Sejak Januari 2020 Elsevier telah membuat pusat sumber daya COVID-19 dengan

informasi gratis dalam bahasa Inggris dan Mandarin tentang novel coronavirus COVID-

19. Pusat sumber daya COVID-19 dihosting di Elsevier Connect, situs

web berita dan informasi publik perusahaan.

Elsevier dengan ini memberikan izin untuk membuat semua penelitian terkait

COVID-19 yang tersedia di pusat sumber daya COVID-19 - termasuk konten

penelitian ini - segera tersedia di PubMed Central dan repositori publik lainnya,

seperti database COVID WHO dengan hak untuk penggunaan ulang dan analisis

penelitian tidak terbatas dalam bentuk apa pun atau dengan cara apa pun

dengan pengakuan dari sumber aslinya. Izin ini diberikan secara

gratis oleh Elsevier selama pusat sumber daya COVID-19
tetap aktif.
 Perjalanan Kedokteran dan Penyakit Menular 35 (2020) 101738

Daftar isi tersedia di ScienceDirect

Pengobatan Perjalanan dan Penyakit Menular

beranda jurnal: www.elsevier.com/locate/tmaid

Pengobatan awal pasien COVID-19 dengan hydroxychloroquine dan

azithromycin: Analisis retrospektif terhadap 1.061 kasus di Marseille, Prancis
Matthieu Million Sebuah , b , 1 , Jean-Christophe Lagier Sebuah , b , 1 , Philippe Gautret Sebuah , c , 1 , Philippe Colson Sebuah , b ,
Pierre-Edouard Fournier Sebuah , c , Sophie Amrane Sebuah , b , Marie Hocquart Sebuah , Morgane Mailhe Sebuah ,
Vera Esteves-Vieira Sebuah , Barbara Doudier Sebuah , Camille Aubry Sebuah , Florian Correard d , e ,
Audrey Giraud-Gatineau Sebuah , c , f , g , Yanis Roussel Sebuah , b , Cyril Berenger Sebuah , c , Nadim Cassir Sebuah , b , Piseth Seng Sebuah , b ,
Christine Zandotti Sebuah , Catherine Dhiver Sebuah , Isabelle Ravaux Sebuah , Christelle Tomei Sebuah , Carole Eldin Sebuah , c ,
Hervé Tissot-Dupont Sebuah , Stéphane Honoré d , e , Andreas Stein Sebuah , b , Alexis Jacquier h ,
Jean-Claude Deharo saya , Eric Chabrière Sebuah , b , Anthony Levasseur Sebuah , b , Florence Fenollar Sebuah , c ,
Jean-Marc Rolain Sebuah , b , Yolande Obadia Sebuah , Philippe Brouqui Sebuah , b , Michel Drancourt Sebuah , b ,
Bernard La Scola Sebuah , b , Philippe Parola Sebuah , c , Didier Raoult Sebuah , b , ∗
Sebuah Infeksi IHU-Méditerranée, Marseille, Prancis
b Aix Marseille Univ., IRD, AP-HM, MEPHI, Marseille, Prancis
c Aix Marseille Univ., IRD, AP-HM, SSA, VITROME, Marseille, Prancis
d Aix Marseille Univ., Laboratoire de Pharmacie Clinique, Marseille, Prancis
e AP-HM, rumah sakit Timone, layanan Pharmacie, Marseille, Prancis
f Centre d'Epidémiologie et de Santé Publique des Armées (CESPA), Marseille, Prancis
g AP-HM, Marseille, Prancis
h Departemen Radiologi dan Pencitraan Kardiovaskular, Aix-Marseille Univ., UMR 7339, CNRS, CRMBM-CEMEREM (Centre de Résonance Magnétique Biologique et

Médicale-Centre d'Exploration Métaboliques par Résonance Magnétique), Marseille, Prancis

saya AP-HM, Aix Marseille Univ., Hôpital Timone, Cardiologie, Rythmologie, Marseille, Prancis

ARTICLEINFO ABSTRAK

Kata kunci: Latar Belakang: Di Prancis, kombinasi hydroxychloroquine (HCQ) dan azithromycin (AZ) digunakan dalam
SARS-CoV-2 pengobatan COVID-19.
COVID-19 Metode: Kami secara retrospektif melaporkan 1061 pasien tes SARS-CoV-2 positif yang dirawat setidaknya selama tiga hari
Hydroxychloroquine
dengan rejimen berikut: HCQ (200 mg tiga kali sehari selama sepuluh hari) + AZ (500 mg pada hari pertama diikuti oleh 250
Azitromisin
mg setiap hari untuk empat hari berikutnya). Hasil akhir adalah kematian, perburukan klinis (transfer ke ICU, dan rawat inap>
10 hari) dan penyebaran virus yang persisten (> 10 hari).
Hasil: Sebanyak 1.061 pasien dilibatkan dalam analisis ini (46,4% laki-laki, usia rata-rata 43,6 tahun - kisaran 14 - 95 tahun). Hasil
klinis yang baik dan kesembuhan virologi diperoleh pada 973 pasien dalam 10 hari (91,7%). Perjalanan virus yang
berkepanjangan diamati pada 47 pasien (4,4%) dan dikaitkan dengan viral load yang lebih tinggi saat diagnosis (p <0,001)
tetapi kultur virus negatif pada hari ke 10. Semua kecuali satu, dibersihkan PCR pada hari ke-15. hasil klinis yang buruk
(PClinO) diamati untuk 46 pasien (4,3%) dan 8 meninggal (0,75%) (74 - 95 tahun). Semua kematian disebabkan oleh gagal napas
dan bukan karena toksisitas jantung. Lima pasien masih dirawat di rumah sakit (98,7% pasien sembuh sejauh ini). PClinO
dikaitkan dengan usia yang lebih tua (OR 1,11), keparahan penyakit saat masuk (OR
10.05) dan konsentrasi serum HCQ rendah. PClinO secara independen dikaitkan dengan penggunaan agen betablocking
selektif dan penghambat reseptor angiotensin II (p <0,05). Sebanyak 2,3% pasien melaporkan efek samping ringan (gejala
gastrointestinal atau kulit, sakit kepala, insomnia dan penglihatan kabur sementara).
Kesimpulan: Pemberian kombinasi HCQ + AZ sebelum komplikasi COVID-19 terjadi aman dan dikaitkan dengan
tingkat kematian yang sangat rendah pada pasien.

∗ Penulis yang sesuai. IHU - Méditerranée Infection, 19-21 boulevard Jean Moulin, 13005, Marseille, Prancis.
Alamat email: didier.raoult@gmail.com (D. Raoult).
1 Kontributor yang setara.

