Medicaţia aparatului cardio-vascular

1. Medicaţia inotroppozitivă
2. Medicaţia antihipertensivă(diuretice)
3. Medicaţia antianginoasă
4. Medicaţia antiaritmică
5. Medicatia vasoactiva(vasodilatatoare, vasoconstrictoare)

  I. Medicaţia inotrop pozitivă

1. digitalice (tonicardiace, glicozizi cardiaci)
2. inhibitorii fosfodiesterazei
a. amrinona, milrinona
3. simpatomimetice (adrenergice si dopaminergice): – adrenalina
a. dopamina
b. dobutamina – Dopexamina
4. ISTAROXIMA
5. LEVOSIMENDAN

1. DIGITALICE (TONICARDIACE, GLICOZIZI CARDIACI) ALCALOIZI

cresc forta contractila a miocardului

• DIGITOXINA - Digitalis
purpureea (degetel rosu)
• DIGOXIN - Digitalis lanata
(degetel galben)
• STROFANTINA - Strofantus
gratus
• β-METIL-DIGOXIN <=
semisinteza
  Structura
• Parteglucidica(glicon) – 1-4
grupari OH
– Proprietati FC
• Sterolica(aglicon/genina) – Proprietati FD
   
Mecanism de actiune
 • InhibaNa/KATP-aza

                 Mecanism
 Cresterea
Ca din depozite
intracelulare
 Creste
influx de sodiu
 (Creste efflux de potasiu)
 Creste contractia
 Descarcare spontana
 Postpotentiale precoce
 Extrasistole
 Depolarizare partial a fibrei miocardice in repaus (pozitivare potential membranar de
repaus)

 
Interactiunea cu K
1. HKE scade
2. hKE creste

-afinitatea digoxinei fata de Na-K ATP-aza

  Efectele digitalicelor
• Cardiace
• Extracardiace
– Digestive: Greaţă,vărsături,anorexie, diaree
– SNC: Modificări ale percepţiei culorilor, dezorientare, halucinatii (varstnici)
– Rar,ginecomastie
    

Efecte la nivel cardiac

1. Inotrop pozitiv inotrop pozitiv dromotrop negativ
2. Dromotrop negativ
batmotrop pozitiv cronotrop negativ
3. Batmotrop pozitiv
4. Cronotrop negativ

       Efecte la nivel cardiac

1. Inotrop pozitiv- contractilitate-
2. Dromotrop negativ- Conductibilitate
3. Batmotrop pozitiv- excitabilitate
4. Cronotrop negativ- Frecventa sinusala

 Inotrop pozitiv
 cresc forta si viteza de contractie a miocardului normal si insuficient
 mai evident asupra miocardului ventricular şi în insuficienţa cardiacă
 dependent de doză, dar condiţionat de existenţa unei rezerve contractile
 FARA cresterea consumului de oxigen
  
Cronotrop negativ
1. scăderea frecvenţei de descărcare din nodul sinusal
• Stimularea directă a centrilor vagali – antagonizat prin?
• Activare baroreceptori din sinus carotidian si crosa aortei
2. efect bradicardizant
 
Dromotrop negativ
1. Incetinirea vitezei de conducere atrio-ventriculara
– Prin stimulare vagală
– Prin efect direct asupra NAV
– Util în fibrilaţia atrială cu ritm rapid şi în flutterul atrial
2. poate duce la apariţia blocului atrio-ventricular (BAV)

Batmotrop pozitiv
• favorizează automatismul ectopic
• efect proaritmic
– extrasistole atriale sau ventriculare
– bigeminism ventricular
– tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară

  Digitalis induced bigeminism

NSR – normal sinus rhythm beats
PVB – premature ventricular beats

Efecte la nivel cardiac

 Modificari EKG
 •  frecventei cardiace
•  PR (conductibilitate)
•  QT (scurtare VA, sistola electrica)
• Aplatizarea sau inversarea undei T
• Subdenivelare ST, uneori cu concavitatea in sus
(pozitivare potential membranar de repaus)

 EKG changes
Therapeutic (also known as the digitalis ‘effect’)
ST-segment depression resembling a ‘reverse tick’
Reduced T wave
Shortening of the QT interval.
  Toxic
T-wave inversion Arrhythmias
  

Indicatii terapeutice
 Insuficienta cardiaca (m.a. sistolica, cu FE↓)
 Tahiaritmii supraventriculare - prin functia de frana a NAV
 EPA (digoxina iv 0.5 mg)

Alte utilizari ale digitalei

 Aritmii atriale – efect parasimpatomimetic cardioselectiv
 Efect deprimant NAV – util in FiA si FlA
 Controlul tahicardiei paroxistice atriale si atrio-ventriculare – in prezent preferate
BLOCANTE Ca+ ADENOZINA
 Contraindicata la persoane cu FA si Sd. WPW

Evaluarea eficacităţii
 Creşterea volumului urinar
 Reducerea edemelor
 Ameliorarea dispneei
 Ameliorarea fatigabilităţii
 Ameliorarea culorii tegumentare
  Interval terapeutic la valori ale digoxinemiei 0.5 - 2 ng/mL
 
Monitorizarea tratamentului

1. Măsurarea pulsului timp de 1 minut înaintea administrării

• bătăineregulate?
• Pulsul este mai mic de 60 la dulti si 100 la copii mici
• Aritmii noi 
2. Funcţia renală
3. Electroliti
• Potasiu – hKE risc aritmii
• Calciu
• Magneziu
 
Monitorizare
Electroliţi
• potasiu
• calciu
•magneziu

Semne de toxicitate: anorexie, greata, confuzie

Puls mai mic de 60 la adulti si 100 la copii mici
Reactii adverse
1. Cardiace
 •Bradicardie
• BAV
• Extrasistole: isolate, bigeminism, trigeminism, FV
 2. Extracardiace
• Digestive
• Tulburari de vedere
• Tinitus
• La c mari: vasoconstrictie (NU e evidenta in IC)
• Rar:ischemie mezenterica

 
Tratamentul intoxicatiei digitalice
• Oprire digoxina
• Carbune activat
• Clorura de potasiu daca e hKE si tahiaritmie
• BAV, bradicardie - ? – atropina
• Magneziu sulfat
• Antiaritmice: Magneziu sulfat, fenitoina, lidocaina
• Anticorpi antidigoxina

 Potasiul
 
• Hipopotasemie
• Hipomagneziemie
• Hipercalcemie
  Automatismul ectopic este favorizat de hipercalcemie.
DIGOXINA
 2 gr OH
 Oral şi inj
 De evitat în IR
 Tp 1⁄2 1.5 zile

DIGITOXINA
o 1 gr. OH
o Doar ORAL
o Doză de atac 0.3 mg/zi
o Doză de întreţinere 0.1 mg/z – De evitat în IH
o Tp 1⁄2 6-7 zile
NU mai este autorizata in Ro
 

Medicaţia inotrop pozitivă

1. digitalice (tonicardiace, glicozizi cardiaci)
2. inhibitorii fosfodiesterazei
– amrinona, milrinona
3. simpatomimetice (adrenergice si dopaminergice): – adrenalina
– dopamina
– dobutamina – Dopexamina
4. ISTAROXIMA
5. LEVOSIMENDAN

Substante inotrop pozitive in studiu

I. LEVOSIMENDAN
 Sensibilizator la Ca al sistemului troponinei
  Inhibitor al PDE
 Creste contractilitatea
 Vasodilatator         
          
International Journal of Cardiology
Volume 222, 1 November 2016, Pages 303-312
 Review
 Levosimendan beyond inotropy and acute heart failure: Evidence of pleiotropic
effects on the heart and other organs: An expert panel position paper
 Author links open overlay inotrop pozitive in studiu

II. OMECAMTIV
 activator al miozinei cardiace
 creste forta contractila, fara a creste cantitatea de calciu intracelulara si consumul de
oxigen
 Studii clinice in desfasurare
 
III. ISTAROXIMA – Na/K ATP-aza + SERCA

 LEVOSIMENDAN - Sensibilizatori de Ca, PDE

 OMECAMTIV – activator al miozinei
 ISTAROXIMA – Na/K ATP-aza + SERCA

      Medicamente fara efect inotrop pozitiv utilizate in insuficienta cardiaca

 ICC
 DIURETICE
 vasodilatatoare
 ACEI
 ARB
 Antagonisti aldosteron
 Betablocante
      
IC acuta
 diuretice
 vasodilatatoare
 Medicaţia aparatului cardio-vascular

MEDICATIA ANTIANGINOASA
Angina pectorală
Dezechilibru între:
– aport (ATS sau spasm)
– necesar de oxigen durere
(hiperstimulare S, efort,stress)
Medicaţia antianginoasă
1. Nitraţi organici
2. Betablocante
3. Blocante canale de Ca
4. Alte antianginoase

Istoric
 1846 sintetizata de Ascanio Sobrero (IT)
 Alfred Nobel – stabilizarea nitroglicerinei → dinamita
 1857 medicul englez Lauder Brunton: amilnitritul - prima medicatie eficace in
angina

1. Nitraţi organici
Donori de NO
• Nitrati organici
• Nitroprusiat de Na
• Molsidomina

Mecanism de actiune
 • Oxid nitric
• + GC
• ↑GMPc

• fosforilari
• ↓disponibil Ca intracelular
• vasodilatatie

NITRATI-MECANISME DE ACTIUNE

– Interactiunea receptori -nitrati→eliberarea

de NO si formarea de S-nitrosotioli
– NO (EDRF) - mesager secund
– In celulele endoteliale vasculare – NOS
(nitric-oxid-sintetaza)
– sinteza NO în endoteliul vascular - rol
determinant în reglarea tonusului vascular
– NO inhiba si agregarea plachetara
– inhibitorii HMG-CoA reductazei - cresc NOS
endoteliala în modele experimentale
EFECTUL VASODILATATOR

Alte efecte:

Farmacocinetica
• Tratament criza de angină
• Administraţi înaintea factorului declanşator - împiedică apariţia crizei (profilaxie imediată)
• Scad frecvenţa de apariţie pe termen lung (profilaxie de durată)

Nitraţi – farmacocinetică
 Foarte liposolubile
 Metabolizare hepatică intensa la primul pasaj hepatic
 Bd - depinde de preparat si de calea de administrare
• Doze mici oral- inactive
• Pe alte căi – durată scurtă de acţiune
 • S.L. – câteva minute
• PIV – durata efectului = durata perfuziei
• Cutanat – durata aplicării
• Doze mari – oral – depăşesc capacitatea de metabolizare a ficatului
• Durata 4-6 ore
• Molecule liposolubile - traverseaza cu usurinta membranele celulare.
• Se absorb din mucoasa bucala, intestinala si transdermic,
• Se metabolizeaza hepatic - prin hidroliza în prezenta unei reductaze a nitratilor
organici si a aldehid dehidrogenazei
• Unii metaboliti - activi
• Se elimina renal

Forme farmaceutice:

• Sublingual*
• Cp masticabile
• Oral capsule/cp
• Soluţii intravenoase * *evită primul pasaj hepatic
• Emplastre transdermice *
• Unguente *
• Sublingual*

Forme cu eliberare prelungita

 Emplastrele cu nitroglicerină
 Se aplică zilnic pe arii fără pilozitate de pe torace sau braţ
 Se schimbă zilnic locul de aplicare pentru prevenirea iritaţiilor
 NU se lasă continuu! – 8-12 ore PAUZĂ
 Se scot înaintea defibrilării

 Unguente cu nitroglicerină
 Se aplică în cantitate fixă cu ajutorul unei hârtii gradate
 De 3-4 ori pe zi
 În strat subţire

Indicaţii in functie de calea de administrare

 sublingual
 Tratamentul crizei de angină (clasică sau vasospastică)
 Profilaxia imediată a crizei
 piv
 IMA
 Urgenţe hipertensive
 EPA
  oral, transdermic
 Tratamentul de fond, profilaxie de durată

Nitraţi organici
• Tratament criza de angină
• Administraţi înaintea factorului declanşator - împiedică apariţia crizei (profilaxie imediată)
• Scad frecvenţa de apariţie pe termen lung (profilaxie de durată)

Indicatii nitrati
 Toate formele de angina pectorala (stabila, vasospastica, instabila)
 In tratamentul crizei - nitrati cu administrare sublinguala si efect rapid (nitroglicerina,
isosorbid dinitrat)
 Pentru profilaxia crizelor – pe cale orala sau transdermica
 IMA si postinfarct
 Sindrom coronarian acut
 Unele forme de IC congestiva

Administrarea sublinguală
 Cp se ţin sublingual până la dizolvare completă
 În criza de angină:
– Indicaţi pacientului să se aşeze
– Ameliorarea crizei ar trebui să apară în 5 minute
– Lipsa ameliorării poate indica IMA
– 112
– Se poate repeta administrarea la 5 minute, de până la 3 ori

Efecte adverse nitraţi

 Cefalee – dependentă de doză

 Ameţeli
 Flushing faţă, gât
 Tahicardie, hipotensiune ortostatică Majoritatea sunt urmarea
vasodilataţiei
 Stare de nelinişte De obicei dispar după 1-2
săptămâni
 rar:
– Tulburări de vedere
– Gură uscată
– Slăbiciune, fatigabilitate
 TOLERANŢĂ – administrare asimetrică
 NITRATI

TOLERANTA DEPENDENTA
 Incrucisata, intre toti nitratii  In urma expunerii cronice
 Pauza minim 8 ore -vasospasm coronarian la întreruperea
administrarii
 Demonstrata la muncitorii din fabricile de `
explozibil, fara boli vasculare organice-
cresterea incidentei sindroamelor
coronariene acute dupa
24-72 ore de la parasirea mediului;
La pacientii cronic cu nitrati tratamentul NU
se întrerupe brusc!!

Efecte secundare nitrati

 cefalee pulsatila
o se dezvolta toleranta în 1-2 saptamâni
o se recomanda asocierea cu analgezice (paracetamol 1000 mg cu 1 h înainte
de administrare) sau scaderea dozei.
o nu este recomandata întreruperea tratamentului
 flushing
 ameteli, slabiciune, tinnitus
 hipotensiune ortostatica
o Favorizata de hipovolemie, tratament diuretic sau inhibitorii PD5
o la doze mari hipotensiunea
o poate determina tahicardie reflexa cu cresterea consumului de O2 si
agravarea ischemiei!
 sincopa nitritoida - rara
 methemoglobinemie

Interactiuni medicamentoase

 inhibitorii fosfodiesterazei 5 folosite în tratamentul disfunctiei erectile

o sildenafil, vardenafil, tadalafil
o hTA marcata, mai ales la asocierea nitratilor cu durata lunga
 inhibitori ai sistemului enzimatic citocrom P450
o cimetidina, macrolide, metronidazol, statine
o toxicitatea inhibitorilor fosfodiesterazei este si mai exprimata, riscul
accidentelor hipotensive fiind maxim

Nitrovasodilatatoare
 Nitraţi organici
 Nitroprusiat de sodiu
 Molsidomina
o Acţiune asemănătoare nitraţilor
o Nu e tiol-dependentă

2. BETABLOCANTE

 Efect antianginos prin blocarea receptorilor

 beta1
  Receptori cuplati cu proteina Gs
 +AC→AMPc →PK-A
 Fosforilari canale Ca tip L

Mecanismul efectului antianginos

 Scad frecvenţa cardiacă
o Scade necesarul
o Creşte aportul de oxigen
 Scad contractilitatea
o Scade necesarul

Betablocante – efecte benefice după IMA

 Reduc efectele nocive ale catecolaminelor circulante (nivel crescut)
 Ameliorarează rata de supravieţuire
 Reduc riscul reinfarctizarii

Betablocante – indicaţii
 Angina stabilă, de efort – de prima intentie
 Antihipertensive
 Antiaritmice
 Efect cardioprotector după IMA
 Unele – în tremor esenţial

Betablocante ca antianginoase
 în tratamentul de fond al anginei pectorale cronice stabile
 nu se folosesc în angina vasospastica Prinzmetal – DE CE?

REACTII ADVERSE
– Oboseala, sedare
– Tulburări de erecţie
– Tulburari de somn, depresie (rar)
 – Favorizeaza reactii hipoglicemice la diabetici
– ↑ TG plasmatice (propranolol)
– Fenomene alergice, imunologice (practolol – Sd. lupoid)
– Fenomene de rebound la intreruperea brusca !!

Blocante beta adrenergice

REACTII ADVERSE CONTRAINDICATII
– Pot favoriza dezvoltarea insuficientei cardiace - Insuficienta cardiaca necontrolata
– Bradicardie, hipotensiune - Bradicardie marcata
– Tulburari de cond. A-V (bloc) - Bloc A-V de grad mare
– Bronhoconstrictie - Asoc. cu verapamil
– Fenomene ischemice periferice - Afectiuni vasculospastice
- Astm, prudenta in BPOC (cele
neselective)
Betablocante ca antianginoase
 scad frecvența crizelor
 cresc toleranța la efort
 amelioreaza modificarile ischemice
 scad consumul de Ng sublingual
 cresc supravietuirea la pacientii cu IMA si postinfarct
 scad consum de O2 miocardic prin:
– scaderea frecvenței
– scaderea forței de contracție
– scadarea TA
 FC - redusa în repaos și la efort (cu excepția BB cu activitate simpatica intrinseca -
reduc doar FC la efort)

 amelioreaza perfuzia zonelor ischemice prin prelungirea diastolei și prin

vasoconstricția coronariana în zonele nonischemice “fenomenul de anti-furt
arterial”

 amelioreaza perfuzia zonelor ischemice prin prelungirea diastolei

Betablocantele NU au efect vasodilatator! CU EXCEPTIA:

 LABETALOL – a fost primul, efectul alfa blocant mai mare decat cel betablocant, nu a
fost studiat in continuare
 *CARVEDILOL*
o Efect alfa1 blocant
 CELIPROLOL
o Beta1blocant * Betablocante de “generatia a
III-a
o Beta 2 agonist
 *NEBIVOLOL*
 o Beta1 blocant foarte selectiv
o Efecte vasodilatatoare si antioxidante NO mediate

Betablocante in cardiopatia ischemica

• preferate BB selective - evitarea R. adv
• studii clinice: atenolol, metopropol, bisoprolol
• dozele utilizate pt efect antianginos maxim:
– atenolol 100 mg/zi (1-2 prize)
– metoprolol 200 mg
– bisoprolol 10 mg

Indicatii
 Angina cronica stabila – tratament de fond
 Angina pectorala asociata cu HTA sau cu aritmii
 IMA
– folosirea precoce în perioada postinfarct – reduce dimensiunile zonei infarctate,
riscul aparitie unui nou IMA si mortalitatea prin infarct
– profilaxia crizelor de AP la bolnavii cu IMA în antecedente
 Sindrom coronarian acut - scad frecventa episoadelor ischemice si riscul evolutiei
bolii spre IMA

METOPROLOLUL BISOPROLOLUL

CARVEDILOLUL

NEBIVOLOLUL
Carvedilol, Nebivolol
 Bradicardia mai redusa in cazul utilizarii pentru efect antihipertensiv ← efectul
antihipertensiv este si urmarea scaderii RVP, astfel incat frecventa cardiaca nu trebuie
redusa atat de mult pentru obtinerea efectului antihipertensiv
 Reducerea efectelor adverse precum extremitati reci

Intrebari care isi asteapta raspunsul prin trialuri viitoare

• Diferente intre Carvedilol/Nebivolol si alte betablocante in tratamentul HTA (rezultatele
trialurilor in HTA au fost in general dezavantajoae pentru betablocante)
• Risc redus reactii adverse metabolice
• eficienta comparabila a diferitelor beta blocante în tratamentul anginei pectorale
cronice stabile.
– Metoprololul
– Atenololul
– Timololul
– Propranololul
Proprietati cardioprotectoare

3. BLOCANTE CANALE DE Ca

Clasificare
• Dihidropiridine: Nifedipina, Amlodipina, Felodipina, Nicardipina – Vasoselective
• Benzotiazepine: Diltiazem
• Fenilalchilamine: Verapamil – Predomina efectul cardiac
Blocante de Ca
 Efect antianginos prin:
 Vasodilaţie coronariană
 Vasodilataţie sistemica
– Scad postsarcina
– arterială periferică – scad RVP
 Uşurează munca inimii
 Scad consumul de oxigen (necesarul)

Mecanism de actiune
 Canale de Ca voltaj dependente, de tip L
– 4 subunitati
– Este redusa frecventa deschiderii canalelor,
ca raspuns la depolarizare
 Scade disponibil de Ca intracelular
In plus,
– Verapamil, diltiazem – efect modest de blocare a canalelor de Na
– Diltiazem – inhiba schimb Na-Ca la nivel mitochondrial (avantajos in
ischemie)
– Verapamil (diltiazem) – antagonism simpatic nespecific
 Dihidropiridine
– Raport mare efect vascular/cardiac
 Verapamil
– blocare a canalelor de K din fibrele netede vasculare – limiteaza
vasodilatatia
 Diferente de potenta intre compusi in efectul pe diferite componente ale patului
vascular
– NIMODIPINA – efecte vasculare cerebrale
Farmacocinetica
 Metabolizare la primul pasaj hepatic
 Legare de proteine plasmatice
 Metabolizare extensive
 In general, administrare orala
 Verapamil, Diltiazem – si iv
– 4 subunitati
– Scade disponibil de Ca intracelular
 In plus,
– Verapamil, diltiazem – efect modest de blocare a canalelor de Na
– Diltiazem – inhiba schimb Na-Ca la nivel mitochondrial (avantajos in
ischemie)

Blocante de Ca – INDICATII

 Angina pectorala – toate formele, inclusiv

 Angina vasospastică (Prinzmetal)
 Hipertensiune
 Tahicardii supraventriculare – care?
 Afectiuni vasculo-spastice (sd. Raynaud)
 Migrena (verapamil)

MECANISM
Blocante de Ca – EFECTE ADVERSE
 Prin exagerarea efectelor terapeutice:
– Hipotensiune
– Vasodilatatie (DHP) →
• tahicardie reflexa, palpitaţii
• cefalee, senzatie de caldura
• vasodilatatie capilara – edeme gambiere
– Bradicardie, agravare tulburari de conducere preexistente - ?
– Agravare insuficienta cardiac - ?
 Constipaţie
 Greaţă

Blocante de Ca – CONTRAINDICATII
 IC decompensată
 BAV
 IMA
Interactiuni
 Verapamilul poate creste nivelul plasmatic al digoxinei

NIFEDIPINA
 Prima DHP
 Tahicardie reflexa cu agravarea ischemiei la pacientii cu IMA sau angina instabila
 Utilizare rara ca antianginos, numai preparate retard (adalat CR)
– 20 mg x 3 zi
– 30 mg prize unica
 Reactii adverse: edeme periferice, hipertrofie gingivala

AMLODIPINA (Norvasc)
• De generatie noua
• Cu legare lenta de canalele de Ca
• T1/2 lung
• Administrare o data pe zi 5-10 mg

VERAPAMIL
  Efect in principal asupra cordului
 Ca antianginos oral 180-480 mg/zi in 3 prize
 Contraindicat
– Tulburari de conducere severe
– Insuficienta cardiac
– Hipotensiune marcata
– FA la persoane cu Sd WPW
– La varstnici cu IH, IR – scaderea dozelor
– Prudenta la asocierea cu BB – NU se asociaza iv
DILTIAZEM
• Ca antianginos 90-180 mg/zi in 3 prize

4. ALTE ANTIANGINOASE

 2015 FDA approved the I(f) "funny current" inhibitor, IVABRADINA

 Inhiba selectiv si specific curentul If de pacemaker cardiac ce controleaza
depolarizarea diastolica spontana în nodul sinusal si regleaza frecventa cardiaca
 Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fara efecte asupra timpului de
conducere intra atriala, atrio-ventriculara sau intraventriculara sau asupra
contractilitatii miocardice sau a repolarizarii ventriculare.
 Inhibitor an NSA, ef cronotrop negativ la efort si repaos
 Alternativa la pacientii care NU suporta BB

IVABRADINA (Corlanor, Corlentor)

– Bradicardic prin inhibarea canalelor
ionice de tip I(f) de la nivel
sinusal ("funny current“)
– Aprobat pentru angina stabila si IC,
din 2015 si FDA
– Alternativa la beta blocante

TRIMETAZIDINA
 RANOLAZINA

NICORANDIL (Nikotor)
 Medicaţia aparatului cardio-vascular

MEDICATIA ANTIHIPERTENSIVA (DIURETICE)

Hipertensiune

 >140/90 – raspunsul simplu

 Normal <120 si <80
 Stadiul I : 120-139/80 -89
 Stadiul I: 140 -159/90 - 99
 Stadiul II: 160 sau > /100 sau >
De ce tratăm hipertensiunea?
• AVC
• B. Coronariene *Pentru a reduce morbiditatea si mortalitatea*
• Insuficienta renala
• B. Retina

Clasele de antihipertensive

1. Cu actiune la nivelul SNV simpatic

2. Vasodilatatoare
3. Cu actiune la nivelul RAA
4. Diuretice

1. Antihipertensive CU ACTIUNE LA NIVELUL SNV SIMPATIC

a) Inhibitoare prin actiune centrala
  CLONIDINA, METILDOPA, MOXONIDINA
b) Ganglioplegice
 TRIMETAFAN
c) Blocante ale terminatiilor simpatice
 GUANETIDINA, REZERPINA
d) Blocante alfa–adrenergice
 PRAZOSIN
e) Blocante beta-adrenergice

a) INHIBITOARE PRIN ACTIUNE CENTRALA

 CLONIDINA, METILDOPA

– Agonisti ai receptorilor alfa2 adrenergici

(Metildopa prin metabolitul său, alfa-metil-noradrenalina)
→ inhiba eliberarea de NA din terminatii nervoase
Altele: GUANABENZ, GUANFACINA (rar)
 MOXONIDINA, RILMENIDINA

