr.
Xenopus oocit) te pretra¾ivanje sustava testa za pojavu nove potrebne
funkcije (npr. prijenos glukoze ovisan o natriju). Ovaj je pristup
omoguæio izolaciju vi¹e gena na osnovi zadanoga specijaliziranog
funkcijskog djelovanja prije nego je identificiran protein koji slu¾i
odreðenoj funkciji.
Drugi pristup kloniranju specifiènih gena va¾an za funkciju nefrona
koristi homologne uzorke konzerviranih nizova (konsenzus motivi)
molekula koje dijele jednake funkcije ili interakcije te su prema tome
dio velike genske porodice. Ovim su pristupom klonirani geni koji
kodiraju novi receptor-tirozinsku kinazu, kao ¹to su èlanovi receptorske
obitelji fibroblastnog èimbenika rasta, koji je vjerojatno va¾an pri
tubulogenezi. Na ovaj su naèin, takoðer, klonirani geni koji kodiraju
nekoliko receptora djelovanje kojih je u sprezi s G-proteinom, a klonirani
su i novi èlanovi obitelji G-proteina.
Kao rezultat ovih i drugih znanstvenih pristupa funkcijska
diferencijacija razlièitih bubre¾nih stanica mo¾e biti definirana
ekspresijom identificirajuæih ili kandidirajuæih gena koji daju
molekularnu osnovu specijalizacije nefronskog odsjeèka. Tablica 234-1
nudi brojne primjere u kojih je izolacija cDNK donijela uvid u fiziologiju
ili patobiologiju pojedinih nefronskih odsjeèaka.
GLOMERUL Mikropunkcije in vivo i studije staniène fiziologije
kulture stanica glomerularnog podrijetla (endotelne, epitelne,
mezangijske) sugeriraju regulaciju glomerularne hemodinamike koja
se zbiva trenutno, cirkulirajuæim i lokalno proizvedenim vazoaktivnim
hormonima i èimbenicima rasta. Time se isto tako kontrolira stanièni
rast i izraðivanje matriksa u du¾em vremenskom razdoblju. Promjene u
ovom sustavu postoje i u akutnim i u kroniènim oblicima glomerularne
lezije. Kao primjer: identificirana je osnova za autokrilnu petlju podrijetla
mezangijske stanice u kojoj trombocitni èimbenik rasta (Òplateletderived growth factorÒ, PDGF) dolazi u
dodir sa svojim receptorom
tijekom normalne glomerulogeneze. Reaktivacija ove autokrine petlje
u glomerularnoj leziji proizvedenoj u eksperimentu dovodi do
proliferacije mezangijskih stanica i glomerularne vazokonstrikcije.
Zaista, infuzija blokirajuæih antitijela za PDGF u ¾ivotinjskom modelu
mezangijskog proliferacijskog glomerulonefritisa inhibira mezangijsku
proliferaciju stanica i potencijalno sugerira terapiju glomerulonefritisa.
Slièno identifikacija pomoæu ekpresijskog kloniraniranja cDNK-klona
¹to kodira ¾ilni tip vazopresinskih (V1), angiotenzinskih II (AT1) i
tromboksanskih A2-receptora pro¹iruje moguænosti za razja¹njavanje
uloge ovih vazoaktivnih medijatora u bolestima glomerula. U sluèaju
angiotenzina II posebno su va¾ne molekularne probe (npr. DNKkodirajuæi renin, konvertaza
angiotenzina i receptor angiotenzina II)
koje se koriste da bi se potvrdilo postojanje samosadr¾avajuæeg
unutarbubre¾nog reninsko-angiotenzinskog sustava sposobnog za
moduliranje glomerularne hemodinamike. Nakon identifikacije
molekule endotelina i njegova receptora zbogilo je odreðivanje njihove
234. UTJECAJ STANIÈNE I MOLEKULARNE BIOLOGIJE NA NEFROLOGIJU
1100 DIO 9 POREME∆AJI BUBREGA I MOKRA∆NOG SUSTAVA
funkcije. Otkriveno je da interakcija ovog peptida endotelnog podrijetla
i njegovog mezangijskog staniènog receptora dovodi do vazokonstrikcije
glomerula i proliferacije stanica glomerula u fiziolo¹kim i bolesnim
stanjima. Primjer posljednjeg sluèaja ukljuèuje doprinos poveæanog
izluèivanja endotelina akutnoj nefrotoksiènosti pri primjeni ciklosporina.
Signali se od spomenutih vazokonstrikcijskih receptora i receptora
koji promoviraju rast (endotelin, angiotenzin II i V1 vazopresin) prenose
putem nekoliko unutarstaniènih proteina kojih su cDNK ili geni
eksperimentalno klonirani. Ovo ukljuèuje Gq èlan G-proteinske obitelji,
fosfolipazu-C º, izoenzime proteinske kinaze C i receptor inozitolnog
trifosfata. Zajednièko djelovanje ovih signalnih proteina prenose
kalcijem i proteinskom kinazom posredovani odgovori ¹to zavr¹ava u
glomerularnom odgovoru na ove hormone. Premda se glomerul obièno
ne analizira s obzirom transport iona ili osobina kanala, membranska
depolarizacija i ulazak kalcija u stanice kontrolira glomerularnu
hemodinamiku putem kontraktilnih mezangijskih stanica glomerularne
mikrocirkulacije.
Tri su vazodilatacijska sustava identificirana u glomerularnoj
mikrocirkulaciji. Prvi ukljuèuje identifikaciju cDNK koje kodiraju
fosfolipazu A2 i ciklooksigenazne proteine ukljuèene u proizvodnju
vazodilatacijskih eikosanoida i njihovih receptora. Drugo je identifikacija
cDNK-klonova koji kodiraju komponente puta za sintezu du¹iènog
oksida iz njegova prekursora L-arginina u glomerularnim endotelnim
stanicama. Treæe je razluèivanje potklasa receptora atrijske natriuretne
peptide (ANP) i enzima za degradaciju ANP-a, koji nude molekularnu
osnovu za razumijevanje heterogenih farmakolo¹kih odgovora na
atrijske natriuretne peptide pri razlièitim stanjima retencije natrija. U
svim sluèajevima razluèivanje molekula ukljuèenih u sintezu, djelovanje
ili razgradnju vazodilatacijskih komponenti nudi osnovu za razvoj
terapijskih smjernica u lijeèenju bubre¾ne vazokonstrikcije (npr.
hipertenzija, ciklosporinska toksiènost).
Nekoliko je pristupa, ukljuèujuæi razvoj transgenskog mi¹a,
primijenjeno radi poja¹njenja osnove razlièitih oblika glomerularne
lezije. Ekspresija Thy-1, èlana imunoglobulinske genske superfamilije,
u transgeniènih mi¹eva uzrokuje proteinurijsku glomerularnu bolest
obilje¾enu proliferacijom mezangijskih stanica i gustim subendotelnim
depozitima. Patogenetska je uloga PDGF razja¹njena, kao ¹to je gore
opisano, u ¾ivotinjskom modelu ovog oblika imunolo¹ki-posredovane
lezije glomerula. Obratni pristup ukljuèuje insercijsku inaktivaciju
nativnih gena, ¹to u sluèaju opisane linije transgeniènih mi¹eva uzrokuje
nefrotski sindrom. Sad æe biti moguæe klonirati i identificirati gene
inaktivacija kojih uzrokuje bolest. Glomerularne su stanice iz
transgeniènih mi¹eva neprekidno odr¾avane kao besmrtne staniène
linije u kulturi, ¹to je ubrzalo njihovu funkcijsku i molekularnu
karakterizaciju.
Identificirano je i karakterizirano nekoliko gena koji su kandidati za
ulogu u glomerularnoj staniènoj hipertrofiji i gena odgovornih za
proizvodnju i razgradnju komponenti izvanstaniènog matriksa. Ovo
ukljuèuje gene koji kodiraju TGF-º i njegov receptor, specifièni podtip
kolagena, tkivni inhibitor metaloproteinaza i dr. U sluèaju TGF-º
receptora kloniranje je cDNK otkrilo je njegovu funkciju kao receptora
serin/treoninske kinaze. Dostupnost proba za mRNK ¹to kodiraju ove
proteine i citokine i ¹to posreduju u leziji glomerula omoguæit æe nove
pristupe u tumaèenju podataka dobivenih iz uzorka biopsije bubrega.