https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101738
Diterima 20 April 2020; Diterima dalam bentuk revisi 30 April 2020; Diterima 1 Mei 2020
Tersedia online 05 Mei 2020
1477-8939 / © 2020 Elsevier Ltd. Semua hak dilindungi undang-undang.
M. Million, dkk.
1. Perkenalan
COVID-19 adalah pandemi, dengan penyebaran infeksi global yang cepat
sejak Januari 2020 [ 1 ]. Empat penelitian telah menunjukkan bahwa
hydroxychloroquine sulfate (HCQ) menghambat SARS-CoV-2 in vitro [ 2 - 5 ]. Satu
studi telah menunjukkan bahwa kombinasi HCQ dan azitromisin (AZ) menghambat
SARS-CoV-2. in vitro [ 6 ].
Beberapa studi klinis membahas e ffi Kadar HCQ dilakukan pada pasien
COVID-19 yang mengarah ke hasil yang bertentangan. Tiga penelitian
menunjukkan e ff dll [ 7 - 9 ]. Uji coba kendali acak (RCT) China yang dilakukan pada 62 Maret. Individu dengan RNA SARS-CoV-2 yang terdokumentasi PCR dari sampel
pasien COVID-19 menunjukkan tanda fi waktu pemulihan suhu tubuh yang semakin
singkat, waktu remisi batuk dan proporsi peningkatan pneumonia yang lebih
besar seperti yang dinilai dengan CT scan pada pasien yang diobati dengan 400
mg HCQ per hari selama fi lima hari (N = 31) dibandingkan dengan kontrol (N = 31)
[ 7 ]. RCT China lainnya yang dilakukan pada 150 pasien COVID-19 menunjukkan
tanda fi cant menguntungkan di ff hubungan antara pasien yang diobati dengan
1200 mg HCQ / hari selama tiga hari, kemudian 800 mg / hari selama dua sampai
tiga minggu (N = 75) dan kontrol (N = 75) mengenai pengurangan gejala dan
penurunan konsentrasi protein C-reaktif [ 8 ]. Sebuah penelitian di Iran yang
dilakukan pada kohort 100 pasien COVID-19 yang diobati dengan 200 mg HCQ
dua kali sehari (400 mg dosis tunggal bila dikombinasikan dengan pemberian
lopinavir / ritonavir) menyimpulkan bahwa HCQ meningkatkan hasil klinis pasien [ 9
].
RCT Cina yang dilakukan pada 30 pasien COVID-19 tidak menunjukkan
tanda-tanda fi tidak bisa ff hubungan antara pasien yang diobati dengan 400 mg
HCQ per hari selama fi lima hari (N = 15) dan kontrol (N = 15) terkait pengangkutan
RNA virus di faring pada hari ke-7 [ 10 ]. Sebuah penelitian di Prancis yang
dilakukan pada 181 pasien COVID-19 dengan penyakit yang relatif parah tidak
menunjukkan perbedaan antara 84 pasien yang diobati dengan 600 mg HCQ / hari
dan 97 kontrol terkait pemindahan ke ICU dan kematian [ 11 ]. Terakhir, analisis
retrospektif data dari pasien yang dirawat di rumah sakit dengan con fi Infeksi
SARS-CoV-2 rmed di semua pusat medis Administrasi Kesehatan Veteran Amerika
Serikat tidak menemukan bukti bahwa, sebelum ventilasi, penggunaan HCQ baik
dengan atau tanpa AZ, mengurangi kebutuhan ventilasi mekanis berikutnya [ 12 ].
Tak satu pun dari studi ini yang sempurna. Dalam penelitian di China dan Iran,
pasien menerima beberapa perawatan tambahan termasuk antivirus.
Uji klinis non-acak Prancis pendahuluan yang dilakukan pada 36 pasien
COVID-19 menunjukkan tanda fi Penurunan tidak dapat terjadi pada pembawa
virus nasofaring pada hari ke-6 pada pasien yang diobati dengan HCQ pada 600
mg per hari selama 10 hari (N = 20, 70% pengujian negatif), dibandingkan dengan
kontrol yang tidak diobati (N = 16, 12,5% pengujian negatif). Selain itu, dari dua
puluh pasien yang diobati dengan HCQ, enam menerima AZ untuk fi lima hari
(untuk tujuan mencegah super infeksi bakteri) dan semua (100%) sembuh secara
virologi pada hari ke-6, dibandingkan dengan 57,1% dari 14 pasien yang tersisa [ 13
]. Sinergis ini e ff ect adalah alasan untuk menggunakan kombinasi HCQ dan AZ.
Kami baru-baru ini melaporkan pada 80 pasien yang menggunakan kombinasi
200 mg HCQ tiga kali sehari selama sepuluh hari ditambah AZ (500 mg pada hari 1
diikuti oleh 250 mg setiap hari selama empat hari berikutnya) dengan hasil klinis
dan virologi yang baik [ 14 ]. AZ telah terbukti aktif in vitro melawan virus Zika dan
Ebola [ 15 - 17 ] dan baru-baru ini melawan SARS-CoV-2 [ 5 ].
Dalam survei internasional baru-baru ini yang dilakukan di antara setidaknya
7500 dokter di 30 negara, sebagian besar dokter yang ditanyai menganggap
bahwa HCQ dan AZ adalah dua yang paling efektif. ff perawatan efektif di antara
terapi yang tersedia untuk COVID-19 [ 18 ]. Di sini, kami melaporkan evaluasi
retrospektif terhadap 1.061 pasien COVID-19 baru, yang dirawat setidaknya
selama 3 hari dengan HCQ + AZ sejak diagnosis dan tindak lanjut setidaknya
sembilan hari. Hasilnya adalah kematian, klinis yang memburuk dengan
penyebaran virus yang terus-menerus.
2
Perjalanan Kedokteran dan Penyakit Menular 35 (2020) 101738
2. Bahan & Metode
2.1. Pasien dan desain studi ( Gambar 1 )
Studi dilakukan di Assistance Publique-Hôpitaux de Marseille (AP-HM), Prancis
Selatan di Institut HospitaloUniversitaire (IHU) Infeksi Méditerranée ( https://www.mediterrane
). Kami telah menyiapkan skrining PCR besar-besaran tidak terbatas awal untuk
pasien dengan kemungkinan COVID-19 dan untuk kontak tanpa gejala. fi kasus
rmed. Data dikumpulkan pada pasien yang termasuk dari 3 Maret hingga 31
nasofaring [ 19 ], diresepkan pengobatan dini HCQ + AZ, sebagai perawatan
standar, apakah mereka memiliki gejala atau tidak, dengan memulai pengobatan
di rumah sakit penitipan kami (pasien rawat inap) atau di unit penyakit menular
kami (pasien rawat inap) bila diperlukan. Pasien yang awalnya dirawat di rumah
sakit penitipan atau keluar dari bangsal rawat inap konvensional sebelum hari ke
10 diikuti di rumah sakit penitipan anak (tindak lanjut rawat jalan sebagai pasien
rawat jalan). Pasien juga dirujuk ke IHU dari fasilitas perawatan kesehatan lain.
Pasien dengan setidaknya tiga hari pengobatan dan sembilan hari masa tindak
lanjut dijelaskan dalam analisis ini. Demografi, kondisi kronis dan pengobatan
bersamaan didokumentasikan. Para pasien yang dijelaskan dalam penelitian
sebelumnya [ 13 , 14 ] tidak dimasukkan dalam pekerjaan ini. Pada tanggal 18 April,
evaluasi data baru dilakukan untuk memperbarui kasus fatal dan angka kematian
kasus.
2.2. Klasi klinis dan radiologis fi kation dan tindak lanjut
Detail tersedia dari studi kami sebelumnya [ 13 , 14 ]. Brie fl y,
pasien dikelompokkan berdasarkan presentasi klinis saat masuk (infeksi saluran
pernapasan atas atau gejala infeksi saluran pernapasan bawah) dan tingkat
keparahan dinilai menggunakan skor peringatan dini nasional (NEWS) untuk
pasien COVID-19 saat masuk dan selama masa tindak lanjut [ 20 ]. Kami de fi Ada
tiga kategori risiko kerusakan klinis: skor rendah (BERITA 0 - 4), skor sedang
(BERITA 5 - 6), dan skor tinggi (BERITA ≥ 7). Waktu antara timbulnya gejala dan
pengobatan didokumentasikan. Pasien menjalani computed tomography (LDCT)
dosis rendah dada yang tidak ditingkatkan dan diklasifikasikan fi dibagi menjadi
empat tingkatan (keterlibatan normal, minimal, menengah dan berat). Kebutuhan
akan terapi oksigen, pemindahan ke unit perawatan intensif (ICU), kematian, dan
lama rawat inap secara keseluruhan (untuk pasien rawat inap) didokumentasikan.
Termasuk tindak lanjut virologi ≥ 1 tes dilakukan secara sistematis setiap hari
2, 6 dan 10. Pasien dengan PCR positif persisten pada hari ke 10 diusulkan untuk
dilakukan pengujian lebih lanjut setiap 4 hari sampai tes menjadi negatif.
2.3. Pengobatan dan hasil COVID-19
Pasien tanpa kontraindikasi [ 13 , 14 ] diresepkan kombinasi 200 mg HCQ oral,
tiga kali sehari selama sepuluh hari dikombinasikan fi Lima hari AZ (500 mg pada
hari pertama diikuti dengan 250 mg setiap hari selama empat hari berikutnya).
Terapi tidak diawasi. Tidak ada anak <14 tahun, wanita hamil atau pasien dengan
G6PD de fi ciency (hanya berdasarkan pernyataan pasien) dimasukkan.
