Case Report : Management of Circumscript Neurodermatitis in a 34 year old

Woman at the Undata General Hospital, Palu

Fasih Djam’an Dika1, Diany Nurdin2, Muhammad Nasir3
1
Medical Profession Program, Faculty of Medicine, Tadulako University - Palu,
INDONESIA, 94118
2
Departement of Dermatovenerology, Undata General Hospital - Palu,
INDONESIA, 94118
3
Departement of Research on Tropical Disease and Traumatology, Faculty of
Medicine, Tadulako University - Palu, INDONESIA, 94118
*Corespondent Author :

ABSTRACT
Introduction : Circumscript neurodermatitis is a chronic, itchy, circumscribed
inflammation, characterized by thick skin and more prominent skin lines
(lichenification) due to repeated scratching or rubbing due to pruritogenic
stimulation.
Case Report : A 34 year old female patient with a diagnosis of Circumscript
Neurodermatitis, a complaint of an itching sensation on the back of the left hand
that has been felt since 3 months ago, the itching felt initially occurred on the
scalp, itching felt on the The back of the hand comes and goes, often feels itching
at night and complaints arise when the patient is having a lot of thoughts,
previously there was only one size, shaped like coin but now it has become two
sizes. The patient is currently on ARV treatment for HIV disease. The results of
dermatological examination were obtained. There was a hypopigmented macular
lesion in the form of a nummular shape with firm borders and lichenification in
the dorsum manus left. This case report will discuss the management of
Neurodermatitis Circumscript. Management of this disease with systemic and
topical treatments. Basically, cessation of pruritus is the goal of treatment. It is
important to suppress the patient's desire to prevent scratching the area of the
lesion.
Conclusion : Circumscript neurodermatitis can be treated with systemic and
topical treatments, cessation of pruritus is the goal of treatment.
Keywords : Circumscript neurodermatitis, systemic and topical treatments

ABSTRAK
Pendahuluan : Neurodermatitis sirkumskripta adalah peradangan kronis, gatal,
sirkumskrip, ditandai dengan kulit tebal dan garis kulit tampak lebih menonjol
(likenifikasi) akibat garukan atau gosokan berulang-ulang akibat rangsangan
pruritogenik.

Laporan Kasus : Pada Laporan kasus ini pasien perempuan usia 34 tahun

1
dengan diagnosis Neurodermatitis Sirkumskripta, keluhan yang dirasakan rasa
gatal pada bagian punggung tangan sebelah kiri yang sudah dirasakan sejak 3
bulan lalu pada rasa gatal yang dirasakan awalnya terjadi pada bagian kulit
kepala, rasa gatal yang dirasakan pada bagian punggung tangan hilang timbul,
sering merasa gatal pada malam hari dan keluhan muncul ketika pasien sedang
banyak pikiran, sebelumya terjadi hanya satu ukuran berbentuk seperti logam
tetapi sekarang sudah menjadi dua ukuran. Pasien sedang dalam pengobatan
ARV untuk penyakit HIV. Hasil pemeriksaan dermatologis di dapatkan Terdapat
lesi makula hipopigmentasi bentuk numular dengan batas tegas dan likenifikasi
pada regio dorsum manus sinistra. Pada laporan kasus ini akan dibahas tentang
penatalaksaan Neurodermatitis Sirkumskripta. Penatalaksanaan penyakit ini
dapat dilakukan dengan pengobatan sistemik dan topikal. Pada dasarnya
penghentian pruritus merupakan tujuan pengobatan, hal ini penting untuk
menekan keinginan pasien untuk mencegah garukan pada area lesi.

Kesimpulan : Neurodermatitis Sirkumscripta dapat diobati dengan pengobatan

sistemik dan topikal, penghentian pruritus merupakan tujuan pengobatan.

