Hücreler Arası Sinyal İletim

Mekanizmaları

Prof. Dr. Selma YILMAZER

Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı

Hücrelerarası iletişim(Sinyalleşme)

Sinyal molekülleri:
Protein,küçük peptid,amino asid,
nukleotid,steroid,vit D3,retinoid,yağ asidi
türevleri, çözünmüş gazlar (Nitrik oksid,CO )

Sinyalleşme Şekilleri
1-Salgılanan moleküller ile sinyal gönderme
2-Plazma membranına bağlı moleküller ile sinyal
gönderme
Kontakt (Temas yolu ile) etkileşim

 Hücre-hücre
Hücre-matriks etkileşimini sağlayan moleküller
( Kaderin,integrin) aracılığı ile sinyal iletimi
 Embryo gelişimi esnasında görülür
Sinyalin alınması

 Ekstraselüler sinyal molekülleri hedef

hücrelerin yüzeyindeki veya
 İçindeki özel reseptörler tarafından tanınır.
Salgılanan moleküllerle sinyal
iletme şekilleri:
 A-Parakrin
 B-Sinaptik
 C-Endokrin
 D-Otokrin
 PARAKRİN
Hücrenin yakın çevresindeki hücreler etkilenir.
 SİNAPTİK
Vücudun birbirinden çok uzaktaki kısımları arasında
sinyal iletimi.(Sinir hücresi uzantısı ile hedef hücreye)
 ENDOKRİN
Sinyal molekülleri (hormon) kan dolaşımına salınır
(tüm vücuttaki hedef hücreler )
 Otokrin sinyal
Hücrenin kendi kendine sinyal göndermesi

 Bağışıklık sistemi hücrelerinde ( bazı T lenfosit tipleri

kendi çoğalmasını uyaran büyüme faktörü sentezler)

 Erken gelişim evresinde “komünite etkisi”

 Kanser hücrelerinde görülür

 Erişkinde otokrin sinyalleşme;
• Eicosanoid ler
- yağ asidi türevleri
- Arachidonic asitden yapılır
- Erişkin memelilerde otokrin sinyal
molekülleri
Otokrin sinyal molekülleri
(prostoglandinler, prostacyclin,
tromboxan,lökotrien)
Hızla yıkılırlar
Eicosanoidlerin çeşitli biyolojik
aktiviteleri

 Düz kas kontraksiyonunu etkileme (uterus

kasında doğum sırasında-prostoglandin)
 Platelet agregasyonunu etkileme
 Ağrı, ateş
 İltihabi reaksiyon
Doku hasarı eicosanoid sentezi
(siklooksigenaz, lipoksigenaz)

 Aspirinin hedefi
Gap junctionlar ile iletişim
 Sinyalin komşu hücreler arasında
ortaklaşa kullanımı
 Küçük intraselüler sinyal molekülleri
(intraselüler mediatörler)
Ca+2
siklik AMP
 I. HÜCRE SİNYALİZASYONU
Hücre sinyalizasyonundaki aşamalar

Hücre (4) Sinyalleyici molekülün reseptörü

(1) (2) (4) tarafından tanınması
(3)
(5)intrasellüler sinyal oluşumu
Gen ekspresyonu ve hücre metabolismasında
(1)sinyal molekülünün sentezi
degişiklikler
(2)Sinyal molekülünün salgılanması
(3)sinyal molekülünün hedef hücreye (6)hücresel cevabın sonlanması
transportu

(6) (6)

Büyüme, farklılaşma, apoptoz gibi

 Sinyal moleküllerinin farklı
kombinasyonları farklı hücresel cevaplar
oluşturur

Farklı hücreler aynı sinyale farklı

cevap verebilir (Farklı reseptörler
nedeniyle)
 Sinyal Molekülleri
NO (gaz şeklinde sinyal)

Sinir sistemi ,bağışıklık sistemi ve dolaşım

sistemi için önemli bir sinyal molekülüdür
 Plazma membranını difüzyonla geçer
 Nitrik oksit hedef hücre içindeki bir
enzime (guanil siklaz) doğrudan doğruya
bağlanarak sinyal verir
 Kan damarılarının genişlemesini sağlayan
sinyal yolu
Kan damarı duvarındaki otonom sinirlerden

Asetilkolin salınır (indirekt etki)

Endotel hücresinden

NO sentezi, salınmasını uyarır

NO komşu düz kas hücresine difüzyonla girer

Guanil siklaz enzimini aktive eder

cGMP sentezlenir ,düz kas hücresi gevşer
 Nitrogliserin (Angina tedavisinde 100 yıldır
kullanılır)
Nitrogliserin NO yadönüşürkasgevşemesi,
damar genişlemesine neden olur
 Aktif makrofaj NO
Mikroorganizmaları
öldürme
nötrofil NO
 Aktif
 Otonomik sinir NO
Sinyalin hedef hücre tarafından
alınması
Reseptörler:
1) İntraselüler reseptörler
Küçük hidrofobik sinyal molekülleri membranı geçer ve
intraselüler reseptörlere bağlanır.
Örn: Steroid hormonlar, tiroid hormonlar,
kortizol, retinoidler, vitamin D