Napose æe hibridizacija in situ i PCR kvantitativno procesiranje uzoraka
biopsije odgovarajuæim probama dopustiti toèniju dijagnozu, pobolj¹ati
razumijevanje patogeneze i uputiti na odgovarajuæu terapiju glomeularne bolesti. PROKSIMALNI TUBUL
Fiziolo¹ke studije u izoliranim,
perfundiranim odsjeècima proksimalnog tubula identificirale su apikalne
i bazolateralne prijenosnike koji su uzrok funkcijskim obilje¾jima svakog
odsjeèka. Vjerojatno su najbolje karakterizirani apikalni, o natriju ovisan
prijenosnik glukoze te izmjenjivaè natrija i vodika. Zajedno, ovi su
prijenosnici odgovorni za veæinu transcelularnog prijenosa natrija u
gornjim dijelovima proksimalnog tubula. Prvo je klonirana cDNK koja
kodira izmjenjivaè natrija vodika, i to zbog va¾nosti ovoga proteina u
regulaciji unutarstaniènog pH u svim stanicama tijela. Formacija
dobivena iz ovog ekspresijskog kloniranja bila je aplicirana odgovarajuæem
proteinu koji posreduje transstaniènu reapsorpciju natrija i bikarbonata
u proksimalnom tubulu. Ekspresijsko je kloniranje takoðer uporabljeno
za identifikaciju cDNK koja klonira obitelj prijenosnika glukoze ovisnih
o natriju u razlièitim sustavima epitelnih stanica. Lekcije nauèene iz
kloniranja izmjenjivaèa natrija i vode te nosaèa glukoze ovisnog o natriju
omoguæile su istra¾ivaèima kloniranje cDNK za ostale, ovisne o
gradijentu, natrijske prijenosne sustave u bubre¾nom proksimalnom
tubulu (npr. razlièiti ¹eæeri, aminokiseline, fosfat, sulfat i organski
metaboliti). Vjerojatno je da æe molekularne probe koje su izvedene iz
ostalih sustava (npr. eritrocitni vodeni kanali; mi¹iæni i jetreni prijenosnici
glukoze neovisni o natriju, eritrocitna skupina 3 anionskog izmjenjivaèa)
razjasniti neke od dvosmislenosti, npr. prirodu prijenosnih sustava koji
doprinose sveukupnom transstaniènom uzimanju otopine i vode u
proksimalnom tubulu.
Identifikacija jednog od èlanova obitelji gena za rezistenciju na viπe
lijekova (Òmultidrug resistance gene familyÒ, MDR1) u apikalnoj
membrani proksimalnog tubula koristi obrnuti pristup, u kojem je
molekularno istra¾ivanje prethodilo i motiviralo fiziolo¹ke i patofiziolo¹ke
studije. 170-kDa-glikoproteinski proizvod ovih gena posreduje rezistenciju
prema razlièitim kationskim hidrofobnim citotoksiènim lijekovima u
stanicama karcinoma. To se vjerojatno zbiva mehanizmom izbacivanja
lijeka ovisnog o ATP-u. Lokalizacija ovog proteina u apikalnoj membrani
proksimalnog tubula navodi na ulogu u prijenosu prirodnog supstrata
identifikacija kojeg mo¾e baciti svjetlo na fiziolo¹ku ulogu pumpe.
Aktivnost je nosaèa u svakom odsjeèku proksimalnog tubula
regulirana ulaskom brojnih receptora u bazolateralnu membranu, kao
¹to su receptor angiotenzina II. i receptor paratireoidnog hormona.
Izolirani su cDNK-klonovi koji kodiraju oba receptora. Transmembranski
sustavi prijenosa signala (G-proteini koji reguliraju ijonske kanale
lipoksigenaznim intermedijarnim proizvodima) prisutni su i na apikalnoj
membrani.
HENLEOVA PETLJA Protustrujni mehanizam odgovoran za
stvaranje mokraæe razlièite osmolalnosti ovisi o razlièitim aksialnim
ekspresijama nosaèa tvari i propusnosti membrane za vodu, ureju i ione.
Obrazac ekspresije nosaèa i propusnosti karakterizira svaki od krakova
Henleove petlje. Nekoliko aspekata funkcioniranja Henleove petlje èeka
rasvjetljavanje. Na primjer, tanki uzlazni krak Henleove petlje ima
najveæu propusnost za klor opisanu za nefron. Fiziolo¹ke studije nisu
mogle razluèiti je li ova propusnost prvenstveno odraz puta kretanja
klora paracelularno ili transcelularno. Slièno, osnovno, ako ne i jedino
provoðenje u bazolateralnoj membrani stanica debelog uzlaznog kraka
Henleove petlje provoðenje je klora. Vjerojatno je da æe analiza
karakteristika proteina koji posreduju prijenos klorida kanalima u
ostalim sustavima ponuditi kljuè poveæanja na¹eg razumijevanja o
kretanja klora u tankom i debelom uzlaznom kraku Henleove petlje, a
i u ostalim dijelovima nefrona. Identifikacija je kloridnog kanala kao
proizvoda gena cistiène fibroze poveæala je interes za identifikaciju gena
koji kodiraju klorne kanale u nefronu. Ipak, do danas niti jedan
homologni gen cistiène fibroze nije identificiran u nefronu.
Poku¹avaju se isto tako identificirati bjelanèevine apikalnog Na-K-2Cl-suprijenosnika u debelom dijelu
uzlaznog kraka Henleove petlje.
Kloniranje gena V2-receptora vazopresina (vidi ispod) uèinit æe moguæim
definiranje regulacijske uloge vazopresina u moduliranju aktivnosti ovog
nosaèa u medularnom dijelu debelog uzlaznog kraka Henleove petlje.
Uzlazni je krak Henleove petlje isto tako glavno mjesto za proizvodnju
epidermalnog èimbenika rasta (Òepidermal growth factorÒ, EGF).
Pretkursorna molekula (pre-pro-EGF) umetnuta je kao integralan
transmembranski glikoprotein u apikalnu membranu. Zreli se EGF
odcjepljuje s luminalne strane i izluèuje u mokraæu. Izluèivanje je EGF
u mokraæu je smanjeno u akutnom zatajenju bubrega. Nadalje, infuzija
EGF ubrzava oporavak lediranih stanica u eksperimentalnom modelu
ATN-a. EGF i njegovi receptori takoðer su prisutni u vaskularnim i
glomerularnim dijelovima bubrega, u kojima, vjeruje se, reguliraju
proizvodnju eikosanoida. Zanimljivo je da protein koji se fiziolo¹ki
najobilnije izluèuje mokraæom, Tamm-Horsfallov protein, a koji se
takoðer proizvodi u uzlaznom kraku Henleove petlje, pokazuje visok
stupanj strukturne istovjetnosti s pret-pro-EGF-om. Premda je cDNA
Tamm-Horsfallova proteina klonirana, fiziolo¹ka funkcija proteina i
va¾nost njegova mokraænog izluèivanja treba istra¾iti.
DISTALNI TUBULARNI I ZBIRNI TUBULARNI ODSJEÈAK
Dio nefrona koji slijedi iza mutne pjege (macula densa) sadr¾i najmanje
5 tipova stanica (distalna prava stanica, spojna tubularna stanica, osnovna
stanica i dvije konfiguracije interkalnih stanica) i najmanje 11 odsjeèaka
(4 u distalnom tubulu i 7 u zbirnom tubulu), ¹to je definirano morfolo¹kim
i funkcijskim biljezima. U zbirnom se tubulu razgranièavaju stanice
ureterno-pupoljnog (mezonefriènog) od stanica metanefronskog
podrijetla; tim ovog razgranièenjem nefron prikazuje razgranatu
tubulogenezu.
U nekoliko su primjera izolirani geni i pripadajuæi proteini razlièite
ekspresije kojih definiraju znaèajke zadanog odsjeèka ili tipa stanice.
Ovo ukljuèuje, izmeðu ostalog, receptore za mineralokortikoide, ANP
i vazopresin. Vazopresinski je receptor, u ovom sluèaju V2-receptor,
vezan s adenilatnom ciklazom i za antidiurezni odgovor. Jedinstvena
metoda kloniranja utemeljena na ekspresiji aktivacije adenilatne ciklaze,
upotrijebljena je za identificiranje genomske DNK koja kodira V2-receptor. Kako je ekspresija V2-
receptora relativno ogranièena na
bubreg, gen koji kodira ovu molekulu kandidat je za potencijalnu
identifikaciju transkripcijskih aktivirajuæih èimbenika specifiènih za
bubreg. Osim toga, izolacija je gena V2-receptora dopustila molekularno
istra¾ivanje nasljednih poremeæaja u èuvanju vode bubrezima (vidi
ispod). V1-receptori pripojeni kalcijskom signaliziranju i proizvodnji
prostaglandina takoðer su prisutni u zbirnim tubulima, ali njihovu
funkcijsku ulogu tek treba ustanoviti.
Jedinstvene prijenosne osobine odsjeèaka zbirnih tubula odra¾avaju
ekspresiju visokospecijaliziranih kanala i/ili prijenosnih proteina,
spojenih èvrstim vezama sposobnim za podno¹enje najveæih transtubularnih gradijenata tvari i epitelnih
otpora pronaðenih uzdu¾ nefrona.
Dosta je pa¾nje usredotoèeno na kloniranje gena koji kodiraju ove
visokospecifiène transportne elemente, s velikim naglaskom na one
proteine funkcijske osobitosti kojih su najbolje definirane, npr. kanale
za vodu i ureju osjetljive na vazopresin (glavne stanice kortikalnih i
medulnih zbirnih tubula), apikalne natrijeve i kalijeve kanale (glavne
stanice kortikalnih zbirnih tubula), i H
+
-ATP-azni te izmjenjivaè klorida
i bikarbonata interkalnih stanica. Napredak je uèinjen u kanalu za voduÑ
uporabom pristupa utemeljena na istovjetnosti s eritrocitnim kanalima
za vodu. Kombiniran s ekspresijskim kloniranjem, ovaj je pristup
omoguæio identificiranje kanala za vodu neosjetljivih na vazopresin u
proksimalnom tubulu nefrona. On mo¾e omoguæiti identificiranje kanala
za vodu zbirnih tubula odgovornih za antidiuretni odgovor na vazopresin 235. POREME∆AJI FUNKCIJE
BUBREGA
BARRY M. BRENNER / STEVEN C. HEBERT
Dragan LjutiÊ, Zvonko Rumboldt
Skoro konstantni sastav unutarnjeg okoli¹a, ukljuèujuæi volumen,
tonicitet i raspodjelu prema odjeljcima tjelesnih tekuæina, osnova je
pre¾ivljenja. Svakodnevnim promjenama u kolièini i sastavu hrane i
tekuæina, odr¾avanje unutarnjeg okoli¹a zahtijeva izluèivanje ovih tvari
(i/ili njihovih metabolita) u opsegu koji odr¾ava ravnote¾u unesenoj
kolièini. Premda gubici ko¾om, pluæima i crijevima tome doprinose,
najveæa odgovornost za izluèivanje tvari i vode pada na bubrege.