Kata Kunci : Neurodermatitis Sirkumcripta, pengobatan sistemik dan topikal

PENDAHULUAN pasti pruritus yang tidak diketahui

Neurodermatitis sirkumskripta
adalah peradangan kronis, gatal,
sirkumskrip, ditandai dengan kulit
tebal dan garis kulit tampak lebih
menonjol (likenifikasi) akibat
garukan atau gosokan berulang-ulang
akibat rangsangan pruritogenik.
Neurodermatitis biasa disebut Lichen
Simplex Chronicus.(1)
Survei terbaru menunjukkan
prevalensi pruritus kronis menjadi
sekitar 13,5% pada populasi orang
dewasa umum, namun penyebab
yaitu 8% sampai 15% dari pasien
yang terkena. Prevalensi dari pada
individu dengan pruritus umum
berkisar dari 3,6% menjadi 44,5%,
dengan prevalensi tertinggi pada
lansia. Penyakit ini jarang dijumpai
pada anak-anak, umumnya pada
orang dewasa dan puncaknya pada
usia 30-50 tahun. Biasanya timbul
pada individu lebih dari 20 tahun,
lebih sering pada wanita, dan lebih
sering di Asia.(2,3) Pasien dengan
riwayat dermatitis atopik memiliki

2
onset usia lebih muda daipada punggung tangan hilang timbul
kelompok non atopik.(3) sering merasa gatal pada malam hari
Patch pruritus, sirkumskripta, dan keluhan muncul ketika pasien
dan likenifikasi yang dapat terbentuk sedang banyak pikiran, sebelumya
pada bagian tubuh mana saja terjadi hanya satu ukuran berbentuk
merupakan karakteristik dari lichen seperti logam tetapi sekarang sudah
simplex chronic. Penyakit ini menjadi dua ukuran. Riwayat minum
memiliki predileksi pada tempat obat (topikal: fungiderm, gentamisin,
yang mudah dicapai dengan tangan hidrokortison, betametason dan oral:
misalnya punggung, leher, antiretroviral) 3 bulan yang lalu
ekstremitas, khususnya pada dengan keluhan yang sama. Riwayat
pergelangan tangan dan pergelangan alergi makanan (-),Demam(-),
kaki, vulva, skrotum, dan area anal. riwayat penyait gula darah (-),
(2,12)
riwayat hipertensi(-), riwayat napza
(-), Asma (-), Kolesterol (-), hiv (+).
LAPORAN KASUS
Pasien datang dengan keadaan
pasien perempuan berumur
umum sakit sedang, status gizi baik,
34 tahun dikonsul kebagian kulit dan
Pemeriksaan fisik di dapatkan TD
kelamin RSUD Undata dengan
120/80 mmHg, Nadi 88 kali/menit,
keluhan rasa gatal pada bagian
Respirasi 20 kali/menit, Suhu 36,50 C
punggung tangan sebelah kiri yang
kesadaran komposmentis. Hasil
sudah dirasakan sejak 3 bulan lalu
pemeriksaan dermatologis di
pada tahun 2019 bulan desember,
dapatkan Terdapat lesi makula
sebelum masuk Rumah Sakit. Rasa
hipopigmentasi bentuk numular
gatal yang dirasakan awalnya terjadi
dengan batas tegas dan likenifikasi
pada bagian kulit kepala, dari hasil
pada regio dorsum manus sinistra.
penjelasan pasien bahwa rasa gatal
yang terdapat pada bagian kulit
kepala pasien sudah sembuh ketika
pasien tidak memakai jilbab. Rasa
gatal yang dirasakan pada bagian

3
 yang terus-menerus, yang kemudian
menyebabkan penebalan kulit dan
permukaan kulit kasar. Kelainan
yang terjadi bisa dalam bentuk plak-
plak, yang disebut liken simpleks
kronik, atau nodul yang diberi nama
prurigo.(1,3)
Pada pemeriksaan fisik akan
ditemukan tanda patognomonik:
a. lesi biasanya tunggal, namun
Gambar 1 : Terdapat lesi makula
dapat lebih dari satu
hipopigmentasi bentuk numular
b. dapat terletak dimana saja
dengan batas tegas dan likenifikasi
yang mudah dicapai tangan.
pada regio dorsum manus sinistra.
Biasanya terdapat didaerah tengkuk,
sisi leher, tungkai bawah,
pergelangan kaki, kulit kepala, paha
DISKUSI
bagian medial, lengan bagian
Berdasarkan hasil anamnesis,
ekstensor, skrotum dan vulva.
pemeriksaan fisik maka pasien dapat
c. awalnya lesi berupa eritema
didiagnosis dengan Neurodermatitis
dan edema atau kelompokan papul,
Sirkumskripta. Neurodermatitis
kemudian karena garukan berulang,
sirkumskripta adalah peradangan
bagian tengah menebal, kering,
kronis, gatal, sirkumskrip, ditandai
berskuama serta pinggirnya
dengan kulit tebal dan garis kulit
mengalami hiperpigmentasi. Bentuk
tampak lebih menonjol (likenifikasi)
umumnya lonjong, mulai dari
akibat garukan atau gosokan
lentikular sampai plakat.(5)
berulang-ulang akibat rangsangan
pruritogenik. Neurodermatitis biasa Manifestasi klinis yang
disebut Lichen Simplex Chronicus. (1) ditemukan adalah plak solid terdiri
Rasa gatal yang terus-menerus atas likenifikasi, timbul dari
menyebabkan dilakukannya garukan pertemuan papul-papul kecil. kulit