– Agonisti ai receptorilor imidazolinici I1 din bulb

– Agonisti mai slabi ai receptorilor alfa2
Actiune centrală
- la nivelul centrului vasomotor din bulb
→ scad tonusul simpatic periferic
→ favorizeaza reflexele vagale cardioinhibitorii – bradicardie, scaderea fortei de contractie
a miocardului (in special clonidina)
- locus coeruleus
→ sedare

Avantaje:
- NU modifica fluxul sangvin renal
→ indicate in hipertensiunea cu insuf. renala
(in asociere cu furosemid, hidralazina)
- Scad activitatea reninei plasmatice (ARP)

Efecte adverse
– Sedare, somnolenta, depresie
– Constipatie
– Uscaciunea gurii, congestie nazala
– Rebound la intreruperea tratamentului
→ este necesara scaderea treptata a dozelor !!
– Rar: hipotensiune ortostatica, inhibarea libidoului

CLONIDINA
 Contraindicatii:

– Psihoze depressive
 Prudenta/interactiuni:

– Asociere cu alcool sau alte deprimante SNC (sinergic)

– Betablocante sau alte bradicardizante
– AD3C pot anula efectul antihipertensiv

b) GANGLIOPLEGICE

TRIMETAFAN
 Blocheaza receptorii N de la nivelul gg. vegetativi S si PS
 Paralizie ganglioni simpatici → anulare control simpatic

- vasomotor (tonic si reflex) si

- cardiostimulator
 Scad marcat si brutal TA, m.a. in ortostatism
 Scad flux sangvin cerebral, splahnic, renal
 Sensibilizarea cordului la actiunea catecolamine – risc aritmii si ischemie
 Paralizie neselectiva a gg. vegetativi, efect brutal

→ reactii adverse frecvente

→ indicatii limitate, in piv:
- hipotensiune controlata
- urgente hypertensive (disectie de aorta)

c) BLOCANTE ALE TERMINATIILOR SIMPATICE (NEUROSIMPATOLITICE)

GUANETIDINA
 Blocheaza terminatiile sinaptice
 Stabilizeaza membrana presinaptica
 Impiedica eliberarea de NA in fanta
 Actiune in periferie (polar, NU patrunde in SNC)
GUANETIDINA – reactii adverse
o Hipotensiune ortostatica
o Scadere marcata TA → risc fenomene ischemice, tulb ritm
o Slabiciune
o Inhibarea ejacularii, impotenta
o Retentie hidro-salina
o Tulburari G-I (diaree)
→ utilizare limitata

Guanadrel
– Similar guanetidina, < reactii adverse

REZERPINA – reactii adverse

o Hipotensiune ortostatica
o Sedare
o Depresie
o Insomnie, cosmaruri
o Tulburari extrapiramidale (scade depozite sinaptice de dopamina si serotonina
o Congestie nazala
o Tulburari G-I (diaree)
 Indicatii: rar, in hipertensiunea usoara-moderat

d) BLOCANTE α/β ADRENERGIE

 BLOCANTE α-ADRENERGICE
 Blocante alfa neselective (fentolamina, fenoxibenzamina) – in feocromocitom
 Ca antihipertensive in hipertensiunea esentiala: blocante selective alfa1

Prazosin, Doxazosin, Terazosin, Tamsulosin

- Blocheaza receptorii alfa1 din musculatura neteda vasculara → vasodilatatie
- NU afecteaza receptori alfa2 presinaptici →
→ reducerea tahicardiei reflexe si a hipersecretiei de renina (comparativ cu blocanti
neselectivi a-b)

Urapidil
- Blocant selectiv alfa1 si slab agonist alfa2 si beta1 blocant; efecte 5-HT1A
- IV in unele urgente hipertensive
 Alte efecte:
- Scad rezistenta la fluxul urinar – ameliorare simptomatica in retentie de urina
(hiperplazie benigna de prostata, cistita post-radioterapie)
- Pot influenta favorabil profilul lipidelor plasmatice
- NU influenteaza metabolismul glucidic
 Indicatii:

– In HTA esentiala sau reno-parenchimatoasa

– Posibil in asociere cu diuretic si beta-blocant
 Reactii secundare/adverse:

– Obstructie nazala
– Mioza
– Hipotensiune ortostatica
– Cefalee, somnolenta
– Retentie lichidiana, uscaciunea gurii
– “Fenomenul primei doze”

TAMSULOSIN
 Structura diferita
 Bd mare, t1/2 9-15 ore
 Afinitate mai mare pentru subtipurile de receptori alfa 1A (m.n.prostata) si 1D
 Potenta mai mare in inhibare a m.n. de la nivelul prostatei vs m.n.vascular, in
cu alfa 1B blocanti
 Profil mai bun de eficacitate si siguranta in hiperplazie benigna de prostata
 Hipotensiune ortostatica
 Risc de complicatii postoperatorii la pacienti operati pentru cataracta

 BLOCANTE β-ADRENERGICE
 Eficacitate dovedita in scaderea incidentei AVC, IMA
 Eficacitate crescuta in asociere cu diuretic
 Efecte implicate in scaderea TA

– Scaderea debitului cardiac

– Scaderea secretiei de renina
– Blocare formatiuni beta adrenergice centrale → ↓ tonus S periferic
– Cresterea sensibilitatii baroreceptorilor
NU fac vasodilataţie!

CLASIFICARE

INDICATII CA ANTIHIPERTENSIVE
 HTA cu ARP crescuta (tineri, hipertiroidieni)
 HTA cu cardiopatie ischemica
 HTA cu aritmii
 Feocromocitom (asoc. cu alfa-blocante)
 HTA in anumite cazuri de ICC!!
o Carvedilol - ↓ mortalit. CV
o Bisoprolol
o Metoprolo

REACTII ADVERSE
 Pot favoriza dezvoltarea insuficientei cardiace
 Bradicardie
 Tulburari de cond. A-V (bloc)
 Bronhoconstrictie
 Fenomene ischemice periferice
  Oboseala, sedare
 Tulburari de somn, depresie (rar)
 Favorizeaza rctii. hipoglicemice la diabetici
 ↑ TG plasmatice
 Fenomene alergice, imunologice (practolol – Sd. lupoid)
 Fenomene de rebound la intreruperea bruscă !!

CONTRAINDICATII
 Insuficienta cardiaca necontrolata
 Bradicardie marcata
 Bloc A-V de grad mare
 Asoc. cu verapamil
 Astm, prudenta in BPOC (cele neselective)
 Afectiuni vasculospastice
 Prudenţă la diabet

PROPRANOLOL
– Beta-blocant neselectiv
– Bd mica dupa admin. orala (~25%)
– ← Inactivare la primul pasaj hepatic
– Reduce fluxul sangvin hepatic → ↓ metabolizare hepatica (interactiuni
medicamentoase)
– In HTA: Oral initial: 80mg → uzual: 120-240 mg/zi

ATENOLOL
– Oral 50-100 mg/zi doza unica dimineata
– Hidrosolubil, efecte SNC reduse – avantaj varstnici
– Scaderea dozei in IR

METOPROLOL
– Oral 50-300 mg/zi fractionat in 2 prize

CARVEDILOL
– Beta blocant neselectiv cu proprietati alfa1 blocante
– Proprietati antioxidante
– HTA medie 25 mg/zi fractionat in 2 prize
– Utilizat mai mult in IC (HTA+IC)

NEBIVOLOL
– Beta blocant selectiv
 – Creste eliberarea de NO – efect vasodilatator
– t1/2 lung – doza uniza/zi 2.5-10 mg

2. VASODILATATOARE

a) Vasodilatatoare directe (musculotrope)

– Eliberare oxid nitric, stimulare GCiclaza

• HIDRALAZINE
• NITROPRUSIAT DE SODIU
– Deschidere canale de potasiu
• DIAZOXID
• MINOXIDIL
b) Blocante ale canalelor de calciu

a) VASODILATATOARE DIRECTE
 Relaxeaza m.n. a arteriolelor → ↓RVP
 ↓ TA → reflexe compensatorii

– Simpatice: tahicardie Se opun efectului

antiHTA
– RAA: retentie hidro-salina
→ in tratam. HTA se asociaza cu:
» Beta-blocante
» Diuretice
 Reflexele simpatice – intacte

→ NU produc hipoTA ortostatica/disfunctii sexuale

HIDRALAZINE (HIDRALAZINA, DIHIDRALAZINA)

– Reactii adverse – relativ frecvente

• Cefalee, ameteli ← vasodilatatie

• Tahicardie, palpitatii, angina, transpiratii
• Sd. Lupoid
NITROPRUSIAT DE SODIU
– Solutie instabila → numai iv (preparat extemporaneu)
– Indicatie: urgente hipertensive, piv
– Reactii adverse:
 Tahicardie reflexa
 Hipotensiune severa
 Intoxicatie cu tiocianat, metHb-emie

Deschidere canale K → eflux K → hiperpolarizare →relaxare m.n.

MINOXIDIL
– Indicatie:
• HTA grava, rezistenta (insuf. renala)
– R. adverse – frecvente, severe
• Tahicardie
• Retentie H-S
• Hirsutism (util topic in alopecie)

DIAZOXID
– Indicat pentru corectarea rapida a HTA
– Inrudit cu tiazide → efect hiperglicemiant, hiperuricemiant

FENOLDOPAM
– Agonist al receptorilor dopaminergici D1
– Vasodilatatie arteriolara
– diureza
– Indicatii – in piv
• HTA postoperatorie
• Urgente HTA

b) BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

 Inhiba influxul de Ca prin canale de Ca de tip L, voltaj dependente

– Vasodilatatie arteriala
– Deprimare cardiaca
– Efect antiaterosclerotic
CLASIFICARE
 Dihidropiridine: Nifedipina

Amlodipina, Felodipina, Lercanidipina, Lacidipina

– Vasoselective
 Benzotiazepine: Diltiazem
 Fenilalchilamine: Verapamil

– Predomina efectul cardiac

INDICATII CA ANTIHIPERTENSIVE
– HTA in toate stadiile
– HTA si angina pectorala
– HTA si tahiaritmii supraV (verapamil)
– HTA si boli vasculare periferice
– HTA si hipercolesterolemie, DZ
– HTA si astm
– HTA si boli renale

Dihidropiridine: NIFEDIPINA
– La nivelul m.n. vasculare → ↓RVP
– Administrare:
• Perlingual/Sublingual – in urgente hipertensive – 10 mg
!! NU in tratament cronic cea cu durata scurta
• Oral – preparate retard – 20 mg x 2/zi
– Efecte adverse:
• Cefalee
• Bufeuri vasomotorii (flushing), edeme
• Tahicardie reflexa
• Greata, ameteli

Altele: Felodipina
• Amlodipina, Lacidipina, Lercanidipina – 1doza/zi
• Nimodipina – efect protector cerebral

Fenilalchilamine: VERAPAMIL
– Predominant la nivel cardiac → ↓ debit cardiac
– Administrare:
• oral 80-160 mg de 3 ori pe zi
• F. retard 120-240 mg x 2/zi
– Efecte adverse:
• Cefalee, constipatie
 • Bradicardie, tulb. De cond. A-V
• NU tahicardie reflexa
– Prudenta la asociere cu:
• Beta-blocante, alte deprimante cardiace
• Digitala: ↑ conc. plasmatica digitala

INTERACTIUNE CU CLARITRO

• The results, presented here at Kidney Week 2013, were also published online November 9
in JAMA to coincide with their presentation.Clarithromycin is an inhibitor of the cytochrome
P453A4, the enzyme that metabolizes calciumchannel blockers. Previous research has
shown that the antibiotic can send blood concentrations of calcium-channel blockers soaring
by as much as 500%. A warning from the US Food and Drug Administration states that
"serious adverse reactions have been reported in patients taking clarithromycin
concomitantly with CYP3A4 substrates, which includes hypotension with calcium-channel
blockers metabolized by CYP3A4 (such as verapamil, amlodipine, diltiazem).“ Because
azithromycin is only a weak inhibitor of CYP34A, the type of intensification of the
calciumchannel blocker that occurs with clarithromycin is not expected.

INTERACŢIUNE CU SUCUL DE GREPFRUIT

GREPFRUIT – inhibitor enzimatic
– diltiazem
– felodipina
– lercanidipina
– Nifedipina
– nicardipina
– nimodipina
– nitrendipina

3. Antihipertensive CU ACTIUNE LA NIVELUL RAA

a) Inhibitori ai enzimei de conversie (ACEI)

Captopril, Enalapril Lizinopril, Perindopril, Ramipril,

Quinalapril, Fosinopril, Trandolapril
b) Antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (de tip AT1)

Sartani
c) Inhibitori renina

Angiotensina II
– Vasoconstrictie sistemica
– Stimuleaza eliberarea de aldosteron
 – Stimuleaza eliberarea de ADH
– Faciliteaza eliberarea de NA si inhiba recaptarea de NA →↑ functia simpatica
– Stimuleaza hipertrofia vasculara si cardiaca

a) INHIBITORI AI ENZIEI DE CONVERSIE (ACEI)

 Efecte utile in HTA

- Impiedica efectele A II
- Acumulare de BK

 Indicatii ca antihipertensive

– Utilizare larga, beneficii dovedite in ↓mortalitatii, morbiditatii

– HTA cu insuficienta cardiaca – efect miocardoprotector
– HTA cu nefropatie diabetica

 Reactii adverse

– In general bine suportate

– Tuse seaca (exces BK)
– Tulburari de gust (disgeuzie)
– Edem angioneurotic (BK) – risc mai mare la rasa neagra
– obstructie nazala, eruptii cutanata
– Insuficienta renala functionala
– Hiperkaliemie
– Toxicitate fetala
– Neutropenie (rar)

 Contraindicatii

–Stenoza artera renala bilaterală!!

–Insuficienta renala
–Sarcina

● PERINDOPRIL(Prestarium) ● TRANDOLAPRIL (Gopten)

● FOSINOPRIL (Monopril) ● ZOFENOPRIL(Zomen)
● QUINAPRIL(Accupro) ● BENAZEPRIL
● RAMIPRIL (Tritace) ● CILAZAPRIL
● ENALAPRIL(Renitec) ● CAPTOPRIL
● LISINOPRIL (Ranolip)
 Prodroguri (necesita metabolizare pentru a fi activati)

– Exc. Captopril, Lisinopril

 Captopril, Perindopril – absorbita redusa de alimente
 Eliminare renala

– Exc. Fosinopril, Trandolapril – eliminare renala si biliara

 IR impune reducerea dozelor

b) ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR PENTRU ANGIOTENSINA – SARTANI

 Antagonisti ai rec. pentru angiotensina II (AT1)

LOSARTAN, VALSARTAN, EPROSARTAN, IRBESARTAN, TELMISARTAN

 Avantaje comparativ cu ACEI

- Efecte adverse mai reduse

- NU tuse, edem angioneurotic

Sartani – INDICATII
– HTA
– IC
– Nefroprotectie in DZ (scad proteinuria)
– Post IMA

 LOSARTAN (Cozaar)
 VALSARTAN (Diovan)
 CANDESARTAN (Atacand)
 IRBESARTAN (Aprovel)
 TELMISARTAN (Micardis, Pritor)
 EPROSARTAN
 OLMESARTAN (Santini)
 AZILSARTAN (Edarbi)
c) ANTAGONISTI AI RENINEI

ALISKIREN
– NU determina cresterea compensatorie a sintezei de renina
– Nu interfera cu BK
– Hiperpotasemie
– NU se asociaza cu: chinidina, verapamil, ciclosporina
 4. DIURETICE

 cresc procesul de formare a urinei, diureza

 clase
a) Diuretice de ansă
b) Diuretice tiazidice
c) Antialdosteronice
d) Inhibitoare ale anhidrazei carbonice
e) Diuretice osmotice

FORMAREA URINEI
– Filtrare
– Secreţie tubulară
– Reabsorbţie

Tub contort proximal

• 70% din Na + reabsorbit
• Na+ atrage Cl- , NaCl atrage apa
• reabsorbţie izoosmotică a sării şi
a apei
• schimb cationi: Na+ cu H+ via
anhidraza carbonică
• secreţie acizi şi baze slabe în urină
• reabsorbţie izoosmotică
aminoacizi, glucoză, cationi
• schimb cationi: Na+ cu H+ via
anhidraza carbonică (CAH)
• secreţie acizi şi baze slabe în urină
• Transport acid uric
Ansa lui Henle
• porţiunea ascendentă – impermeabilă pentru apă
• 25% din Na + reabsorbit
• mecanisme de simport DIURETICE DE ANSĂ
– Na+ K+ /2Cl –
– Na+ Cl –
 principalul loc de reabsorbţie a Ca şi Mg

Tubul contort distal

• 5% din Na+ reabsorbit
• schimb cu K+ şi H+ DIURETICE DE TIP TIAZIDIC
– controlate de aldosteron
• Calciul reabsorbit sub controlul PTH

Tubul colector
– Segment medular:
• Reabsorbţie a apei fără sare
– controlată de ADH

DIURETICE
 cresc procesul de formare a urinei, diureza
 Teoretic, 2 mecanisme:

– creşterea filtrării
– scăderea reabsorbţiei

 Indicate pentru:

- Mobilizarea edemelor
- Profilaxia insuficienţei renale
- Hipertensiune arterială

a) DIURETICE DE ANSA

 FUROSEMID
 TORSEMID
 BUMETANIDA
 ACID ETACRINIC

 La nivelul ansei ascendente

 Acţiune intensă
 Efect *Cresc în mod caracteristic fluxul sangvin
renal*

– rapid şi de scurtă durată

– dependent de doză
 Inhiba co-transportorul Na+, K+, 2Cl-
 Inhibă reabsorbţia de Na
 Cresc excreţia K+, Mg++ şi Ca2+
 Acidifierea urinii
 Alte efecte:

- ↑ flux sg. renal (PG?)

- iv: venodilataţie→↓preS

INDICATII
 Intravenos – scad brusc volemia şi TA

• Criza hipertensivă
• EPA
• Anumite intoxicaţii acute medicamentoase
• Hipercalcemie acută
 Oral

• Toate tipurile de edeme (exc: edem inflamator)

• HTA
– lipsă de răspuns sau contraindicaţii la tiazide
– în prezenţa IR

EFECTE ADVERSE
 Deshidratare, hTA posturală
 Dezechilibre electrolitice

– hipopotasemia – !!!în IC (digitala), asoc. cu gc

• Clorură de potasiu
– hipomagnezemie
– scăderea calcemiei – agravare tetanie latentă (rar)
– Deficit Na+/- alcaloză metabolică
 Hiperuricemie (f rar)
 Hiperglicemie (f rar)
 Ototoxicitate
– la doze foarte mari (IR)
 Hiperaldosteronism secundar

– asociere antialdosteronice
– administrare discontinuă

CONTRAINDICATII
 hipovolemie
 deshidratare
 hipopotasemie marcată
 intoxicaţie digitalică
 hipomagnezemie marcată
 ciroza decompensată
 Gută - relativ
  Diabet - relativ
 NU se asociază cu AB aminoglicozidice/alte otoxice
 NU se amestecă în seringă cu soluţii acide

b) DIURETICE TIAZIDICE

• Inhibă reabsorbţia sării fără apă

• La nivelul tubului contort distal
• Acţiune de intensitate moderată, relativ durabila
• Stimuleaza reabsorbţia Ca
• Urina concentrată in Na, Cl, K, Mg DAR săracă în Ca
• Inhibă cotransportorul responsabil de reabsorbţia Na si Cl
• La doze mari inhibă anhidraza carbonic

Comparaţie diuretice de ansă – tiazide

Indicaţii

 Edeme cardiace, renale, sau hepatice

 Insuficienţa cardiacă cronică
 HTA
 Hipercalciuria idiopatică
 Diabet insipid rezistent la vasopresina (nefrogen)

Efecte adverse

 Dezechilibre electrolitice

– hipopotasemie (<)
– creşterea calcemiei
– Deficit Na+/- alcaloză metabolică (<)

Contraindicaţii (relative)

 hipovolemie, deshidratare
 hipopotasemie marcată
 hipercalcemie
 hipomagnezemie marcată
 ciroza decompensată

HIDROCLOROTIAZIDA
 Efecte adverse

– Dezechilibre H-E
• hKE, hMgE
• Deficit Na+/- alcaloza metabolica (m.rar)
• HCaE si hipofosfatemie (rar)
• Deshidratare →hTA posturala
– Hiperuricemie
– Hiperglicemie si agravare diabet
– Hipercolesterolemie
– Ototoxicitate
– R.alergice
– Hiperuricemie
– Hiperglicemie
– Pot agrava IR
– Hiperaldosteronism secundar
 asociere antialdosteronice
 administrare discontinuă
– Hipercolesterolemie
– Parestezii, spasme musc

 Contraindicaţii
– Gută
– Diabet
– Insuficienţă renală

Diuretice de tip tiazidic

c) ANTIALDOSTERONICE

 Acţiune diuretică slabă

  Diuretice care economisesc K
 La nivelul TCD şi canal colector
 Acţiune

– prin antagonism competitiv cu aldosteronul (spironolactona)

– contrară aldosteronului prin blocarea canalelor de sodiu (amilorid şi triamteren)

SPIRONOLACTONA
 Indicaţii

– Hiperaldosteronism primar
– Hiperaldosteronism secundar
– Insuficienţa cardiacă 25-50 mg/zi
• Impiedica efectele negative ale stimul. RAA
• Favorizeaza efectele peptidei natriuretice atriale
• Efect miocardoprotector (inhiba fibroza)
– Asociate diureticelor de ansa sau tiazide pentru reducerea hKE

 Reactii adverse
– hiperpotasemie
– acidoză metabolică
– ginecomastie
 Atenţie!
– Asociere cu betablocante, ACEI
– NU se asociază cu administrarea de potasiu

d) INHIBITOARE ALE ANHIDRAZEI CARBONICE

ACETAZOLAMIDA
 Acţiune diuretică slabă
 La nivelul tubului proximal
 Alcalinizează urina
 Indicaţii limitate

– Pt. alcalinizarea U
– Epilepsie
– Alcaloza metabolică
– Glaucom
 e) DIURETICE OSMOTICE

 la nivelul tubilor colectori

 echilibrează pco între lumen şi
medulara renală

MANITOL
 Indicaţii
– Prevenirea anuriei
– Fazele precoce IRA, cu prudenţă
– Intoxicaţii acute
– Edem cerebral
– Glaucom acut congestiv
 Contraindicaţii

– IRA
– Anurie
– IC decompensată

Medicatia antiaritmica

Antiaritmice
• Notiuni de electrofiziologie
• Tipuri de aritmii
• Antiaritmice – tipuri, mecanisme,
reprezentanti

• Fibra miocardica
• Tesut excito- conductor

Fibra musculara
• Potential de repaus -90-95 mV
• Mentinut prinNa/KATP-aza
membranara
Farmacologie- curs V
Faza 4 in celulele cu automatism propriu
• Depolarizare lenta diastolica (spontana)
• Curent de pace-maker If (curenti de Na,
K si in ultima parte Ca)
• Creste progresiv permeabilitatea pentru
Na si apoi pt Ca si scade pentru K

Dupa depolarizare (patrundere Na) canalele trec

rapid (0.5 ms) in stare inactivata prin inchiderea
portii h

Canale de sodiu voltaj dependente

• VAdeschidecanaledeNa→ depolarizare
sistolica
• Se inchid dupa 0.5 ms

• Depolarizarea sistolica deschide canale de K si Ca (lente)

 Canale de sodiu voltaj dependente
• VA deschide canale de Na→ depolarizare
sistolica
• Canale de Na se inchid dupa 0.5 ms
• Depolarizarea sistolica deschide canale de
K si Ca (lente)
• Dupa 50 ms se inchid canalele de Ca
• Repolarizarea de faza 3
– Trece canalele de Na din starea inactivabila in
stare activabila
– Inchide canalele de K

1. Faza0 si I–unde R si S
2. Faza 2 (platou) – segment ST
3. Faza3–undaT

Mecanisme aritmii

Modificari ale automatismului (generarea impulsurilor)

– Exacerbarea automatismului normal (in celule
pace-maker latent, ex. Purkinje in conditii de hKE)
– Automatism ectopic
– Postdepolarizari
• Precoce
• Tardive

Modificari ale conducerii impulsurilor

– Blocuri
– Reintrare
– Fascicule aberante
 Modificari ale automatismului
• La nivelul altor celule decat NSA
• Favorizat de:
ü Exces catecolamine
ü hipertiroidism
ü Ischemie
ü Modificari ale potasemiei

Modificari ale automatismului

• Postdepolarizari
– Precoce (fazele 2-3) – Tardive (faza 4)
Triggered (necesita un VA pentru a fi generate)

Modificari ale conducerii

impulsurilor. Aritmii prin reintrare
1. Obstacol anatomic sau functional in
calea conducerii impulsurilor
2. Bloc unidirectional
3. Conducere incetinita astfel incat sa fie
mai lunga decat perioada refractara in
zona lezata

Medicatia antiaritmica
• Reducerea activitatii de pace-maker
anormal (inhibare automatism)
• Scaderea vitezei de conducere si
oprirea circuitelor de reintrare