Bubrezi prvenstveno odr¾avaju sastav i volumen odjeljka vanstaniène
tekuæine. Stalna izmjena vode i tvari kroz staniène membrane,
omoguæava bubrezima da neizravno doprinose i regulaciji volumena,
sastava i toniciteta unutarstaniènih tekuæina. Fiziolo¹ki mehanizmi zato
omoguæuju jedinki da izluèuje suvi¹akvode i nemetaboliziranih tvari
sadr¾anih u dijeti, kao i nehlapljive krajnje proizvode du¹iènog
metabolizma, kao ¹to su ureja i kreatinin. Nasuprot tome, kad je suoèeno
s nedostatkom vode i/ili bilo koje od drugih glavnih sastavnica tjelesnih
tekuæina, bubre¾no izluèivanje ovih supstancija mo¾e biti smanjeno, èime
pada vjerojatnost deplecije volumena ili tvari. Namjera ovog poglavlja
je dati pregled ekskrecijskih funkcija bubrega i ispitati naèin na koji su
ove funkcije pod utjecajem bolesti.
MEHANIZMI BUBRE®NE FUNKCIJE IZLUÈIVANJA
S NORMALNOM I SNI®ENOM NEFRONSKOM
MASOM
Volumen dnevno izluèene mokraæe (oko 1,5 l ili otprilike 1 ml/min)
je mali ostatak dvaju velikih, i èesto suprotnih procesa naime,
ultrafiltracije od 180 l ili vi¹e tekuæine na dan (pribli¾no 125 ml/min)
kroz glomerularne kapilare i povrata (ili reapsorpcije) vi¹e od 99% ovog
ultrafiltrata transportnim procesima u bubre¾nim tubulima. U mirovanju,
oko 20% minutnog volumena prolazi kroz bubrege, koji predstavlja
manje od 1% tjelesne te¾ine. Prema tome, po jedinici te¾ine tkiva, stopa
protoka krvi kroz bubrege je veæa od one kroz srce, mozak ili jetru.
GLOMERULARNA ULTRAFILTRACIJA Stvaranje mokraæe
poèinje sa stvaranjem neproteinskog ultrafiltrata plazme kroz zid
glomerularnih kapilara. Stopa ultrafiltracije (glomerularna filtracija, GF)
odreðena je s tri èimbenika: (1.) ravnote¾om tlaka koji djeluje kroz zid
kapilare (hidrostatski tlak glomerularne kapilare i onkotski tlak
Bowmanovog prostora koji potièu filtraciju, s onkotskim tlakom
glomerularne kapilare i hidrostatskim tlakom Bowmanovog prostora
koji ju koèe), (2.) stopom kojom plazma teèe glomerulima, i (3.)
propusno¹æu i ukupnom vanjskom povr¹inom filtrirajuæih kapilara.
Sni¾enje GF se mo¾e oèekivati kada (1.) je smanjen glomerularni
hidrostatski tlak (kao u hipotenziji), (2.) je tubularni (prema tome i u
Bowmanovom prostoru) hidrostatski tlak poveæan (opstrukcija uretera
ili vrata mjehura), (3.) onkotski tlak plazme raste (hemokoncentracija
zbog dehidracije, multiplog mijeloma ili drugih disproteinemija), (4.) su
bubre¾ni (prema tome glomerularni) protok krvi i plazme sni¾eni
(cirkulacijski kolaps, zatajenje srca) i (5.) kad je propustljivot i/ili ukupna
vanjska povr¹ina glomerulske petlje smanjena (akutni ili kronièni
glomerulonefritits).
Unatoè visokoj stopi prolaza vode kroz zid glomerularne kapilare,
svi su proteini plazme, osim najmanjih, normalno iskljuèeni od prolaza
kroz ovu prepreku. Molekule velièine inulina (mol. teæ. pribli¾no 5200)
ili manje normalno se pojavljuju u glomerularnoj mokraæi u istoj
koncentraciji kao i u plazmi, doèim se transport veæih tvari smanjuje
progresivno, pribli¾avajuæi se vrlo niskim vrijednostima pri velièini
albumina. Bazalna membrana glomerularne kapilare i rasporu sliËna
dijafragma koja vezuje susjedne no¾ièaste izdanke epitelnih stanica na
zidu glomerularne kapilare (vidi sl. 44-1) slu¾e kao glavne prepreke
filtraciji bjelanèevina. Osim toga, elektrostatski Ëimbenici takoðer
zaustavljaju filtraciju bjelanèevina plazme, posebno albumina. Molekula
albumina u fiziolo¹kim otopinama se pona¹a kao polianion i prema tome
se zaustavlja anionskim glikoproteinima u glomerularnom zidu.
Prekidanjem ovih mehanièkih i elektrostatskih zapreka, ¹to je sluèaj u
mnogim oblicima glomerularne lezije (vidi pogl. 239 do 241), velike
kolièine bjelanèevina plazme dobivaju pristup mokraæi.
BIOLO©KE POSLJEDICE TRAJNOG SMANJENJA GF
Mjerenje ukupne GF oba bubrega je osjetljivi pokazatelj njihove
sveukupne funkcije izluèivanja. Kad je bubre¾na funkcija izluèivanja
o¹teæena, bilo akutno ili kronièno, jedna ili vi¹e odredbenica GF u
zahvaæenim nefronima je neodgovarajuæe promijenjena, tako da ukupna
GF pada. Velièina smanjenja je odreðena zbrojem o¹teæenja funkcije
pojedinih glomerula. Poèetno, uèinak ovakvih o¹teæenja u GF jednognefrona (engl. single-nephron GFR,
SNGFR), bez obzira koliko malen,
je smanjenje ukupne stope izluèivanja vode i tvari u glomerularni
ultrafiltrat. Ove smanjene stope filtracije, udru¾ene s usporedno
smanjenim stopama izluèivanja, vode retenciji i nakupljanju neizluèenih
supstancija u tjelesnim tekuæinama. Daljnje smanjivanje GF poveæava
stupanj retencije ovih tvari.
Slika 235-1 ocrtava glavni odgovor na ova o¹teæenja u filtraciji. Stupanj
smanjenja ukupne GF prikazan je na apscisi, izra¾en kao postotak
normale (100%). Za razlièite tvari koje su normalno sadr¾ane u
glomerularnom filtratu, uobièajena su tri glavna tipa odgovora. Krivulja
A opisuje sudbinu spojeva kao ¹to su kreatinin i ureja, èije izluèivanje
veæinom ovisi o glomerularnoj filtraciji, tj. mokraæno izluèivanje nije
znaèajno pod utjecajem sekrecije. Prema tome, kako GF pada,
plazmatska razina kreatinina, ureje i ostalih supstancija izluèivanih
prete¾ito filtracijom progresivno raste, ali nelinijski (kao ¹to je prikazano
naslici).
Klinièki tijek kroniènog zatajenja bubrega (engl. CRF; hrv. KZB)
obièno ide krivuljom A. Veæina bolesnika s KZB iz dugog razdoblja
ÒkompenzacijeÓ bez simptoma ide prema ubrzanijoj i klinièki
simptomatskoj krajnjoj fazi. Drugim rijeèima, kronièni oblici bubre¾ne
ozljede koji vode nezadr¾ivom razaranju nefronske mase obièno vode
progresivnom, ali umjerenom povi¹enju razine kreatinina i ureje u
plazmi, mahom unutar podruèja normale, unatoè gubitku da 50%
ukupne GF. S daljnim gubitkom bubre¾ne mase i daljnjim smanjenjem
GF, ipak (èak onda kad stopa razaranja nefrona mo¾da nije ubrzana),
bubre¾ne su rezerve prekoraèene, i neprestano zadr¾avanje tvari po
krivulji A-tipa vodi poveæanju plazmatskih koncentracija (vidi sl. 235-1). Zbog toga ¹to se vjeruje da ove
zadr¾ane tvari pokazuju ÒtoksièneÓ
uèinke na sve organske sustave, manifestacije KZB sada postaju oèite.
Kao rezultat, za bolesnike sa smanjenom bubre¾nom masom, èak i mali
dodatni padovi u ukupnoj GF mogu znaèiti razliku izmeðu ÒkompenzacijeÓ i jasne uremije.