4
teraba menebal, tekstur kulit tampak yang menghubungkannya dengan
jelas. Tampak ekskoriasi. Biasanya stres.(8) Hubungan antara lichen
berwarna merah gelap, kemudian simplex chronicus dan gangguan
menjadi hiperpigmentasi coklat atau atopik telah dilaporkan, berkisar
hitam. Bentuknya bulat, oval, atau antara 26%-75%. Sama halnya,
linear (mengikuti arah garukan). pasien dengan prurigo nodularis
Biasanya berupa lesi tunggal atau biasanya juga memiliki eczema
(2,6)
beberapa plak. Tampakan klinis atopik. Faktor lingkungan terlibat
ditemukan adanya rasa gatal hebat untuk menghasilkan gatal, seperti
yang menjadi tanda khas dari lichen keringat, suhu panas, dan iritasi yang
simplex chronicus Pada lichen berhubungan dengan lichen simplex
simplex chronicus, penggosokan dan chronicus anogenital. Adanya faktor
garukan yang berulang akan emosional dan psikologi pada pasien
meningkatkan likenifikasi, plak dengan prurigo nodularis dan lichen
bersisik dengan ekskoriasi. simplex chronicus telah disebutkan
Hiperpigmentasi atau hipopigmentasi pada literatur. Satu penelitian pada
dapat terlihat pada kasus kronis. pasien-pasien prurigo nodularis
Biasanya, hanya satu plak yang ditemukan sekitar setengah dari 46
terlihat; namun, bisa timbul pada pasien memiliki riwayat depresi,
lebih dari satu tempat.(3,18) Kulit ansietas, atau gangguan psikologi
kering dapat ditandai dengan lainnya. Pasien Lichen simplex
gangguan barrier, mengakibatkan chronicus juga memiliki tingkat
kekasaran, deskuamasi, kurangnya depresi lebih tinggi pada suatu studi.
kecerahan pada permukaan kulit dan Apakah faktor emosional merupakan
perkembangan dari pruritus. Sel-T faktor sekunder terhadap penyakit ini
secara langsung berkomunikasi atau menjadi penyebab dan faktor
dengan saraf untuk mengatur primer yang menyebabkan persepsi
peradangan neurogenik dan nyeri gatal, masih belum jelas diketahui.
terlibat pada priuritus. (5) Lichen simpleks kronik adalah
Penyebab pasti penyakit ini pruritus psikogenik gangguan atau
tidak diketahui dengan pasti.(7) Ada neurodermatitis, yang mengarah ke

5
kronis menggaruk dan menggosok. Pemicu yang sering terjadi termasuk
Pruritus psikogenik berhubungan iritasi mekanis (mis.,dari pakaian),
dengan faktor intrinsik, seperti faktor lingkungan, seperti panas dan
sitokin lokal, perubahan berkeringat, dan faktor psikologis,
neuropeptida dan infiltrat sel sepertisebagai stres dan kecemasan.
inflamasi, yang mungkin diabadikan Selanjutnya, ketegangan emosional,
oleh gangguan emosional. Telah seperti yang terlihat pada pasien
dilaporkan bahwa neurotransmitter dengan kecemasan, depresi, atau
yang mempengaruhi perasaan seperti gangguan seperti obsesif-kompulsif,
dopamine, serotonin, atau opioid mungkin memainkan peran kunci
peptide mengatur persepsi gatal dalam menginduksi sensasi pruritus,
melalui jalur spinal descending.(7,15) yang menyebabkan garukan. (19)