2) Hücre yüzey reseptörleri

Hidrofilik sinyal molekülleri membranı geçemez; hücre
yüzey reseptörlerine bağlanır.
Örn: Peptid hormonlar, nöropeptidler, büyüme faktörleri,
nörotransmitterler
Hücre içi (İntraselüler) reseptörler ile
sinyal iletimi
 Sitozol veya nukleusta yerleşir (nüklear reseptör
süperailesi
 Ligand bağlama, DNA ya bağlanma bölgeleri içeren
transkripsiyon faktörleridir
Örn: Steroid hormonlar (östrojen,progesteron,testosteron)
Tiroid hormonlar,
Kortikosteroidler (glukokortikoidler,mineralokortikoidler)
Retinoidler, vitamin D 3

 Membranı geçer sitoplazmaya girer

 İntraselüler reseptörlere bağlanır
 Reseptör aktif hale gelir
 Özel genlerin transkripsiyonunu düzenler
Hücre yüzey reseptörleri

 İyon kanalına bağlı reseptörler (hızlı

sinaptik sinyal)
 Enzim ilişkili reseptörler
 G proteini ile ilişkili reseptörler
1-Enzim ilişkili reseptörler
Reseptör protein-tirozin kinazlar
 En büyük reseptör ailesi (58 çeşit bulunmuş).
 Büyüme faktörü reseptörlerinin çoğu bu
türden (PDGF,NGF,EGF,)
 Hayvan hücresi çoğalma ve farklılaşmasını
kontrol eden mekanizma
 1980 de keşfedildi
 Onkogenik protein,Rous Sarcoma virus:Src,
ilk bulunan protein tirozin kinaz
 Reseptör protein-tirozin kinazlar
 Tek geçişli  heliks transmembran
proteinlerdir
 Sitozolik bölge protein tirozin kinaz
etkinliği gösterir
 Reseptör protein tirozin kinazlar
substratlarını tirozin kalıntılarında
fosforiller
 Çoğu tek bir polipeptid
 İnsülin reseptörü dimer yapıdadır
 EGF reseptörü
 NGF reseptörü
 PDGF reseptörü
 İnsulin reseptörü
 Diğer büyüme faktörü (GF) reseptörleri
Reseptör protein-tirozin kinazlar
Etki mekanizması
 Ligand (GF) bağlanır
 Reseptör dimerizasyonu.Ligand
bağlanınca iki reseptör bir araya gelir;
dimer oluşur (PDGF, NGF dimer
yapıdadır.).
 Reseptörün otofosforilasyonu:

1. Protein kinaz aktivitesi artar

2. Katalitik bölge dışındaki fosforillenme
ile diğer proteinler için bağlanma
bölgeleri oluşur
 SH2 (Src homoloji 2) bölgesi içeren
proteinlerin reseptöre bağlanması sonucu

 SH2 içeren protein membrana yakın yerleşir

ve

 Membrandaki diğer proteinlerle etkileşir

*Reseptör tirozin kinazlara bağlanan Fosfolipaz C aktif
hale geçer

Aktif Fosfolipaz C membran lipidlerinden;

Fosfotidil inositol 4,5 bifosfatın (PIP2),

IP3 ve diaçilgliserole (DAG) hidrolizini gerçekleştirir.
Fosfolipaz C’nin PIP2’yi hidrolizi

DAG Protein kinaz C (PKC) yolunu

aktifleştirir.(Hücre çoğalması )

IP3 hücre içi Ca2+ depolarından Ca2+ salınmasını

uyarır
IP3

ER’deki ligand kapılı Ca kanalına

bağlanır ve

Ca2+ salınır
CAM Kinaz

 Metabolik enzimler

 Transkripsiyon faktörleri

 İyon kanallarını
fosforiller
Reseptör Tirozin Kinazlar (RTK’lar) hücrede
Ras sinyal yolunu aktifler
Ras ,Raf, MAP kinaz yolağı
 Hücre proliferasyonu ve farklılaşmasını uyarır

 Ras küçük bir G proteinidir (monomerik)

 Küçük GTP-GDP bağlayan bir protein

 GDP bağlı Ras = inaktif durumda
 GTP bağlı Ras = aktif durumda

 Mutant Ras proteinleri GTP’den ayrılamaz. Bu

nedenle sürekli aktif halde (proliferatif halde) kalırlar:

 Ras geni mutasyonları %30 insan kanserinde

bulunur.
 Reseptör Tirozin Kinazlar (RTK’lar)
aracı proteinler (GEF) yoluyla

Ras‘ı aktif (GTP bağlı) hale getirir

Aktif Ras, Raf protein kinaza bağlanır

Reseptör Tirozin Kinazlar hücrede Ras sinyal
yolunu; (Ras-Raf-MAP kinaz yolu) aktifler
(ERK=ekstraselüler sinyalle düzenlenen kinaz)
(MAP kinaz=mitojenle aktiflenen protein kinaz)
Reseptör Tirozin Kinazlar ve ilişkili genler
gelişim hataları ve kanserde önem taşır

 RTK’ların aşırı aktivasyonu kontrolsüz

büyüme ve habis değişime neden olabilir.