Nakupljanje tvari po krivulji A-tipa s progresivnim zatajenjem
bubrega nastavlja se sve dok se ne postigne vanjska ravnote¾a, tj., dok
unos i/ili stope proizvodnje i stope izluèivanja nisu toèno usklaðene. U
sluèaju kreatinina, na primjer, pretpostavljajuæi stalnu stopu proizvodnje,
50 postotno smanjenje GF otprilike podvostruèuje razine plazmatskog
kreatinina. Tada se filtracijsko optereæenje kreatinina (tj. GF x
plazmatska koncentracija kreatinina) vraæa prema normali, i stopa
mokraænog izluèivanja je ponovno istovjetna proizvodnji kreatinina. Na
nesreæu, kako nema mehanizma za poveæanje izluèivanja kreatinina
preko ove razine, uklanjanje natalo¾enog kreatinina nije moguæe, i
koncentracija mu u plazmi ostaje dvostruka. S progresivnim smanjenjem
GF, razina kreatinina u plazmi nastavlja rasti i zbog dodatnog gubitka
nefronske funkcije izluèivanja i zbog retencije udru¾ene s ranim
razaranjem nefrona (vidi sl. 235-1). U praksi, toliko dugo dok neto stopa
akvizicije i proizvodnje (tj. funkcija jetre i miπiÊne mase) ostaje razloæno
stalno, obrnuti razmjer izmeðu plazmatske koncentracije tvari kao πto su
kreatinin ili ureja i GF je dovoljno pouzdan i prediktivan da plazmatske
razine tih tvari sluæe kao kliniËki pokazatelji GF.
U suprotnosti prema tvarima krivulje A tipa, plazmatska razina
fosfata, urata, kalijevih (K
+) i vodikovih (H
+
) iona obièno ne raste dok
GF ne padne vrlo nisko. S progresivnim zatajenjem bubrega ovaj tip
odgovora (krivulja B u sl. 235-1) odra¾ava sudjelovanje tubularnih
transportnih mehanizama u izluèivanju. Drugim rijeèima, kako se GF
sniæava, tubuli olakπavaju izluËivanje veÊeg filtriranog dijela ovih tvari,
poveÊanjem neto sekrecije i/ili smanjivanjem neto reapsorpcije.
Plazmatska razina tvari po krivulji B, prema tome, raste manje od one
po krivulji A jer s progresivnim smanjenjem GF, stopa izluËivanja po
nefronu i frakcijska ekskrecija rastu. KonaËno, ipak, poveæana frakcija
ekskrecije ne mo¾e vi¹e nadoknaditi smanjeno filtriranje ovih tvari zbog
smanjenja GF i plazmatska razina raste (vidi sl. 235-1). Za urate, fosfate,
iK
+
, poveæana frakcijska ekskrecija slu¾i za odr¾anje normalnih razina
sve dok GF ne padne ispod jedne èetvrtine normale.
Konaèno, za odreðene tvari, kao ¹to je natrij klorid (NaCl),
koncentracije u plazmi ostaju normalne tijekom KZB unatoè stalnom
uzimanju ovih supstancija u normalnim kolièinama (krivulja C na sl.
235-1). Kompenzacija je temeljna prilagodba bubre¾nom o¹teæenju. Za
ilustraciju te prilagodbe korisno je usporediti izluèivanje Na
+
u normalne
osobe (GF 125 ml/min) s onom u uznapredovaloj bubre¾noj insuficijenciji
(GF 2 ml/min). Obim osobama je dopu¹teno da uzimaju dijetu koja
sadr¾i 7 g soli na dan (120 mmol Na
+). S normalnom serumskom
koncentracijom Na
+
od 140 mmol/l, vanjska ravnote¾a Na
+
se posti¾e
izluèivanjem pribli¾no 0,5% filtriranog optereæenja. Suprotno, da bi
235. POREME∆AJI FUNKCIJE BUBREGA
1104 DIO 9 POREME∆AJI BUBREGA I MOKRA∆NOG SUSTAVA
vanjska ravnote¾a bila odr¾ana u bolesnika s KZB, frakcijsko izluèivanje
Na+
mora porasti na 30%. Drugim rijeËima, vanjska ravnoteæa Na+
zahtijeva da ista koliËina Na
+
(120 mmol) bude izluËena u mokraÊu
svakog dana u osobe s KZB kao i u normalne osobe. Zbog drastiènog
smanjenja GF u KZB, vanjska se ravnote¾a mo¾e postiæi samo
prilagodbom reapsorptivnih procesa Na
+
u pre¾ivjelim tubulima, tako
da sve veæa frakcija filtriranog Na
+
pobjegne reapsorpciji i pojavi se u
konaènom urinu. Ukratko, stopa izluËivanja Na
+
po preæivjelom nefronu
poveÊava se obratno proporcionalno GF sastavljenoj od preæivjelih
nefrona.
MEHANIZMI TUBULARNOG PRIJENOSA S NORMALNOM I
SMANJENOM NEFRONSKOM MASOM Gubitak bubre¾ne funkcije
s napredovanjem bubre¾ne bolesti je obièno praæen promjenama
bubre¾ne morfologije i arhitekture. Unatoè ovim strukturnim
poremeæajima, glomerularne i tubularne funkcije èesto ostaju usko
povezane (tzv., glomerularnotubularna ravnoteæa) kao u normalnom
organu, sve do krajnjeg stadija KZB. Osnovno obiljeæje ove hipoteze
intaktnog nefrona da gubitkom nefronske mase, bubre¾na funkcija
primarno ovisi o radu pre¾ivjelih zdravih nefrona, dok bolesni prestaju
funkcionirati. Unatoè progresivnom razaranju nefrona, mnogi
mehanizmi koji pode¹avaju ravnote¾u otopljenih tvari i vode razlikuju
se samo kvantitativno, a ne i kvalitativno, od onih koji djeluju normalno.
Razmotrimo najva¾nije.
Tubularni prijenos natrijeva klorida i vode Veæina filtrirane
vode i Na
+
soli se reapsorbira u tubulima, ostavljajuæi male i promjenjive
kolièine, razmjerne unesenim, da doðu u konaènu mokraæu. Oko dvije
treæine glomerularnog ultrafiltrata se reapsorbira u proksimalnom tubulu
s malim promjenama u osmolalnosti ili koncentraciji Na
+
u odnosu na
nereapsorbiranu frakciju (sl. 235-2). Drugim rijeèima, reapsorpcija
tekuæine u proksimalnom tubulu je gotovo izoosmotska i vezana je za
aktivni transport Na
+
. Kako su Cl
- i HCO3
-
primarni anioni u vanstaniènoj
tekuæini, veæina se filtriranog Na
+
reapsorbira s ovim anionima. Na
poèetku proksimalnog tubula bikarbonat je glavni anion koji prati
reapsorpciju natrija. Ovaj proces se zbiva putem Na
+/H
+
zamjene u
viloznim izdancima luminalne strane stanica (Òbrush borderÒ) i ovisan
je o karboanhidrazi. Glukoza, aminokiseline i ostale organske tvari (npr.
laktati) takoðer se u velikoj mjeri reapsorbiraju u proksimalnom
zavijenom kanaliæu putem kotransportnog procesa koji ve¾e stanièni
ulazak ovih spojeva s Na
+
. Tri procesa, èini se, povezuju reapsorpciju
vode (tj. volumena) s apsorpcijom otopljenih tvari. Prvo, zbog znaèajno
visoke propusnosti ovog segmenta za vodu, vrlo male transepitelne
razlike osmolalnosti, tj. luminalni hipotonicitet od 2 do 3 mosmola,
ostvaren apsorpcijom tvari, mo¾e potaknuti apsorpciju volumena. Drugo,
zbog povlaπtene apsorpcije HCO3
- i organskih tvari na poèetku
proksimalnog tubula, koncentracija im pada uzdu¾ proksimalnog tubula,
doèim ona Cl
- raste. Volumna apsorpcija nastupa kad stopa Na
-
i Cl
difuzije prema njihovim pojedinaènim elektrokemijskim gradijentima
postane br¾a od povratne difuzije natrij-bikarbonata u lumen. Konaèno,
efektivni osmotski gradijent se mo¾e uspostaviti (unatoè prividno
jednakim osmolalitetima luminalne i peritubularne tekuæine) kad
efektivni osmolalitet Cl
- u lumenu prema¹i onaj HCO3
- u peritubularnoj
tekuæini.
Stopa reapsorpcije tekuæine iz proksimalnih tubula i peritubularnog
intersticija je osjetljiva na fizikalne Ëimbenike, tj. na hidrostatske i
koloidno-osmotske (ili onkotske) tlakove kroz zid peritubularnih
kapilara. Kako se proteini plazme u glomerularnim kapilarama
ultrafiltracijom koncentriraju, dolazi do znatnog porasta onkotskog tlaka
uzdu¾ mre¾e glomerularnih kapilara. Ovaj porast u onkotskom tlaku
prenosi se gotovo nepromijenjen preko eferentnih arteriola na
peritubularne kapilare. Te rezistentne ¾ile, meðutim, znatno sni¾avaju
hidrostatski tlak, tako da u peritubularnim kapilarama, onkotski tlak
znaèajno prema¹uje hidrostatski. Tu su Starlingove sile su prema tome
usmjerene na reapsorpciju za razliku od filtracije u glomerulu, gdje
hidrostatski tlak prema¹uje onkotski. Velièina kojom onkotski tlak
prema¹uje hidrostatski tlak u peritubularnoj kapilarnoj mre¾i oblikuje
ukupnu stopu reapsorpcije tekuæine u proksimalnom tubulu. Prema
tome, kad peritubularni onkotski tlak pada ili hidrostatski raste,
preuzimanje tekuæine ovim kapilarama je smanjeno. Tekuæina zaostaje
u intersticiju, mijenjajuæi mu hidrostatski tlak s usporavanjem izlaska
vode i otopljenih tvari iz lateralnih meðustaniènih kanala. Bez
odgovarajuæe drena¾e, tekuæina se odatle cijedi natrag u lumen, a neto
reapsorpcija tekuÊine u tom dijelu kanaliæa opada. Obratno se de¹ava
ako peritubularni onkotski tlak raste (poveæana frakcija filtracije) ili
hidrostatski tlak pada (poveæan tonus eferentne arteriole). Tada je
peritubularno kapilarno preuzimanje reapsorbata poveæano, s
poveÊanom neto reapsorpcijom tekuÊine proksimalnim tubulom.