Pemeriksaan pra-terapi sistematis termasuk analisis elektrolit serum, dan
elektrokardiogram dengan pengukuran QT terkoreksi (rumus Bazett). Spesi fi c
protokol inklusi dan tindak lanjut untuk torsade de pointes risiko dirancang. Setiap
obat, yang digunakan oleh pasien, dengan potensi untuk memperpanjang interval
QT dan obat-obatan non-vital perusak kalium (diuretik yang diresepkan untuk
tekanan darah tinggi) dihentikan secara sistematis. Ketika obat-obatan perusak
kalium tidak dapat dihentikan atau dalam kasus hipokalemia yang tercatat saat
masuk, suplementasi kalium diberikan dan HCQ hanya diberikan ketika kadar
kalium dinormalisasi. Pemantauan analisis elektrolit serum tertutup dilakukan
pada pasien dengan kadar kalium serum rendah pada awal. Elektrokardiogram
secara rutin dilakukan 48 jam setelah pengobatan dimulai. Pengobatan dengan
HCQ dihentikan ketika interval QT yang dikoreksi (QTc, Bazett's
M. Million, dkk.
formula) adalah> 500ms dan manfaat risiko fi Rasio t pengobatan HCQ + AZ
diperkirakan oleh spesialis penyakit menular dan disepakati dengan ahli jantung,
antara 460 dan 500ms. Indikasi untuk EKG kontrol ini dibatasi setelah
pemeriksaan awal pada 848 EKG dari 424 pasien (pada hari 0 dan hari 2 untuk
setiap pasien) yang menunjukkan bahwa semua kelainan repolarisasi
kontraindikasi telah terdeteksi pada fi EKG pertama.
Dosis HCQ dilakukan seperti yang dijelaskan sebelumnya [ 14 , 21 ] dan
konsentrasi> 0,1 μ g / mL dianggap dalam kisaran terapeutik [ 22 ]. Antibiotik
spektrum luas (ceftriaxone atau ertapenem) ditambahkan untuk pasien dengan
pneumonia dan skor NEWS ≥ 5. Perawatan gejala, termasuk oksigen, ditambahkan
sesuai kebutuhan. Hasil utama adalah i) perjalanan klinis agresif yang
membutuhkan terapi oksigen, transfer ke ICU atau kematian setelah setidaknya
tiga hari pengobatan, dan rawat inap yang berkepanjangan (10 hari atau lebih),
dan ii) penularan seperti yang dinilai dengan PCR dan kultur.
2.4. Investigasi tambahan pada pasien dengan kegagalan pengobatan
Pasien dengan kegagalan klinis atau virologi secara akurat dikarakterisasi dan
follow-up klinis dan viral dilakukan sepanjang waktu. Kami de fi kelompok dengan
hasil klinis yang buruk (PClinO) oleh kematian atau transfer ke ICU atau rawat inap
selama 10 hari atau lebih dan kelompok dengan hasil virologi yang buruk (PVirO)
ditetapkan. fi Dideteksi oleh penyebaran virus yang bertahan pada hari ke-10.
Akhirnya, individu yang tidak termasuk dalam kelompok PClinO maupun
kelompok PVirO dikaitkan dengan kelompok dengan hasil yang baik (GO).
Faktor-faktor yang terkait dengan kegagalan klinis diidentifikasi fi dengan
membandingkan PClinO dengan kelompok GO dan faktor-faktor yang terkait
dengan kegagalan virologi diidentifikasi fi ed dengan membandingkan grup PVirO
dengan grup GO. Kami melakukan tes tambahan pada pasien dengan evolusi
atipikal termasuk kultur SARS-CoV-2 yang terlambat pada sel Vero E6, seperti yang
dijelaskan sebelumnya [ 23 ], dan deteksi spektrum luas dari virus lain dengan
multipleks PCR [ 19 ] dalam sampel pernapasan. Selain itu, cDNA ditranskripsi balik
langsung dari sampel rNA rNA SARSCoV-2 virus total mengikuti rekomendasi
pabrikan. cDNA adalah puri fi diedit dengan menggunakan manik-manik Agencourt
AMPure (Beckman Coulter, Villepinte, Prancis). DNA genom diekstraksi
menggunakan EZ1 biorobot dengan kit jaringan DNA EZ1 (Qiagen, Hilden, Jerman)
dan kemudian diurutkan pada MiSeq sequencer (Illumina Inc, San Diego, CA, USA)
dengan preparasi sampel Nextera Mate-Pair dan Nextera XT Kit Ujung
Berpasangan (Illumina Inc., San Diego, CA, USA). Genom SARS-CoV-2 diunduh dari
NCBI ( https: //www.ncbi. nlm.nih.gov/ ) atau tersedia di EMBL-EBI di bawah
BioProject: PRJEB37693. Rekonstruksi filogenetik dilakukan menggunakan
NEXSTRAIN ( https://nextstrain.org/ ) dan GISAID (Global Initiative;
https://www.gisaid.org/ ) [ 24 ].
2.5. Metode statistik
Variabel kontinyu dan kategori disajikan sebagai mean (std), median, min-max
dan n (%), masing-masing. Kami menggunakan uji-t Student, Mann-Whitney U uji,
uji Chi-square, atau uji eksak Fisher untuk membandingkan di ff hubungan antara
tiga kelompok (GO, PVirO, dan PClinO) jika sesuai. Grup GO dipilih sebagai grup
referensi untuk pengujian statistik (PVirO vs. GO dan PClinO vs. GO). Untuk
mengeksplorasi faktor risiko yang terkait dengan kelompok PVirO dan PClinO,
kami juga melakukan analisis multivariabel menggunakan model regresi logistik.
Semua variabel signifikan fi tidak bisa di p <0,01 dalam analisis univariat
diperkenalkan dalam model multivariat awal. Pendekatan bertahap kemudian
digunakan untuk menilai iterasi variabel dan untuk mengontrol potensi perancu
(kedua nilai signifikansi). fi tingkat cance untuk masuk dan tinggal ditetapkan pada
0,05.) Alfa dua sisi kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik. fi tidak bisa.
Semua analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak statistik SAS 9.4
(SAS Institute, Cary, NC).
3
Perjalanan Kedokteran dan Penyakit Menular 35 (2020) 101738
2.6. Pernyataan etika
Data yang disajikan di sini dikumpulkan secara retrospektif dari perawatan
rutin menggunakan sistem pencatatan kesehatan elektronik rumah sakit sesuai
dengan metodologi referensi MR-004 untuk pemrosesan data pribadi.
Aksesibilitas ke data dilindungi menurut European General Data Protection
Regulation No 2016/679. Sifat retrospektif penelitian ini telah disetujui oleh komite
dewan peninjau institusional kami (Infeksi Mediterranée N °: 2020 - 13). Pada saat
penelitian dilakukan, HCQ telah disetujui untuk COVID-19 sebagai persalinan
hanya di rumah sakit, di Prancis. Untuk semua pasien, resep HCQ + AZ dibuat
selama rawat inap lengkap atau di rumah sakit penitipan oleh salah satu dokter
yang berpraktik, terlepas dari penyidik, setelah keputusan kolegial berdasarkan
ilmuwan terbaru. fi c data tersedia dan setelah penilaian manfaat fi t / rasio kerugian
pengobatan sesuai dengan ketentuan Kode Etik (Pasal R. 4127-8 dari Kode
Kesehatan Masyarakat). Tidak ada pemantauan tambahan atau prosedur
diagnostik yang ditambahkan ke praktik klinis normal yang memungkinkan
pengawasan dan pengelolaan pasien (pemantauan tingkat HCQ dan surveilans
viral load SARS-CoV-2 dan EKG).
3. Hasil
3.1. Peserta
Di antara 1.411 pasien yang memenuhi syarat dengan data yang tersedia, 350
dikeluarkan ( Gambar 1 , Tabel 1 ). Untuk analisis ini, total 1.061 pasien dirawat
setidaknya 3 hari dengan kombinasi HCQ + AZ di IHU, termasuk 492 laki-laki
(46,4%). Usia rata-rata adalah 43,6 tahun (standar deviasi (sd), 15,6 tahun). Kondisi
dan gejala yang mendasari yang dinyatakan oleh pasien (91,7%) dijelaskan dalam Meja
2 . Mayoritas (95,0%) pasien memiliki skor NEWS yang rendah. Waktu antara
permulaan gejala dan fi Hari pertama pengobatan (hari 0) adalah 6,4 hari (deviasi
standar, 3,8 hari). Sebanyak 469 pasien (65,7%) memiliki CT scan LD yang
konsisten dengan pneumonia termasuk 20,5% dan 2,2% dengan skor sedang dan
berat, masing-masing. Viral load rata-rata yang diperoleh dengan PCR pada usap
nasofaring pada hari ke-0 adalah
26.6 Ct dengan 5.0 sebagai standar deviasi.
Isolasi virus yang berhasil dalam kultur sel diperoleh dari 204 pasien di antara
915 yang diuji (22,3%) pada sampel nasofaring yang dikumpulkan sebelum
pengobatan. Sebanyak 973 pasien (91,7%) memiliki hasil klinis yang baik (GO). Di
antara 263 pasien yang diuji pada hari ke-2, HCQ rendah (<0,1 μ g / mL) pada 30
pasien termasuk 3 yang tidak terdeteksi. Sebagian besar pasien tidak melaporkan
kejadian buruk yang dapat dikaitkan dengan pengobatan mereka (97,6%). Dua