1. Blocare canale de Na
2. Blocare efectelor simpatice
3. Prelungirea PRE
4. Blocarea canalelor de Ca

Clasificarea antiaritmicelor
Clasificarea Vaughan-Williams
• Clasa I: Blocantele canalelor de Na
• Clasa II: Beta blocante
• Clasa III: Blocantele canalelor de K
• Clasa IV: Blocantele canalelor de Ca
Alte antiaritmice
• Adenozina
• Digitalicele
• Ivabradina

Clasa I: Blocante ale canalelor de Na

voltaj dependente
• Situsul de legare este situate intre cele 2 porti
• interfera cu mecanismul de poarta al
canalelor - efect de stabilizare membranara
de tip chinidinic sau anestezic local

• Se leaga mai rapid de canalele de Na în stare

activa (ambele porti m, h deschise) sau
inactiva, la începutul procesului de repolarizare
(poarta h închisa, m deschisa)

• Afinitatea-foarte mica pentru canalele în

stare de repaus (m închisa, h deschisa)
• fixarea se produce cand fibra e depolarizata
• Este cu atat mai intensa cu cat depolarizarile
sunt mai frecvente → selectivitate pentru
tahiaritmii
• Intensitatea efectului depinde de:
1. Frecventa cardiaca
2. v de disociere a medicamentului de pe
canalul ionic

• Fixarea blocantului de situs →

1. Scade intensitatea curentului de → scade viteza
depolarizarii sistolice (faza O) → scade
conductibilitatea
2. Ingreuneaza deschiderea canalalui → scade excitabilitatea
3. Ingreuneaza trecerea din stare inactivabila in stare activabila → creste PRE
(dar PRE depinde si de durata VA)
4. Toate antiaritmicele clasa I cresc raportul PRE/VA

• Scadere exctabilitate → eficace in aritmii ectopice

• Modificarea raportului PRE/conductibilitate → eficace in aritmii prin reintrare

• în funcție de efectul asupra duratei potențialului de acțiune:

IA
IB
IC
Deprima moderat v depol sistolice Blocheaza canale de K
 Subclasa IA

Chinidina

– primul antiaritmic
utilizat
– tratamentul aritmiilor
atriale și ventriculare
– ↑ perioada
refractara efectiva

Procainamida
• ↑ perioada refractara
efectiva
•!!! Efecte secundare

Disopiramida
• durata de acțiune prelungita;
tratamentul aritmiilor ventricula

Chinidina
– primul antiaritmic utilizat
– tratamentul aritmiilor atriale și ventriculare – ↑ perioada refractara efectiva
-dextroizomerul chininei, alcaloid din scoarţa arborelui de Cinchona

Chinidina – efecte

• prin scaderea excitabilitatii (ingreunarea deschiderii canalelor de Na) inhiba

aritmiile ectopice produse prin crestere anormala a automatismului.
• Prin modificarea raportului conductibilitate/PRE (scade conductibiltiatea, creste
PRE) este eficace în aritmiile prin reintrare - transforma blocul unidirectional în
bloc bidirectional, ↓ responsivitatea membranara si prelungeste PRE
• efectinotropnegativ
• proprietati antimuscarinice (la doze mici) → tahicardie, facilitarea conducerii
atrioventriculare
• efecte alfa-blocante moderate → hipotensiune

Modificari EKG
Chinidina

• antiaritmic cu spectru larg – tratamentul aritmiilor – atriale

– atrioventriculare
– tahiaritmii ventriculare
– mentinerea ritmului sinusal dupa cardioversiunea flutterului atrial sau a
fibrilatiei atriale
• prevenirea recurentelor de tahicardie ventriculara
• Utilizare limitata în ultimii ani

• Reactii adverse - frecvente 25 (Cinconism)

a. Digestiv, SNC (ameteli, cefalee, tulburari de auz, vedere) – Cardiac: BAV,
functia de pompa, scaderea TA
b. torsada vârfurilor, ESV, TV, FiV, BSA, BAV, asistolie
c. Alergic

• Contraindicatii
a. BAV complet
b. hTA
c. IC
• Prudenta la pacienti cu FiA veche

• Intoxicație digitalica – hipo/hiper K

Chinidina

• Oral doza de atac 200-600 mg la 6 ore

• Doza de întreținere: 200-400 mg la 8h
• Doza maxima pe zi : 2g

Chinidina – interactiuni
• Medicamentele inductoare enzimatice – cresc metabolizarea chinidinei si îi scad
efectul
– ex: fenitoina, fenobarbitalul, rifampicina
• Medicamentele care produc inhibitie enzimatica – cresc toxicitatea
– ex: cimetidina
• Nu se asociaza cu alte medicamente ce deprima forta de contractie (ex. verapamil, ß-
blocante)
PROCAINAMIDA

• derivat de procaina cu efecte similare chinidinei, dar R.adv. mult mai frecvente

Farmacocinetica

• Mai bine tolerata i.v decat chinidina

• T1/2 scurt, 2-3 ore
• metabolizare hepatica - prin acetilare - N-acetilprocainamida, metabolit activ cu
proprietati electrofiziologice de antiaritmic din clasa III
• se elimina renal, fiind necesara ajustarea dozelor în insuficienta renala (T1/2 creste la
7-8 ore)
• eliminare renala - 70 % sub forma nemodificata
• Utilizata in urgenta, pe durata scurta
• Mai ales in aritmii ventriculare
– în administrare cronica - numeroase efecte adverse
– Sd. lupus-like - în 25-30 % din cazuri, manifestat prin artralgii, febra, eruptii
cutanate, reversibil la întreruperea administrarii
– doza mai mare - creste riscul aritmiilor ventriculare, asistolie
– SNC: depresie, halucinatii, psihoze
– N-acetiltransferaza – polimorfism genetic cu existenta de
– acetilatori lenti si rapizi.
– Efectele adverse-mai ales la acetilatorii lenti.

PROCAINAMIDA
Contraindicatii
a. bloc atrioventricular
b. insuficienţă cardiacă
c. Nu se administrează i.v. în hipotensiune arterială

DISOPIRAMIDA
• efecte similare chinidinei.
• Efectul inotrop negativ - mai accentuat decât la chinidina
• vasoconstrictie periferica

Indicatii
– alternativa chinidinei sau procainamidei în aritmii ventriculare

Farmacocinetica
– oral, absorbtie buna,
– 1⁄2 doza nu se metabolizeaza, se elimina urinar nemodificata.
– Timpul de înjumatatire - 6 ore
 efecte de tip atropinic la 25 % din pacientii tratati

Contraindicatii
• glaucom
• adenom de prostata
Clasa I: Blocante ale canalelor de Na voltaj dependente
• în funcție de efectul asupra duratei potențialului de acțiune:
IA
IB
IC

Subclasa IB
Lidocaina • Mexiletina • Fenitoina

FENITOINA

• Efecte similar lidocainei

• Nu deprima conducerea AV
• Posibil adminstrata oral
• Oral, in aritmii din intoxicatia
digitalica

LIDOCAINA

• anestezic local (Xilina+), cu proprietati antiaritmice

• timpul de asociere si disociere de pe canalele de sodiu foarte scurt
• actioneaza numai când celulele miocardice sunt depolarizate sau în
tahicardie persistenta
• eficace mai ales în aritmiile ventriculare
• antiaritmicul de electie tratamentul DE URGENTA al aritmiilor
ventriculare Ex. Aritmiile V din infarctul acut, recent instalat

LIDOCAINA
LIDOCAINA
• neurologice – parestezii, tremor, sedare, nystagmus (indicator precoce al toxicitatii)
• disartrie, agitatie, confuzie, convulsii
• aritmii
• hipotensiune la doze crescute

MEXILETINA

• efecte similare lidocainei (intermediar intre xilina si fenitoina)

• Nu primul pasaj hepatic – eficienta si oral – piv aritmii ventriculare post IMA
– Oral in aritmii din intoxicatia digitalica
• Efecte adverse
– dependente de doza – apar frecvent la dozele terapeutice
– neurologice – tremor, letargie, tulburari de vedere
• Utilizare – si in tratamentul durerilor cronice – neuropatia diabetica
Subclasa IC

• CAST ( Cardiac
Arrhythmia Suppression
Trial) – multe antiaritmice
pot crește semnificativ
mortalitatea comparativ cu
placebo
• 1986 and 1989 and
included over 1700
patients in 27 centres

FLECAINIDA
• Inhiba automatismul
anormal
• Efect inotrop negativ
→ agravarea
insuficienței cardiace
• încetineste marcat
depolarizarea sistolica (faza
0)
• scade conducerea marcat în
toate tesuturile miocardice,
• efect minim asupra duratei potentialului de actiune si a PRE
• scade automatismul
• efect inotrop negativ
PROPAFENONA

• Spectru îngust de aritmii

• Minima acțiune blocanta beta și asupra canalelor de Ca
• Structura similara propranololului
• Metabolizare hepatica
• 450–900 mg/zi in 3 subdoze
• Mentinerea ritmului sinusal in aritmiile supraventriculare
• Efecte adverse – gust metalic, constipatie, agravare aritmii, efect aritmogen

Clasa II: BETA BLOCANTE

• Scad excitabilitatea - aritmii ectopice
• Scad conductibilitatea
• Scad frecventa sinusala - tahicardii sinusale
• Scad contractilitatea
Clasa II: BETA BLOCANTE INDICATII
• Aritmii induse de activitatea simpatica crescuta (stress)
• Fibrilație atriala, flutter atrial
• Tahicardie nodala reintranta
• ↓ mortalitatea postinfarct miocardic acut
• Protecție împotriva morții subite coronariene
• Urgente: iv esmolol tp1/2 9 min

Clasa II: BETA BLOCANTE

• PINDOLOL
• ACEBUTOLOL

Actiune simpatomimetica intrinseca

– posibil a se opune
efectului antiaritmic

Clasa III: Antiaritmice care prelungesc durata VA

Clasa III: Antiaritmice care prelungesc durata VA

• NU modifica substantial v depolarizarii sistolice – conductibilitatea este putin
influentata
• PRE este mult crescuta
• Raportul conductibilitate/PRE – utile in aritmii prin reintrare – transforma blocul
unidirectional in bloc bidirectional
• Potential aritmogen. Variabil de la un compus la altul

Indicatii:
• Aritmii ventriculare (fibrilație ventriculara sau tahicardie ventriculara)
• Tahicardie supraventriculara
• Amiodarona- precauție ! - efecte secundare !
AMIODARONA

• compus iodat
• efecte antiaritmice complexe caracteristice si altor antiaritmice
• Efectul dominant - prelungirea duratei PRE, încetinirea vitezei depolarizarii sistolice
(Vo).
• efecte antianginoase - prin mecanism necunoscut (vasodilatatia coronarelor si scaderea
consumului de oxigen miocardic ?)

AMIODARONA INDICATII
• antiaritmic cu spectru larg
• Tahiaritmii supraventriculare si ventriculare refractare
• Mentinerea ritmului sinusal dupa cardioversie – i.v.
• Tahicardia din Sindromul WPW

AMIODARONA FARMACOCINETICA
• absorbtie incompleta dupa administrare orala - metabolizata în mucoasa intestinala
• i.v. - efect maxim în 15 minute, durata aproximativ 4 ore
• T1/2- foarte lung (câteva saptamâni)
• efectul maxim - dupa aproximativ 6 saptamâni de la începerea tratamentului,
• durata efectului - lunga
• debut lent la administrare orala.
• metabolizare hepatica - metaboliti activi
• eliminare prin scaun

AMIODARONA reactii adverse

• Toxicitate mare, necesita intreruperea tratamentului cronic la aprox 50%
dintre pacienti
• Depozite – Tiroida
– Corneene
– Pulmonare – fibroza P interstitiala
– Tegumente - colorarea pielii în gri-albastrui
• Tremor, ataxie, ameteli
 • An 81-year-old man with atrial fibrillation who was being treated with amiodarone
presented to the ED after a fall. Physical examination revealed blue and gray discoloration of
his nose, cheeks, and forehead. This discoloration is associated with amiodarone.

Amiodarona administrare

Amiodarona

Dronaderona

• Similara cu amiodarone FARA Iod

• Blocant al mai multor tipuri de canale ionice (diferite canale de potasiu), canal
de sodiu si canale L de calciu
• Efect antiadrenergic mai puternic decat al amiodaronei Reactii adverse
• diaree, greturi, varsaturi, dureri abdominale, ameteli Prelungirea intervalului QT –
dependent de doza Inhibitor al of CYP3A, CYP2D6 si P-glycoprotein
• Mai bine suportat, dar eficacitate mai mica

IBUTILIDA

• Prelungeste durata potentialului de actiune

• Se adm pt conversia imediata la ritm sinusal a fibrilatiei atriale sau a flutterului atrial
• Eficacitate mai mare in conversia flutterului atrial decat a fibrilatiei atriale
• Toxicitatea majora- torsada varfurilor
• Se adm parenteral – eliminare rapida
SOTALOL

• blocheaza curentul de K în timpul repolarizarii.

• scaderea mortalitatii post infarct miocardic acut caracteristica beta blocantelor
• Prelungeste repolarizarea si durata PA si PRE
• efect antifibrilatie - în miocardul ischemic

BRETILIU

• prelungeste perioada refractara efectiva

• creste specific pragul pentru fibrilatie ventriculara
Indicatii
• tahicardii ventriculare recurente, fibrilatie ventriculara.
Farmacocinetica
• se administreaza i.v.
• se elimina nemetabolizat în urina - ajustare în IR
Reactii adverse
• hipotensiune arteriala postural •-
• Este tahicardizant! (eliberare de catecolamine) ABANDONAT

Clasa IV: Blocante ale canalelor de Ca

• Se leaga numai de canalele depolarizate (deschise) → previn repolarizarea
• → acționeaza numai în caz de aritmie (canalele de Ca sunt depolarizate); ritm normal:
majoritatea canalelor Ca sunt în repaus
• Prelungesc PRE a NAV → ↓ conducerea impulsurilor de la atrii la ventriculi
Clasa IV: Blocante ale canalelor de Ca – INDICATII
• Mai eficace în tratamentul aritmiilor atriale decât în cel al aritmiilor ventriculare
• Tratament de elecție al TPSV
• Tahicardie supraventriculara reintranta
• Fibrilație atriala, flutter atrial

VERAPAMIL • DILTIAZEM

VERAPAMIL
• în urgente - i.v. 5 mg lent apoi înca 5 mg dupa 10 minute sau în perfuzie 5-10 mg/ora
pâna la maxim 100 mg
 ADENOZINA

• Actioneaza pe receptori specifici adenozinici, cuplati cuc proteine G

• Deschidere canale de K dependente de Ach – hiperpolarizare
• Durata scurta a efectului – fara riscuri majore
• Administrata iv in bolus (altfel e captata in tesuturi)
• Efect crescut de dipiridamol, antagonizat de teofilina, cafeina

IVABRADINA (Corlentor)

• scade exclusiv frecventa cardiaca

• prin inhibarea selectiva si specifica a curentului If de pacemaker cardiac ce
controleaza depolarizarea diastolica spontana în nodul sinusal si regleaza
frecventa cardiaca.
• efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal,
• fara efecte asupra timpului de conducere intraatriala, atrio-ventriculara sau
intraventriculara sau asupra contractilitatii miocardice sau a repolarizarii ventriculare
Indicatii
• angina pectorala cronica stabila
la adulti cu boala coronariana si ritm
sinusal normal.
a) la adulti care au intoleranta sau
contraindicatie la beta-blocante
b) în asociere cu beta-blocante la pacienti
insuficient controlati cu o doza optima de
beta-blocant si a caror frecventa cardiaca este
> 60
bpm.
• Tratamentul insuf icientei cardiace
cronice

– Ivabradina este indicata în insuficienta cardiaca

cronica clasa II-IV NYHA cu disfunctie sistolica, la
pacienti în ritm
sinusal si a caror frecventa cardiaca este = 75bpm, în asociere cu terapia standard incluzând beta-
blocante sau atunci când tratamentul cu beta-blocante este contraindicat sau nu este tolerat
 MEDICATIA SANGELUI

I. Antitrombotice
II. Hemostatice
III. Antianemice
IV. Stimulante ale hematopoiezei
V. Hipolipemiante

I. Medicaţia antitrombotică

1. Anticoagulante- inhibă coagularea,

formarea trombusului roşu
2. Antiagregante plachetare- inhibă
agregarea plachetară, formarea trombusului
alb→mixt
3. Fibrinolitice- lizarea trombusului
                
Medicatia antitrombotica
    
1. Anticoagulante
 Impiedica procesul de coagulare
 La nivelul sistemului plasmatic al
coagulării- proteine şi glicoproteine
activate prin reacţii în cascadă la care
participă ca substrat accelerator sau ca
enzimă
 Pentru prevenirea formarii trombilor la
pacienti cu proteze valvulare sau cu
FiA
 Prevenirea afectiunilor trombo-
embolice – imobilizare prelungita
 In tratamentul afectiunilor trombo-
embolice (TVP, TEP)
    

a. Anticoagulante injectabile - HEPARINA şi derivaţi

 Gm 2000-40000
 polizaharid acid care se găseşte în mastocite
 ca medicament - din plămâni de bovine sau
mucoasă intestinală de porcine
 Molecule de tip glucozaminoglican
 secventa pentazaharidica – specifica – se
leaga de ATIII
    
Heparine – inhibitori indirecti ai trombinei

 Prin intermediul ATIII

 după cuplare cu un cofactor, o alfa2 globulină plasmatică, antitrombina III
 Complex heparină-ATIII inactivează factorii: trombina (IIa), Xa, IXa, XIa, XIIa
 Cuplare heparina-ATIII→modificari conformationale ale ATIII care expun situsul activ
 accelereaza actiunea de inhibare a proteazelor (factori IIa, Xa, Ixa, XIa)
 Activitatea ATIII in prezenta heparinei este amplificata de aprox 1000 de ori
 Heparina – cofactor in interactiunea ATIII – proteaze

Efectul heparinei

● rapid,intens, de scurta durata

● In vivo si in vitro

● Poate fi scazut de:

a. Fibrina din component trombusului format – doze 20 x mai mari, curativ
b. Boli inflamatorii, cancer – proteine care leaga si inactiveaza heparina (factor IV,
vitronectina)
c. Factor VIII crescut
 d. Deficit de AT III (sd nefrotic, CID)
e. Expunerea crescuta a heparinei in TEP

 Heparina – alte efecte

 Inhiba agregarea plachetara la doze mari
 clarifică plasma lipemică- Eliberează lipoprotein lipaza din ţesuturi
 Inhiba eliberarea de aldosteron, hiperpotasemie

        

Heparina
- Gm 5000 – 50 000 daltoni
- NU traverseaza placenta, BHE
- T1/2 scurt 30-60 min
- administrata iv sau sc
- Depolimerizata in celule endoteliale, desulfatata de fagocite
- Eliminata renal, partial nemetabolizata – IR!

    Heparina - administrare

 Intravenos (HEPARINA SODICA) – în scop curativ (soluţii 5 000 UI/ml)

- perfuzie - preferabil
- discontinuu – la 4 ore
 S.c. (SARE CALCICA, Calciparina) – profilactic ▪soluţii 25 000 UI/ml – permit
administrarea de
o volume mici
o La 8-12 ore

Administrare
 ● H nefractionata – preferabil piv
a. Bolus 70–100 UI/kg, apoi piv 15–22 units/kg/h
b. Profilactic 5000 UI la 8-12 h

Heparina indicaţii

o Tratament TVP şi TEP - piv

o Doze ajustate după APTT
o 5-10 zile, apoi aco

Heparina indicaţii

o Sd. Coronariene acute -Asociat aspirinei

o Sd. Ischemie periferică acută fără indicaţie operatorie imediată
o Profilaxia TVP – subcutanat
o Pentru evitarea ocluziei branule/aparate de dializa

     Heparina – reacţii adverse

1. Hemoragii – risc crescut:

 I.Renală
 Vârsta
 Asociere cu aspirina
 Interacţiuni: CF gen II - cefamandol, cefoperazona – inhibă vitamina K – risc hemoragii
2. Tpenie
3. Cronic: osteoporoză cu fracturi spontane, hipoaldosteronism, alopecie

Antidot hemoragii: sulfat de protamină

    Trombocitopenia indusa de heparina

 Status sistemic de hipercoagulare, insotit de Tpenie ▪Apare la 14% din cei tratati cu UFH minimum 7 zile
 Risc maxim – pacienti operati
 H orig. bovina > orig. porcina
 rar la femei insarcinate

1. Tip I – in primele zile de tratament

2. Tip II – mecanism imun, la 4-10 zile de la expunere
  
● Mortalitate si morbiditatea – asociate cu evenimente trombotice:
 o Tromboza venoasa – cel mai frecvent
o Posibil ocluzie artere periferice/central
o Risc crescut in prezenta cateter, la membrul respectiv
  
Tip II Necroza cutanata
o Mai ales la pacienti tratati cu warfarina, in
o absenta unui inhibitor direct al trombinei
o Posibil prin cumularea factorilor
o absenta proteina C anticoagulanta vitamina K dependent
o Nivel crescut de proteine procoagulante si status hipercoagulant
    
● Masuri
1. Monitorizare nr. trombocite
2. Tpenia in timpul tratamentului cu H trebuie suspectata a fi H indusa
3. Orice tromboza in timpul tratamentului cu H - suspiciune de TIH
● Intrerupere tratament cu H si administrare inhibitor direct al trombinei
    Heparina - contraindicaţii

o TIH, Tpenie marcata

o Hipersensibilitate la H
o Hemoragii
o Sindroame hemoragipare
o Ulcer g-dd activ
o Endocardita infectioasa
o TBC activ
o Carcinom viscere
o Ciroza hepatica
NU traversează bariera placentară – de ales în sarcină cand exista indicatii certe

 Heparina

● Monitorizare u APTT
● Nr trombocite

 Heparina – controlul tratamentului

● APTT (timpul de protrombină parţial activată) -(1.5-2.5) x valoarea normală

    Heparinele cu greutate moleculara mică

  Dalteparina (fragmin)- GM medie de circa 6000
 nadroparina (nadroparine, fraxiparine) -GM medie de circa 4500
 tedelparina (tedelparine, fragmin) -GM medie 4000-6000
 enoxaparina (enoxparine, clexane) -cu GM mică

Heparinele cu greutate moleculara mică

● Acţiune slabă/nulă faţă de trombină

● inhibă factorul Xa – activitate
● exprimată în unităţi anti Xa (uAXA)
● Nu au proprietăţi lipolitice
● Nu scad aldosteronul seric
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
     
           LMWH avantaje

● Bd mai buna
● Permit dozare la interval mai mari
● NU necesita monitorizare APTT la pacienti cu functie renala normala
● Enoxaparina dozare in mg, surse similar heparinei nefractionate
● Dalteparin, tinzaparin, and danaparoid - unitati aXa
Fondaparina (Arixtra) – dozare in mg

  Fondaparina (Arixtra)
 Prima heparina sintetica
 secventa pentazaharidica (comuna cu H si
LMWH) pt legarea cu ATIII
 Nu are lanturi suplimentare – NU TIH
(Gm minima)
 Alternativa
 NU inhiba activitatea
 trombinei
  NU influenteaza trombocitele
 Nu modifica testele de coagulare uzuale
 T1/2 lung (17-21 h) – administrare doza unica, ora fixa

Monitorizarea efectului heparinei

● Heparine Gm mica
✔ Dozare/kg si functie renala normal – nu e necesara monitorizare plasmatica decat in conditii de:
IR, obezitate, sarcina
✔ U antiXa
        
Administrare heparine fracţionate

▪Subcutanat
✔ Profilactic 1/zi
✔ Curativ 1 la 12 ore
 
Administrare

1. Enoxaparin
● Profilactic sc 30 mg x 2/zi sau
40mg/zi
● Terapeutic: 1 mg/kg sc la 12 h – pt nivel antiXa 0.5–1 unit/mL
● In cazuri selectionate 1.5 mg/kg/zi, cu tinta nivel anti-Xa 1.5 units/mL

2. Dalteparina
● Profilactic 5000 U sc/zi
● Terapeutic:
✔ 200 unit/kg - TV
✔ 120unit/kg la 12 ore – sd. coronarian acut
Monitorizarea nivelului anti Xa necesara la pacienti cu:
✔ G>150kg
✔ IR

3. Fondaparina
o T1/2 15 h – administrare 1/zi sc
o Prevenire si tratament TVP
o Risc redus/absent pt TIH

4. SULODEXID (vessel due F)

o Amestec LMWH cu dermatan sulfat
o Antitrombotic moderat, la nivel arterial si venos
 o Inhiba aderarea plachetara si sistemul fibrinolytic u Normalizeaza vascozitatea sangelui
o Inhiba lipoproteinlipaza
o Risc redus de sangerare

Sulodexid- Indicatii
o Profilactic TVP, profilaxia progresie nefropatie, retinopatie DZ
o Tratament arteriopatie periferica
o Tratament insuficienta venoasa cronica

Sulodexid- Administrare
o Im/iv
o oral

b. ANTICOAGULANTE NOAC/DOAC
     Inhibitori directi ai factorului Xa

 NU necesita monitorizare
 Se administreaza in doza
 fixa
 Efect mai rapid, durata mai scurta
 NU au efecte asupra trombocitelor
    
Inhibitori directi ai factorului Xa
● Rivaroxaban
● Apixaban
● Edoxaban
 Indicatii
● Prevenirea TV secundare chirugie sold/genunchi
● Prevenire AVC la pacienti cu FiA cronica

Rivaroxaban (Xarelto)
o Bd buna administrat cu alimente
o Varf c la 2-4 ore de la adminstrare
o Legare mare de P plasmatice
o T1/2 5–9 h 20–45 ani
o Crescut la vârstnici, in IR si in IH

PROFILACTIC: 10 mg/zi

o Prevenire accidente vasculare embolice la pacienti cu FA fara boala valvulara

CURATIV 15 MG X 2/ZI 3 S, apoi 20 mg/zi

o Prevenire TVP dupa chirurgie sold/genunchi- 35-12 zile

o Tratament boala trombo-embolica- 3-6 luni
  
Apixaban (Eliquis)
o Bd 50%
o T1/2 12 h dupa doze repetate
o Similar to rivaroxaban
o Efect crescut de
1. Medicamente inhibitoare CYP3A4 si P-glycoprotein
2. Afectarea functiei R si H
● Prevenire accidente vasculare embolice la pacienti cu FA fara boala valvulara

ANTICOAGULANTE

   

c. Inhibitori directi ai trombinei

1. Parenteral
- Hirudina
- Argatroban

2. Oral
- Dabigatran (Pradaxa)
- Ximelagatran – retras, toxicitate hepatica

3. bivalenti
 - Hirudina si analogi

4. univalenti
- Argatroban
- Dabigatran (Pradaxa)
- Ximelagatran – retras, toxicitate hepatica

 Inhibitori ai trombinei orali

 Avantaje
 FC si Bd predictibile
 Permit dozare fixa si raspuns anticoagulant predictibil
 Nu este necesara monitorizarea
 NU interactioneaza cu inhibitori/inductori sistem P450
 efect anticoagulant rapid, nu este necesara suprapunerea cu alt anticoagulant
  
Dabigatran (Pradaxa)
- Aprobat in 2010 pentru reducerea riscului AVC si embolism la pacienti cu FiA nonvalvulara
- Substrat pentru glicoproteina P (pompa eflux)
- Bd 3–7%
- Efectul este crescut de: ketoconazol, amiodarona, chinidina, clopidogrel
- T1/2 12–17 ore
- Doze ajustate in IR; de evitat in IR severa
 
Toxicitate dabigatran
 Sangerare, risc mai mare la varste peste 75 ani ▪NU exista antidot pana in dec 2015
 Reversal Effects of IDARUCIZUMAB in Patients on Active Dabigatran (RE-VERSE AD)
 Supradoza: mentinerea functiei R, dializa
 In caz de hemoragii amenintatoare de viata se poate utiliza factor VIIa recomb (off-label)

   Inhibitori parenterali
 Hirudina si bivalirudina are large, bivalent DTIs that bind at the catalytic or active site of thrombin as
well as at a substrate recognition site
 Argatroban and melagatran are small molecules that bind only at the thrombin active site.