Za razliku od proksimalnog tubula, aktivni izlazni transport NaCl iz
lumena u peritubularnu krv nije utvrðen za tanki uzlazni krak Henelove
petlje. Ipak, postoji pasivni izlazni transport soli, kao ¹to je prikazano na
slici 235-2. U slijedeæem odsjeèku nefrona, medulnom zadebljanom
uzlaznom kraku Henleove petlje, koncentracija NaCl je ni¾a od one na
poèetku tog segmenta. Ovdje se reapsorpcija Cl
- zbiva aktivnim
procesom koji ukljuèuje furosemid-osjetljiv Na
+:K
+
:2Cl
kotransportni
mehanizam u luminalnoj membrani; polovica Na+
apsorpcije se de¹ava
pasivno, preko pozitivnog naboja unutar kanaliæa. Kako je uzlazni krak
Henleove petlje nepropustan za vodu, neto reapsorpcija NaCl stvara
hipotonu tubularnu tekuæinu uz visoku koncentraciju NaCl u vanjskom
medulnom intersticiju (vidi sl. 235-2). U nekih ¾ivotinja vazopresin (AVP
ili ADH) poveæava reapsorpciju NaCl ali ne i propusnost vode u
medulnom dijelu debelog uzlaznog kraka, ¹to u ljudi nije dokazano.
Tekuæina koja napu¹ta debeli uzlazni krak Henleove petlje ima
normalno nisku koncentraciju NaCl, ¹to je uvelike neovisno o dijeti ili
hidraciji. U distalnom zavijenom kanaliÊu reapsorpcija vode je
promjenjiva, ovisi o stanju hidracije ili, specifiènije, o nazoènosti ili
izoènosti AVP u plazmi. U izoènosti AVP, ovi su i mnogo distalniji
odsjeèci nefrona nepropusni za vodu, tako da se hipotona tekuæina koja
ulazi u ovaj odsjeèak izluèuje kao diluirana mokraÊa. Stalna reapsorpcija
soli uzdu¾ distalnog zavijenog kanaliæa, koju mogu potaknuti tiazidski
diuretici, dovodi do daljnje dilucije mokraæe. U nazoènosti AVP,
propusnost krajnjih dijelova ovog odsjeèka za vodu raste, pa osmolalnost
tubularne tekuæine raste na vrijednosti sliène onima u plazmi. NaCl se
dalje reapsorbira iz tubularnog lumena, protiv stanoviti kemijskih i
elektriènih gradijenata. Reapsorpcija NaCl na ovom mjestu se poveæava
aldosteronom.
Kortikalni sabirni tubul posjeduje malu propusnost za vodu u izoènosti
AVP, koja raste u nazoènosti tog hormona. Osjetljivost ovog odsjeèka
na AVP je izgleda veæa od one distalnog zavijenog kanaliæa. Kao i distalni
kanaliæ, kortikalni je sabirni tubul sposoban za aktivnu reapsorpciju
NaCl.
Krajnji segment distalnog nefrona je visoko razgranat papilarni
sabirni kanaliÊ. Stalni elektrolitski prijenos u ovom odsjeèku rezultira u
velikim fiziolo¹kim razlikama ionske koncentracije izmeðu mokraæe i
plazme. Kao i u kortikalnim sabirnim tubulima, prijenos Na
+
je èini se
aktivan jer se reapsorpcija odvija protiv znaËajnog elektrokemijskog
gradijenta. Stopa prijenosa Na
+
u ovom odsjeèku ovisi o pristizanju Na
+
iz proksimalnijih segmenata i pod utjecajem je aldosterona. Propusnost
za vodu takoðer znaèajno raste u nazoènosti AVP.
UËinci smanjenja nefronske mase na prijenos natrijeva
klorida u preæivjelim nefronima Sa smanjenjem nefronske mase,
ostatni zdravi ili manje o¹teæeni nefroni mogu hipertrofirati, tako da se
GF poveæa. Na primjer, bolesnik s jednostranom nefrektomijom gubi
polovicu nefronske mase i GF se smanjuje za 50% u vrijeme zahvata.
Ipak, unutar nekoliko mjeseci, GF se mo¾e vratiti na 80% prijeopeSLIKA 235-1 Reprezentativni obrasci
adaptacije razlièitih tipova otopljenih
tvari u tjelesnim tekuæinama u kroniènom bubre¾nom zatajenju. (Prema N. S.
Bricker i sur., u Brenner i Rector, 4. izd.)
1105
racijske vrijednosti za dva bubrega. Zato krvni protok, GF, i transportna
funkcija pojedinih ostatnih nefrona poraste iznad normale. Ova
Òkompenzacijska hipertrofijaÓ prokazuje se velikim glomerulima i
tubulima na histolo¹kim preparatima i poveæanjem mnogih biokemijskih
procesa udru¾enih s tubularnim prijenosom (npr. Na
+,K
+
-ATP-aza).
Sliène hipertrofijske promjene zbivaju se u nefronima bubrega o¹teæenim
ostalim procesima (npr. glomerulonefritis); ipak, kako o¹teæenje
napreduje, hipertrofija pojedinih nefrona ne mo¾e nadoknaðivati gubitke
i GF pada.
Odræanje vanjske ravnoteæe NaCl zahtijeva da izluËivanje soli raste
kako se GF smanjuje. Nekoliko mehanizama doprinosi ovom
prilagodbenom poveæanju frakcijske ekskrecije. S gubitkom djelatnih
nefronskih jedinica, peritubularni kapilarni hidrostatski i onkotski tlak
se vjerojatno mijenjaju kako bi smanjili proksimalnu tubularnu
reapsorpciju NaCl i vode. Na primjer, porast peritubularnog kapilarnog
hidrostatskog tlaka, koji sni¾ava proksimalnu reapsorpciju tekuæine,
mo¾e biti posljedica hipertenzije, uobièajenog znaka bubre¾ne
insuficijencije. Slièno, peritubularni onkotski tlak vjerojatno pada s
bubre¾nom ozljedom, kako zbog smanjenja u filtracijskoj frakciji, tako
i zbog hipoalbuminemije. Aldosteron, normalno va¾an Ëimbenik
reapsorpcije Na
+
u distalnim dijelovima nefrona, vjerojatno nije presudan
za smanjenje frakcijske reapsorpcije Na
+
, jer su mu razine u plazmi rijetko
smanjene u KZB. ©tovi¹e, vanjska ravnote¾a Na
+
saèuvana je u obostrano
adrenalektomiranih uremijskih pasa odr¾avanih na fiksnim dozama
mineralokortikoida. Jo¹ jedan èimbenik koji doprinosi supresiji frakcijske
NaCl reapsorpcije u KZB mo¾e se odnositi na retenciju otopljenih tvari
kako GF pada. Osim ureje i kreatinina, nakupljaju se i organske kiseline
(ukljuèujuæi hipurate). Ove supstancije se normalno izluèuju i putem,
filtracije i putem tubularne sekrecije; posljednji proces ukljuèuje nosaèem
posredovan transportni sustav za organske kiseline u epitelu
proksimalnog tubula. Kada je GF smanjena i plazmatska razina ovih
organskih kiselina poveæana, odgovarajuæa kolièina tekuæine prati
njihovo izluèivanje u lumen proksimalnog tubula (osmozom): tako se
smanjuje neto reapsorpcija i èak potièe neto sekrecija tekuæine.
Dokazano je naime da uremijski serum potièe neto sekreciju tekuæine u
izoliranom proksimalnom tubulu kuniæa in vitro.
Vi¹e èimbenika koji reguliraju tubularni NaCl transport mo¾e
sudjelovati u poveæanju frakcijske ekskrecije soli u bubre¾noj
insuficijenciji. Atrijski natrijuretski peptid se izluèuje iz srèanih
pretklijetki kao odgovor na ¹irenje volumena plazme i atrijsku distenziju.
Ovaj hormon djeluje na natrijurezu smanjujuæi neto reapsorpciju natrija
preko komplementarnih djelovanja na aktivni Na
+ prijenos sabirnim
kanaliæem i na fizikalne èimbenike unutar susjednih vasa recta. Osim
toga, prostaglandin E umanjuje reapsorpciju NaCl iz debelog uzlaznog
kraka. Kako se èini da proizvodnja prostaglandina E po nefronu raste u
bubre¾noj insuficijenciji, lokalno mu djelovanje takoðer mo¾e doprinijeti
natrijurezi u okviru smanjene bubre¾ne mase. Konaèno, ostali inhibitori
prijenosa iona pojavljuju se u uremijskom serumu, ukljuèujuæi
inhibitor(e) Na
+,K
+
-ATPaze. Ovaj èimbenik nije potpuno karakteriziran; nije jasno da li predstavlja prilagodbu za odr¾anje
homeostaze
ili razulareno nakupljanje stanovitog toksina.