puluh fi lima pasien melaporkan efek samping ringan, dan tiga menghentikan
pengobatan mereka ( Tabel 3 ).
Sembilan pasien memiliki perpanjangan QTc lebih dari 60 ms dari awal tetapi
tidak ada pasien yang melebihi 500 ms, yang sesuai dengan pengobatan
kontraindikasi ambang. Tidak ada kejadian jantung ritmik atau kematian
mendadak yang diamati.
3.2. Hasil klinis yang buruk
Empat puluh enam pasien (4,3%) berkelas fi dimasukkan ke dalam kelompok
PClinO termasuk 10 pasien yang dipindahkan ke ICU di antaranya 2 meninggal, 6
yang meninggal di unit rumah sakit konvensional, dan 30 pasien tambahan yang
dirawat di rumah sakit selama 10 hari atau lebih (update 18 April). Usia rata-rata
mereka (69,0 tahun; 31 - 95 tahun) sangat signifikan fi lebih tinggi daripada pasien
yang termasuk dalam kelompok GO (42,0 tahun; 14 - 86, p <.001) ( Meja 2 ). Rasio
jenis kelamin (M / F) adalah 1. Jika dibandingkan dengan pasien pada kelompok
GO, pasien kelompok PClinO tergolong signifikan fi lebih mungkin melaporkan
hipertensi sebelumnya (50%), diabetes (19,6%), penyakit arteri koroner (19,6%)
dan kanker (15,2%) (p <0,001). Selain itu, mereka lebih mungkin menerima agen
penghambat beta, turunan dihidropiridin, penghambat reseptor angiotensin II,
dan penghambat reduktase HMG-CoA.
M. Million, dkk.
Tabel 1
Alasan dikeluarkannya 350 pasien dari penelitian.
94 diterbitkan sebelumnya
33 dengan kontraindikasi jantung
28 dianggap sembuh oleh dokter berdasarkan
fitur klinis
21 penolakan hydroxychloroquine atau
pengobatan azitromisin
15 dengan potensi risiko interaksi obat dengan
hydroxychloroquine atau azitromisin
pengobatan
10 hipokalemia
6 anak <14 tahun
6 kontraindikasi oftalmologi untuk
pengobatan hydroxychloroquine
4 alergi yang diketahui terhadap hydroxychloroquine atau
pengobatan azitromisin
2 menyusui
2 intoleransi gastrointestinal terhadap
hydroxychloroquine atau azitromisin
pengobatan
2 gangguan menelan
1 insomnia
61 di bawah hydroxychloroquine hanya sebelum
publikasi dari fi studi pertama [ 13 ] yang
menyebabkan penggunaan terapi ganda secara
sistematis dengan azitromisin pada 20 Maret 2020.
66 unspeci fi ed
Alasan yang disebutkan di sini adalah alasan yang dipertahankan oleh dokter yang telah melihat
pasien dan tidak selalu sesuai dengan kontraindikasi formal. Beberapa alasan dapat muncul
bersamaan pada pasien yang sama.
Perjalanan Kedokteran dan Penyakit Menular 35 (2020) 101738
(p <.001), diuretik (p <.001) dan metformin (p <.01). Waktu antara timbulnya gejala
dan dimulainya pengobatan lebih pendek dan skor NEWS mereka cenderung
[ 13 , 14 ]
rendah dibandingkan pada pasien kelompok GO ( Meja 2 ). Mereka cenderung tidak
datang dengan CT-scan normal saat masuk (p <0,001). Menariknya, dosis HCQ
11 tidak spesifik fi ed rata-rata pada hari ke-2 (0,20 μ g / ml (0,17)) adalah signifikan fi lebih rendah
10 QTc lama
daripada di grup GO (p <.01, Meja 2 ) dengan 12/37 kasus yang diuji dengan dosis
3 Sindrom Brugada
1 riwayat miokarditis
lebih rendah dari 0,100 μ g / mL (p <.001), dan 3 tanpa HCQ terdeteksi. Namun,
1 ventrikel kiri berdasarkan analisis multivariat, hanya usia yang lebih tua (OR = 1,11:
hipertrofi
1 iskemik parah 1.07 - 1.15), agen pemblokir beta selektif (OR = 4.16: 1.19 - 14.55), penghambat
kardiopati
reseptor angiotensin II (OR = 18.40: 6.28 - 53.90) dan skor NEWS sedang dan tinggi
1 blok cabang berkas kiri 1
blok cabang berkas kanan 1 (OR = 9.48: 3.25 - 27,66; ATAU = 10.05:
blok atrio-ventrikel 3.16 - 32,02, masing-masing) signifikan fi terkait dengan hasil klinis yang buruk ( Tabel
1 supraventrikuler 4 ). Ketika menyesuaikan hipertensi dalam analisis multivariat, dua variabel
takikardia
penghambat reseptor angiotensin II dan penghambat beta selektif tetap secara
1 Kelainan EKG
statistik terkait dengan PClinO dan PVirO. Dengan model yang hanya memilih
menyarankan yang mendasari
penyakit iskemik jantung penderita hipertensi, kedua kelas zat ini tetap signifikan fi terkait erat dengan
1 unspeci fi aritmia ed PClinO tetapi tidak dengan hasil PVirO (penghambat reseptor angiotensin II,
estimasi titik 34,7, 95% CI 4,98 - 241.6 - penghambat beta selektif, 26,6, 95% CI
4.81 - 146.9). Skor CT scan dosis rendah menunjukkan pneumonia pada 35 pasien
kelompok PClinO (90%). Tiga pasien parah diobati dengan anti-IL1 (anakinra) dan
tidak ada yang meninggal. Tidak ada pasien yang diobati dengan steroid.
Antikoagulan pencegahan atau kuratif dosis tinggi diberikan untuk pasien yang
Obat jantung
3 fl ecainide
parah.
2 amiodaron Mengenai speci fi khususnya 8 pasien yang meninggal setelah menerima HCQ
1 bisoprolol + AZ ≥ 3 hari, usia rata-rata mereka adalah 79 tahun (74 - 95 tahun) ( Tabel 5 ). Enam
1 nikardipin pasien (75%) melaporkan hipertensi dan satu kanker aktif. Keparahan saat masuk
Obat neuropsikiatri
diamati dengan skor NEWS mulai dari 5 hingga 11 (rata-rata 7,75) dan CT scan
2 escitalopram
1 levetiracetam dosis rendah yang dilakukan pada 4 pasien menunjukkan keterlibatan pneumonia
1 cyamemazine sedang hingga berat. Semua kematian disebabkan oleh gagal napas dan bukan
1 venlafaxine karena kematian mendadak. Semua telah mengulang EKG tanpa ada yang muncul torsades
1 lamotrigin
de pointe. Akhirnya, rata-rata dosis HCQ pada hari ke-2 adalah 0,162 termasuk
1 valproate
satu pasien dengan tingkat darah lebih rendah dari 0,10 μ g / mL. Pada 18 April
1 litium
Lainnya 2020, 33 dari 46 pasien dalam kelompok PClinO kini telah sembuh. Oleh karena
1 cabergoline itu, sejauh ini 1.048 (98,7%) pasien yang menerima kombinasi HCQ + AZ sembuh.
1 dolutegravir / rilpivirine
3.3. Pembersihan virus
Empat puluh tujuh pasien, termasuk 5 yang juga PClinO, menunjukkan
3 retinopati
pembawa virus hidung yang persisten pada penyelesaian pengobatan. Rasio jenis
2 glaukoma
1 gangguan akomodasi
kelamin (M / F) dan usia rata-rata masing-masing adalah 0,68 dan 47,9 ± 17,5
tahun. Dari 21 pasien PVirO yang spesimennya tersedia setelah hari ke 10, 20
memiliki viral load negatif pada hari ke 15 setelah mulai pengobatan (95,2%).
Selain itu, semua sebelas pasien yang diusahakan kultur hariannya negatif pada
hari ke-10. Ketika dibandingkan dengan pasien kelompok GO dalam penelitian ini,
pasien kelompok PVirO lebih tua, lebih mungkin untuk menggunakan agen
penghambat beta selektif dan penghambat reseptor angiotensin II. Mereka juga
memamerkan signi fi viral load yang jauh lebih tinggi (p <0,01) saat didiagnosis,
cenderung memiliki skor NEWS rendah, dan mereka diobati lebih awal ( Meja 2 ).
Namun, dalam analisis multivariat, waktu antara timbulnya gejala dan fi Hari
pertama pengobatan dimulai tidak tetap signifikan fi terkait dengan ketekunan
pelepasan virus. Proporsi pelepasan virus yang persisten lebih tinggi pada pasien
dengan hasil klinis yang buruk (5/46 (10,8%)) dibandingkan pada pasien tanpa
hasil klinis yang baik (42/1015 (4,1%)), tes tepat tengah-p satu sisi, hal. = 0,03).
Untuk menentukan apakah persistensi pembawa virus dikaitkan dengan
infeksi bersamaan lainnya, kami menguji 8 individu PVirO menggunakan kit FTD
21 Plus (Fast Track Diagnostics, Luxembourg). Dua dari delapan pasien ini, diambil
sampelnya pada tanggal 21 dan 24 Maret 2020, masing-masing positif bocavirus.
Semua patogen lain yang diuji negatif. Kemudian, untuk menentukan apakah
sampel pasien lain selama jangka waktu yang sama mungkin juga terinfeksi, kami
memilih di antara pasien dengan hasil yang baik 112 orang yang telah diambil
sampelnya antara 21 dan 24 Maret 2020. Tidak ada dari mereka yang positif
terkena
4
M. Million, dkk. Perjalanan Kedokteran dan Penyakit Menular 35 (2020) 101738