Patogenesisnya, kulit menjadi Faktor pemicu dermatitis

lebih sensitif untuk disentuh. atopic yang dimediasi oleh inflamasi
Hipereksitabilitas gatal abnormal kulit sel-T kronis penyakit yang
pada kulit likenifikasi meningkat berhubungan dengan hiperaktifitas
sebagai respon terhadap stimulus kulit untuk antigen lingkungan,
ekternal minimal yang tidak akan seperti tungau debu rumah
timbul pada respon gatal kulit Dermatophagoidesfarinae (DF), yang
normal. Banyak pasien memiliki tidak berbahaya untuk individu non
riwayat atopik atau dermatitis atopik. atopik normal. (22)
Gejala pada kulit meliputi pruritus,
Gatal timbul akibat pelepasan
sering pada serangan berat. Kulit
mediator inflamasi dan aktivitas
berlikenifikasi membuat pasien
enzim proteolitik. Keadaan ini
merasa ingin terus menerus
menimbulkan adanya proses
menggaruk.(2)
inflamasi pada kulit, yang
Pruritus adalah gejala utama menyebabkan penderita sering
yang mengarah pada perkembangan menggaruk lesi yang terbentuk.(5)
LSC. Seringkali paroksismal dan Pada level mikroskopik,
biasanya lebih buruk di malam hari. peningkatan jumlah sel merkel juga

6
terlihat berbatasan terhadap serabut Pemeriksaan laboratorium
saraf dermis dan sel mast pada yang dapat dilakukan adalah
prurigo nodularis. Hal ini yang dermatopatologi. Didapatkan
diperkirakan meningkatkan persepsi hiperplasia semua komponen
sentuhan dan gatal pada pasien. epidermis; hiperkeratosis, akantosis,
Nerve growth factor (NGF) pada epidermis tampak infiltrat
dilepaskan secara berlebihan pada inflamatori kronik.(2) Pada
prurigo nodularis dan berhubungan pemeriksaan laboratorium, lichen
dengan patogenesis dari hiperplasia simplex chronicus memiliki derajat
neural kutaneus. NGF diproduksi dan hiperkeratosis bervariasi dengan
dilepaskan oleh sel mast, yang orthokeratosis, hipergranulosis, dan
meningkat jumlah dan ukurannya hyperplasia epidermal bentuk
pada tampakan histologi. Hal ini psoriasis, papilari dermis
meningkatkan ekspresi neuropeptida menunjukkan penebalan kolagen
seperti kalsitonin dan substansi P. dengan serabut kolagen kasar dan
substansi P dan CGRP melepaskan lapisan vertikal. Terdapat infiltrate
histamine dari sel mas yang inflamatori yang beragam sekitar
selanjutnya akan memicu pruritus. plexus vascular superficial dengan
hal ini yang diperkirakan memediasi limfosit, histiosit, dan eosinofil.
inflamasi dan rasa gatal.(1,3) Biposi dapat dilakukan pada
gangguan pruritus primer yang akan
menjadi likenifikasi sekunder, seperti
psoriasis.(3,21) Pada prurigo nodularis,
akantosis pada bagian tengah lebih
tebal, menonjol lebih tinggi dari
permukaan, sel Schwan
berproliferasi dan terlihat hyperplasia
Gambar 2 : Gambaran Dermasopy neural.(1)
Neurodermatitis.(13)
Acantosis dan beberapa derajat
hyperkeratosis biasanya tampak.
Rete ridge akan melebar. Kadang-