Hirudo medicinalis
 Lepirudina – retrasa 2012
 Bivalirudina- iv pentru angioplastie coronariana
 Argatroban - piv
 
Argatroban
 Pacienti cu HIT cu sau fara tromboza
 Angioplastie coronariana la pacienti cu HIT
 T1/2 scurt
  Administrat piv
 Monitorizat cu APTT
 clearence nu este afectat de functia R, depinde de functia H
 INR creste sub tratament – dificila interpretarea INR la trecerea la tratament cu aco
  

Rezumat aco non-vitamina K (NOAC)

● Inhibitori directi trombina sau Xa

● Eficacitate similara ca antitrombotice
● Incidenta mai redusa a sangerarilor
● Efect terapeutic mai rapid
● NU e necesara monitorizare
● Mai putine interactiuni cu medicamente si alimente
● T1/2 – posibile consecinte negative ale non-compliantei – o doza omisa – pierdere efect - risc
tromboembolic

     

ANTI CO
AGUL AN
TE

d. Anticoagulante orale (cumarinice)

  Acţionează ca antivitamine K
 Acţiunea se instalează lent şi este de lungă durată
 Efect numai in vivo
 Activarea factorilor implica carboxilarea unor resturi de acid glutamic pentru a putea lega ionul de Ca
 Gamma-carboxilarea este dependent de forma redusa a vitaminei K
 Inhiba vitamin k oxid reductaza
 Inhiba carboxilarea factorilor coagularii vit K dependenti
 Eficacitate influentata de polimorfism genetic
 scad progresiv concentraţia de protrombină (II), VII, IX, X
 si a proteinelor anticoagulante C si S
 factori a căror sinteză e dependentă de vitamina K

Farmacocinetică
● Se absorb bine
● Se leagă 90-99 % de albumină
● Administrare orală
- Doză de atac cateva zile !!
- Doză de întreţinere
● Inhibarea coagularii este dependenta de t1/2
- VII – 6 h– 6 h
- IX – 24h
- X – 40h
- II – 60h
- Proteina C anticoagulanta- 6h
● Efectul imediat – prin scaderea proteinei C – posibil status hipercoagulant
● In situatii acute este necesara administrarea heparinei pana la obtinerea inhibarii tuturor factorilor
coagularii
● Suprapunere 5-7 zile 

Controlul tratamentului cu aco

● Tp protrombină (Quick) – II, VII, X
● INR
⮚ Normal 1
⮚ Tratament anticoagulant: 2-3
⮚ Se măsoară zilnic, apoi 3 ori/săptămână, apoi la 2 S, apoi o dată/lună
⮚ Interacţiuni medicamentoase!

Indicaţii aco
 profilaxia şi tratamentul trombozei venoase profunde şi embolismului pulmonar- se începe cu
heparină timp de 1-2 săptămâni, cu cel puţin 5 zile înaintea încetării heparinei se introduce
derivatul cumarinic
 IMA cu risc de embolie
 profilaxia accidentelor embolice
 ⮚ la purtători de valve cardiace protetice
⮚ la pacienţi cu fibrilaţie atrială
  
Reacţii adverse aco

 Accidentele hemoragice
o Supradozare
o stări patologice (afectare hepatică cu deficit de vitamina K, insuficienţă cardiacă)
o interacţiuni medicamentoase

 Antidot
o FITOMENADIONĂ

    Interactiuni medicamentoase

          
Scaderea efectului anticoagulant
  
Inductori enzimatici
⮚ barbiturice
⮚ Bosentan
⮚ Carbamazepina
⮚ fenitoina
⮚ Glutetimida
⮚ Griseofulvina
⮚ Nafcillin
⮚ rifampicina

Scaderea absorbtiei
⮚ Colestiramina
⮚ Colestipol

Aco pot influenta

⮚ Efectul ant DZ sulfamide – favorizeaza reactii hipoglicemice

⮚ Pot creste toxicitate fenitoina (competie pentru aceleasi mecanisme de inactivare)

Reacţii adverse aco

⮚ Hemoragii letale la făt!
⮚ Malformaţii (osoase) - contraindicate în primul trimestru şi în ultima lună de sarcină
*De evitat pe tot parcursul sarcinii
⮚ Necroze cutanate in primele saptamani de tratament la persoane cu deficit de proteina C
⮚ Mai rar – infarcte san, tesut adipos, intestinal, extremitati - mecanism similar
⮚ Status hipercoagulant la persoane cu deficit de proteina C
  
Contraindicaţii
⮚ Sindroame hemoragice
⮚ Ulcer activ
⮚ HTA malignă
⮚ AVC
⮚ Injecţii im, infiltraţii, puncţii, extracţii dentare
⮚ Lipsa control periodic al coagulării
Sindrom de rezistenta la aco

⮚ Mai frecvent la pacienti cu cancer in stadii terminale, de origine GI (Sd Trousseau)

⮚ Studii clinice: LMH superioara aco in prevenire TE la pacienti cu cancer
  
Preparate
1. Acenocumarol (sintrom, trombostop)
- potenţă mare
- efectul anticoagulant la 24-36 de ore de la administrarea primei doze
- 36-72 de ore după oprirea tratamentului.

2. Warfarina
- efect lent şi de lungă durată
- se instalează în 37-60 de ore
- se menţine 5-7 zile.

Supradozare aco
 Oprire aco
 Vitamina K
 Plasma
 Complex concentrat protrombina
 Factor VIIa recombinant
 Complex II,VII;IX;X

Antiagregante
2. ANTIAGREGANTE

⮚ inhibă diferite funcţii ale plachetelor

⮚ alungesc timpul de sângerare
⮚ împiedică adeziunea şi
⮚ agregarea plachetară
⮚ pot prelungi durata de viata a T, redusa in
afectiuni TE si la purtatorii de proteze
valvulare/vasculare

Antiagregante

⮚ Leziune endoteliu
⮚ Aderare T la collagen expus si la diverse
glicoproteine
⮚ Factor VIII (vW) – punti intre T si collagen
⮚ Se elibereaza: TXA2, ADP, PAF, Ser
        
Functia trombocitelor reglata de

⮚   Substante care au interactionat initial cu receptorii membranari plachetari:

- Colagen
- Trombina
- Prostaciclina
- Catecolamine
 Subtsante dupa activare:
- ADP
- PGD2, PGE2
- Ser
⮚ Substante din interiorul trombocitului
- TxA2
- Prostaglandin- endoperoxidaza
- AMPc
- GMPc
- Ioni de Ca

a. Aspirina

 efect antiagregant de lungă durată

 inactivează ireversibil COX, cu blocarea
sintezei de TXA2
 NU influenteaza aderarea T
 Doze 70 mg/zi – 150 mg la 2 zile

Aspirina- indicatii
- preventia primara a sindromului acut
- coronarian
 - infarct miocardic, angina instabila
- AVC ischemic
- Profilaxia secundara a sindroamelor acute coronariene
- Preventia trombembolismului in pacientii cu fibrilatie atriala
- Dupa implantarea unei grefe bypass coronariene, angioplastia coronariana

b. Blocanti ai receptorilor ADP

trombocitari P2Y
 DIPIRIDAMOL
 TICLOPIDINA
 CLOPIDOGREL
 PRASUGREL
 TICAGRELOR
 CANGRELOR

          Blocanti ai receptorilor ADP

trombocitari
● Tratament standard la pacienti carora li se
monteaza stent coronarian

Ticlopidina (Ticlid ®)
 Inhibitor ireversibil al rec. →adeziunea si agregarea T
  Prevenire AVC la pacienti cu AIT sau AVC trombotic
 Alternativa la aspirina
 In combinatie cu aspirina pentru prevenire
tromboza pe stent
 Efecte adverse:
- Digestive 20%
- Hemoragice 5%
- Leucopenie 1% - monitorizare
 IN mare parte inlocuita de

    Clopidogrel (Plavix®)

 Inhibitie IREVERSIBILA a reeptorilor ADP subtip P2Y12

 Afecteaza functiile plachetare pe durata de viata a T (7-10 zile)
o 75 mg
 Prevenire IMA la cei cu ATS documentata
 Angina instabila si IM nonSTEMI in asociere cu aspirina
 IMA STEMI
o 75 mg + aspirina 75–325 mg
 IMA
 AVC
 boala arteriala periferica

 
Clopidogrel – efecte adverse
 Efecte adverse mai putin severe decat ticlopidina
 Mai rar neutropenie
 Durata efectului 7-10 zile
 Este prodrog – necesita activare prin cit P450 enzyme CYP2C19 - izoforme
o Metabolizatori lenti – risc de AVC prin efect insuficient
o FDA a recomandat fenotiparea si alegerea altui tratament la metabolizatorii lenti –
impactul- in studiu
o Atentie la asociere cu omeprazol – interactioneaza cu CYP2C19
      

Prasugrel (Efient)

 Legare ireversibila de rec P2Y12

 PRODROG – nu prin CYP2C19
(alternativa la clopidogrel)
  similar clopidogrel, pentru tratam. Sd. Coronariene acute prin interventii coronare percutane in
asociere cu ASPIRINA
 Alternativa la clopidogrel
 Risc mai mare de sangerare decat clopidogrel
 CI la cei cu istoric AIT sau AVC , la varstnici
 NU interact cu sist cyt P450
  
Ticagrelor (Brilique)

- Mai folosit, alternativă la clopidogrel

- inhibitor al receptorilor plachetari P2Y12, cu acţiune directă şi reversibilă
- inhibitor mai rapid al agregării plachetare mediată de ADP decât clopidogrelul
- Metabolizat de CYP3A4
- La pacienti cu sd. Coronarian acut sau istoric de IMA (indiferent de tratament)
- (!PRASUGREL – numai la cei cu interventii percutane)

   Reactii adverse
⮚ Risc hemoragii similar aspirinei
⮚ Dispnee (17%)
⮚ Cresterea creatinemiei si a acidului uric
⮚ Prudenta in asociere cu medicamente bradicardizante

    Rezistenta la aspirina si Clopidogrel

- Incidenta variabila, intre 5 si 75%
- Metode de testare – utilitatea in practica, in studiu

c. Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa (integrin alfaIIbß3)

● Receptori pt fibrinogen si vitronectin (si pt

factor von Willebrand)
● Activarea lor- calea comuna pentru agregarea T
  Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa (integrin
alfaIIbß3)
 ● utilizati in sd coronariene acute A
- BCIXIMAB
- EPTIFIBATIDA - piv
- TIROFIBAN - piv
In studiu compusi cu administrare orala
       

Cilostazol
● Inhiba fosfodiesteraza
● Efect vasodilatator
● In claudicatia intermitenta
  

Antagonisti PAR-1: Vorapaxar

● aprobat in 2014
● rec pt trombina, activati de proteaze
● inhiba agregarea T legata de trombina
● spre deosebire de aspirina si inhibitori
P2Y12, NU afecteaza
- agregarea T ADP mediata
- parametrii coagularii
- tp de sangerare

3. FI
B RI
N OL
I TI
C E

s
e

leagă de plasminogenul fixat pe cheagul de fibrină şi lizează fibrina, desfăcând cheagul.
 Trombusul se recanalizează cu restabilirea circulaţiei locale
 Proteoliza şi asupra fibrinogenului din plasmă
  Eficienţa cu atât mai mare cu cât tratamentul este mai precoce!
- STREPTOKINAZA SI UROKINAZA u ANISTREPLAZA
- UROKINAZA
- PROUROKINAZA
- ALTEPLAZA

Medicatia sangelui
I. Antitrombotice
II. Hemostatice
III. Antianemice
IV. Stimulante ale hematopoiezei
V. Hipolipemiante
   

II. HEMOSTATICELE
⮚ Sunt medicamente capabile să oprească sângerarea.
⮚ Mecanism de acţiune:
- vasoconstrictoare vasculare -adrenalina (1‰), noradrenalina, vasopresina şi derivaţii ei,
- acţiune procoagulantă -Vitaminele K
- prin mecanism antifibrinolitic - Acidul £ -aminocaproic, aprotinina (trasylol)
 
** FULGA **
  
** Hemostaticele

Hemostaticele sunt medicamente capabile sa opreasca sangerarea. Efectul lor este datorat fie influentarii
vasculare - vasoconstriqie, cresterea rezistentei capilare - fie favorizarii procesului de coagulare. Unele
hemostatice se aplica local, pe suprafata sangeranda, altele se administreaza pe cale generala, pentru
efectul lor sistemic.

Hemostaticele locale

Aceasta grupa cuprinde substante care se folosesc in aplicare locala, pentru oprirea hemoragiilor
de suprafata, capilare si venoase.
Adrenalina in solutie 1/100000-1/2000, aplicata pe suprafete sangeriinde, poate controla
hemoragiile capilare pentm 1/2-2 ore in caz de epistaxis, extractii dentare, interventii O.R.L.
Trombina transforma fibrinogenul in monomeri de fibrina, favorizand coagularea sangelui.
Trombina este utila pentm controlul local al sangerarilor din vase mici, la nivelul tesuturilor
parenchimatoase expuse sau in cazul interventiilor dentare, O.R.L., de chirurgie plastica si de
neurochirurgie.
Preparatele de trombina nu se injecteaza deoarece provoaca coagulare intravasculara masiva.
Gelatina (gelaspon), sub forma de burete, se aplica pe suprafete sangerande; absoarbe sangele si
favorizeaza coagularea.

Hemostaticele sistemice

Hemostaticele utilizate sistemic isi datoresc efectul corectarii unor deficiente ale procesului
coagularii, impiedicarii fibrinolizei sau aqiunii de consolidare a peretelui capilar.
Deficitul diferitilor factori ai coagularii poate fi corectat specific prin aportul lor exogen, asa cum
0 realizeaza diferitele preparate de sange uman.
Vitaminele K favorizeaza coagularea prin stilmularea sintezei hepatice deficitare de factori ai coagularii.
Protamina aqioneaza ca antagonist al heparinei.
Fosfolipidele tromboplastinice si extractele de venin sunt folosite pentru profilaxia si tratamentul unor
sangerari din capilare si vase mici.

Acidul aminocaproic si aprotinina sunt inhibitoare ale fibrinolizei sl sunt utilizate in sangerarile
secundare fibrinolizei sistel11ice sau locale.

Vitaminele K sunt compu~i naturali (vitamina K, sau fitomenadiona din plante, vitamina K,
produsa de flora saprofita intestinal a) sau analogi de sinteza (vitamina K3 sau menadiona). Ele sunt
indispensabile sintezei unor factori ai coagularii in ficat.
Vitaminele K aqioneaza la nivelul ficatului, fiind indispensabile pentru activarea unar
glicoproteine, care functioneaza ca factori ai coagularii: protrombina (sau factorul II), proconvertina
(factorul VII), factorul
Christmas (factorul IX), factorul Stuart-Prower (factorul X). Vitaminele intervin in calitate de
coenzima, carboxiliind radicalii glutamici de pe suprafata acestor glicoproteine, ceea ce duce mai departe,
prin etape succesive, la formarea complexelor active in cadrul coagularii. In cadrul reactiei de carboxilare
vitaminele K se oxideaza in epoxidul corespunzator, iar acesta se transforma din nou, in prezenta unei alte
enzime, in forma redusa, activa, a vitaminei.

Fitomenadiona (vitamina Kj) are un efect care se instaleaza relativ repede si este durabil.
lndicatia principala a vitaminei K1 este reprezentata de hemoragiile prin supradozaj cumarinic. Doza de
fitomenadiona necesara este de 20-40 mg intramuscular sau intravenos lent (in administrare rapid a exista
risc de hipotensiune), repetat eventual dupa 24 de ore. In cazurile mai putin grave se administreaza 5-15
mg oral sau intramuscular. 0 alta indicatie
importanta este boala hemoragica a nou-nascutului si sugarului. La bolnavii cu icter mecanic sau fistula
biliara, fitomenadiona se injecteaza intramuscular sau se administreaza oral (impreuna cu saruri biliare)
ciite 10 mg/zi. In sindroamele de ma1absorbtie vitamina trebuie administrata parenteral (nu se absoarbe).
Hipoprotrombinemia care apare in bolile hepatocelulare raspunde
slab sau nu raspunde la tratamentul cu vitamina K, deoarece aceasta nu poate fi folosita de catre
hepatocite pentru sinteza factorilor coagularii.
 Menadiona (vitamina K3) este un analog de sinteza, liposolubil, al vitaminelor K naturale. Se
administreaza oral sau in injectii intramusculare (solutie uleioasa), in aceleasi doze ca fitomenadiona.
Trebuie evitata la nou-nascuti (mai ales la prematuri) si la sugari, deoarece, in doze obisnuite, poate
produce anemie hemolitica, hiperbilirubinemie si favorizeaza icterul nuclear. Cresterea bilirubinemiei se
datoreste, in principal, competitiei intre pigmentii biliari si menadiona pentru procesul de
glucuronoconjugare, carsare 0 capacitate limitata la nastere si insprimele luni de viata. Hemoliza este
favorizata de deficitul hematiilor in glucozo-6-fosfat dehidrogenaza. Exista si derivati ai menadionei
hidrosolubili, care pot fi administrati oral si se absorb si in absenta sarurilor biliare.

Protamina sulfat neutralizeaza specific moleculele de heparina, fiind folosita ca antidot al

acesteia. Efectul se instaleaza in 30-60 secunde de la injectarea intravenoasa. Protamina trebuie dozata eu
grija, deoarece depasirea cantitatilor necesare implica un risc de coagulare intravasculara si tromboza,
datorita inhibarii functiei heparinice endogene. Injectarea intravenoasa provoaca uneori congestia pielii,
bradicardie, hipotensiune, dispnee. Extractele din veninul unor serpi au proprietati hemostatice datorita
unei activitati enzimatice de tip trombinic. Preparate de acest fel (reptilase, venostat) sunt folosite in
injeqii intravenoase sau intramusculare pentru tratamentul menoragiilor si pentru profilaxia sangerarilor
in chirurgia plastid, O.R.L., sau dupa prostatectomie.

Acidul aminocaproic este activ in hemoragiile prin hiperfibrinoliza. Efectul este datorat inhibiirii
activatorilor plasminogenului, respectiv impiedicarii formarii plasminei si, in masura mai mica, inhibiirii
directe a plasminei. Insuficienta renala severa, starile de coagulare intravasculara activa, hemoragiile
intracavitare reprezinta contraindica!ii. Folosirea la cardiaci, hepatici sI renali impune grija. Preparatul
trebuie evitat in primul trimestru de sarcina.
Acidul tranexamic este un inhibitor al fibrinolizei cu potenta mai mare si mai bine suportat decat acidul
aminocaproic. Are aceleasi indicatii si contraindicatii. Provoaca rareori greata, voma, ameteli,
hipotensiune.

Aprotinina (aprotinin, gordox, trasylol) este 0 pblipeptida care actioneaza inhibitor asupra
diferitelor enzime proteolitice, 1ndeosebi plasmina si activatorii plasminogenului, kalicreinele, tripsina si
chimiotripsina. Este recomandata, curativ si profilactic, 1ntr-o serie de afeqiuni provocate sau
conditionate de fenomene de proteoliza patologica: sindroame hemoragice prin fibrinoliza, stari de soc,
pancreatita acuta, dermatite buloase. Poate provoca reactii alergice.

Carbazocroma (adrenostazin) scurteaza timpul de sangerare, creste rezistenta si miqoreaza

permeabilitatea capilara, dar aceste efecte sunt slabe.