Serum i mokraæa bolesnika s uremijom sadr¾e èimbenike koji
sprjeèavaju transporta NaCl kroz ko¾u ¾abe, mjehur ¾abe krastaèe i
bubre¾ne tubule ¹takora. Nakupljanje natrijuretskih èimbenika u uremiji
ima svoju cijenu; odr¾anje vanjske ravnote¾e Na
+
 posti¾e se otklonima
u prijenosu Na
+
kroz staniène membrane, koji se èesto opa¾aju pri
uznapredovaloj bubre¾noj insuficijenciji (vidi pogl. 237).
Obvezatna, visoka stopa izluèivanja tvari po pre¾ivjelom nefronu
(takozvana osmotska diureza zbog ureje i ostalih zadr¾anih tvari) takoðer
doprinosi poveæanju frakcijske ekskrecije NaCl, ¹to se de¹ava i u
normalnih osoba nakon davanja tvari, koje se ne reapsorbiraju kao ¹to
je manitol. Konaèno, odreðeni oblici KZB budu udru¾eni s neuobièajeno
velikim gubitkom soli u mokraæi. Ove nefropatije s gubitkom soli
ukljuèuju kronièni pijelopnefritis i ostale tubulointersticijske bolesti (vidi
pogl. 242), kao i policistiène i medulne cistiène bolesti. Zajednièko im je
veæe razaranje medulnog i intersticijskog nego kortikalnog i
glomerularnog dijela bubre¾nog parenhima. Prete¾ito o¹teæenje
tubularne reapsorpcijske funkcije, bez primarnog smanjenja GF mo¾e,
prema tome, uzrokovati tendenciju gubitka soli u ovim bolestima.
Klinièki poremeæaji koji mijenjaju bubre¾ni promet NaCl u KZB
(ukljuèujuæi hipo- i hipervolemiju, hipertenziju itd.) razmatrani su u
poglavlju 237.
UËinaci smanjene mase nefrona na reapsorpciju vode u
preæivjelim nefronima S napredovanjem renalne insuficijencije, javlja
se i progresivno poveæanje u frakciji ekskrecije vode tako da vanjska
ravnote¾a vode mo¾e biti odr¾ana èak s ukupnom GF od 5 ml/min ili
manjom. Prilagoðavanje prometa vode u bolesnim bubrezima prokazuje
se mokraænim koncentracijskim defektom: zato se poliurija i nikturija
èesto vide u kroniènom zatajenju bubrega (vidi pogl. 44). Da bi se shvatili
ukljuèeni mehanizmi valja usporediti odgovore normalnih i uremijskih
osoba u odr¾avanju vanjske ravnote¾e vode. Pretpostavljajuæi da obje
osobe uzimaju istu dijetu i istu kolièinu tekuæine, ukupno izluèivanje
tvari i volumena svake treba biti takoðer identièno. Ako je obvezatno
optereÊenje otopljenim tvarima koje treba izluèiti iznosi u svakoga 600
mmol/dan (600 mosmol/dan) uz osmolalnost mokraæe od 300 mmol/kg
vode (300 mosmol/kg), za izluèivanje ukupnih tvari treba volumen
mokraæe od 2 l/dan. Ako je GF u normalnih 180 l/dan, a u uremijskih
osoba 4 l/dan, mokraæni volumen od 2 l/dan predstavlja ekskreciju ne¹to
vi¹e od 1% filtrirane vode u normalne, ali 50% u uremijske osobe. Kako
je raspon mokraænih osmolalnosti koje bolesni bubreg mo¾e postiæi [250
do 350 mmol/kg (250 do 350 mosmol/kg)] u¾i nego u normalnih [40 do
1200 mmol/kg (40 do 1200 mosmol/kg)], osoba s normalnom funkcijom
je sposobna izluèivati obvezatno dnevno optereæenje tvarima od 600
mmol (600 mosmol) urasponu od 500 ml urina do 15 l/dan; taj je raspon
u bubre¾noj insuficijenciji bitno u¾i od oko 1,7 do 2,4 l/dan.
U KZB, ogranièena sposobnost koncentracije mokraæe obièno
korelira s ostalim znacima o¹teæene bubre¾ne funkcije. Izostenurija je
prema tome gotovo pravilo kad GF pada ispod 25 ml/min. Pri ovoj i
ni¾im razinama GF mokraæna osmolalnost ne raste èak ni s farmakolo¹kim
dozama vazopresina, pokazujuÊi da je poremeæaj koncentracije povezan
i s gubitkom bolesnih nefrona i s o¹teæenjem koncentracijske sposobnosti
pre¾ivjelih nefrona. Kao ¹to je spomenuto, s padom funkcijske bubre¾ne
mase, dolazi do poveæanja u frakciji ekskrecije brojnih tvari. Zato
izluèivanje otopljenih tvari po nefronu uvjetuje je gotovo izoosmotsku
kolièinu vode i sprjeèava stvaranje hipotoniène ili hipertoniène mokraæe.
Ovom poremeæaju u koncentraciji mokraæe takoðer doprinose bole¹æu
uzrokovane abnormalnosti arhitekture bubre¾ne medule (Henleova
petlja, vasa recta), skretanja u bubre¾nom medulnom protoku krvi i
o¹teæen transport NaCl u uzlaznom kraku Henleove petlje. Konaèno,
uremija per se mo¾e oslabiti odgovor krajnjih odsjeèaka nefrona na
vazopresin.
Buduæi da pacijenti sa zatajenjem bubrega ne mogu izluèiti
koncentriranu mokraæu, oni moraju uzimati odgovarajuæe kolièine vode
radi adekvatnog izluèivanja ukupnih dnevnih optereæenja solutima.
Zabrana uzimanja vode mo¾e zato biti opasna u bolesnika s KZB. S
druge strane, o¹teæenje dilucijskog kapaciteta mo¾e u mnogih pacijenta
sprijeèiti ekskreciju veæe kolièine uzete vode. Posljedice abnormalnog
izluèivanja vode u KZB, ukljuèujuæi tenedencije k razvoju hipo- i
hipernatrijemije, razmatrane su u poglavlju 45 i 237.
Tubularni prijenos fosfata s normalnom i smanjenom
masom nefrona U fiziolo¹kim stanjima, reapsorbira se 80-90%
filtriranih fosfata, uglavnom u proksimalnom tubulu. Paratireoidni
hormon (PTH), poveæanjem izluèivanja fosfata, inhibicijom ovog
proksimalnog procesa reapsorpcije (pogl. 356), igra kljuènu ulogu u
homeostazi fosfata. Kad uzimanje fosfata dijetom poraste, obièno se
zamjeæuje prolazni porast u plazmatskoj koncentraciji fosfata, uz
smanjenje razine ioniziranog kalcija (veæinom zbog odlaganja kalcij
fosfata u kosti), ¹to potièe izluèivanje PTH. Poveæanjem frakcijskog
izluèivanja fosfata PTH uspostavlja vanjsku ravnote¾u fosfata i
normofosfatemiju. Plazmatske razine joniziranog kalcija se tada vraæaju
na normalu, uklanja se poticaj za izluèivanje PTH i fosfatni kontrolni
sustav se vraæa u stanje ravnote¾e.
S uznapredovalom bolesti bubrega i stalnim uzimanjem fosfata
dijetom, vanjska se ravnote¾a fosfata posti¾e progresivnim sni¾avanjem
frakcijske reapsorpcije fosfata. Poveæano izluèivanje PTH je va¾na
odrednica ovog fosfatnog odgovora. Daljnjim padom GF ukupna
kolièina fosfata, filtriranih putem pre¾ivjelih glomerula se smanjuje,
vodeæi prema prolaznom zadr¾avanju fosfata i, prema tome, porastu
(premda malom) koncentracije fosfata u vanstaniènoj tekuæini,
ukljuèujuæi i plazmu. Ovaj rast fosfata izaziva reciproèno, malo smanjenje
plazmatske koncentracije joniziranog kalcija i odgovarajuæi porast
izluèivanja PTH. Premda fosfaturièki odgovor pre¾ivjelih tubula na ovo
poveæanje cirkulacijskog PTH vraæa plazmatski fosfat i razinu kalcija
prema normali (barem u ÒkompenziranomÓ stanju KZB, s relativno
zaravnjenim dijelom krivulje B u sl. 235-1), biolo¹ka cijena ovog povratka
normofosfatemiji i normokalcijemiji je perzistentno poviπenje plazmatske
razine PTH. S uzastopnim sni¾enjima GF, svaki se stupanj u ovom
cjelokupnom procesu ponavlja uz sve vi¹u cijenu progresivnog poveÊanja
cirkulacijske razine PTH.