Meja 2
Karakteristik dasar menurut hasil klinis dan virologi dari 1.061 pasien yang diobati dengan HCQ + AZ ≥ 3 hari di infeksi IHU Méditerranée Marseille, Prancis dengan hari 0
antara 3 Maret dan 31 Maret 2020.

Hasil virologi yang buruk Sebuah Hasil yang bagus Hasil klinis yang buruk a, b Total

n (%) n (%) n (%) n (%)

Ukuran grup 47 (4,4%) 973 (91,7%) 46 (4,3%) 1061 (100%)

Umur (tahun)
Rata-rata (SD) 47.9 (17.5) 42.4 (14.7) 69.2 (14.0) 43.6 (15.6)
Median [Min-Max] 48.0 [18.0 - 89,0] * 42.0 [14.0 - 86.0] 69.0 [31.0 - 95,0] *** 43.0 [14.0 - 95,0]
Pria 19 (40,4%) 450 (46,3%) 23 (50%) 492 (46,4)
Kondisi dan pengobatan kronis
Kondisi kronis
Kanker 0 (0,0%) 21 (2,2%) 7 (15,2%) *** 28 (2,6%)
Diabetes 3 (6,4%) 66 (6,8%) 9 (19,6%) *** 78 (7,4%)
Penyakit arteri koroner 2 (4,3%) 36 (3,7%) 9 (19,6%) *** 46 (4,3%)
Hipertensi 8 (17%) 120 (12,3%) 23 (50,0%) *** 149 (14%)
Penyakit pernapasan kronis 8 (17%) 96 (9,9%) 8 (17,4%) 111 (10,5%)
Kegemukan 1 (2,1%) 57 (5,9%) 4 (8,7%) 62 (5,8%)
Komedi
Biguanides (metformin) 1 (2,1%) 15 (1,5%) 4 (8,7%) ** 20 (1,9%)
Agen penghambat beta selektif 6 (12,8%) ** 22 (2,3%) 9 (19,6%) *** 34 (3,2%)
Turunan dihidropiridin 3 (6,4%) 23 (2,4%) 8 (17,4%) *** 34 (3,2%)
Penghambat reseptor angiotensin 6 (12,8%) ** 22 (2,3%) 14 (30,4%) *** 40 (3,8%)
II HMG CoA reduktase 4 (8,5%) 28 (2,9%) 7 (15,2%) *** 38 (3,6%)
Diuretik 2 (4,3%) 28 (2,9%) 5 (10,9%) * 35 (3,3%)
Waktu antara timbulnya gejala dan fi hari pertama pengobatan dimulai (hari) c
Rata-rata (SD) 4.3 (2.5) 6.5 (3.9) 5.9 (4.0) 6.4 (3.8)
Median [Min-Max] 4.0 [0.0 - 9.0] *** 6.0 [0.0 - 27.0] 5.0 [0.0 - 16,0] *** 6.0 [0.0 - 27.0]
Kelas klinis fi kation (skor NEWS)
0 - 4 (rendah) 43 (91,5%) * 948 (97,4%) 19 (41,3%) *** 1008 (95,0%)
5 - 6 (sedang) 2 (4,3%) 14 (1,4%) 10 (21,7%) 25 (2,4%)
≥ 7 (tinggi) 2 (4,3%) 11 (1,1%) 17 (37,0%) 28 (2,6%)
Pemindai CT paru dosis rendah dalam 72 jam setelah masuk d
Normal 11/37 (29,7%) 231/642 (36,0%) 4/39 (10,3%) *** 245/714 (34,3%)
Minimal 23/37 (62,2%) 277/642 (43,2%) 10/39 (25,6%) 307/714 (43,0%)
Menengah 3/37 (8,1%) 123/642 (19,2%) 20/39 (51,3%) 146/714 (20,5%)
Berat 0/37 (0,0%) 11/642 (1,7%) 5/39 (12,8%) 16/714 (2,2%)
Viral load saat dimasukkan (Ct - nasal) e
Rata-rata (SD) 23.4 (5.1) 26.8 (4.9) 25.6 (4.8) 26.6 (5.0)
Median [Min-Max] 22.1 [14.8 - 34,0] *** 27.3 [12.8 - 34.0] 25.8 [15.0 - 33.2] 27.0 [12.8 - 34.0]
Tingkat hidroksikloroquine pada hari ke-2 ( μ g / mL) f
Rata-rata (SD) 0,25 (0,17) 0,26 (0,16) 0,20 (0,17) 0,25 (0,16)
Median [Min-Max] 0,19 [0,07 - 0,70] 0,22 [0,00 - 1,01] 0,15 [0,00 - 0,75] ** 0,21 [0,00 - 1,01]
Jumlah ≤ 0.1 μ g / mL 4/24 (16,7%) 15/206 (7,3%) 12/37 (32,4%) *** 30/263 (11,4%)