A fost incercata, curativ si profilactic, pentru combaterea sangerarilor din vase mlCl.
Etamsilatul (etamsylate, dicynone) creste rezistenta si miqoreaza permeabilitatea capilara,
mareste tonusul venos. Este recomandat pentru combaterea sangerarilor prin friabilitate capilara si a
hemoragiilor minore in unele interventii chirurgicale. De asemenea poate fi util in boala venoasa.
Eficacitatea terapeuticii este inegala. **

 Medicatia sangelui

1. Hipolipidemiante
2. Medicatia antianemica

Hiperlipidemia
 Factor major de risc C-V
 LDL
 Colesterol total
 Colesterol total/HDL
 1/HDL
 TG

1. Medicamentele hipolipidemiante - utile in:

- Combaterea aterosclerozei
- Scaderea morbiditatii si mortalitatii prin
cardiopatie ischemica
            
Metabolismul lipoproteinelor - doua cai majore:
a) calea lipidelor exogene
b) calea endogena

a) Lipidele exogene
- dieta: 80-100 g TG, 4-6 g fosfolipide i 0.5 g colesterol
- absorbtia intestinala (transportorul activ NPC1L1 localizat in marginea perie a enterocitelor
- esterificare sub actiunea acilCoA- aciltransferaza (ACAT)
- inglobare nn chilomicroni, imoreuna cu TG si ApoB48
 

CHILIMICRONII
 particule voluminoase (500 nm)
 bogate in trigliceride i colesterol
 contin apoproteinele apoB-48 , apoE si apoCll.
 hidroliza chilomicronilor
o in muchi, tesutul adipos, cord (lipoprotein lipaza)
o necesita prezenta apoproteinei apoC-11 (cofactor absolut - activeaza LPL )

 Lipsa/ alterarea functiei lipoprotein-lipazei sau apoC-11- hipertrigliceridemie severa cu aparitia

pancreatitei in copilarie (sindrom chilomicronemic)
 Concentratia crescuta a chilomicronilor - redusa prin regim dietetic
 resturile de chilomicroni - captate rapid de ficat (fixare de receptori specifici care recunosc
apoproteinele E si B-48)

Colesterolul
 eliberat in hepatocite
 poate fi stocat
 oxidat in acizi biliari
 excretat in bila nemodificat
 intrarea c-holul in circuitul intern
 alterarile functionale ale apoproteinelor-
hiperlipoptoteinemia de tip III

b) Calea lipidelor endogene

 VLDL-prebetalipoproteine
  Produse in ficat
 Particule sferice cu dimensiuni mari (40-100 nm)
 Contin predominat trigliceride
 Prin hidroliza- rezulta particule mai mici Ldl- betalipoproteine (colesterol esterificat ai
apoproteine B)
 Hidrolizate in patul capilar- resturile de VLDL care raman- IDL
 IDL- t ½ scurt, pot evalua doua directii
- Captate de ficat- receptorii LRP
- Transformate in LDL (lipoproteinlipaza)

 LDL-chol
 Din catabolizarea IDL
 T ½ plasmatic- 1-2 zile
 Sursa colesterol pt membranele celulare, steroizi
 Preluat de celule prin intermediul unor receprori pt apoproteina B-100
 Apoproteina B-100
 Absenta sau polimorfismul (hipercolesterolemia familiala)

 HDL-chol
 Alfa-lipoproteinele de dimensiuni mici
 Formate in ficat sau desfacute din chilomicroni
 Colesterol si apoproteinele AI si AII
 Apoproteina A-1 - cel mai fidel indice pentru riscul aparitiei bolilor coronariene
 Rol protector fata de bolile coronariene

 HDL- transport invers al colesterolului

 Antiinflamator, antioxidant, antiagregant plachetar, profibrinolitic
 Colesterolul HDL poate fi transferat in LDL si in VLDL

Transportul invers al colesterolului

 Este mediat de HDL si se refera la transportul lipidelor de la tesuturi catre ficat
 HDL rezulta in tesuturi sub forma unor membrane discoidale care devin sferice dupa ce
dobandesc un miez hidrofob format din esteri ai colesterolului
  Transfer ul colesterolului liber din celule catre HDL este realizat de ABCB1
 2 proteine au rol central in transporitul invers al colesterolului
- lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) care raspunde de esterificarea colesterolului
liber in HDL si
- colesterol- ester-transfer-protein (CETP) care mediaza tranferul bidiriectional al
esterilor de C si TG intre HDL si apo B
 inhibitia CETP determina cresterea HDL
 se formeaza initial HDl3 care pe masura ce se matureaza, se transforma in HDL2 si HDL
(exprima apoproteine)
 CETP mediaza transferul esterilor de colesterol de la HDL mature catre apoB lipoproteine,
VLDL, IDL, LDL si chilomicroni
 Colesterolul liber si esterii colesterolului sunt captati de F prin cateva mecanisme: apoB,
captare si internalizare prin HDL, captare prin rec B1 (SRB1)

HIPERLIPIDEMIILE
1. Primare- ereditare, rezultate din defecte monogenice sau din interactiunea dintre factorii genetici
si cei de mediu (boli multifactoriale)
2. Secundare- boli metabolice (DZ, alcoolism, hipotiroidism, ciroza biliara primara)

Medicamente care pot produce hiperlipidemie

- doze mari de tiazide sau clortalidona
- doze mare de beta-blocante (nu cele cu actiune simpatica intrinseca)
- estrogeni oral
- contraceptive orale cu continut crescut de estrogeni
- tamoxifen
- glucocorticoizi
- isotretinoin
 - terapia anti retrovirala
- antipsihotice atipice

Micsorarea colesterolemiei reduce mortalitatea prin b. coronariana

SCORE- evaluarea riscului CV

Reducerea evenimentelor CV este scopul final al terapiei hipolipemiante

Risc foarte ridicat

 Pacienti cu BCV documentata prin metode invazive sau noninvazive (angiografie coronariana,
imagistica nucleara, ecocardiografie de stres, placi aterosclerotice carotidiene documentate
ultrasonografic), IMA in antecedente, SCA, revascularizare arteriala, AVC ischemic, BAP
 Pacienti cu DZ II, DZ I cu afectare de organe tinta (microalbuminurie)
 Pacienti cu boala renala cronica moderata spre severa (GFR < 60mL/min/ 1,72 m^2)
 Risc ScoRE calcular >= 10%

Risc ridicat
 Pacienti cu un singur factor de risc exacerbat cum ar fi dislipidemia familiala sau HTA severa
 Risc SCORE calculat >= 5% si <= 10%

Risc moderat
 Subiectii sunt considerati a avea un risc moderat, daca riscul score calculat >= 1% si <=5%.
La aceasta categorie de risc sunt prezenti in general istoricul familial de BVC prematura,
obezitate abdominala, un pattern de activitate fizica, HDL-C, TG, PCR-hs, lp(a), fibrinogen,
homocisteina, apo B sau clasa sociala

Risc scazut
 Subiectii sunt considerati a avea un risc scazut daca riscul score calculat <1%
 1. MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE- MECANISME

 scaderea productiei de lipoproteine care leaga colesterolul si trigliceridele in tesuturi

 cresterea metabolizarii lipoproteinelor in plasma
 cresterea eliminarii colesterolului din organsim

Hipolipidemiante
a) Hipertrigliceridemie
 Fibrati

b) Hipercolesterolemie
i. Statine
ii. Rasini care leaga acizii biliari
iii. Probucol
iv. Acid nicotinic

i. Statine
 ↓ sinteza colesterolului prin inhibarea hidroximetilglutaril coenzima A reductazei (HMG CoA
reductaza)
 Cei mai eficienti si bine tolerati agenti pentru
scaderea colesterolului
 Colesterolemia per ansamblu ↓ cu 15-35%
o Actiune maxima pe LDL (25-45%) in functie
de statina
o folosita si de doza
o Moderat VLDL
o ↑ HDL cu 5-10% (<, comparativ cu fibratii si
niacina)
o ↓ TG plasmatice 10-25%

Statine
Efect favorabil la toti pacientii cu LDL marit, cu exceptia
Hipercolesterolemiei familiale, forma homozigota

b) asupra trigliceridelor
 peste 250 mg%- reduse eficient de statine (35-45%)
  sub 250 mg%- reducere de 20-25%, in functie de doza folosita si de statina

c) Asupra HDL-C
 HDL-c in limite normale- creste HDL-c cu 2-10%
 HDL-C scazut- crestere mai redusa          
Statine - mecanism
 Inhiba competitiv HMG CoA reductaza → ↓ sinteza colesterol endogen → scad reserve
intracelulare de colesterol → up-reglare a expresiei receptorilor LDL in ficat → ↑ epurarea LDL
din sange (VLDL, IDL)
    
Statine – alte efecte
 Vasculoprotectoare
- Amelioreaza functia endoteliala - ↑ sinteza NO
- Mentin stabilitatea placii - ↓ degradarea placii de catre metaloproteinaze
- Moduleaza raspunsul inflamator (scad PCR) ↓ oxidarea LDL si legarea de macrofage
- Previn formarea trombusurilor – reduc agregarea T si modifica nivelul de fibrinogen
          

Efectele vasculoprotectoare ale statinelor

Statine - farmacocinetica –

 Metabolizate in mare parte la I pasaj hepatic, Bd variabila 5-30 %

 Precursori inactivi: lovastatina si simvastatina
 Absorbtia
 Crescuta de alimente
exc. Pravastatina
 Micsorata de rasini

 Lovastatina si simvastatina – PRODROGURI –activate prin metabolizare H

 Tp 1⁄2 scurt (~2h)
 exc. atorvastatina 14h – (?) eficacitate mai mare (?)
 rosuvastatina 18 h
 Doza zilnica unica, seara
 Absorbtia
 Crescuta de alimente
exc. Pravastatina
 Micsorata de rasini

 Metabolism inhibat de:

 Inhibitori enzimatici
 Sucul de grepfruit

Statine indicatii
 Hiperlipoproteinemii cu hipercolesterolemie, cu mai putin in Hipercolesterolemie familiala
- Asoc. cu rasini pt. ↓ LDL
- Asoc. cu niacina pt. ↓ LDL, ↓ VLDL, si ↑ HDL
 Scaderea LDL: maxima dupa 4-6 S
 Posibile alte efecte benefice:
- ↓ risc AVC
- ↓ risc dementa si b. Alzheimer
- densitate osoasa, la femei postmenopauza

Pravastatina – indicata si la copiii mai mari de 8 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota

Statine reactii adverse

 Hepatotoxicitate - ↑ transaminaze
 Miotoxicitate - ↑ CPK - monitorizare
- miozita, miopatie
- rabdomioliza→ IRA
o Risc crescut de asocierea cu fibrati, acid nicotinic, eritromicina, ciclosporina, s.a.
- mai mica pentru pravastatin
       
MIOPATIA
 apare rar- 0,17% din pacienti
 dureri musculare intense, sindrom pseudogripal,
 slabiciune musculara, oboseala, cu evolutie progresiva
 apare mioglobinurie, insuficienta renala si chiar deces
 factori favorizanti: varsta inaintata, insuficienta hepatica si renala, boli sistemice mai ales DZ,
hipotiroidism, greutate mica

 Statine monitorizare
 ASAT, ALAT la 3-6 luni
 CPK
 Pravastatina – indicate si la copiii mai mari de 8 ani cu hipercolesterolemie familiala heterozigota
 Nu se cunosc efectele administrarii la gravide – contraindicate, se itnrerupe tratamentul inainte cu
6 luni    

Statine interactiuni
 Fibratii mai ales gemfibrozilul (38%), ciclosporina, digoxina
 Warfarina, macrolide, metronidazolul- pot interfera cu metabolismul statinelor, creste riscul
aparitiei mipatiei
 In cazul terapiei combinate cu fibrati statinele admin. In doza mica, 25% din doza uzuala in
administrare unica
 Lipsa raspunsului sau rezistenta la tratamentul cu statine- 8-10% din cazuri
    

 Statine - reprezentanti -
 Simvastatin [Zocor®, Simcor®, Vasilip ®]
 Lovastatin [Mevacor®]
 Fluvastatin [Lescol®]
  Pravastatin [Lipostat®, Pralip®]
 Atorvastatin [Sortis®]
 Rosuvastatin [Crestor®]
 Cerivastatin – retras in 2001 
Lovastatin [Mevacor®, Medostatin®]
 Cp 20,40 mg
 Promedicament
 Doza initiala- 20 mg, se creste la 3-6 saptamani pana la 80 mg/zi
 Eficacitatea- mai buna daca se imparte in 2 prize de 40 mg

Simvastatin [Zocor®, Simcor®, Vasilip ®]

 Compr filmate de 5, 10, 20, 40 mg
 Asemanatoare levostatinei
 Doza initiala- 20 mg/zi seara la culcare, daca LDL-c nu e prea crescut
 Cand se incepe cu 40 mg/ zi se creste pana la 80 mg/zi
 La pacientii care iau si niacina sau fibrati nu se depasesc doze de 20 mg/zi

  Pravastatin [Lipostat®,Pralip®]
 Cp 10, 20 si 40 mg
 Se incepe cu 20 mg/zi, maxim 80 mg/zi seara

Fluvastatin [Lescol®]
 Caps 20 si 40 mg, cpr retard 80 mg seara
 20 mg initial, maxim 80 mg/zi seara

Fluvastatin [Lescol®]
 caps 20 si 40 mg, cpr retard 80 mg
 20 mg initial, maxim 80mg/zi seara

Atorvastatin [Sortis®]
 cpr filmate 10, 20, 40 si 80 mg
 t ½ lung- se poate administra in orice moment al zilei
 initial- 10 mg/zi, maxim 80 mg/zi
 eficacitatea cea mai mare in scaderea LDL-C, reduce cel mai mult TG

Rosuvastatin [Crestor®]
 cpr film 10, 20, 40 mg
 t ½ lung- se poate administra in orice moment al zilei
 5-10 mg/zi
 TRATAMENT COMBINAT

1. statine+ fibrati
 foarte eficienta mai ales la pacientii cu concentratii mari de LDL-C si hipertrigliceridemie
 creste riscul aparitiei miopatiei
 fibratii- in doza maxima, iar la statina in 25% din doza maxima
 cel mai folosit fibrat in combinatie cu statinele este FENOFIBRATUL

2. statine+ rasinile schimbatoare de ioni

 cresc cu 20-30% efectil maxim de reducere a LDL-C

3. statine + niacina
 creste efectul de reducere al nivelului LDL-C, dar si incidenta miopatiei

Rasini fixatoare de acizi biliari-  Colestiramina, Colestipol

 Polimeri neabsorbabili care fixeaza acizii

biliari din intestin → ↓ indirect formarea

colesterolului in ficat
 Scade concentratia acizilor biliari si creste
conversia colesterolului in acizi biliari la
nivelul hepatocitului

 HDL creste usor

 A IIa linie terapeutica (+/- statine) in
tratamentul hiperlipoproteinemiilor cu valori
mari ale LDL si colesterolului
       
ii. Rasini fixatoare de acizi biliari - mecanismul actiunii
Fixare acizi biliari in intestin
→ eliminare in scaun
→ sinteza de noi acizi biliari
→ necesar crescut de colesterol in ficat (furnizat de LDL)
→ ↑ compensatorie a rec. LDL
→ ↑ captarii LDL din plasma

Rasini fixatoare de acizi biliari - indicatii –

 Unele tipuri de hipercolesterolemie familiala (IIa, Iib)

 Pentru scaderea LDL
  Singure – cu 15-20%
 In asociere cu statine – cu aprox. 50%
 Pruritul pacientilor cu obstructie biliara
* hipolipemiantele recomandate la varste 12-20 ani

Rasini fixatoare de acizi biliari

Reactii adverse
 constipatie, balonare, flatulenta
 Scad absorbtia
 grasimilor
 vitaminelor liposolubile (ADEK)
 medicamentelor acide
 Pot creste VLDL si TG
        
Interactiuni
o Interfereaza cu absorbtia intestinala a tetraciclinei si a digoxinei
o Aspirina, diuretice tiazidice, warfarina- nu se administreaza simulatan, reducandu-le
absorbtia

CHOLESTIRAMIN pulbere 500 mg

Farmacocinetica
 Insolubile in apa
 Nu se absorb si nu se metabolizeaza
 Eliminare neschimbata prin fecale

iii.   Probucol
 Scade LDL, dar scade marcat si HDL
 Are si proprietati antioxidante
 Mecanismul de actiune nu este lamurit
 Nu afecteaza concentratia trigliceridelor
 Indicatii: hiperlipidemii de tip IIA, IIB, hipercolesterolemie

Reactii adverse:
 Tulburari gastrointestinale tranzitorii
 Prelungirea intervalului QT ( CI la pacientii cu QT lung)
 Precautii: bolnavi aflati sub tratament digitalic, cu chinidina, sotalol, astemizol, terfenadina
  Se intrerupe tratamentul cu 6 luni inainte de sarcina

  Ezetimiba (Zetia®)
 Clasa noua
 ↓ nivel colesterol prin scăderea absorbtiei din intestin
 monoterapie sau in asociere cu statine
 inhibitia absorbtiei ibtestinale a colesterolului de catre enterocite
 scade nivelele serice de LDL-c cu aproximativ 18% daca se asociaza statinelor
 monoterapie- in curs de evaluare
 reactii adverse: cefalee, diaree, astenie, mialgii
 nu se administreaza impreuna cu colestiramina (impiedica absorbtia ezetimibului)
 preparate: Ezetrol cpr 10 mg- doza 10 mg/zi
    

FIBRATII

Medicatia de electie in hipertrigliceridemie

 Efect marcat de scadere a TG (VLDL) (>30%)

 Efect slab si inegal de scadere a LDL (uneori ↑)
 Crestere moderata a HDL

 Gemfibrozil- Ipolipid ®
 Fenofibrat- Lipanthyl®
 Ciprofibrat- Lipanor®
 Bezafibrat- Regadrin-B®

Fibratii – mecanism
 incomplet elucidat
- induc un factor de transcriptie nucleara, peroxisomal proliferation activated receptor (PPAR-α)
- induc lipoproteinlipaza (muschi) →↑ catabolismul VLDL (hidroliza TG VLDL)
- ↑ sinteza apoA I , apoAII → ↑ sinteza HDL
  Inhiba sinteza acizilor grasi
 Stimuleaza oxidarea acizilor grasi in muschi si ficat
 Proprietati anttrombogene si antiagregant plachetare

Fibratii
 Farmacocinetica
 Alimentele favorizeaza absorbtia
 Asocieri medicamentoase
- ↑ efectul anticoagulantelor cumarinice
 Indicatii
 De electie in hipertrigliceridemie (m.ales asociata cu HDL ↓) – propr. antiaterogene
o Hipertrigliceridemie familiala (tip IV)
o Disbetalipoproteinemie (tip III)
o Hipertrigliceridemie din DZ (secundara)

R. Adverse
 Tulburari G-I
 Litiaza biliara (cresc eliminarea biliara a colesterolului)
 Miopatie – risc ↑ in asociere cu statine
 Hepatoxicitate
 Aritmii
 Hipokalemie

Contraindicatii absolute/relative
 IR, IH
 Diskinezii biliare
 Copii, gravide, in timpul alaptarii

Interactiuni medicamentoase
 Anticoagulante orale- competitie pentru locurile de legare pe albumine
 Inaintarea inceperii tratamentului se opreste consumul de alcool

Clorfibratul
 Primul fibrat in terapie in 1967
 Asociat cu cresterea mortalitatii postcolecistectomie- rar folosit

Fenofibratul
 mai activ si mai bine suportat decat clorfibratul
  efect uricozuric benefic la pacientii cu hiperuricemie
 bine suportat, produce tulburari dispeptice, miozita, scade libidoul
 Contraindicatii- IH, IR, sarcina, prudenta la asocierea cu ACO

Bezafibratul (Bezalip, Regadrij, Verbital) cpr 200, 400 mg

 Asemanator cu clorfibratul fiind mai activ decat acesta
 Scade trigliceridele cu 30%, colesterolul cu 5-15%
 Scaade VLDL si LDL, cresc HDL in tratamentul prelungit
Gemfibrozil (Innogem, Ipolipid)
 Caps 300 mg
 Scade trigliceridele cu 50%, colesterolul total cu 15%
 Indicat in dislipidemii cu cresterea trigliceridelor- 600 mg de 2x pe zi

Ciprofibratul ( Lipanor) caps 100 mg

  Acid nicotinic (Niacina)

 Vitamina solubila in apa din complexul B
 Hipolipidemiant activ si cu spectru larg
 De rezerva, datorita r. adverse
 Actiuni:
 Scade TG (20-60%)
 Scade LDL (25%) dupa 3-6 S
 Creste semnificativ HDL (30-40%) – max.
 Amelioreaza disfunctia endoteliului vascular asociata cu hipercolesterolemia si
ateroscleroza
 Utilizare clinica limitata datorita efectelor secundare

  Acid nicotinic - mecanism

Inhiba eliberarea de AG din t. adipos prin inhibarea lipazelor intracelulare
 ↓ sinteza TG si VLDL in F
 ↓ secretia VLDL in sange → ↓LDL
 ↑ activitatea LPL-azei → ↑ clearence chilomicroni si VLDL TG
 ↓ catabolismul HDL – creste HDL
 ↓ fibrinogen plasmatic si ↑TPA
 lipoproteinele LDL- reducere cu 20-30%, efect maxim dupa 3-6 saptamani
 TG- scad cu 35-45%
 HDL colesterolul- creste cu 30-40%
 Utilizare clinica limitata datorita efectelor secundare

Farmacocinetica
  Absorbita complet din tubul digestiv
 T ½ este de o ora- 3 doze zilnice
 Se transforma in nicotinamida care se incorporeaza in cofactorul NAD+- nicotinamida-adenil-
dinucletid
 Eliminarea- renal sub forma de acid nicotinuric sau sub forma neschimbata la doze mari

  Acid nicotinic- Indicatii

 De rezerva in dislipidemii severe care nu pot fi rezolvate cu
 fibrati (I alegere in HTGE) sau
 statine (I alegere in HcolesterolE)
 Anumite tipuri de HTGE rezistente la fibrati (risc pancreatita)
 Dislipidemii cu
 ↑VLDL TG, ↓HDL
 ↑ VLDL, ↑LDL
 Doze: 2-6g/ zi in 3 prize
 *Se utilizeaza de obicei asociat cu fibrati, rezine, sau statine
 *Se administreaza fractionat (exc. SR) , la mese, dozele se cresc progresiv
Preparate
 Acid nicotinic cpr 100 mg
 Acipimoxul (Olbetam) caps 250 mg
 Derivat de acid nicotinic, 500-700 mg/zi in 2-3 prize la mese

  Acid nicotinic
 Reactii adverse – frecvente, suparatoare
 Actiune vasodilatatoare (PG mediata):
- Congestia pielii, prurit, bufeuri – REDUSE DE ASPIRINĂ
 Iritatie gastro-intestinala (CI in b. ulceroasa)
 Uscaciunea pielii, eruptii cutanate
 Hepatotoxicitate
 Pot altera toleranta la I
 ↑nivel homocisteina (asoc. cu ac. folic)
 Hiperuricemie (CI in guta)
 Asoc. cu statine ↑ risc miopatii
 CI la gravide
Reactii adverse
 Flushing cu prurit, mediat prostaglandinic amplificat de consumul de alcool sau bauturi calde
 Greturi, varsaturi, dureri abdominale- administrare dupa mese
 Inhiba secretia tubulara de acid uric- hiperuricemie si guta
 Alterarea tolerantei la glucoza
 Hepatotoxicitate
  Contraindicatii: ulcer gastroc sau duodenal

Medicatia aparatului digestiv

 Antiulceroase
 Antivomitive
 Prokinetice
 Antispastice
 Andiareice
 Laxative si purgative
 Substituenti si stimulante ale secretiilor digestive

Medicatia antiulceroasa

 Actioneaza patogenic prin favorizarea apararii mucoasei sau prin combaterea agresiunii

Factori protectori
Medicatia antiulceroasa
1. Medicamente care scad aciditatea gastrica
2. Protectoare ale mucoasei gastrice
3. Medicatia anti H. Pylori
1. Medicamente care scad aciditatea gastrica
   
 Care impiedica stimularea activitatii celulelor parietale
 Care actioneaza asupra procesului de secretie H+
 Care inhiba activitatea secretorie a celulelor parietale
 Medicamente antisecretorii
 Antiacide gastrice
      
Antiacide gastrice
 Baze slabe care neutralizeaza
acidul prezent in stomac
– Anioni bazici: carbonat,
bicarbonat, fosfat, trisilicat,
hidroxid
– Cationi metalici: Na, Ca, Mg,
Al
 Diminueaza activitatea
proteolitica a pepsinei
– pH optim pt. activitatea
pepsinei: 2-4
 Linistesc durerea ulceroasa
 Pot produce rebound al aciditatii gastrice
–  ↑ pH in antrul gastric → (+) reflex secretia de gastrina
 Pot grabi vindecarea in UD, eficacitatea in UG si RGE - limitata
    

Antiacide gastrice

1. Nesistemice: compusi de Al, (Mg,Ca)

– Formeaza in intestin saruri insolubile, neabsorbabile
– In general, actiune mai lenta si de durata mai lunga

2. Sistemice: bicarbonat de Na
– Se absorb → alcaloza sistemica
– Alcalinizarea urinii → litiaza urinara
– Efecte sistemice datorate Na: ! in HTA, IC
– In general, actiune rapida si de scurta durata
– Administrarea antiacidelor pe stomacul gol - efect de scurta durata (30’).
– Prezenta alimentelor în stomac - prelungeste efectul la 4-5 ore
 – Cele mai folosite antiacide - sarurile de aluminiu si magneziu
 

Compusi de aluminiu
o ex.: HIDROXID DE ALUMINIU
o antiacide nesistemice, actiune lenta si durabila
o Se administreaza dupa masa (pe stomacul gol - putin eficace)
o R. adv: constipatie, greturi, varsaturi, carenta de fosfati dupa tratament îndelungat (creste eliminarea fecala)
o în IR concentratiile crescute de Al pot determina fenomene toxice (osteodistrofie, miopatie proximala,
encefalopatie)
o Al – posibil implicat in b. Alzheimer

Compusii de Mg
   Hidroxidul de Mg
o antiacid cu actiune rapida, intensa si de durata scurta
o NU produce alcaloza sistemica
o formeaza în intestin saruri insolubile eliminate prin scaun
o Ionii de Mg au proprietati laxative

Oxid de Mg (magnezia usta)

o formeaza în apa hidroxid de Mg, folosit ca antiacid si laxativ
Carbonat de Mg
o are efect slab, lent, durabil;
o poate produce balonare  
  Compusii de Mg
o în doze mari pot produce fenomene toxice la bolnavii cu IR

    
Carbonat de Ca
 Actiune rapida, intensa si durabila
 Provoaca secretie acida de rebound
 Efect antidiareic (adsorbant)
 Reactii adverse - hipercalcemie cronica, calculoza renala, constipatie, balonare si flatulenta
 Sindromul „lapte-alcaline” - administrare cronica de doze mari

        
Antiacide - combinatii
 Rennie® (carbonat de Ca si carbonat de Mg)
 Dicarbocalm® (carbonat de Ca, carbonat de Mg, trisilicat de Mg)
 Magaldrat (Riopan ®) (compusi de Al si Mg) efect rapid si de durata
 Almagel, Maalox, Malucol (compusi de Al si Mg)
Antiacide gastrice

1. Compusi de Al
– Constipatie
– Depletie de fosfati
– Interact. Medicament- Hidroxid de Al

2. Compusi de Ca
– Constipatie
– Sindrom “Ca-alcaline”
– fenomene de rebound: Carbonat de Ca

3. Compusi de Mg
– Diaree
– Interact. Medicament:Hidroxid de Mg, Oxid de Mg

   Se administreaza de obicei asociate, sub forma de comprimate, pulberi sau suspensii, intre mese

  Medicamente care scad aciditatea gastrica

1. Antiacide gastrice
2. Medicamente antisecretorii
• Care impiedica stimularea activitatii celulelor parietale
• Care actioneaza asupra procesului de secretie H+
• Care inhiba activitatea secretorie a celulelor parietale
  

 
Celula parietala gastrica si reglarea secretiei acide
    
Medicamente care scad aciditatea gastrica
1. Antiacide gastrice
2. Medicamente antisecretorii

o Care impiedica stimularea activitatii celulelor parietale

 Prin histamina – blocante H2
 Prin nervul X – parasimpatolitice
 Prin gastrina – proglumida

o Care actioneaza asupra procesului de secretie H+

 Blocante ale pompei protonice
 Inhibitoare ale carboanhidrazei – acetazolamida

o Care inhiba activitatea secretorie a celulelor parietale

 Analogi ai PgE – misoprostol
 Analogi ai somatostatinei – octeotrid
                      

Medicamente antisecretorii
 impiedica stimularea activitatii celulelor parietale
– Prin histamina- blocante H2
– Prin nervul X- parasimpaticolitice
– Prin gastrina- proglumida
  actioneaza asupra procesului de secretie H+
– Blocante ale pompei protonice
– Inhibitoare ale carboanhidrazei-acetazolamida
 Care inhiba activitatea secretorie a celulelor parietale
– analogi ai PgE: misoprostol
– Analogi ai somatostatinei: octeotrid
  
Blocante H2 histaminergice
Reduc secretia gastrica prin:
 impiedicarea efectului excitosecretor gastric
al histaminei
 impiedicarea partiala a secretiei acide
induse prin mecanism vagal si gastrinic
 ↓ secretia de pepsina
 Inhiba mai ales secretia acida bazala,
eficace în scaderea secretiei acide nocturne
 Mecanism comun: antagonizarea
competitiva a His pe rec. H2- impiedica
cresterea AMPc
 Eficacitate similara intre membrii clasei
 Difera prin
 Fcinetica
 Potenta
 Favorizeaza vindecarea ulcerului duodenal în ~ 4 saptamâni si a celui gastric în 4 – 6 saptamâni.
 Recidivele dupa oprirea tratamentului - aproximativ 75%
 Tratamentul cu o doza de întretinere de blocante H2 - scade frecventa recidivelor la aproximativ 15%.