Promjene metabolizma vitamina D takoðer doprinose poveæanim
razinama PTH u zatajenju bubrega. Bubrezi su normalno glavno mjesto
metaboliËke pretvorbe vitamina D u njegove aktivne metabolite. Kao ¹to
je raspravljano u poglavlju 356, vitamin D, sintetiziran u ko¾i ili dobiven
iz hrane, prolazi poèetnu hidroksilaciju u jetri, èime nastaje 25-hidroksivitamin D [25(OH)D]. Bubreg je
mjesto druge va¾ne
hidroksilacije, stvaranja 1,25-dihidroksivitamina D [1,25(OH)2D]. Ovaj
235. POREME∆AJI FUNKCIJE BUBREGA
1106 DIO 9 POREME∆AJI BUBREGA I MOKRA∆NOG SUSTAVA
aktivni oblik vitamina D djeluje izravno na paratireoidnu ¾lijezdu
suprimirajuæi izluèivanje PTH, i uveæava usto crijevnu apsorpciju kalcija
i fosfata i potièe resorpciju ovih iona iz kosti. Osim toga, 1,25(OH)2D se
vjerojatno suprotstavlja fosfaturiènom djelovanju PTH u bubre¾nom
tubulu poveæavanjem, prije nego smanjenjem, reapsorpcije fosfata. S
uznapredovalom bole¹æu bubrega, pad bubre¾ne mase slabi hidroksilaciju
vitamina D; retencija fosfata takoðer suprimira ovu reakciju. Nisu samo
cirkulirajuæe razine 1,25(OH)2D smanjene u uremiji, nego je sni¾en i
broj receptora koji mu posreduju djelovanje unutar paratireoidnih
stanica. Ova dva uèinka posredno pojaËavaju luËenje paratireoidnog
hormona i povisuju mu cirkulacijske razine. Smanjenje razina
1,25(OH)2D suprimira apsorpciju kalcija iz probavnog sustava, doprinosi
razvoju hipokalcijemije i suvi¹ku PTH u KZB (vidi pogl. 237).
Misli se da barem dva dodatna procesa doprinose povi¹enim razinama
PTH pri zatajenju bubrega. Jedan se odnosi na ko¹tani otpor prema
kalcemièkom uèinku PTH u uremiji. Zato trebaju vi¹e razine
cirkulirajuæeg PTH za povi¹enje serumske koncentracije kalcija. Drugi
proizlazi iz podataka da smanjenje bubre¾ne mase o¹teæuju sposobnost
bubrega za razgradnju cirkulirajuæeg PTH. Èinjenica da se fosfati ravnaju
vi¹e prema krivulji B nego prema krivulji C na slici 235-1 pokazuje da su
ovi oblici prilagodbe ogranièeni; konaèno, retencija fosfata je neminovna
kad GF padne ispod nekih 25 ml/min.
Kako PTH iskazuje glavne biolo¹ke uèinke na kost i na bubre¾ne
tubule, vanjska se ravnote¾a fosfata u KZB posti¾e na raèun povi¹enih
razina PTH, koje su opet odgovorne za mnoge ko¹tane promjene renalne
osteodistrofije (tj. sekundarna hiperparatireoza; vidi sl. 237-1). Ovu
SLIKA 235-2 Transportne funkcije razlièitih anatomskih segmenata nefrona sisavaca. Reapsorpcija
tekuæine u proksimalnim tubulima je izoosmotska i raèuna se
da se tu reapsorbira oko dvije treæine filtriranog NA
+ i H2O. Glavnina filtriranog HCO3
-, aminokiselina, glukoze i fosfata reapsorbira se u poèetnim proksimalnim
savijenim tubulima. Reapsorpcija glukoze i aminokiselina vezana je za transport Na
+
i zato generira negativnu razliku potencijala unutar tubularnog lumena.
Istodobno se HCO3
- reapsorbira neelektrogenim mehanizmom, preko sekrecije H
+
. Aktivni transport ovih otopljenih èestica dovodi do transepitelne koncentracije
i uèinkovitog gradijenta osmotskog tlaka potpoma¾uæi protok H2O kroz proksimalne tubule u
peritubularne kapilare. Povi¹enje koncentracije Cl- u tubularnoj
tekuæini nu¾no je reciproèna posljedica smanjene luminalne koncentracije HCO3
-. Dobivena visoka koncentracija Cl
- postaje jaka sila izvanjskog pasivnog transporta
Cl- smanjujuæi njegov koncentracijski gradijent, te dovodeæi do pozitivne razlike potencijala u lumenu
zavr¹nog dijela proksimalnih savijenih tubula. Ravni dio (pars
recta) proksimalnih tubula sposoban je za aktivni elektrogeni transport Na
+
neovisno o transportu organskih otopljenih tvari. U normalnim okolnostima oko jedne
treæine glomerularnog filtrata prolazi kroz silazni krak Henleove petlje. Buduæi da tanki silazni dio kraka
nije u stanju vr¹iti aktivni transport NaCl prema van te da
je slabo propusan za Na
+ ali jako propusan za H2O, H2O se pasivno koncentrira èim se tekuæina pribli¾i Henleovoj petlji.
Hipertonièna tekuæina koja sadr¾i veæu
koncentraciju NaCl ali manju koncentraciju ureje nego okolni intersticij medule zato ulazi u tanki uzlazni
krak Henleove petlje. Ovaj se segment razlikuje od
silaznog kraka po tome ¹to je uglavnom nepropusan za H2O i ureju ali je jako propusan za NaCl. Ove
odlike dopu¹taju pasivnu difuziju NaCl izvan uzlaznog kraka.
Aktivan transport NaK2Cl kroz ¹iroki uzlazni krak Henleove petlje koji je nepropusan za vodu dopu¹ta
separaciju otopljenih tvari i vode. Posljedica toga je da
tubularna tekuæina postaje razrijeðena, a medularni intersticij hipertonièan.
Bez obzira na konaènu osmolarnost urina, tekuæina koja ulazi u distalne savijene tubule uvijek je
hipoosmotska. Ovaj segment pokazuje aktivnu reapsorpciju Na
+
.
Svi segmenti, osim zavr¹nog dijela distalnog savijenog tubula, propusni su za vodu, èak i u prisustvu
ADH. Aldosteron iskazuje svoje djelovanje na ovaj segment
pojaèavajuæi reapsorpciju Na
+, koja je varijabilno povezana s luèenjem K
+iH
+
. Kortikalni i papilarni dijelovi sabirnog kanala mjesta su gdje ADH iskazuje svoj
glavni uèinak. Permeabilnost ovih segmenata za H2O bez prisustva ADH vrlo je mala, ali mo¾e se jako
povisiti u prisustvu ADH. Za ove je segmente takoðer
karakteristièna aktivna reapsorpcija Na
+
, koja izgleda ovisi o prisustvu mineralokortikoida. Ako nema ADH, sabirni kanal je nepropusan za vodu
pa zato hipotonièna
tubularna tekuæina prolazi kroz njega. Meðutim, u prisustvu ADH, voda se ovdje reapsorbira, te konaèna
mokraæa postaje hipertonièna. Prikazana su mjesta
djelovanja furosemida i tiazidnih diuretika te aldosterona i atrijskog natrijuretskog peptida (ANP).
1107
hipotezu podupire podatak da se dijetnim smanjenjem unosa fosfata
prema smanjenju GF u ¾ivotinja s KZB-a vanjska ravnote¾a fosfata
posti¾e bez poveæanja njihove frakcijske ekskrecije u preostalim
nefronima. Prema tome, cirkulirajuæe razine PTH vi¹e ne rastu, i ko¹tane
su promjene sekundarne hiperparatireoze umanjene ili èak sprijeèene.
Prijenos vodika i bikarbonata uz normalnu i smanjenu masu
nefrona Kao ¹to je raspravljano u poglavlju 46., pH vanstaniène tekuæine
se normalno odr¾ava unutar uskog raspona (7,36 do 7,44) unatoè
dnevnim promjenama u kolièini kiselina koje ulaze u tjelesne tekuæine
iz dijetnih i metabolièkih izvora (pribli¾no 1 mmol H
+
po kilogramu
tjelesne te¾ine na dan). Ove kiseline tro¹e i unutarstaniène i vanstraniène
pufere, od kojih je bikarbonat (HCO3
-) najva¾niji u unutarstaniènom
odjeljku. Ovakvo puferiranje minimalizira promjene pH. Da nije
homeostatskih mehanizama, HCO3
- puferski sustav bio bi od male
dugotrajne koristi: stalnom ponudom nevolatilnih kiselina iz dijete i
metabolièkih izvora, puferska sposobnost se konaèno iscrpi,
kulminirajuæi u fatalnoj acidozi. Bubrezi normalno sprjeèavaju takav
ishod putem regeneracije HCO3
- i odr¾avanje njegove koncentracije u
plazmi. Osim stvaranja HCO3
-, bubrezi takoðer vraÊaju HCO3
-u
glomerularni ultrafiltrat. To se odvija mahom u proksimalnom tubulu i
gotovo je potpuno ispod kritiène serumske koncentracije (razine praga)
HCO3
- koja je u ljudi normalno oko 26 mmol/l, identièna koncentraciji
HCO3
- u plazmi. Tako se sprjeèava gubitak HCO3
- mokraæom. Obratno,
kad plazmatski HCO3
- raste iznad ovog praga, reapsorpcija slabi i vi¹ak
HCO3
- ostaje u mokraæi, vraæajuæi bikarbonat plazme prema razini praga.