Hasil virologi yang buruk (PVirO): penyebaran virus yang terus-menerus pada hari ke-10; Hasil klinis yang buruk (PClinO): kematian atau pemindahan ke unit perawatan
intensif (ICU) atau rawat inap selama 10 hari atau lebih; Hasil yang baik: individu yang bukan milik grup PClinO maupun grup PVirO. SD: deviasi standar. Sebuah Lima pasien
termasuk dalam hasil PVirO dan PClinO sehingga jumlah frekuensinya mungkin di atas 1.061. b Termasuk 8 kematian. c Data tersedia untuk 928 pasien (56 pasien yang tidak
menyatakan gejala apa pun sebelum pengobatan dimulai dikeluarkan dan 77 dengan data yang hilang), d untuk 714 pasien, e untuk 992 pasien dan f untuk 263 pasien. Pada
CT-scanner paru dosis rendah, pasien diklasifikasikan fi seperti biasa (kurangnya keterlibatan paru-paru (kekeruhan kaca tanah, konsolidasi atau pola paving gila);
keterlibatan minimal (kekeruhan kaca tanah halus); keterlibatan menengah (kurang dari 50% keterlibatan segmen tidak lebih dari 5 segmen) dan keterlibatan parah (
keterlibatan lebih dari 5 segmen). Penyebut disebutkan ketika hasil tidak tersedia untuk semua pasien. * p <0,05; ** p <0,01; *** p <0,001 (uji eksak Fisher, Uji-t Student,
Wilcoxon -Mann-Whitney jika sesuai; kelompok referensi adalah hasil yang baik).

Tabel 3 bocavirus atau virus lainnya (p <.001, uji pasti Fisher). Apakah koinfeksi ini
Peristiwa yang merugikan. berperan dalam persistensi virus masih belum diketahui. Genomik komparatif

Pasien tanpa efek samping Pasien 1036 (97,6%)

antara isolat virus dari 3 pasien yang tidak sesuai pengobatan (baik PVirO dan
dengan kemungkinan efek samping 25 (2,4%) PClinO), satu pasien PClinO, satu pasien PVirO dan 10 pasien yang merespons
terkait dengan perawatan Sebuah pengobatan serta 56 strain SARSCoV-2 dari berbagai asal geografis tidak
Diare 12 mengidentifikasi spesies apa pun. fi c varian virus terkait dengan tanggapan yang
Sakit perut 3
buruk terhadap pengobatan ( Gambar 2 ).
Sakit kepala 3
Mual 2
Insomnia 2
4. Diskusi
Penglihatan kabur sementara 2
Muntah 1
Urtikaria 1 E ffi Keberhasilan kombinasi HCQ dan AZ terhadap COVID-19 telah menjadi
Ruam eritematosa dan bulosa 1 masalah yang sangat kontroversial di komunitas medis. Bukti diperlukan untuk
Penghentian pengobatan 3 (sakit perut, urtikaria,
menambah pengetahuan tentang hasil pasien dengan COVID-19 yang diobati
eritematosa dan ruam bulosa)
dengan kombinasi obat ini. Dalam analisis kami, yang bukan merupakan RCT
Sebuah Beberapa pasien melaporkan lebih dari satu efek samping. tetapi yang menghubungkan pengalaman kehidupan nyata dari dokter yang
merawat pasien dalam konteks pandemi yang muncul, kami melaporkan hasil dari
1.061 pasien COVID-19 yang dirawat dengan kombinasi HCQ + AZ sejak saat
diagnosa. Spektrum

5
M. Million, dkk. Perjalanan Kedokteran dan Penyakit Menular 35 (2020) 101738

Tabel 4
Regresi logistik multivariabel dari variabel yang ditemukan secara statistik di ff salah dalam analisis univariat.

Hasil virologi yang buruk (versus hasil yang baik) Hasil klinis yang buruk (versus hasil yang baik)

ATAU [95% CI] p ATAU [95% CI] p

Umur (tahun) 1,02 [1,00; 1,04] 0,042 1,11 [1,07; 1,15] <0,0001
Komedi
Agen pemblokir beta selektif 4,57 [1,54; 13.60] 0,006 4,16 [1,19; 14,55] 0,026
Penghambat reseptor angiotensin II (ARB), biasa 3,96 [1,34; 11,68] 0,013 18,40 [6,28; 53,90] <0,0001
Skor NEWS
0 - 4 (rendah) 1.0 (ref) 1.0 (ref)
5 - 6 (sedang) NS 9,48 [3,25; 27,66] 0,043
≥ 7 (tinggi) 10,05 [3,16; 32.02] 0,040
Viral load saat dimasukkan (Ct, sampel nasofaring) Sebuah 0,86 [0,81; 0,92] <0,0001 NS

NS: tidak signifikan secara statistik fi cant (p> 0,05) setelah pemilihan bertahap.
Sebuah Nilai yang hilang (n = 69) dihitung berdasarkan nilai rata-rata (mean = 26,6, lihat Tabel 1 ).

Tabel 5 tingkat keparahan COVID-19 berkisar dari gejala ringan hingga gangguan
Data klinis delapan pasien yang meninggal akibat infeksi COVID19 dari 1.061 yang pernapasan parah [ 1 ]. Kami menilai pasien yang menerima setidaknya tiga hari
dirawat dengan hydroxychloroquine atau azithromycin setidaknya selama tiga hari. Hari pengobatan dan delapan hari masa tindak lanjut. Mayoritas pasien dalam
0 antara 3 Maret dan 31 Maret 2020; Tindak lanjut terkait masalah fatal: 18 April 2020. penelitian kami memiliki penyakit yang relatif ringan saat masuk (95%). Dalam
kondisi ini, pengobatan dikaitkan dengan proporsi rendah pasien dengan penyakit
Usia, median (min-maks) 79 (74 - 95) yang memburuk, karena hanya 10 pasien (0,9%) yang dipindahkan ke unit
Kondisi kronis perawatan intensif dan proporsi kematian yang rendah, karena hanya delapan
Hipertensi, N (%) 6 (75%)
(0,75%) pasien. meninggal (tingkat kematian kasus diperbarui 18 April,
Kanker, N (%) 1 (12,5%)
2020). Itu juga dikaitkan dengan frekuensi rendah pelepasan virus yang persisten.
Skor NEWS, rata-rata (min-max) 7.75 (5 - 11)
Waktu antara gejala dan rawat inap, rata-rata (min- 5,6 hari (2-14) Dalam pengalaman kami, pengobatan ditoleransi dengan baik dengan hanya
maks) sebagian kecil dari efek samping (2,4%), yang semuanya ringan dengan tiga
Waktu antara rawat inap dan kematian, rata-rata (min-max) 16 hari (6-26) penghentian pengobatan (0,3%) [ 25 ].
Hari 2-hydroxychloroquine level darah ( μ g / mL), rata-rata 0,162 (0,071 - 0,338)
Mengenai persistensi pelepasan virus, kami mengamati bahwa itu adalah
(min-maks)
4,4% pada hari ke 10 pada pasien yang dirawat, yang sangat rendah dibandingkan
dengan penelitian di China, yang terbesar menunjukkan bahwa virus dilepaskan
rata-rata selama 20 hari dengan ekstrem hingga 38 hari. [ 1 ]. Ini mungkin

Gambar 1. Diagram alir yang menunjukkan pasien yang dilibatkan dalam

analisis. HCQ, Hydroxychloroquine, AZ, azitromisin.