Blocante H2 histaminergice

 Durerea este inlaturata in I sapt. de tratament

 Recurentele
o Dupa oprirea tratamentului
– frecventa similara celei din evolutia spontana (75%)
– in prezenta H. Pylori- 90% intr-un an
 o Tratament de intretinere- 15% intr-un an
 Farmacocinetica
 se administreaza mai ales oral
 absorbtie buna, Bd medie, legare redusa de proteinele P Metabolizarea hepatica - în proportie mica, nu este
necesara ajustarea dozelor în IH
 Se elimina mai ales renal, în cazul alterarii functiei renale se reduc dozele corespunzator.
 Trec prin placenta, se elimina prin lapte.
 preparate pentru administrare parenterala, i.m. sau i.v.
 
Indicatii     
 Ulcer duodenal
 BRGE forme ușoare și medii, adjuvant în formele severe cu pirozis nocturn
 Atât în tratamentul UGD cât si al BRGE, eficacitatea antihistaminicelor H2 este inferioara IPP (evidența de
clasa A)
 Alte situatii in care este necesara scaderea secretiei acide gastrice

    Blocante H2 histaminergice (5) - potenta si posologie –

  Blocante H2 histaminergice - reactii adverse –

 Blocantele H2 In general, bine suportate

 Frecventa globala < 3 %
 Cimetidina (Cimedin®, Histodil®) < (3-5) % - cele mai multe reactii adverse,
 utilizare limitata
o Generale: ameteli, cefalee, tulburari G-I, mialgii, prurit, eruptii cutanate
o Antiandrogenice (0.2%): ginecomastie, galactoree, oligospermie si impotenta reversibile (prin
efect inhibitor enzimatic – hidroxilare estradiol)
o SNC: somnolenta, confuzie, iritabilitate, agitatie, (rar) halucinatii, convulsii – in special la
vârstnici, IR, IH
o Hematologice: (rar) agranulocitoza, anemiie, Tpenie, leucopenie reversibie
o Crestere modesta a creatininei serice
     
Cimetidina (Cimedin®, Histodil®) < (3-5) %
Interactiuni medicamentoase

 Prin cresterea pH-ului gastric (ex. ↓ abs. ketoconazol)

 Inhibitor enzimatic cyt P450→ creste riscul toxic al unor medicamente (aco cumarinice, teofilina,
fenitoina,s.a.)
 Antiacidele scad Bd cimetidinei
        

Blocante H2 histaminergice - reprezentanti -

 Cimetidina (Cimedin®, Histodil® , s.a.))
 Ranitidina (Arnetin®, Ulcoran®, Zantac®, s.a.)
 Famotidina (Famodin®, Quamatel®, Ulceran®, s.a.)
 Nizatidina (Axid®, Nizax)
 Roxatidina
Toleranta
o Folosirea pe perioade lungi de timp a AH → toleranta - responsabila de scaderea eficacitatii AH2 în
administrare îndelungata
o Întreruperea tratamentului de lunga durata, atât cu antihistaminice H2 cât si cu IPP determina hipersecretie
acida de rebound
o se recomanda - întreruperea tratamentului prin reducerea progresiva a dozelor si eventual, administrarea de
antiacide la pacientii cu risc
      

Medicamente antisecretorii
o impiedica stimularea activitatii celulelor parietale
– Prin histamina – blocante H2
– Prin nervul X – parasimpatolitice
– Prin gastrina – proglumida
o actioneaza asupra procesului de secretie H+
– Blocante ale pompei protonice
– Inhibitoare ale carboanhidrazei – acetazolamida
o Care inhiba activitatea secretorie a celulelor
– parietale Analogi ai PgE – misoprostol
– Analogi ai somatostatinei – octeotrid

Parasimpatolitice
 Reduc secretia de HCl prin ↓ influentelor vagale excitosecretorii
o S. bazala: 40-50 %
 o S. maximala, provocata de His si gastrina: 30-40 %
 Scad secretia de pepsina
 Scad secretia de bicarbonat de Na si de mucus- ef.(-)

Mecanism:
Blocarea
rec. colinergici M

   Parasimpatolitice

   Atropina

o Actiune neselectiva si de scurta

durata
o Actiuni la nivel digestiv:
o Inhiba motilitatea
gastro-intestinala – efect antispastic
(durere)
o Creste tonusul sfincterului piloric
o Relaxeaza sfincterul esofagian –
dezavantaj in esofagita de reflux
o Reactii adverse frecvente si duc la ↓
compliantei:
- uscaciunea gurii, tulburari de vedere,
constipatie, dificultate de a urina
o Contraindicatii: glaucom, stenoza pilorica,
adenom de prostata

Oxifenciclimina
o efecte de tip atropinic, durata mai lunga

   Propantelina
o Structura cuaternara de amoniu
o Actiune ganglioplegica in plexurile intramurale
o Efectele antisecretorii si de inhibare a motilitatii digestive – relativ selective

Pirenzepina
Telenzepina
o Actiune selectiva pentru inhibarea secretiei gastrice acide
o Actiune selectiva pentru receptorii muscarinici M1 de la nivelul celulelor ganglionare din plexul
intramural gastric si in terminatii colinergice presinaptice
o +/- acumulare in celulele parietale
 o - Efectele adverse atropinice – rare, la doze mari

Medicamente antisecretorii

o impiedica stimularea activitatii celulelor parietale

– Prin histamina – blocante H2
– Prin nervul X – parasimpatolitice
– Prin gastrina – proglumida
o actioneaza asupra procesului de secretie H+
– Blocante ale pompei protonice
– Inhibitoare ale carboanhidrazei – acetazolamida
o Care inhiba activitatea secretorie a celulelor parietale
– Analogi ai PgE – misoprostol
– Analogi ai somatostatinei – octeotri

Blocante ale pompei protonice

 Inhiba puternic secretia bazala si stimulata
de HCl
 Mecanism: Inhiba ireversibil H+, K+ ATP-
aza durata
 Efect intens, specific si de durata
 Cele mai eficiente medicamente disponibile
pentru scaderea secretiei gastrice de hCl
   

Blocante ale pompei protonice

o Promedicamente
o Legare covalenta de ATP-aza H+/K+ in celule parietale gastrice- inhibitia puternica si de durata a
secretiei acide
o Efectul maxim- dupa 3-5 zile
o Se mentine inca 3 zile dupa oprirea administrarii
Farmacocinetica
– similara pt toti inhibitorii pompei de protoni (IPP) absorbtie digestiva buna si rapida
– metabolizare în ficat
– eliminare renala (lansoprazolul si prin scaun)
– T 1⁄2 crescut la pacientii cu insuficienta renala sau insuficienta hepatica
– IPP - metabolizati extensiv în ficat (sistemul cyt P450)
– polimorfisme genetice ale acestor enzime -determina existenta de concentratii plasmatice variabile intre
indivizi
– variatiile în concentratia plasmatica – variatii ale eficacitatii si o mai mare probabilitate de interactiuni
medicamentoase
– Variatiile cele mai mari: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol
– cele mai mici – rabeprazol si esomeprazol

Indicatii
 Ulcer gastro-duodenal:
o 20 mg/zi - vindecarea dupa 2 saptamâni în 84 % din cazuri, iar dupa 4 saptamani în 97 %
o 40 mg/zi timp de 4 – 8 sapt - vindecare 98 %
 Boala de reflux gastro esofagian (BRGE)
 Eradicarea infectiei cu HP (tripla terapie)
 De electie în sindromul Zollinger Ellison
Reactii adverse
o In general bine tolerate
o Cefalee, ameteli, somnolenta, confuzie, diaree
o eruptii cutanate (rush)
o impotenta, ginecomastie
o Mascheaza simptomatologia cc gastric

Blocante ale pompei protonice - efecte adverse –

– In general, bine suportate
– R. adverse: rare, nespecifice
– Doze mari, timp indelungat → aclorhidrie → ↑ secretiei de gastrina
 studii pe animale:
– hiperplazie celule parietale
– tumori carcinoide
 Studii la om:
– Nu au evidentiat efect de proliferare
Tratamentul cronic se face cu indicatii specifice si impune prudenta

Probleme asociate tratamentului pe termen lung

 inhibitia prelungita a secretiei de HCl - hipergastrinemie favorizeaza dezvoltarea unor tumori
gastrointestinale (experim.)
 Studii epidemiologice din ultima decada au ridicat
suspiciunea unor noi riscuri in administrare indelungata
 afectare homeostazie Ca
– cresc riscul fracturilor de șold la femei
postmenopauza
 afectare homeostazie Mg
– pot agrava tulburarile de conducere
– convulsii, tetanie, hipotensiune
 Reducerea aciditatii gastrice – favorizeaza infectii creste
riscul pneumoniei si a diareei cu Cl. Difficile

OMEPRAZOL (Omeprazol, Losec, Ultop....)

 cpr. film. si caps. 10 mg, 20 mg si 40 mg.
 20 mg/zi timp de
o 4 saptamâni în ulcerul duodenal
o 4 – 6 saptamâni în ulcerul gastric
o 4 –8 saptamâni în esofagita de reflux
 în cazurile severe - 40 mg/zi
 Nu necesita reducerea dozelor în IR si IH
 poate fi folosit si la copii pentru tratamentul BRGE, a esofagitei erozive si a ulcerului peptic.
 Dozele folosite la copii sunt mai mari pe kg/corp, comparativ cu adultii - capacitate metabolica crescuta
ESOMEPRAZOLUL (NEXIUM®)
  cpr. film. 20 si 40 mg
 stereoizomer al omeprazolului, forma S.
 variabilitate mai mica a metabolizarii hepatice la diferiti pacienti
 se elimina mai lent din organism (T1⁄2 mai lung)
 aceleasi doze ca si omeprazolul, indicatii similare
 În insuficienta hepatica se reduc dozele

Blocante ale pompei protonice - indicatii terapeutice –

 Sd. Zollinger-Ellison
– prima alegere
 Esofagita de reflux
– eficacitate superioara blocantelor H2
 Ulcerul duodenal
– Eficacitate superioara blocantelor H2
– Trat. pe termen scurt, cazuri refractare la
blocante H2
 Ulcerul gastric
– Eficacitate similara blocantelor H2
– Mai eficace in cazurile rezistente
Blocante ale pompei protonice - reprezentanti -

Medicamente antisecretorii
o impiedica stimularea activitatii celulelor parietale
– Prin histamina – blocante H2
– Prin nervul X – parasimpatolitice
– Prin gastrina – proglumida
o actioneaza asupra procesului de secretie H+
– Blocante ale pompei protonice
– Inhibitoare ale carboanhidrazei –
acetazolamida
o Care inhiba activitatea secretorie a celulelor
parietale
– Analogi ai PgE – misoprostol – SI ROL
PROTECTOR
– Analogi ai somatostatinei – octeotrid   
Analogi ai PG
Misoprostol (Cytotec)
 Analog sintetic al PGE1
 Inhiba secretia de H= si creste productia de musuc si HCO3-
 Rol in mentinerea fluxului sangvin la nivelul mucoasei → favorizeaza regenerarea celulara – EFECT
CITOPROTECTOR
 Utilizat in preventia ulcerului la persoanele in tratament cu AINS
 CI in sarcina datorita efectului ocitocic
 Ra; diaree (trecatoare), colici abdominale
 CI in sarcina din cauza efectului ocitocit
o Poate declansa avortul sau nasterea prematura
 Posologie
o UD, ulcere dupa folosirea AINS
 Doza : 0,2 mg de 4 X/ zi sau
 0,4 mg de 2 x/ zi 4 –8 sapt. - în UD si UG
o profilaxia ulcerului medicamentos (principala indicatie )
 0,2 mg de 4 x / zi cât timp dureaza trat. Cu AINS

Medicatia antiulceroasa
 Medicamente care scad aciditatea gastrica
 Protectoare ale mucoasei gastrice
 Medicatia anti H. Pylori
 
Protectoare ale mucoasei gastrice

Sucralfat (Gastrofait®, Sucralan®, Venter®)

 Formeaza cu componentele mucusului un gel complex cu proprietati protectoare
 Protejeaza mucoasa si favorizeaza vindecarea leziunilor prin:
o Actiune antipeptica – adsoarbe moleculele de pepsina
o ↑ secretia de mucus si ii modifica viscozitatea
o Stimuleaza formarea si secretia de PG
 Eficacitate mai ales in ulcerul duodenal

Sucralfat (Gastrofait®, Sucralan®, Venter®) – INDICATII:

 ulcer duodenal (eficacitate comparabila cu Cimetidina )
o 1 g de 4 x/zi cu 30’ înainte de mese si la culcare, timp de 4-8 saptamâni
 UG cu reflux biliar
 Scade recurentele si recaderile în UD
Administrare: p.o. compr sau susp, pe stomacul gol, cu 1h înainte de mese.
        
Sucralfat (Gastrofait®, Sucralan®, Venter®) –
 Nu are eficacitate buna în esofagita de reflux, leziuni
 ulcerative dupa AINS, profilaxia ulcerelor de stress.
 Nu se asociaza cu blocantii H2 si cu antiacide
 Scade eficacitatea unor medicamente administrate simultan: teofilina, chinolone, digoxina
 Ra: constipatie, uscaciunea gurii, cefalee, greturi, varsaturi, eruptii cutanate
        
Protectoare ale mucoasei gastrice
– Subcitrat de bismut coloidal (De-Nol ®)
– Carbenoxolona
o Stimuleza secretia de mucus
o Efecte de tip mineralocorticoid
 
Subcitrat de bismut coloidal (De-Nol ®)
– Precipita in prezenta HCl → depozit cristalin aderent de suprafata leziunii → protectie
– Creste functia protectoare a mucusului
– Stimuleaza secretia PG → efect citoprotector
– Actiune anti H. Pylori
– Efecte II: innegrirea scaunului, danturii (solutii)
– Contraindicat in IR
– Nu se administreaza
o 30 min. dupa/inainte de administrarea de antiacide
o Asociat cu lapte
In prezent protectoarele mucoasei sunt utilizate mai putin – inlocuite de medicamente mai eficiente.
            

Medicatia antiulceroasa
 Medicamente care scad aciditatea gastrica
 Protectoare ale mucoasei gastrice
 Terapia anti H. Pylori
o Warren Marshall, 1985 – Nobel in 2005
      
 
Terapia anti H. Pylori

H. Pylori

 BGN prezent la:

o 20 % din populatie → 30-50% sau mai mult in tari putin dezvoltate
o 70-90 % din pacientii cu ulcer
 Potential mare de a dezvolta rezistenta
→ polichimioterapie Subcitrat de Bi coloidal
o Amoxicilina
o Claritromicina
o Tetraciclina
o Metronidazol/Tinidazol

H. Pylori
o transmitere: apa, mâncare, contact direct
o Exista studii care arata implicarea HP in afectiuni extradigestive (creste): anemia feripriva de cauza
neexplicata, stroke, Alzheimer, Parkinson idiopatic, cardiopatia ischemica
   
Terapia anti H. Pylori
– 1 singur agent terapeutic eradicare 20 -54 %
– 2 agenti terapeutici
Amoxicillina + Omeprazol sau
Claritromicina + Omeprazoleradicare 60 – 70%

– “Tripla terapie”eradicare 90%

– Clasica
o Subcitrat de Bi coloidal 300 mg x 4/zi
o Amoxicilina sau Tetraciclina 500mg x 4/zi
o Metronidazol 250 mg x 3-4/zi sau Tinidazol 500mgx2/zi
– Cvadrupla:
o Amoxicilina+Tetracilina+Metronidazol+inhibitor pompa H+

Tripla terapie regimuri 7 (14) zile

 IPP + Amoxicilina 2x1000 mg+ Claritro 2x500 mg

 IPP+ Amoxi + Metronidazol 2x500 mg
 IPP + Claritro + Metronidazol
 Bismut subcitrat 4x120 mg + Metronidazol+ Tetraciclina 4x500 mg
 Ranitidin bismut citrat 2x400 mg +claritro+metronidazol
        
Terapia cvadrupla
o IPP + Bismut subcitrat + metronidazol + tetraciclina

Medicatia anti H. Pylori - exemple regimuri -

Probleme actuale
– Rezistenta la claritromicina
 – Introducerea LEVOFLOXACINEI in scheme alternative
   
Medicatia aparatului digestiv

Antiulceroase
Antivomitive
Prokinetice
Antispastice
Andiareice
Laxative si purgative
Substituenti si stimulante ale secretiilor digestive

Reglarea nervoasă a vomei

Centrul vomei - n.tractului solitar bulbar - controlează activitatea
coordonată a musculaturii striate şi netede GI
Zona trigger a vomei – area postrema pe planşeul ventriculului
IV, în vecinătatea nucleilor vagali.

Stimuli
̶ substanţe chimice din sânge (medicamente, toxine)
̶ aferenţe nervoase de la nivelul tractului gastro –
intestinal, al labirintului vestibular şi al SNC
̶ mediatorii: serotonina (5-HT), dopamina, His, Ach.
̶ Receptori: 5-HT3, mai mică măsură 5-HT4, D2, H1, M.
̶ serotonina mediază reflexul de vomă indus de
chimioterapia anticanceroasă dar nu intervine în
vărsăturile produse de stimularea vestibulară - – receptorii histaminergici si muscarinici

Greata sau voma indusa de medicamente

⮚ Metformin
⮚ Antiparkinsoniene – LDopa, bromocriptina
⮚ Anticonvulsivante – fenitoina, carbamazepina
⮚ Teofilina
⮚ Anestezice
⮚ Chimioterapice anticanceroase – cisplatin
⮚ Analgezice – opioide, AINS
⮚ Antiaritmice – chinidina, digoxin
⮚ Antibiotice – eritromicina
⮚ Contraceptive orale şi
Medicatia antivomitiva

Neurotransmitatori

Lorena Dim
Medicatia antivomitiva - clase
1. Antagonişti ai receptorilor 5HT3
2. Antagonişti ai receptorilor D2
3. Antihistaminice H1
4. Parasimpatolitice (blocante M)
5. Canabinoizi
6. Antagonisti ai rec pt neurokinine
7. Corticoizi

Specificitate de receptori
Clasa farmacologica D2 M H1 5HT3
Anticolinergice + ++++ + -
Antihistaminice +/++ ++/+++ ++++ -
Antiserotoninice - - - ++++
Benzamide ++++ - - +/++
Butirofenone ++++ - + -/+

Fenotiazine ++++ +/++ ++/++++ -/+

Steroizi - - - -

Antagonistii receptorilor 5-HT3

̶ cele mai eficiente antivomitive
̶ Prototip: ONDANSETRONUL (ZOFRAN)
̶ eficace caracteristic - voma intensă produsă de unele citostatice şi post radioterapie,
Mecanism de actiune:
⮚ blocarea selectiva a receptorilor 5HT3
● periferic – blocarea la nivelul aferentelor vagale intestinale
● central – blocarea receptorilor de la nivelul CV si TZ

Indicatii
Utilizări clinice
̶ Vărsături produse de citostatice si
post-radioterapie
● i.v. – cu 30 minute anterior
perfuziei si la 24 de ore dupa
perfuzie
● oral – 2-3 administrari/zi
̶ vărsăturile din sarcină (??)
̶ în mai mică măsură în vărsăturile
postoperatorii.
̶ nu influnţează răul de mişcare
̶ pot avea si proprietăţi anxiolitice.
Se pot asocia cu glucocorticoizi sau cu
fenotiazine antivomitive pentru creșterea eficacității.

Studii clinice antagonisti 5HT3 in sarcina

Available data suggest that:

- use of ondansetron in early pregnancy is not associated with a high risk of congenital malformations
- but a small increased risk of cardiovascular malformations, especially septum defects, may exist.
A 2016 systematic review including the following studies and two smaller studies came to the same
conclusion [77]. Animal data on ondansetron are reassuring as to its safety in pregnancy

-A Danish study based on the Danish prescription register with 1233 presumed first-trimester exposures
reported ondansetron was not associated with an increased risk of major congenital anomalies (OR 1.2,
95% CI 0.69-1.82), miscarriage, low birth weight, or small for gestational age when used for treatment of
nausea and vomiting of pregnancy [78].
-Analysis of data from the National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) in the United States showed
a possible association between ondansetron and isolated cleft palate (adjusted OR 2.37, 95% CI 1.18-
4.76), but data were limited to only 55 first-trimester exposures [79].
-A Swedish study using data obtained by midwife interview or from the Swedish prescription register
reported ondansetron was associated with an increased risk for cardiovascular defects (OR 1.62, 95% CI
1.04- 2.14), particularly a cardiac septum defect (OR 2.05, 95% CI 1.19-3.28) [80]. There were 1349
presumed first-trimester exposures in this study.
-An Australian study that linked data from multiple registries did not find a significant increase in major
malformations (OR 1.2, 95% CI 0.6-2.2) [81]. An increase in obstructive renal defects was noted, but
there were only five cases, suggesting this was due to chance

J Obstet Gynaecol Can. 2018 May 10. Ondansetron in Pregnancy and the Risk of Congenital
Malformations: A Systematic Review. Lavecchia M1, Chari R1, Campbell S2, Ross S3.

OBJECTIVE:
Ondansetron, not approved for use in pregnancy, is increasingly being prescribed for nausea and
vomiting in pregnancy and hyperemesis gravidarum. A number of recent lawsuits have highlighted the
possibility that ondansetron may cause congenital malformations. The aim of this study was to
systematically review epidemiological evidence on the potential association of prenatal exposure to
ondansetron and congenital malformations.

RESULTS:
Ten epidemiologic studies were included: five large retrospective cohort studies, two prospective
observational studies, two population-based casecontrols. and a retrospective case series. Sample sizes
ranged from 17 to 1 501 434 infants exposed to ondansetron. A case-control study identified an
association between prenatal exposure to ondansetron and cleft palate, and one cohort study found an
increased risk of cardiovascular defects. These findings were not reproduced in the other studies.

CONCLUSION:
While further investigation of the literature is needed, our results highlight the paucity of evidence
linking prenatal exposure to ondansetron to an increased risk of congenital malformations. There is a
need for additional epidemiologic studies to confirm whether ondansetron represents a safe and
effective alternative treatment for nausea and vomiting in pregnancy and hyperemesis gravidarum.

Farmacocinetică
̶ efecte de durată lungă
̶ o singură doză zilnică.
̶ absorbţie bună
̶ eliminare urinară
̶ în tratamentul oncologic - i.v. perfuzabil cu 30 de minute înaintea administrării
chimioterapicelor.
̶ se pot administra si oral sau i.m. împărţit în 2-3 subdoze

Reprezentanti si doze
ONDANSETRON (Zofran®, Osetron®, Emeset®) cpr. 4 mg şi 8 mg, f. 2 ml cu 4 mg
⮚ doze 2-4 mg oral, cazuri severe 8-16 mg la 12 ore.
Granisetron (Kytril) - 1 mg la 12 ore
Dolasetron (Amzemet) 200 mg oral; iv. 1.8 mg/kg
Palonosetron (Aloxi) – cps 500 μg, sol inj 250 μg/5 ml
● cea mai mare afinitate pentru receptorii 5HT3
● eficient si in varsaturile tardive (in administrare iv)
● iv 0.25 mg

Combinatie netupitant/palonosetron aprobat

pentru voma si greata induse chimioterapic
(CINV), acut sau cronic (2016)

Netupitant – antagonisti receptori NK1

(substanta P)
Rolapitant

NK1 receptor – sistem nervos central si periferic

Legarea substantei P de NK1 rec asociata cu transmiterea semnalului dureros, legat de stress, contractie
musculature neteda, inflamatie
Antagonisti NK1 studiati in migrena, voma, psihiatrie
Aprepitant – pentru anxietate, depresie – abandonat dupa studii de faza III

R. Adverse blocante 5-HT3

● cefalee ● anxietate
● ameteli ● hipotensiune
● dureri musculare ● prelungirea intervalului QT - dolasetron
● sedare

Contraindicatii:
- copii sub 4 ani
- asocierea cu medicamente care prelungesc intervalul QT

Antihistaminice H1
 Efect antivomitiv redus
  Actioneaza asupra aferentelorvestibulare si la nivel central
 Reprezentantii din prima generatie - Prometazina (Romergan), Difenhidramina
 Eficiente in profilaxia si tratamentul varsaturilor din raul de miscare (kinetoze) – admin. cu 1 ora inainte

o varsaturi prezente – supozitoare

o varsaturile postoperatorii

Ef. adverse: sedare, xerostomie, mictiuni dificile, tulburari de vedere

CI: glaucom, adenom de prostata, disfunctii ale VU

Interactiuni:
• tranchilizante, alcool - cresc sedarea;
• IMAO prelungesc si cresc ef. PS-litice

1. Ciclizina – efect anticolinergic aditional– pacienti cu neoplasme abdominale

2. Prometazina (Romergan) – fenotiazina cu proprietati antihistaminice
3. Difenhidramina
̶ antihistaminic cu proprietati anticolinergice
̶ combinatie cu alte antiemetice– in varsaturile induse de chimioterapie

Fenotiazine
 Medicamente antipsihotice
 Mecanism complex de actiune
 Blocheaza receptorii D2 din aria postrema si TZ
 Proprietati anticolinergice si antihistaminice
 Indicate in kinetoze
 Eficienta mai redusa in varsaturile induse de chimioterapice

Reactii adverse - tulburari extrapiramidale, sedare, reactii alergice cutanate, agranulocitoza

Contraindicatii - asociere cu alcool
Reprezentanti - Tietilperazina 15 mg x 2-3 ori/zi, po, sc, im.
- Proclorperazina (Emetiral) 15-30 mg/zi,
- Clorpromazina 25-50 mg

Butirofenone
 Efect antiemetic – blocare dopaminergica centrala
 Haloperidol, Droperidol – im, iv
 Varsaturi postoperatorii
 Proceduri endoscopice, chirurgicale, neuroleptanalgezie, inducerea si mentinerea anesteziei

Reactii adverse
̶ Sedareaccentuata
 ̶ Tulburari extrapiramidale
̶ Hipotensiune
̶ Prelungirea intervalului QT – aritmiifatale

Metoclopramid
Benzamida substituita, derivat de
PABA
Efect antiemetic si prokinetic
Mecanism de actiune – complex
̶ antagonist al receptorilor D2
de la nivelul TZ
̶ antagonist al receptorilor 5
HT3 – in doze mari
̶ agonist al receptorilor 5-HT4
̶ acţiune periferică prokinetică
- la nivelul porţiunii
superioare a tractului digestiv
(stimulează musculatura
gastrică, relaxează esofagul, creste tonusul SEI, relaxeaza sfincterul piloric) – CRESTE
TRANSMITEREA COLINERGICA
Metoclopramid – mecanism
(A)promotes gut motility by inhibiting presynaptic and postsynaptic D2 receptors as well as by action on
presynaptic 5-HT4 receptors.