 Tirozin kinazların birçok hatalı veya viral

şekilleri ve ilişkili proteinler onkogeniktir:
 v-src
 Abl
 erbB
2- G proteini ile ilişkili reseptörler
 En büyük reseptör ailesi
 7 geçişli transmembran protein

 Etkisini guanin nükleotidlerini bağlayan proteinler

(trimerik G proteinleri) aracılığı ile yapar

 1000 den fazla çeşit G proteini ilişkili reseptör

tanımlandı.
 Örn:
-nörotransmitter reseptörleri
-nöropeptid reseptörleri
-peptid hormon reseptörleri
-Eicosanoid reseptörleri
-koku, görme, tat reseptörleri
 1970 Epinefrin çalışmaları:

 Adenilil siklaz; cAMP sentezinden

sorumlu enzim.
 Adenilil siklazın uyarılması için GTP
gerekli olduğu bulundu
 G proteini keşfedildi
G proteini
 Reseptörle efektör arasında aracılık yapar

 Trimerik, GTP-GDP bağlayan proteinler

 3 alt ünite; , ,  alt üniteleri (heterotrimerik)

  alt ünite GTP ve GDP bağlar

-Dinlenme halinde;  ve  ile birliktedir ve GDP bağlar
-Aktif halde; GTP bağlar,  ve  dan ayrılır
 Etki mekanizması

 Hormon reseptöre bağlanır

 Reseptör şekil değiştirir

 Sitoplazmik bölge trimerik G proteini ile etkileşir

 G proteini aktif hale gelir

GDP’yi salar
GTP bağlar

 Aktif  alt ünitesi  ve ’dan ayrılır.

 Hedef proteinlerle etkileşir

 GTP hidrolizi ile ’nın aktifliği sona erer

 Aktif olmayan GDP bağlı ; tekrar  kompleksi ile birleşir

 G proteini

Adenilat siklaz aktivasyonu

cAMP artışı (ATP den sentez)

Protein kinaz A aktivasyonu

Seçilmiş proteinlerin serin ve treonin
kalıntılarının fosforillenmesi
cAMP ile Gen Ekspresyonunun
Uyarılması
 cAMP protein kinaz A’ya bağlanır

 Katalitik ünitesi ayrılır

 Nukleusa girer

 cAMP cevap elementi (CRE)

dizisini içeren genlerin
transkripsiyonunu aktif hale
getirir.
 CRE bağlayan protein= CREB’i
fosforilleyerek
cAMP yolağı (protein kinaz A)

 Glikojen metabolizması düzenlenmesinde;

protein kinaz A iki hedef enzimi fosforiller.
 1-Fosforilaz kinaz  glikojen fosforilazı aktive
ederglikojen yıkılması
 2-Glikojen sentaz fosforilasyon ile inaktif hale
gelir.
 Hayvan hücrelerinde proliferasyon,sağ kalım
ve farklılaşmanın kontrolunda
G proteinleri
 Hedef enzimleri aktif hale getirir veya baskılar
 Gs adenilat siklaz aktivasyonu
 Gi adenilat siklaz inhibisyonu
 İyon kanallarını düzenler

 Memeli genomunda;
 20 çeşit 
 6 çeşit 
 11 çeşit  alt ünitesi kodlanmaktadır.
Hücre içi sinyal iletimi
İkincil haberci moleküller
 Ca2+/Kalmodulin

 Siklik nükleotidler;
 cAMP
 cGMP

 Lipidler
 Fosfotidil inositol
 Diaçilgliserol (DAG)
 İnositoltrifosfat (IP3)

 Protein kinaz ve fosfatazlar

 G proteinleri
 Hücresel cevaplar
1. Gen ekspresyonunda değişiklik
2. Metabolik enzimlerin aktivitesinde değişiklik
3. Sitoiskeletin yeniden düzenlenmesi
4. İyon geçirgenliğinde değişiklik
5. Bir hormon veya protein salınması
6. DNA sentezinin uyarılması (hücre çoğalması)
7. Hücre ölümü
Hücreiçi sinyal iletim yolakları
cAMP yolağı (protein kinaz A)
cGMP yolağı
Fosfolipidler ve Ca 2+
Ras ,Raf, MAP kinaz yolağı
JAK /STAT yolağı