6
M. Million, dkk. Perjalanan Kedokteran dan Penyakit Menular 35 (2020) 101738

Gambar 2. Pohon filogenetik genom SARS-COV-2 termasuk isolat dari fi lima peluruh virus yang persisten dan sepuluh pasien yang merespons pengobatan (cabang hijau).
* * * = hasil klinis yang buruk dan ¶ = hasil virologi yang buruk. Rekonstruksi filogenetik dilakukan menggunakan NEXSTRAIN ( https://nextstrain.org/ ) dan GISAID
(Inisiatif Global; https://www.gisaid.org/ ) dengan ucapan terima kasih [ 24 ]. (Untuk interpretasi referensi warna dalam hal ini fi gure legend, pembaca dirujuk ke versi Web
dari artikel ini.)

konsekuensi penting dalam hal penularan penyakit. Kami tidak fi dan spesifikasi
apapun fi kota dalam genom virus pada pasien dengan persistensi pelepasan virus.
Kami terkejut fi dan pada kelompok PClinO bahwa kadar HCQ darah lebih
rendah dari target terapeutik pada 32,4% kasus termasuk dua pasien tanpa obat
apa pun dalam darah. Kami tidak dapat mengecualikan bahwa beberapa dari
pasien ini tidak patuh dengan pengobatan yang diresepkan karena asupan terapi
tidak terkontrol. Oleh karena itu kami merekomendasikan bahwa kontrol ketat
dari tingkat darah HCQ dilakukan pada pasien yang dirawat sehingga dosis obat
dapat disesuaikan.
Seperti yang telah dijelaskan oleh orang lain [ 1 , 26 ], kami menipu fi rm bahwa
pasien COVID-19 dengan PClinO itu signifikan fi lebih cenderung menjadi pasien
lanjut usia. Selain itu, ketika pasien COVID-19 terlambat diobati dan sudah
menunjukkan tanda klinis atau radiologis pneumonia, prognosisnya lebih buruk
tetapi genom virus yang terkait dengan PClinO tampaknya tidak berbeda. ff berbeda
dari pasien lain ( Gambar 2 ). Analisis multivariat menunjukkan bahwa agen
penghambat beta selektif dan penghambat reseptor angiotensin II adalah faktor
independen yang terkait dengan hasil klinis dan virologi yang buruk (p <0,05).
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Karena layanan kewalahan,
data untuk beberapa pasien tidak lengkap. CT-scan dan kadar obat dalam serum
tidak tersedia untuk semua pasien, terutama pada mereka yang dirawat di luar
jam kerja.
Sebagai kesimpulan, berdasarkan pengalaman kami, kami menganggap wajar untuk
mengikuti rekomendasi yang dibuat di negara-negara Asia untuk pengendalian
COVID-19, terutama di Korea dan China yang terdiri dari pengujian awal sebanyak
mungkin pasien dan merawat mereka dengan obat yang tersedia di mana Strategi ini
telah memberikan hasil yang jauh lebih baik daripada di negara-negara di mana tidak
ada kebijakan aktif yang diterapkan di luar penahanan. Di Cina, obat yang
direkomendasikan terutama HCQ tetapi juga α- interferon, lopinavir, ritonavir dan
umifenovir [ 27 ], di Korea, obat yang direkomendasikan adalah lopinavir / ritonavir dan
chloroquine [ 28 ]. Dalam konteks pandemi dengan virus pernapasan yang mematikan,
kami percaya bahwa deteksi dini kasus positif dan pengobatan yang terkontrol dengan
hati-hati dengan obat yang aman dan dapat ditoleransi dengan baik harus
digeneralisasikan dalam pengobatan rawat jalan, yaitu pada individu dengan gejala
ringan sebelum tanda keparahan muncul. Perhatian yang ketat harus diberikan pada
kontraindikasi dan kemungkinan interaksi dengan pengobatan bersamaan. Terakhir, ada
kebutuhan untuk menggunakan kembali obat-obatan yang ada dan mengevaluasi
obat-obatan tersebut dalam uji coba terkontrol jika memungkinkan dalam kendala
pandemi.
Catatan Penulis: Sejak analisis ini selesai, dan pada 29 April 2020, dua pasien
lagi dalam kelompok PClinO meninggal mengakibatkan tingkat kematian kasus
(CFR) 0,9% secara keseluruhan untuk 1.061 pasien ini.

7
M. Million, dkk. Perjalanan Kedokteran dan Penyakit Menular 35 (2020) 101738

Pendanaan Referensi

Pekerjaan ini didanai oleh ANR-15-CE36-0004-01 dan oleh ANR
“ Investissements d'avenir ", Infeksi Méditerranée 10-IAHU-03, dan juga didukung
oleh Région Provence-Alpes-Côte d'Azur. Pekerjaan ini telah diterima fi dukungan
keuangan dari Mediterranean Infection Foundation.
[1] Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, dkk. Kursus klinis dan faktor risiko untuk
kematian pasien rawat inap dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, Cina: studi kohort
retrospektif. Lancet 2020; 395: 1054 - 62 .
[2] Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, dkk. Aktivitas antivirus in vitro dan
proyeksi desain dosis optimal hydroxychloroquine untuk pengobatan sindrom pernafasan
akut parah coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020: 5801998. pii: ciaa237 .

[3] Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H, dkk. Hydroxychloroquine, tidak terlalu beracun
turunan dari klorokuin, adalah e ff efektif dalam menghambat infeksi SARS-CoV-2 secara in vitro. Cell
Pernyataan kontribusi kepenulisan CRediT
Discov 2020; 6: 16 .
[4] Weston S, Coleman CM, Haupt R, Logue J, Matthews K, Frieman M. Broad anti-
Matthieu Million: Konseptualisasi, Analisis formal, Penulisan draf asli. Jean-Christophe aktivitas virus corona dari obat yang disetujui FDA terhadap 1 SARS-CoV-2 in vitro dan
SARS-CoV in vivo. bioRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.03.25.008482 .
Lagier: Konseptualisasi, Analisis formal, Penulisan - draf asli. Philippe Gautret: Analisis
[5] Touret F, Gilles R, Barral K, Nougairede A, Decroly E, De Lamballerie X, dkk. In vitro
formal, Penulisan - draf asli. Philippe Colson: Konseptualisasi, Analisis formal, skrining perpustakaan bahan kimia yang disetujui FDA mengungkapkan penghambat
Penulisan - draf asli. Pierre-Edouard Fournier: potensial replikasi SARSCoV-2. bioRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.03.023846 .
[6] Andreani J, Le BM, Du fl atau I, Jardot P, Rolland C, Boxberger M, dkk. Pengujian in vitro
kombinasi hidroksikloroquin dan azitromisin pada SARS-CoV-2 menunjukkan ff dll.
Konseptualisasi, Analisis formal, Penulisan - draf asli. Sophie Amrane: Penyelidikan. Microb Pathog 2020: 104228 .
Marie Hocquart: Penyelidikan. Morgane Mailhe: Konseptualisasi, Analisis formal, [7] Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, dkk. E ffi cacy dari hydroxychloroquine
Penulisan - draf asli. pada pasien dengan COVID-19: hasil uji klinis acak. medRxiv 2020.
https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758 .
Vera Esteves-Vieira: Konseptualisasi. Barbara Doudier:
[8] Tang W, Cao Z, Han M, Wang Z, Chen J, Sun W, dkk. Hydroxychloroquine masuk
Penyelidikan. Camille Aubry: Penyelidikan. Florian Correard: pasien dengan COVID-19: uji coba berlabel terbuka, acak, terkontrol. medRxiv
Konseptualisasi. Audrey Giraud-Gatineau: Konseptualisasi. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.10.20060558 .
[9] Ashraf MA, Shokouhi N, Shirali E, Davari-Tanha F, Memar O, Kamalipour A, dkk.
Yanis Roussel: Konseptualisasi. Cyril Berenger: Penyelidikan.
COVID-19 di Iran, penyelidikan komprehensif dari paparan hasil pengobatan. medRxiv
Nadim Cassir: Penyelidikan. Piseth Seng: Penyelidikan. Christine Zandotti: Penyelidikan. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.20.20072421 .
[10] Chen J, Liu D, Liu L, Liu P, Xu Q, Xia L, dkk. Sebuah studi percontohan hydroxychloroquine
Catherine Dhiver: Penyelidikan. Isabelle Ravaux: Penyelidikan. Christelle Tomei: Penyelidikan.
dalam pengobatan pasien dengan penyakit coronavirus-19 (COVID-19). J Zhejiang Unniv
Carole Eldin:
(Med Sci) 2020; 49. 0 .
Penyelidikan. Hervé Tissot-Dupont: Penyelidikan. Stéphane Honoré: [11] Mahevas M, Tran VT, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C, dkk. Tidak ada bukti klinis e ffi Cacy
Konseptualisasi, Analisis formal. Andreas Stein: Penyelidikan. of hydroxychloroquine pada pasien yang dirawat di rumah sakit karena infeksi COVID-19 dan
membutuhkan oksigen: hasil studi menggunakan data yang dikumpulkan secara rutin untuk
Alexis Jacquier: Konseptualisasi. Jean-Claude Deharo:
meniru uji coba target. medRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.10. 20060699 .
Konseptualisasi. Eric Chabrière: Konseptualisasi. Anthony
Levasseur: Konseptualisasi. Florence Fenollar: Konseptualisasi. [12] Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, Cummings F, Hardin JW, Scott Sutton S, dkk. Hasil
Jean-Marc Rolain: Konseptualisasi, Analisis formal. Yolande Obadia: Konseptualisasi, penggunaan hydroxychloroquine pada veteran Amerika Serikat yang dirawat di rumah
sakit karena Covid-19. medRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920 . Gautret
Analisis formal. Philippe Brouqui: [13] P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, dkk. Hydroxychloroquine dan
Konseptualisasi, Resmi analisis. Michel Drancourt: azithromycin sebagai pengobatan COVID-19: hasil uji klinis non-acak label terbuka. Agen
Konseptualisasi, Resmi analisis. Bernard La Scola: Antimicrob Int J 2020: 105949.
https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949 . [Epub sebelum dicetak]. Gautret P,
Konseptualisasi, Resmi analisis. Philippe Parola:
[14] Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Sevestre J, dkk. Klinis dan mikrobiologis e ff efek
Konseptualisasi, Analisis formal, Penulisan - draf asli. Didier Raoult: Konseptualisasi, kombinasi hydroxychloroquine dan azithromycin pada 80 pasien COVID-19 dengan
Analisis formal, Penulisan - draf asli. setidaknya enam hari tindak lanjut: studi observasional. Trav Med Infect Dis 2020 11 April:
101663. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020. 101663 . [Epub sebelum dicetak].