(B) produces antiemetic effects by inhibition of D2 and 5-HT3 rec. in the CTZ.

Promotility agents increase GI tract

contractions and propulsion by increasing
cholinergic stimuli at smooth muscle M3
receptors
This can be accomplished by four different
mechanisms.

Metoclopramid - Indicatii
̶ BRGE
̶ Gastropareza – ameliorare moderata a
evacuarii
̶ Pregatirea tractului digestiv superiorpentru explorari diagnostice sau terapeutice
̶ Sindroame de dismotilitate gastro-intestinala
̶ Varsaturi induse dechimioterapice, radioterapie, sau postoperator
 ̶ Sughit rebel
Reactii adverse
⮚ Reactii extrapiramidale – mai frecvent la copii, tineri, doze mari
● Distonii acute – dupaadministrare iv
● Sindrom parkinsonian – dupaadministare cronica
● Diskinezie tardiva – dupa sapt luni de tratament, ireversibila
⮚ Tratament – parasimpatolitice
⮚ Galactoree, methemoglobinemie
⮚ Prelungire QT

Administrare
● 5-10 mg de 3 ori/zioral,
● 10mg i.v sau i.m. de 3-4 ori/zi.
● 10 mgrectal
● Oncologie - Iv – 1-2 mg/kg in 15 minute, cu 30 minute inainte de perfuzie, apoi la 2 ore 2 doze,
urmate de inca 3 doze la interval de 3 ore

Domperidon (Motilium)
 Antagonist al receptorilorD2
 Fara actiune pe alte tipuri de receptori
 Nu traverseazaBHE
 Efect antivomitiv – actiune la nivelul TZ
 Efect prokinetic
 Afectiuni GI care evolueaza cu greturi si varsaturi, varsaturi induse de chimioterapice
 10-20 mgx3/zi

RA – galactoree

Parasimpatolitice. Scopolamina
 Eficace în voma şi greaţa din răul de mişcare (kinetoze), mai ales profilactic.
 Cea mai eficientă medicaţie în kinetoze
 Proprietăţi parasimpatolitice, sedativ psihomotor intens.
 p.o. sau sub formă de dispozitive transdermice retroauricular (ScopodermTTS®)

Reacţii adverse - uscăciunea gurii, sedare

Contraindicaţii - glaucom, adenom de prostată
Canabinoizii
 Mecanism de actiune – stimularea receptorilor CB1 din centrul vomei
 Eficace în voma produsă de citostatice
 Stimulează apetitul – anorexia din SIDA
 Efecte adverse simpatice – tahicardie,hipotensiune
 Ameteli, euforie, somnolenta, anxietate, atacuri de panica, tulburari de tipparanoid
  Oprirea brusca a tratamentului – sindromde abstinenta
 Legare de proteinele plasmatice – interactiuni medicamentoase

DRONABINOLUL (δ-9-tetrahidrocanabinolul)
̶ substanţă înrudită cu tetrahidrocanabinolul (de sinteză sau extrasă din cânepa indiană Cannabis
sativa).
̶ eficace în voma produsă de citostatice.
̶ stimulează apetitul.

Indicaţii
̶ profilactic în vărsăturile din chimioterapie
̶ anorexie la pacienţii cu SIDA

NABILONA
̶ substanţă de sinteză asemănătoare cu dronabinolul
̶ adjuvant analgezic in durerile neuropate.
̶ Ind: în profilaxia vomei produsă de citostatice p.o
Antagonistii receptorilor pentru substanta P

Antagonistii receptorilor pentru substanta P - Aprepitant

 Antagonist al receptorilorNK1
 Eficient in varsaturile tardive induse de chimioterapice (cisplatin)
 Creste efectul altor antivomitive
 Legare de proteinele plasmatice si
metabolizare extensiva hepatica –
CYP3A4
 Ajustarea dozelor –dexametazona,
metilprednisolon, warfarina – reducere
cu50%

Failure to protect against CINV during the

first cycle of chemotherapy is the most
significant independent risk factor for
delayed CINV during subsequent cycles
Addition of a neurokinin-1 receptor
antagonist to antiemetic prophylactic
regimens involving a 5-HT3 receptor
antagonist and a corticosteroid helps to
ameliorate delayed CINV, particularly
vomiting.
Netupitant and rolapitant are second-generation neurokinin-1 receptor antagonists that provide
effective prophylaxis against delayed chemotherapy-induced vomiting and also have an antinausea
benefit.
Antagonistii rec NK1, cu exceptia of rolapitant sunt inductori sau inhibitori ai Cyt P450 3A4 (CYP3A4)
Este necesara reducerea dozei de dexametazona (substrat CYP3A4) in asocierea cu aprepitant sau
netupitant
DAR, nu este necesar in combinatie cu rolapitant

STEROIZII
 Doze mari - efect antivomitiv mediu
 Mecanismul - necunoscut (scade sinteza PG ?, scad inflamaţia peritumorală?)
 Dexametazona sodiu fosfat 20 mg i.v.
 Metilprednisolonul sodiu succinat 125–375 mg i.v. – voma produsă de citostatice
 Prednisonul creşte eficacitatea altor antivomitive

Mecanisme posibil implicate in efectul antiemetic al GC

1) Efect antiinflamator
2) Efect central direct asupra nc. tract solitary
3) Interactiune cu system neurotransmitator Ser, si/sau proteine receptoare pentru tahikinine NK1
and NK2, etc.;
4) Prin mentinerea homeostaziei normale;
5) Prin reglarea ax hipotalamo-hipofizar;
6) Prin reducerea durerii – reducere consum opioizi – reducere greata si voma asociata

Benzodiazepinele
- Nu au efect antiemetic propriu-zis, ci contribuie la efectul
antivomitiv al altor clase de medicamente.
- Eficacitatea - mai bună în voma anticipatorie unde
contribuie efectul lor anxiolitic, sedativ şi amnezic.
- Se folosesc în voma din chimioterapie - lorazepamul şi
alprazolamul (şi usoare proprietăţi antidepresive)

Mesaje cheie
- Stimulii care produc voma: substanţe toxice din sânge,
impulsuri nervoase de la nivelul tractului gastro-intestinal,
aparatul vestibular şi SNC
- Impulsurile de la nivelul TZ ajung la centrul vomei de unde
se declanşează reflexul de vomă
- Mediatorii chimici implicaţi în reflexul de vomă: 5-HT,
dopamina, HIS, Ach

Medicamente antiemetice: antagoniştii receptorilor 5-HT3 (setroni), blocanţii receptorilor D2,

antihistaminice H1, scopolamina
Principalele reacţii adverse:
̶ sedare
̶ efecte M-colinolitice (scopolamina, antihistaminice H1),
 ̶ tulburări extrapiramidale (metoclopramid),
̶ cefalee tulburări gastrointestinale (ondansetron)

MEDICAMENTE PROKINETICE
Controlul motilitatii intestinale
✔ Sistem nervos enteric (SNE)
̶ Plex mienteric (Auerbach) –
control motor
̶ Plex submucosa (Meissner) –
control secretor, transport
lichide, flux sg.
✔ SNV
✔ Hormoni locali si circulanti
● Motilin
● Grelina – preprandial
● CCK, GLP-1 – psotprandial

Medicamente care cresc peristaltismul şi motilitatea GI → scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal.

Acţionează prin mecanism antidopaminergic şi/sau colinergic

Indicatii:
⮚ combaterea hipomotilităţii gastrice – gastropareza
⮚ neplăcere epigastrică postprandială, pirozis,
greţuri, vărsături, reflux esofagian
SN enteric implicat in motilitatea GI. Reflexul
peristaltic – unitate a functiei motorii – contractii
ascendente si relaxare descendenta
Tulburarile de motilitate GI – pot sa apara prin
tulburari ale:
⮚ sistemului nervos enteric,
⮚ pace-makerelor intestinale (celule interstitiale
Cajal – intermediar intre SNE- m. neted)
⮚ m. neted
Tulburari de motilitate prin mai multe mecanisme:
̶ scleroza multipla
̶ amiloidoza,
̶ diabet
̶ post interventii chirurgicale
̶ medicamentoase
̶ citopatii mitocondriale
Mecanisme de actiune prokinetice
- Antagoniştii receptorilor dopaminergici
- Colinomimetice
- Modulatorii receptorilor pentru serotonină
- Agoniştii receptorilor pentru motilină
- Prokinetice care acţionează prin alte mecanisme
Promotility agents increase GI tract contractions and propulsion by increasing cholinergic stimuli at
smooth muscle M3 receptors
This can be accomplished by four different mechanisms

Antagoniştii receptorilor dopaminergici

DOMPERIDONA (Motilium®) cpr. 10 mg

 Compus de sinteză utilizat şi ca antiemeti
 Creşte motilitatea gastro-intestinală
 Efect – redus la nivelul intestinului gros
 ↑ presiunea SEI, împiedică refluxul gastroesofagian.
 Grăbeşte golirea stomacului şi ↑ peristaltismul duodenal.
 Nu trece BHE, risc redus/minim de tulburări extrapiramidale (posibil la copii)

Indicaţii
̶ Tulburări de motilitate gastro- intestinală,
̶ Boala de reflux gastro - esofagian,
̶ Stază gastrică şi duodenală,
̶ Diskinezii biliare.
Reacţii adverse
̶ Hiperprolactinemie (rar)

METOCLOPRAMIDA (Metoclopramid, Cerucal®) cpr. si f. 10 mg

 Efectul antiemetic si efect local de stimulare a motilităţii gastrice
 Fără creşterea secreţiei gastrice acide.
 Nu are efect asupra musculaturii colice.

Indicaţii
⮚ reflux gastro-esofagian,
⮚ gastropareză diabetică
⮚ adjuvant în pregătirea pentru radiografia de contrast a tractului gastro-intestinal
⮚ diskinezii şi tulburări de motilitate gastrointestinale

Prokinetice colinomimetice
Cresc motilitatea intr-un mod necoordonat, comparativ cu alti agenti - efect minimm asupra activitatii
propulsive intestinale
 NEOSTIGMINA (Miostin®) cpr. 15 mg, f. 1 ml cu 0,5 mg
 Stimulează motilitatea digestivă,
 Tratamentul ileusului paralitic postoperator / postpartum
 Mecanism de acţiune - blocarea reversibilă a AchE
 Alte indicaţii - miastenia gravis
 Reacţii adverse – hipersalivaţie, colici intestinale, bronhospasm

Agoniştii receptorilor pentru motilină. Macrolidele şi eritromicina

Motilina
 hormon peptidic secretat de celulele enterocromafine
 Determină contracţia puternică a musculaturii netede de la nivelul tractului gastro-intestinal superior.
 Receptorii pentru motilină - neuronii enterici, cel musculare netede.
 Macrolidele - agonişti ai acestor R
 Efectele motilin-like al eritromicinei - la doze mari 250-500 mg.
 Creşte presiunea SEI
 Efectul asupra colonului este minim
 La doze mari - contractură spastică a intestinului subţire cu crampe intestinale, diaree şi vărsături

Indicaţii
⮚ Gastropareza diabetică

Medicatia antispastica
Antispasticele intestinale
̶ impiedica spasmul musculaturii netede.
̶ curent: limitate la antispasticele GI, biliare, urinare si ap genital feminin

2 grupe:
a) neurotrope (PS-litice, antagoniste rec M)
b) musculotrope

Antispasticele parasimpaticolitice
̶ blocheaza rec. M3 de pe musculatura netedă, a stomacului, intestinului, căilor urinare
̶ la nivelul căilor biliare - efect relativ slab.
● Atropina - s.c., 0.3- 1 mg, maxim 4 mg/zi.
● Butilscopolamina (Scobutil) i.m. / i.v. 10 mg x 3/zi,
 ̶ R.adv: constipatie, xerostomie, tulb. de vedere, ret.urinara

BROMURA DE CLIDINIUM (Epirax®)

Compus de amoniu cuaternar folosit în combinaţie fixă cu o benzodiazepină, clordiazepoxidul, 2-4 drj/zi.

no see
no pee
no spit
no s----
OTILONIUM BROMURA
(Spasmomen®)
Antispastic
̶ PS litic selectiv, fara efecte
atropinice sistemice
̶ musculotrop, blocheaza
canale Ca tip L de la nivelul
colonului
Efect analgezic pe receptori pentru
tahikinine
Se foloseşte în sindromul intestinului
iritabil.
Se administrează 20-40 mg de 2-3
ori/zi

Antispastice musculotrope (tip papaverina)

DROTAVERINA (No-Spa)
 antispastic musculotrop

MEBEVERINA (Colospasmin, Duspatalin, Colopriv,

Spasmopriv)
 antispastic utilizat in sd. Colon iritabil
 administrare cu 20 de minute inainte de mese

PITOFENONA şi FENPIPRAMIDA (Algifen ®)

̶ antispastice musculotrope
̶ oral, i.m., i.v. sau rectal
 ̶ sindroame algice însoţite de spasme ale musculaturii netede: (diskinezii hepatobiliare, cistalgii,
colite, dismenoree)

Potenteaza acţiunea analgezică a metamizolului

PIAFEN® cpr. Se administrează 1-4 cpr/zi.

Trimebutina (Debridat, Ibutin, Colperin)

- reglator al motilităţii digestive
- Interfera sistemul enkefalinergic gastrointestinal - prin stimularea receptorilor opioizi μ, κ şi δ
- eliberarea de motilina şi modularea eliberării de VIP gastrina şi glucagon
- exercită o acţiune stimulatoare în caz de hipomotilitate intestinală şi o acţiune spasmolitică în caz
de hipermotilitate, de-a lungul întregului tract gastrointestinal

Restabileşte motilitatea fiziologică în cazul afectiunilor funcţionale digestive.

Eficientă în tratamentul durerii abdominale acute şi cronice la pacienţii cu tulburări digestive funcţionale
⮚ oral: 1-2 comprimate a 100 mg de 3 ori pe zi.
⮚ comprimate retard: 1-2 comprimate/zi.
⮚ la începutul tratamentului - 600 mg/zi, 6 zile urmate de tratament de întreţinere cu 300 mg/zi,
20 de zile

Trimebutina - indicatii
 dispepsii funcţionale
 sindrom de intestin iritabil
 constipaţia idiopatică
 patologie mixtă: sindrom de intestin iritabil asociat cu BRGE sau cu dispepsie funcţională
 dischinezie biliara hipotona (adjuvant)
 colici la copii (din prima săptămână de viaţă a sugarului)
 abdomen cronic dureros la copii
 tulburările de tranzit intestinal la copii

Tratamentul antidiareic
Diareea
Def = cresterea anormala a frecventei, volumului sau a lichiditatii scaunelor
Esentiala - tratarea cauzei
4 mecanisme de producere principale
⮚ cresterea osmolaritatii continutului intestinal,
⮚ scaderea absorbtiei lichidelor,
 ⮚ cresterea secretiei de apa si electroliti in lumen,
⮚ hipermotilitate intestinala

Obiectivele tratamentului în boala diareică

În bolile diareice severe acute
̶ menţinerea echilibrului hidroelectrolitic
̶ tratamentul antiinfecţios
̶ tratament antidiareic simptomatic.
̶ prima prioritate: reechilibrarea hidroelectrolitică (măsură salvatoare de viaţă la copii).
̶ În multe cazuri - nu este necesar alt tratament!
Reechilibrarea
● oral (soluţii pentru rehidratare orală)
● prin perfuzie endovenoasă

Tratamentul antiinfecţios
Nu este necesar în gastroenteritele virale şi în majoritatea celor bacteriene.
Chimioterapia - indicată în unele tipuri de enterocolite (salmonella tiphyi, bacil dizenteric, holeră,
amoebiază).

Tratamentul simptomatic antidiareic:

a) medicamente care scad tranzitul intestinal
- opioide şi similare
- anticolinergice
b) substanţe care cresc vâscozitatea conţinutului intestinal
c) cu proprietăţi adsorbante şi protectoare
În diareea cronică, după precizarea cauzei se face tratament patogenetic şi simptomatic.

Medicamente care scad peristaltismul

Opioidele
Produc scaderea miscarilor de propulsie la nivelul intregului intestin si cresterea miscarilor segmentare
↑ tonusul sfincterului anal intern

Loperamida (Imodium)
 structura asemanatoare petidinei
 ↓ volumul bolului fecal si pierderea de apa si electroliti
 inhiba rapid motilitatea intestinala si are efect antisecretor
 Ind: d. calatorilor, d. cr. (colita ulceroasa si b. Crohn)
 doza initiala: 4 mg (2 caps.) apoi cate 2 mg dupa fiecare scaun (nu mai mult de 16 mg)
 Difenoxilatul (Lomotil)
Opioid cu actiune centrala
Doza 2.5 mg de 3-4 ori/zi
C. ind: ileus, copii (<2 ani), sarcina si lactatie, diareea febrila sau scaunele cu sange.
R.adv: constipatie, megacolon toxic la doze mari

Codeina – se foloseste uneori in boala diareica

Adsorbantele
̶ Caolinul
̶ Pectinele
̶ Sarurile de Al
̶ Subcitratul de Bi
̶ Diosmectita (Smecta)

Diareea acută severă

- temperatura peste 38,5 C
- deshidratare
- scaune cu sânge, puroi
- coprocultură – se aşteaptă rezultatele antibiogramei
- uneori - necesara spitalizarea
- rehidratare parenterală cu monitorizare Ht, electroliţi, echilibrul acido-bazic.
- cantitatea ajustata functie de pierderi; aportul oral
- Antibiotice
● chinolone: ciprofloxacina, ofloxacina
● co – trimoxazol

Diareea cronica (> 2 sapt.)

̶ simptom care apare in multe boli
̶ importanta - tratarea cauzei!
̶ tratamentul simptomatic: dieta, lichide si electroliti
● adsorbante: Smecta 3 plicuri/zi
● Loperamid: 2 mg de 3 ori/zi
● antispastice

Alte medicamente utilizate în tratamentul diareei

Agoniştii α2 adrenergici - CLONIDINA (Clonidina)
 Eficace mai ales în diareea secretorie.
Indicaţii
̶ diareea cronică la diabetici cu neuropatie diabetică.
̶ diareea cronică in sindromul de abstinenţă la opioide
̶ diareea din sindromul colonului iritabil
Reacţii adverse:
▪ hipotensiune
▪ depresie
▪ oboseală

OCTREOTID
 Analog sintetic al somatostatinei – efecte similare
 Injectabil
 Indicaţii

̶ diareea la bolnavii cu tumori secretante ale pancreasului şi tractului GI (VIP-om, sindrom

carcinoid)
̶ sindromul de dumping după gastrectomie sau piloroplastie
̶ diareea după chimioterapie
̶ diareea la bolnavii diabetici
̶ diareea la bolnavii cu SIDA
 Reacţii adverse
o durere la locul injectării
o greaţă

Răşinile sechestrante
COLESTIRAMINA şi COLESTIPOLUL
 Leagă acizii biliari şi toxinele bacteriene,
  Utile în unele cazuri de diaree datorată sărurilor biliare, de exemplu la pacienţii cu rezecţii ileale distale

TRATAMENTUL CONSTIPATIEI
CONSTIPAŢIA= scaun la 3 zile sau mai mult, cu efort (prea rar, prea greu, prea puţin, prea dificil)
• Cel mai frecvent: cauza funcţională (rar organică)
• Poate fi componentă a sindromului de colon iritabil
• Mai frecvent la bărbaţi

Tratament:
̶ regim, urmat cel puţin 2 săptămâni
̶ întreruperea cercului vicios: laxative – scaun – constipaţie –laxative

Laxative/purgative
= medicamente care grăbesc tranzitul intestinal şi/sau cresc conţinutul de apă al scaunului.
Acţionează prin mai multe mecanisme:
⮚ cresc volumul reziduului solid neabsorbabil
⮚ conţinutul de apă în intestin : purgativele osmotice.
⮚ inmuierea directă a scaunului.
⮚ creste motilitatea intestinala şi secreţia de apă şi electroliţi.
● laxativ : substanţă care înmoaie scaunul
● purgativ: eliminare de scaune lichide
Efectele - (funcţie de substanţă şi doză), de la 1 – 3 ore până la câteva zile.

Laxative - clasificare
1. Laxative/purgative care acţionează în lumenul intestinal:
a) Laxativele de volum (↑ volumul reziduului solid neabsorbabil)
b) Purgativele osmotice (↑ conţinutul de apă în intestin)
c) Surfactanţii
2.Purgative care stimulează motilitatea int. şi secreţia de apă şi electroliţi (iritante, stimulante, de
contact)
a) Oleul de ricin
b) Purgative antrachinonice
c) Derivaţii de difenilmetan
3.Prokinetice
d) Agoniştiii receptorilor 5-HT4
e) Antagoniştii receptorilor opioizi

1. Laxative de volum
 Cresc volumul conţinutului intestinal prin higrofilie şi stimulează peristaltismul.
 Alimente: pâine integrală, mălai, fructe: prune, smochine, legume.
 Lipsite de toxicitate sistemică (nu se absorb).
 Scad lipidele serice totale (leaga colesterolul din bila)
 R.a: flatulenţă
 Necesita consum crescut de lichide (atentie la CI)!
 CI: stricturi ale tractului gi – precipita obstructia

Metilceluloza şi Carboximetilceluloza – 2 g de 3 ori / zi cu multă apă

Triticum (tărâţe) - Diom-Fibra: 2 – 4 linguri / zi.
Seminţele de plantago, psyllum (MucoFalk), in
Agarul – polizaharidă din algele marine 4 – 16 g / zi. (Galcorin)

2. Laxative emoliente
 Uşurează progresia conţinutului intestinal prin înmuierea scaunului
 Indicate la bătrâni, imobilizaţi în pat, afecţiuni anale acute, când este utilă combaterea efortului de
defecaţie

Docusatul sodic (Sintolax)

 Efectul apare după 1 – 3 zile
 Surfactant anionic (uşureaza pătrunderea apei şi a grăsimilor în bolul fecal).
 R. adv: ef. toxice hepatice prin cresterea abs. altor subst din intestin (fenolftaleina, antrachinone)
  Rol minor in tratamentul de durata

Uleiul de parafina (Paragel): 1-4 linguri/zi

 R. adv: interfereaza cu absorbtia vit liposolubile
 Risc de bronhopneumonie de aspiratie (nu se adm la debilitati , tulb de
deglutitie)
 Iritatie perianala cu risc aparitie a pruritului
 Se recomanda evitarea acestui tip de laxativ

Purgativele osmotice
 Efect purgativ sau laxativ în funcţie de doză.
 Reţin apa în intestin prin osmoză şi stimulează peristaltismul.
 Purgativele saline:- indicate când este necesară evacuarea rapidă a intestinului.
 Debutul efect: 30’-3 h dupa administrarea orala
 R.a.:

- greţuri, vărsături, (au acţiune iritantă), crampe deshidratare

- intoxicaţie cu Mg manifestată prin deprimare centrală
- marcată la copii mici, în caz de IR, BAV

Sulfatul de magneziu “sarea amară“

 10 – 15 g purgativ; 5 g – laxativ
 Administrat pe nemâncate, dizolvat cu multă apă (cu lămâie)
 Oxidul de magneziu şi hidroxidul de magneziu – 2- 4 g – laxative şi antiacide.