Unatoè reapsorpciji sveukupnog filtriranog HCO3
-, metabolièka bi se
acidoza brzo razvila kad HCO3
-, potro¹en u puferiranju nehlapljivih
jakih kiselina, ne bi bio stalno regeneriran.
Reapsorpcija filtriranog HCO3
- u proksimalnom tubulu nastaje na
slijedeæi naèin: u stanicama proksimalnog tubula, H
+, stvoren cijepanjem
vode u H
+ i OH
-, izluèuje se u tubularni lumen, vrlo vjerojatno u zamjenu
za Na
+. OH
- ion, pod utjecajem karboanhidraze, ve¾e se s CO2, èime
nastaje HCO3
-, koji prolazi kroz peritubularnu staniènu membranu
putem elektrogenog Na(HCO3)2 kotransportera i ulazi u vanstanièni
HCO3
- bazen. H
+ izluèen u tubularni lumen spaja se s filtriranim HCO3
-, stvarajuæi H2CO3. Dehidriranje H2CO3 u lumenu proksimalnog tubula
vodi k stvaranju CO2, koji takoðer difundira iz lumena u peritubularnu
krv. Tako se vraÊa filtrirani HCO3
- ion. Izluèeni H
+
joni se spajaju s neHCO3
- puferima (npr. fosfatni ili amonijski) u tubularnoj tekuæini i tako
se izluèuju u konaènoj mokraæi. HCO3
-, drugi izvorni proizvod cijepanja
H2CO3, stvoren unutar tubularne stanice, ulazi u peritubularnu krv, i
HCO3
- ion se regenerira.
Ioni vodika su u mokraæi vezani prvenstveno za filtrirane pufere (npr.
fosfatni) u mjeri (tzv. titrabilna kiselina) koja odgovara kolièini alkalija
potrebnoj za titriranje pH mokraæe do pH krvi. Obièno se ne mo¾e
cjelokupno dnevno optereæenje kiselinom izluèiti samo kao titrabilni
aciditet. U proksimalnim stanicama tubula iz glutamina nastaje amonijak
(tj. amonijogeneza), ¹to je dodatni mehanizam regeneracije bikarbonata.
Naime tako ne nastaje samo NH4
+ (tj. NH3 plus H
+), nego i HCO3
-, koji
se transportira kroz proksimalni tubul (HCO3
- regeneracija). Stvoreni
NH4
+
mora se izluèiti u mokraæu da bi ovaj proces u regeneraciji
bikarbonata bio uèinkovit. Izluèivanje amonijaka sastoji se od sekrecije
u proksimalne tubule (vjerojatno putem Na:H izmjenjivaèa kao
Na+:NH4
+
), od stvaranja visoke medulne koncentracije intersticijskog
NH4
+ slo¾enim sustavom protustrujne izmjene, i od sekrecije
intersticijskog NH4
+ u sabirnim tubulima kombinacijom H
+
sekrecije i
pasivne NH3 difuzije. Amonijogeneza odgovara na acidobazne potrebe
jedinke. Pri akutnom optereæenju kiselinom i poveæanoj potrebi za
regeneracijom HCO3
-, stopa bubre¾ne sinteze amonijaka strmo raste.
Kolièina iona vodika izluèena kao titrabilni aciditet i NH4
+
jednaka
je kolièini HCO3
- koji je regeneriran u stanicama tubula i dodan plazmi.
U stanju ravnote¾e, kolièina neto izluèenih kiselina u mokraæu (suma
titrabilnog aciditeta i NH4
+ minus HCO3
-) mora odgovarati kolièini
kiseline pristigle iz svih izvora u vanstaniènu tekuæinu. Metabolièka
acidoza i alkaloza nastaju kad je ova delikatna ravnote¾a poremeæena,
prva zbog nedostatnog neto izluèivanja kiselina, a druga zbog
prekomjernog izluèivanja kiselina.
Progresivni gubitak bubre¾ne funkcije obièno ne izaziva promjene u
arterijskom pH, u koncentraciji bikarbonata plazme ili u parcijalnom
tlaku ugljiènog dioksida (PCO2) sve dok GF ne padne ispod 50% normale.
Nakon toga, kada se razvije metaboliËka acidoza, sva tri pokazatelja
padaju. Opæenito, metabolièka acidoza u KZB nije posljedica
prekomjerne proizvodnje endogenih kiselina, nego smanjenja bubre¾ne
mase, ¹to ogranièava stvaranje NH3 (i prema tome HCO3
-). Premda su
pre¾ivjeli nefroni vjerojatno sposobni za stvaranje supernormalnih
kolièina NH3 po nefronu, umanjeni broj nefrona proizvodi premalo NH3
zadovoljavajuæe puferiranje H
+ u mokraæi. Premda bolesnici s KZB
mogu normalno zakiseljavati mokraæu (tj. pH mokraæe mogu sniziti na
4,5), poremeæaj u proizvodnji NH3 ogranièava ukupno dnevno
izluèivanje kiselina na 30-40 mmol, ili na 50-70% nevolativnih kiselina
stvorenih u istom razdoblju. Metabolièka acidoza je nezaobilazna
posljedica zadr¾avanja H
+
; u veæine bolesnika sa stabilnim KZB je
relativno blaga i neprogresivna (arterijski pH od 7,33 do 7,37).
Uz stalno dnevno nakupljanje H+
i tipièno stabilnu i neprogresivnu
prirodu posljediène acidoze, ukljuèujuæi priliènu stalnost koncentracije
HCO3
- u plazmi (premda na ni¾im razinama, od 14-20 mmol/l), samo
neko veliko tkivno izvori¹te pufera mo¾e objasniti postojanost acidoze
u KZB. Kost je najbolji kandidat zbog velikih kolièina alkalnih soli (kalcij
fosfat i kalcij karbonat). Otapanje ovih puferskih izvora po svoj prilici
doprinosi osteodistrofiji KZB (vidi sl. 237-1).
Premda je acidoza KZB posljedica smanjenja ukupne bubre¾ne mase
i tubularna u izvori¹tu, ona uvelike ovisi o razini GF. Kad se GF tek
umjereno smanji (tj. na oko 50% od normale), retencija aniona,
uglavnom sulfata i fosfata, nije izrazita; kako razina HCO3
- plazme pada
zahvaljujuæi tubularnoj disfunkciji, zadr¾avanje Cl
-
u bubrezima vodi
razvoju hiperkloremiËne acidoze. Prema tome, tu je anionska praznina
normalna. S daljnjim smanjenjem GF i pogor¹anjem azotemije, ipak je
zadr¾avanje fosfata, sulfata i ostalih nemjerljivih aniona postaje pravilo,
a koncentracija Cl
- plazme pada na normalnu razinu unatoè smanjenju
HCO3
-. Prema tome, nastaje umjerena ili velika anionska praznina
(anionski procijep, “anion gap“).
Tubularni prijenos kalija s normalnom i smanjenom masom
nefrona Razina K
+ u vanstaniènoj tekuæini se, slièno H
+
, normalno
odr¾ava unutar relativno uskog raspona, od 4-5 mmol/l. Veæina (95% ili
vi¹e) ukupnog tjelesnog K
+
je endocelularna, gdje mu koncentracija
iznosi pribli¾no 160 mmol/l. Normalne osobe odr¾avaju vanjsku
ravnote¾u K
+ izluèivanjem u mokraæu one dnevne kolièine K
+
koja
odgovara unesenoj, umanjenoj za relativno malu kolièinu koja se gubi
stolicom i znojem. K
+
se slobodno filtrira u glomerulu, premda izluèena
kolièina obièno ne prema¹uje oko 20% od filtrirane. Velika se masa
filtriranog K
+
reapsorbira u gornjim dijelovima nefrona; oko dvije treæine
u proksimalnu tubulu i dodatnih 20-25% u Henleovoj petlji. Proces
izluËivanja K
+
odvija se u distalnom tubulu i krajnjim odsjeècima nefrona.
Ovaj proces je uglavnom ovisan o reapsorpciji Na+
i negativnoj volta¾i
u lumenu koja potièe izluèivanje K
+
u lumen distalnog tubula i sabirnog
kanaliæa.
Sposobnost za odr¾anje vanjske ravnote¾e K
+
i normalne plazmatske
koncentracije K
+
, sve do relativno kasno u tijeku KZB, jeu prvom redu
posljedica progresivnog poveæanja u frakciji ekskrecije K
+
. Znaèajno
poveæanje izluèivanja K
+
zbiva se u distalnim porcijama pre¾ivjelih
tubula. Pojaèano luèenje aldosterona doprinosi uveæanju tubularnog
izluèivanja K
+. Osim toga, ekskreciju K
+
potièu i poveæane stope
distalnog tubularnog protoka u ostatnim, funkcionirajuæim nefronima
zbog osmotske diureze, kao i uveæana luminalna elektronegativnost zbog
poveæanih koncentracija slabo permeabilnih aniona, kao ¹to su fosfati i
sulfati. Aldosteron takoðer stimulira neto ulaz K
+
u lumen debelog
crijeva; taj mehanizam je poveæan u KZB. Detaljnija se obja¹njenja o
abnormalnostima u homeostazi K
+
u akutnom i kroniènom obliku
zatajenja bubrega nalaze u poglavljima 236 i 237
LITERATURA