Deklarasi kepentingan yang bersaing
Penulis menyatakan tidak ada kepentingan yang bersaing. Sumber
pendanaan tidak berperan dalam desain dan pelaksanaan studi; pengumpulan,
pengelolaan, analisis, dan interpretasi data; dan persiapan, review, atau
persetujuan dari naskah. Grup kami menggunakan obat generik yang tersedia
[15] Retallack H, Di LE, Arias C, Knopp KA, Laurie MT, Sandoval-Espinosa C, dkk. Tropisme sel
virus Zika sedang berkembang di otak manusia dan dihambat oleh azitromisin. Proc Natl
Acad Sci USA 2016; 113: 14408 - 13 .
[16] Madrid PB, Panchal RG, Warren TK, Shurtle ff AC, Endsley AN, Green CE, dkk. Evaluasi
penghambat virus Ebola untuk penggunaan kembali obat. ACS Infect Dis 2015; 1: 317 - 26
.
[17] Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T, dde Pin JJ, Rolain JM, Raoult D, dkk. Azitromisin
menghambat replikasi virus Zika. J Antivir Antiretrovir 2018; 10: 6 - 11 .

secara luas yang didistribusikan oleh banyak perusahaan farmasi (data

tambahan).
Ucapan Terima Kasih
Kami berterima kasih kepada Marion Bechet, Pascal Chanez, Véronique Filosa,
Marc Gainier, Marion Gouitaa, Marie-Thérèse Jimeno, Cléa Melenotte, Matthieu
Bardou, Marc Léone, Jean-Robert Harlé, Veronique Veit, semua mahasiswa
kedokteran dari Universitas Aix Marseille, semuanya perawat, staf laboratorium ff, staf [21]
administrasi, teknis dan keamanan ff dari Assistance PubliqueHôpitaux de
Marseille dan IHU Infeksi Méditerranée, semua relawan dokter medis, dan Bataillon
des Marins Pompiers de Marseille atas bantuan mereka. Kami berterima kasih
kepada 6 pengulas yang telah membantu dalam meningkatkan dan
mengklarifikasi naskah dengan banyak komentar dan saran mereka.
Lampiran A. Data tambahan
Data tambahan untuk artikel ini dapat ditemukan secara online di https: //
doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101738 .
[18] Sermo Sermo. COVID-19 barometer waktu nyata. 2020 https://app.sermo.com/
covid19-barometer? utm_campaign = wwwsermo_covid19 , Diakses tanggal: 17 April 2020
Terakhir diakses :.
[19] Amrane S, Tissot-Dupont H, Doudier B, Eldin C, Hocquart M, Mailhe M, dkk. Diagnosis virus
cepat dan manajemen rawat jalan untuk kasus dugaan COVID-19 yang muncul di rumah
sakit rujukan penyakit menular di Marseille, Prancis, - 31 Januari hingga 1 Maret 2020:
snapshot virus pernapasan. Trav Med Infeksi Dis 2020 Mar 20: 101632. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.202
. [Epub sebelum dicetak].
[20] Liao X, Wang B, Kang Y. Infeksi novel coronavirus selama epidemi 2019-2020:
mempersiapkan unit perawatan intensif-pengalaman di Provinsi Sichuan, Cina.
Perawatan Intensif Med 2020; 46: 357 - 60 .
Armstrong N, Richez M, Raoult D, Chabriere E. Analisis UHPLC-UV simultan dari
hydroxychloroquine, minocycline dan doxycycline dari sampel serum untuk pemantauan
obat terapeutik demam Q dan penyakit Whipple. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed
Life Sci 2017; 1060: 166 - 72 .
[22] Lagier JC, Fenollar F, Lepidi H, Giorgi R, Million M, Raoult D. Pengobatan penyakit klasik
Whipple: dari hasil in vitro hingga hasil klinis. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 219 - 27 .
[23] La Scola B, Le Bideau M, Andreani J, Hoang VT, Grimaldier C, Colson P, dkk. Viral RNA load
ditentukan oleh kultur sel sebagai alat manajemen untuk keluarnya pasien SARS-CoV-2 dari
bangsal penyakit menular. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
2020. https://doi.org/10.1007/s10096-020-03913-9 .
[24] Seandainya fi eld J, Megill C, Bell SM, Huddleston J, Potter B, Callender C, dkk. Strain
berikutnya: pelacakan evolusi patogen secara real-time. Bioinformatika 2018; 34: 4121 - 3 .
[25] Lane JCE, Weaver J, Kostka K, Duarte-Salles T, Abrahao MT, Alghoul H, dkk. Keamanan
hydroxychloroquine, sendiri dan dalam kombinasi dengan azitromisin, dalam terang

8
M. Million, dkk. Perjalanan Kedokteran dan Penyakit Menular 35 (2020) 101738

penggunaan cepat yang menyebar luas untuk COVID-19: studi rangkaian kasus
[27] Dong L, Hu S, Gao J. Menemukan obat untuk mengobati penyakit coronavirus 2019 (COVID-
multinasional, jaringan, dan kontrol mandiri. medRxiv 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.08. 19). Ada Drug Discov 2020; 14: 58 - 60 .
20054551 . [28] Sung-sun K. Para dokter menyusun pedoman pengobatan untuk virus corona. Korea
[26] Wu Z, McGoogan JM. Karakteristik dan pelajaran penting dari virus corona Ulasan Biomedis 2020 http://m.koreabiomed.com/news/articleView.html? idxno =
wabah penyakit 2019 (COVID-19) di Cina: ringkasan laporan 72314 kasus dari pusat 7428 .
pengendalian dan pencegahan penyakit Cina. J Am Med Assoc 2020 Feb 24. https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648
. [Epub sebelum dicetak].