7
kadang tampak spongiosis, dan area menekan keinginan pasien untuk
kecil parakeratosis terlihat. Pada mencegah garukan pada area lesi jika
dermis mengandung infiltrate sensasi gatalnya dikurangi, hanya
inflamatori kronis, dan pada lesi dengan cara ini, kebiasaan siklus
kronis dapat timbul fibrosis. Pada gatal-garuk dapat dihilangkan.(4) Hal
lesi kronis, khususnya pada penting dalam pengobatan adalah
likenifikasi besar, akantosis dan untuk mencegah garukan. kuku harus
hyperkeratosis akan terlihat nyata. (9) dibiarkan dalam kondisi pendek dan
penutupan lesi dengan film plastic,
Penatalaksanaan penyakit ini
plester steroid topical, atau unna
dengan pengobatan sistemik dan
boots pada kasus dengan lesi luas.(3)
topical. Pengobatan topical
untuk mengurangi rasa gatal dapat
menggunakan desoxymetason 0.05%
diberikan antipruritus, kortikosteroid
yang merupakan kortikosteroid
topical atau intralesi, produk ter.(1)
golongan II (potensi tinggi), asam
Kortikosteroid yang dipakai
salisik 3% yang mengandung mentol
biasanya berpotensi kuat, bila perlu
memberikan efek dingin di kulit,
ditutup dengan penutup impermeable
sehingga mengurangi gatal, dan asam
Plester steroid (misalnya Haelan
fusidat sebagai pengobatan untuk
tape) juga efektif.(8); jika belum
infeksi sekunder akibat garukan.
berhasil dapat diberikan secara
Pasien juga mendapatkan cetirizine
intralesi.(1) Injeksi intralesi dengan
tablet 10 mg 1x1. Cetirizine
suspense obat inj. triamcinolone,
merupakan antihistamin non sedatif
menggunakan konsentrasi 5 mg/gl
diberikan untuk mengurangi rasa
atau 10mg/ml mungkin dibutuhkan.2
gatal sehingga mencegah garukan.
triamcinolone acetonid diberikan
Pasien seharusnya diberikan anti
pada konsentrasi berbeda tergantung
histamine sedatif seperti
pada ketebalan plak atau nodul.
difenhidramin, prometazin dan
Salep kortikosteroid dapat pula
hidroksizin. (10,17)
dikombinasi dengan tar yang
Pada dasarnya, penghentian
mempunyai efek anti inflamasi.(1,17)
pruritus merupakan tujuan
Perban yang diberi Pasta tar juga
pengobatan. Hal ini penting untuk

8
dapat membantu dan harus diganti Gambar 3 : Penatalaksanaan
tiap 5-7 hari.(8) Priuritus Kronik setelah
Antipruritus dapat berupa penatalaksanaan kausatif. (11)
antihisamin yang mempunai efek Edukasi penting pada pasien
sedative (contoh:hidroksisin 10-50 adalah terkait stress karena stress
mg setiap 4 jam, difenhidramin 25- merupakan pemicu timbulnya gatal
50 mg setiap 4-6 jam maksimal 300 pada pasien Neurodermatitis
mg/hari, klorfeniramin maleat Sirkumskripta. Dampak psikologis
(CTM) 4 mg setiap 4-6 jam dari kondisi yang mempengaruhi
maksimal 24 mg.hari, serta kulit dan perubahan penampilan
prometazin). Dapat pula diberikan merugikan. Profesional kesehatan
secara topical krim doxepin 5% mental harus dilibatkan dalam
dalam jangka pendek (maksimum 8 rencana perawatan pasien tersebut
hari) untuk mengurangi rasa gatal serta referensi pada waktu yang tepat
pada malam hari, krim capsaicin atau harus dilakukan untuk intervensi
ointment tacrolimus memberikan psikiatri. Ini akan dilakukan dengan
efek antipruritus yang baik dan memperkuat hubungan konsultasi
menjadi terapi tambahan. antipruritus untuk rencana perawatan pasien yang
nonsteroid seperi mentol, fenol, atau efektif. (14)
pramoxine. Analgesic merupakan hal Manajemen neurodermatitis
yang penting. Selektif serotonin menghadapi tantangan berat.
reuptake inhibitor (SSRI) telah Penggunaan obat seperti
direkomendasikan untuk mengurangi Kortikosteroid, obat imunodulator,
pruritus pada siang hari.(3) antipruritic antiepilepsi, antihistamin,
antidepresan dianjurkan untuk
mengontrol kondisi. Semua terapi ini
dapat meringankan gejala dengan
jangka pendek, tetapi efek
sampingnya cukup besar termasuk
eritema, hiperpigmentasi, rasa

9
terbakar, dan batas kekeringan KONFLIK KEPENTINGAN
perawatan.(20) Penulis menyatakan bahwa
dalam penulisan ini tidak terdapat
Penyakit ini dapat terjadi
konflik kepentingan pada tulisan ini.
berulang. Perburukan terjadi sebagai
respon terhadap stress. Prognosis
REFERENSI
umumnya bonam, namun quo ad
1. Fakultas Kedokteran
sanationam adalah dubia ad bonam. Universitas Indonesia D of V.
Komplikasi yang dapat timbul adalah Buku Ajar Ilmu Penyakit Kulit
dan Kelamin. 2018. (Edisi 7).
gangguan siklus tidur dan terbangun
saat tidur akibat rasa gatal dan 2. Andrade, Andrea Interventions
for chronic pruritus of unknown
garukan. Neurodermatits cukup origin Cochrane Database of
mempengaruhi kualitas hidup pasien. Systematic Reviews. 2020

Pasien harus membayar lebih 3. Golgsmith, L., Stephen,IK,

Barbara, AG. Fitzpatrick’s
memperhatikan penyakit kronis,
Dermatology in General
meskipun demikian tidak Medicine. Eighth Edition. Vol.
Seventh Edition. 2012.
mengancam jiwa.
4. James, W., Berger, T.,, Dirk M.
Andrew.s Diseases of The Skin:
KESIMPULAN Clinical Dermaology. Tenth
Edition. Vol. Tenth Edition.
Neurodermatitis Sirkumscripta dapat 2010.
diobati dengan pengobatan sistemik
dan topical, penyakit ini dapat 5. Wang Xin, Itching and its
bersifat kronik dan hilang timbul. related factors in subtypes of
Pada dasarnya, penghentian pruritus eczema: a cross-sectional
multicenter study in tertiary
merupakan tujuan pengobatan. hospitals of China. 2018
PERSETUJUAN 6. Basem Al Ubaidi, Evaluate
Patient with Lichen Simplex
Pada laporan kasus ini, penulis Chronicus Bahrain Med Bull
2016;
telah menerima persetujuan dari
pasien dalam bentuk informed 6. Ariyanti, P, Suyoso, S. Studi
Retrospektif: Pemahaman
consent. Klinis Liken Simpleks
Kronikus. 2014; Tersedia pada:
journal.unair.ac.id

10

7. Saraswati, A., Tjiptaningrum,
A.,, Karyus,A. Penatalaksanaan
holistic penyakit Kulit
Neurodermatitis Sirkumskripta
Pada Seorang Pasien Lanjut
Usia di Desa Sukaraja V
Gedong Tataan. 2016; Tersedia
pada:
juke.kedokteran.unila.ac.id
8. Burns, T., Breathnach, S, Cox
N.,. C. Rook’s Textbook of
Dermatology. Vol. Eight
Edition. 2010.
9. Habif TP. Clinical
Dermatology: A Color Guide to
Diagnosis and Therapy. 2015.
10. Graham-brown R, Bourke J,,
Cunliffe T. Dermatologi Dasar:
untuk Praktik Klinik. 2012.
11. Claudia, Zeidler, Pruritus in
Autoimmune and Inflammatory
Dermatoses. Frontiers In
Immunology 2019
12. Biancha, Alexandre, Lichen
simplex chronicus on the scalp:
exuberant clinical,
dermoscopic, and
histopathological findings 2018
13. Ericcheti, Enzo, Dermoscopy in
General Dermatology: A
Practical Overview. 2016
14. Nagarale, Psoriasis and
neurodermatitis: comparing
psychopathology, quality of life
and coping mechanisms. India
2017
15. Ekongefeyin, An intriguing
case of lichen simplex
chronicus in an elderly sub
-Saharan African with
longstanding scabies and
sensory neuropathy, Cameroon
2019
16. Jing Gan, Quality Of Life of
Patients with Neurodermatitis.
International Journal of Medical
Sciences 2013
17. Sheila Ryan, Nodular prurigo:
An overview of diagnosis and
management. Iceland 2017
18. Om Pandey, Ayurvedic
management of Lichen simplex
chronicus - A case report. India
2019
19. Julio Torales, Lichen Simplex
Chronicus: EasyP sychological
Interventions that
EveryDermatologist Should
Know Paraguay 2016
20. Peng, Li, Cupping for
neurodermatitis: A protocol of
systematic review and meta-
analysis University of Cheng
Du, 2020
21. Christiana, Voicu, Lichen
Simplex Chronicus as an
Essential Part of the
Dermatologic Masquerade.
Republic of Macedonia 2017
22. Vanbervliet, SLIT Prevents the
Development of Eczema in
Percutaneous Allergen-
Sensitized Mice. Journal of
Investigative Dermatology
India 2012
11
12