Fortrans
macrogol 4000
sulfat de sodiu anhidru
hidrogenocarbonat de sodiu
clorură de sodiu
clorură de potasiu
Farmacologie – curs IX (Antibiotice)
Lactuloza
 Dizaharidă formată din galactoză şi fructoză
 Scindată de flora microbiană în cele 2 zaharuri componente, puţin absorbite.
 Prin fermentarea acestora →acid acetic şi lactic (laxative osmotice)
 Acţionează după 2 – 3 zile (efect lent)
 Ra: flatulenţă, colici, diaree, tulburări hidroelectrice, toleranţă.
 Administrare – 1 lingură de sirop seara.

Purgativele stimulante ale motilităţii intestinale (iritante)

o ↑ secreţia de apă şi electroliţi şi peristaltismul (stimularea nervilor enterici ?)
o Ulitizate în pregătirea intestinului pentru intervenţii chirurgicale şi radiodiagnostice, endoscopie
o Oleul de ricin: conţine acid ricinoleic care stimuleaza peristaltismul şi scade absorbţia apei şi
electroliţilor
o 15 – 30 ml adulţi; 5 – 15 ml la copii mai mari de 2 ani pe stomacul gol
o Ra: colici, declanşarea travaliului la gravide

Purgativele iritante
o Purgativele antrachinonice: - frangula sau cruşinul, rubarba (revent), aloesul (sucul de aloe) - senna
(Cassia acutifolia), cascara sagrada. Ajung nemodificate în colon.
o Hidrolizate de flora microbiană, eliberează derivaţi antrachinonici - absorbiţi, efect stimulant direct
asupra plexului mienteric.
o Efectul - după 8 ore.
o Purgaţia - urmată de 2 – 3 zile constipaţie
o Ra: colici, colorarea bruna a mucoasei (melanosis coli)
o Produc obişnuinţă şi dependenţă, leziuni intestinale la folosirea mai îndelungată - colită, cu
pierdere de proteine, Ca++, vitamine, diaree gravă la sugari
o Asocierea cu docusatul - determina hepatotoxicitate ac

Plante care contin antrachinone: Aloes vera, Cascara sagrada, Rubarba, Cassia acutifolia (Senna)
Melanosis coli

Purgative
iritante. Derivatii de difenilmetan

Bisacodylul (Dulcolax) - derivat de difenilmetan,

̶ asemănător antrachinonelor
̶ oral – determină scaun moale la 6 – 8 ore, supozitoare – 30’
̶ Ra. - colorarea urinii în roşu, erupţi
̶ S. Stevens – Johnson sau sindrom lupoid (rar)
Sodiu picosulfat : similar
81
 R.adv: lezarea plexurilor mienterice, crampe severe, atonie, colica

Prokineticele
Domperidon (Motilium) 10 mg de 4x/zi, cu 15 minute înainte de mese şi la culcare
Metoclopramida 10 mg de 4x/zi, Cleboprid
Prucaloprid (Resolor)
̶ agonisti 5-HT4
̶ similare cu Cisaprida 0,5 – 1 mg repetat
DEXLOXIGLUMID
̶ antagonist al receptorilor pentru colecistokinină (CCK1)
̶ utilizat in tratamentul constipaţiei din cadrul sindromului intestinului iritabil.
LINACLOTID- agonist al guanilat ciclazei C colice; constipatia din IBS
Linaclotid (Linzess) in IBS

Contraindicatiile tratamentului cu laxative

⮚ constipaţie cronică
⮚ ileus mecanic
⮚ suspiciune de perforaţie sau abces abdominal
⮚ colită ulcerativă
⮚ abdomen acut de etiologie necunoscută
 Antibiotice si chimioterapice antibacteriene

Chimioterapice antimicrobiene
=Medicamente cu actiune specifica asupra diferitelor microorganisme patogene

 Antibiotice = produse de microorganisme sau sintetizate dupa modelul compusilor naturali

 Chimioterapice de sinteza
̶ Antibacteriene: sulfamide, trimetoprim, etambutol, izoniazida, chinolone,
nitrofurantoine
̶ Antifungice: ketoconazol
̶ Antiprotozoarice: metronidazol

Antibiotice - grupe
 beta-lactamice: peniciline, cefalosporine (CF), monobactami
 aminoglicozide (AG): streptomicina, gentamicina, kanamicina
 tetracicline
 macrolide
̶ antibacteriene: eritromicina
̶ antifungice: amfotericina B, nistatina
 lincosamide: clindamicina, lincomicina
 ansamicine: rifampicina
 glicopeptide: vancomicina
 polipeptide: polimixine, bacitracina
 Altele: cloramfenicol, griseofulvina

Chimioterapice antimicrobiene - actiunea antibacteriana

De tip bactericid
̶ Absolut (pe toti germenii): AG, polimixine
̶ Bactericid-degenerativa (pe germenii in multiplicare):
peniciline, CF

De tip bacteriostatic
̶ sulfamide, tetracicline

CMI – concentratie minima inhibitorie

CMB – concentratie minima bactericida

Mecanisme de actiune antibacteriana

 Inhibarea biosintezei peretelui microbian - bactericid deg.
  Modificarea membranei celulare - bactericid absolut
 Inhibarea sintezei proteice
 Subunitati 30S: AG,
tetracicline
 Subunitati 50S:
cloramfenicol, macrolide
 Inhibarea formarii acizilor nucleici
 ARN polimeraza ADN
dependenta: rifampicina
 ADN giraza: chinolone
 Interferarea cailor metabolice (ex. sinteza
folati)
 DH pteroat sintetaza: sulfamide
 DH folat reductaza: trimetoprim

Rezistenta microbiana
Naturala – fixata genetic
̶ BGN – AB beta-lactamice

Dobandita
̶ Prin mutatii cromozomiale
̶ Prin plasmide – molecule de ADN
 secvente care controleaza
rezistenta – factor R
 factor de transfer al
rezistentei – RTF

Mecanisme ale rezistentei bacteriene

 Producerea de enzime care distrug substanta activa (Beta lactamaze – ex. S. Auriu)
 Modificare permeabilitate/ transport membranar (ex. Porine)
 Alterarea tintei actiunii (ex. subunitati 30S/50S, PBP)
 Cai de eflux ale medicamentului din celula
 Dezvoltare de cai metabolice alternative
 Dezvoltarea de enzime cu afinitate mai mica pt. AB

Microorganisme cu rezistenta multipla

̶ MRSA - methicillin/oxacillin-resistant Staphylococcus
aureus
̶ VISA - vancomycin intermediate resistant Staphylococcі
̶ VRE - vancomycin-resistant enterococci
 ̶ ESBLs - extended-spectrum beta-lactamases (microorganisms – resistant to cephalosporins
and monobactams)
̶ PRSP - penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae

1952 – 100 % infectii stafilococice tratate cu penicilina

1982 – doar 10 %
In prezent?........
MRSA produce 19 000 decese/an in SUA

Spectrul antimicrobian
 Ingust de tip benzil-penicilina
̶ Coci gram pozitivi si gram negativ si bacili gram pozitiv
 Benzilpenicilina si inrudite
 Eritromicina
 Vancomicina
 Clindamicina
 Ingust de tip streptomicina
̶ Coci gram pozitiv si gram negativ si bacili gram negativ
 AG
 Larg de tip tetraciclina
̶ Coci si bacili gram pozitivi si gram negativ, spirochete, micoplasme, rickettsii si
chlamidii
 Cloramfenicol
 Ampicilina si inrudite
 CF
 sulfamide
Reactii adverse la antibiotice
- toxice -
 dependente de doză
 Ototoxicitate: AG, vancomicina
 Nefrotoxicitate: CF, polimixine, AG
 hematotoxicitate: cloramfenicol, sulfamide
 Hepatotoxicitate: tetracicline
 Neurotoxicitate: nitrofurantoina, peniciline
 Digestiv: tetracicline, AB cu spectru larg

- alergice
 antibiotice
̶ cel mai frecvent: peniciline si clindamicina
̶ relativ frecvent: AG (streptomicina), sulfamide, chinolone, antiTBC
 cel mai frecvent dupa aplicare locala
 incrucisate pentru substante inrudite
 Manifestări:
̶ Cutanate (80%)
 ̶ Anafilaxie (9 - 15%)
̶ Respiratorii (6 - 9%)
̶ Febră (2 - 6%)

-de natura bacteriologica/biologica

 Dismicrobism intestinal - ↓ florei saprofite dupa
administrare orala CT cu spectru larg
̶ Enterita stafilococica
̶ Candidoze
̶ Colita pseudomembranoasa (Cl. Difficile)
̶ Hipovitaminoze (K, B)
 Rezistenta
̶ Suprainfectii cu germeni
rezistenti
̶ Infectii nozocomiale cu
germeni multirezistenti
 Reactii de tip Herxheimer –
bacterioliza masiva, germeni
producatori de endotoxine (ex- sifilis)
 Scaderea raspunsului imun - ↑
recidive

Antibiotice beta-lactamice
 Dibactami
̶ Peniciline (P) = penami
̶ Cefalosporine (CF) = cefeme
̶ Carbapenemi
 Monobactami

I.Peniciline
Penicillium notatum produce – penicilina G (benzilpenicilina) - prototip
P. chrysogenum produce acidul 6-aminopenicilanic – nucleu de baza - peniciline semisintetice

Caracteristici generale
  Actiune de tip degenerativ bactericid asupra celulelor in diviziune care sintetizeaza
peptidoglicani (peretele bacterian)
 Spectru ingust (cu unele exc.)
 Rezistenta se instaleaza lent
 Toxicitate redusa
 Frecvent reactii alergice

Mecanism de actiune
Legare de receptori membranari specifici PBP (penicilin binding proteins)
Legare de transpeptidaze → blocarea transpeptidarii peptidoglicanului → inhibarea sintezei
peretelui bact – NU la BGN!!
Activarea unor enzime autolitice

Common Bacterial Pathogens

Gram pozitiv Gram negativ

 Staphylococcus aureus  E-coli
 Streptocci  Klebsiella
 Enterococci  Proteus
 Pseudomonas

Clasificare peniciline

 De tip benzilpenicilina
̶ Benzilpenicilina
̶ Peniciline retard
̶ Peniciline active oral
 Peniciline antistafilococice
  Peniciline cu spectru largit
 Peniciline anti Pseudomonas aeruginosa
 Peniciline active pe enterobacterii

A.Peniciline de tip benzilpenicilina

Spectrul antibacterian – ingust
̶ Coci gram pozitiv si gram negativ
̶ Bacili gram pozitiv
̶ Spirochete
̶ Actinomicete

1.Benzilpenicilina (penicilina G)
Spectrul antibacterian
Activitate maxima si cst. pe:
̶ coci gram pozitiv (exc. Stafilococi penicilinazo (+))
̶ Treponeme
Activitate medie
̶ coci gram negativ (meningococ, gonococ)
̶ bacili gram pozitiv
Rezistenti
̶ BGN
̶ Stafilococi penicilinazo (+

Rezistenta prin beta lactamaze

Actiune pe peniciline
̶ S. Aureus
̶ H.influenza
̶ E. Coli
Actiune pe peniciline si CF
̶ Pseudomona
̶ Enterobacter

Benzilpenicilina (penicilina G)
Inactivata de pH acid al stomacului si in intestin → INACTIVA ORAL
Flacoane pulbere liofilizata sare de sodiu sau de potasiu → solutii injectabile
Stabilitate redusa in solutie – NU se pastreaza solutia

Farmacocinetica
- Inactivata de pH acid al stomacului si in intestin
- Absorbtie rapida si completa dupa inj. IM
- Conc plasm maxima la 15-30 minute
- Distributie in majoritatea tesuturilor
  NU IN SNC, globi oculari, seroase, articulatii
 Numai 10% in LCR – mai mult la doze mari,
in meningite
 Traverseaza usor placenta
- Epurare rapida
 Eliminare renala 90% nemetabolizata
 Tp ½ aprox 30 minute
 Secretie tubulara inhibata prin PROBENECID

Indicatii
 Infectii grave cu germeni sensibili
̶ Pneumonie pneumococica necomplicata
̶ Meningita pneumococica/meningococica
̶ Endocardita bacteriana cu Str. Viridans (asoc. Cu AG)
̶ Alte infectii cu coci gram pozitiv (septicemii, scarlatina, angina)
̶ Infectii severe cu anaerobi, actinomicoza, antrax, gangrena gazoasa, tetanos –
doze mari
̶ Infectii spirochete
̶ Profilaxia endocarditei bacteriene (asoc cu AG)

Posologie
- im/iv/piv
- Doze uzuale: 0.6-10 milioane UI/zi
- Infectii grave: 20-40 milioane UI/zi fractionat la 3-4-6-12 ore in functie de gravitate
- NU se asociaza cu alte medic. in aceeasi seringa
- NU in perfuzii cu solutii acide sau alcaline
- NU aplicatii locale
Reactii adverse
̶ Toxicitate redusa
̶ Majoritatea de natura alergica
 Incrucisate intre diferitele peniciline
 Eriteme cutanate - maxim la aplicare locala
̶ Neurotoxicitate in doze f. Mari - favorizata de stari de hiperexcitabilitate
̶ Actiune iritanta locala
̶ Afectare renala – mec. imunologic

– Reactii de tip Herxheimer (febra, frison, cefalee, mialgii, artralgii – bacterioliza masiva, germeni
producatori de endotoxine (ex- sifilis))

Reacţii alergice
 5% reacţie de hipersensibilizare
 Rash –cea mai frecventă reacţie; 50% nu e recurent.
 Ampicilina - rash la 50- 100% pacienţi cu mononucleoză.
 Anafilaxie – 1/10000 pacienţi
 angioedem, rinita, astm, anafilaxie
  10% mortalitate.
 Contraindicaţie la toate ABbeta-lactamice

Contraindicatii
̶ Alergii la peniciline
̶ Aplicare locala (aerosoli, mucoase)
̶ Doze mari in IR
̶ Stari convulsive

2.Peniciline retard
 Benzatin benzilpenicilina (Moldamin)
 Suspensie – injectare im
 Indicatii de electie:
 profilaxia infectiei streptococice in RAA (1,2 mil UI/saptamana)
 tratament sifilis la 4-5 zile 2.4 mil UI
 Posibil doza unica in faringita streptococica/scarlatina
 Procain penicilina G (Efitard)
̶ Suspensie – injectare im, efect 12 ore
̶ Infectii usoare/moderate sau profilactic

3.Peniciline active oral

 Fenoximetipenicilina (Penicilina V)
̶ Molecula relativ stabila in mediu acid
̶ Bd 50 % dupa administrare orala (micsorata de alimente)
̶ Administrare orala, sare potasica
̶ Concentratii plasmatice relativ mici →
̶ Indicatii
 infectii usoare (faringita streptococica, scarlatina): 800 000 UI la 6 ore
 profilactic (interventii buco-dentare la valvulari): 200 000 UI la 12 ore

B.Peniciline antistafilococice
 Meticilina – nefrotoxicitate, retrasa
 Oxacilina, Cloxacilina
Izoxalil-P
 Dicloxacilina – cea mai eficienta
 Flucloxacilina
 Nafcilina
Indicatie: infectii cu stafilococi secretori de beta-lactamaze
!! stafilococii meticilino-rezistenti sunt rezistenti la:
- toate penicilinele
- majoritatea CF
- streptomicina, tetraciclina

̶ Absorbtie intestinala
̶ Administrare pe stomacul gol
̶ NU este necesara reducerea dozelor in IR
̶ In infectii usoare/medii: oral (1-2) g/zi fractionat la 4-6 ore (15–25 mg/kg/zi la copii)
̶ In infectii grave: IM profund/IV 8–12 g/zi (50–100 mg/kg/zi la copii)
̶ Reactii adverse – comune penicilinelor

C.Peniciline cu spectru largit

- aminopeniciline -

Ampicilina si Amoxicilina
- spectru de actiune foarte asemanator
- amoxicilina – absorbtie mai buna

Spectrul de actiune
 Bacterii gram pozitiv si gram negativ
 Coci gram pozitiv – sensibilitate mai mica fata de cea la benzilpenicilina
 Multi BGN – rezistenti
 NU S. penicilinazo-secretori

Reactii adverse
- Comune penicilinelor (frecventa mare eruptii cutanate)
- Disbacterioze intestinale si candidoze (spectru larg)
- Rar: colita pseudomembranoasa
Posologie
 Ampicilina
 oral (1.5-4) g /zi fractionat la 6 ore
 im/iv la 12 ore, doze 2-6-12 g/zi in functie de gravitate
 Amoxicilina
 oral (250-500) mg la 8 ore

Asocieri cu inhibitori beta-lactamaze

̶ sulbactam – inhibitor penicilinaze
 Ampicilina – sulbactam (Unasyn®)
̶ clavulanat de potasiu – inhibitor beta-lactamaze prin fixare ireversibila
 Amoxicilina - clavulanat de potasiu (Amoksiklav ®, Augmentin ®)
 * Utilizate in infectii tract resp sup otite, br acutizate, piele si tesuturi moi

D.Peniciline active pe P. aeruginosa

 Carboxipeniciline
̶ CARBENICILINA
̶ TICARCILINA
 Ureidopeniciline
̶ MEZLOCILINA
̶ AZLOCILINA
̶ PIPERACILINA

Spectrul de actiune
 Bacterii Gram pozitiv si enterobacterii (acelasi mecanism ca penicilinele – bactericid)
 O parte din tulpinile unor BGN (mecanism: patrundere prin perete, fixare de o proteina
membranara implicata in formarea septului → inhibare – efect bactericid/bacteriostatic)

De electie in infectii cu P. aeruginosa (piocianic)

 Imunodeprimati
 activitate anti-Pseudomonas:
 PIPERACILINA > TICARCILINA > CARBENICILINA
 Rezistenta se dezvolta rapid
 se asociaza cu AG/ciprofloxacina – ef. sinergic (NU in aceeasi seringa!!)
 Administrare parenterala
 saruri de Na → dezechilibre HE

Carbenicilina
̶ Eliminare in proportie mare urinar
̶ In doze mari actiune antiagreganta plachetara
̶ Contraindicata in IR
̶ Utilizare limitata, alternative mai bine tolerate

Ureidopeniciline: PIPERACILLINA, MEZLOCILINA, AZLOCILINA

- active si in infectii cu Klebsiella pneumoniae

Asocieri cu inhibitori de beta-lactamaze

 clavulanat-ticarcilina (Timentin®)
 tazobactam-piperacilina/ (Tazocin ®) – actiune pe E. Faecalis si B. fragilis – utilitate in
infectii mixte intraabdominale

E.Peniciline active pe enterobacterii

Spectru ingust: bacterii gram negativ, in special enterobacterii
  MECILINAM, PIVMECILINAM (prodrug, activ oral)
̶ mecanism: legare de o proteina membranara specifica PBP2 → inhibare alungire
bacterii → forma sferica
̶ Efect bacteriostatic/bactericid in functie de doza
̶ indicatii: infectii urinare cu germeni sensibili

 TEMOCILINA
̶ derivat al ticarcilinei, rezistenta la beta-lactamaze
Indicatii de administrare
- Pe stomacul gol
- Alimentele incetinesc absorbtia
- Bauturile acide pot dezactiva

II.Cefalosporine

Nucleu de baza: acid 7 amino cefalosporanic

Izolate din Cephalosporium acremonium sau prin semisinteza
Mecanisme de actiune si de rezistenta ~ peniciline (PBP3)
Spectru de actiune mai larg decat penicilinele -rezistente la penicilinaze
Impartite in generatii, in functie de spectrul antimicrobian si de actiunea anti-betalactamaze

Gen. Spectrul de actiune

I Gram pozitiv, inclusiv S. auriu penicilinazo + Unii gram negativ (E. coli, Proteus
mirabilis,Klebsiella)
II Mai active pe bacterii gram-negativ, inclusiv unele H. influenzae si alte enterobacterii
Unele active pe anaerobi (cefoxitin, cefotetan)
III Mai active pe enterobacterii gram negativ
Mai putin active pe stafilococi
Stabile la beta-lactamaze
Unele active pe Pseudomonas (cefoperazona,ceftazidina)
IV Spectrul III extins - coci gram pozitiv
Stabile la beta-lactamaze

Cefalosporine gen. I

 Cefalexina (Keflex, Ceporex)

 Cefalotina, Cefadroxil
Indicatii
- Infectii cu germeni gram pozitiv (alternativa la peniciline)
- Infectii cu Klebsiella

Profilaxie/tratament infectii piele/tesuturi moi (penetrare buna in tesuturi)

NU in meningite (concentratii mici in LCR)

 Cefazolina
Singurul injectabil

Indicatii
- Profilaxie chirurgicala
- inf. Streptococice/stafilococice care necesita tratament i.v
- Hipersensibilitate la penicilina (altele decat de tip I)

Indicatii CF gen I
 Cele orale
̶ infectii stafilococice si streptococice (celulite, abcese)
̶ Nu in infectii sistemice severe
 Cefazolina
̶ penetrare buna in majoritatea tesuturilor
̶ NU in SNC, NU in meningite
̶ De electie in profilaxia chirurgicala
̶ Alternativa la peniciline antistafilococice la pacienti cu reactii alergice usoare la
peniciline
̶ Utila in bacteriemii stafilococice

Cefalosporine gen. a II-a

 Cefamandol, Cefotetan, Cefoxitin (inactive oral) Cefoxitin, Cefotetan

 Cefaclor, Cefuroxima (Zinnat, Zinacef) – active pe anaerobi
  Cefoxitin

Indicatii
- Infectii cu H. Influenzae rezistent la ampicilina (respiratorii, otite)
- Infectii mixte aerobi-anaerobi

Indicatii CF gen II
 Cele orale (CEFACLOR (Ceclor), CEFUROXIMA (Zinnat, Zinacef)
̶ active pe H influenzae or Moraxella
catarrhalis producatoare de beta-lactamaze
̶ Utilizate pentru tratamentul sinuzitelor,
otitelor, infectii tract respirator inferior

 CEFOXITINA, CEFOTETAN, CEFMETAZOL

̶ Active pe anaerobi – utile in peritonite, boli
inflamatorii pelvine

 CEFUROXIMA (Zinat)
̶ in pneumonia intracomunitara (activa pe ß-
lactamaseproducing H influenzae si K
pneumonia, precum si majoritatea
pneumococilor)
̶ NU se utilizeaza in meningite (traverseaza BHE, dar mai putin eficienta decat
ceftriaxona/cefotaxime – gen III)
Cefalosporine gen. a III-a
 Cefotaxima (Claforan), Ceftazidima (Fortum) – inactive oral
 Ceftriaxona, Cefoperazona (Cefobid)
 Cefixima, Ceftibuten
- spectru f. Larg
- AB de rezerva: infectii nozocomiale, BGN multiR, septicemii (meningite),
neutropenici
- rezistente: Enterococcus faecalis, E. faecium, MRSA, L. Monocytogenes
o concentratii terapeutice in LCR
̶ cefotaxima, ceftriaxona
 cea mai buna activitate asupra germenilor aerobi gram pozitiv
  meningite cu pneumococ, meningococ, H.influenzae

̶ ceftriaxona: gonoree, meningita cu meningococ

 activa pe gonococi beta-lactamazo-secretori
 Pneumococii secretori de betalactamaze – pot fi rezistenti!
 Indicata in IR

̶ cefoperazona, ceftazidima
 active pe Pseudomonas
 in asociere cu AG in sindrom febril la neutropenici

̶ cefoperazona
 Indicata in IR (eliminare biliara)
 Reactii tip disulfiram
*NU in LCR

Infectii severe produse de microorganisme rezistente la alte AB

Microorganismele ESBL (extended-spectrum ß lactamases) – REZISTENTE
DE EVITAT in infectii cu enterobacterii, chiar daca apar sensibile in-vitro (dezvolta rapid
rezistenta)

Farmacocinetica
CEFOTAXIMA CEFTRIAXONA CEFTAZIDIMA
T1/2 1h 7h 1.8h
Dozare la 8-12 h Permite dozare la 12-24 h Dozare la 8-12 h
Distributie SNC buna buna buna
Eliminare Renal Biliar Renal

Formule mnemotehnice
1st generation: •ceFURoxime, ceFOXitine, ceFORanide,
CEFA, except Cefaclor. ceFONicid, cefoTEtan
•2 “X” – cefalexin, cefadroxil •cefMandole, cefMetazole
•1 “Z” – cefazolin •Remember one more drug: Cefaclor
•2 “IN” – cefalotin, cefaparin
•DINE – cefradina
3rd generation:
2nd generation: Cephalosporins ending with “me” are 3rd
FURy FOX FOR FON TEA and 2 Ms for a generation except cefuroxime.
Macho fox “cef” +/- (a,e,i,o,u) + p/d/t
•cefotaxime, ceftizoxime, ceftriaxone,
ceftazidime, cefoperazone
•cefixime, cefpodoxime, cefdinir, ceftibuten,
ceftamet
Cefalosporine gen. a IV-a

 Cefepima
Spectru extins
̶ Gram-pozitiv: similar cu ceftriaxona
̶ Gram-negativ: similar cu ceftazidima
 Pseudomonas aeruginosa
 Enterobacterii secretoare de beta-lactamaza
̶ Stabilitate impotriva β-lactamazelor
̶ Inactiva pe anaerobi si MRSA
̶ Concentratii terapeutice in LCR
̶ De rezerva: infectii cu germeni multirezistenti (nozocomiale)

 Mai rezistenta la hidroliza prin betalactamaze (ex cele produse de Enterobacter)

 Hidrolizata de ESBL
 Activa pe P aeruginosa, Enterobacteriaceae, S aureus, and S pneumonia
 Foarte active Haemophilus and Neisseria sp.
 Penetrare buna SNC
 Eliminare renala t1/2 2h
 Farmacocinetica similara ceftazidimei

CF active pe MRSA: CEFTAROLINA

- Efect bactericid
- Spectru larg pe gram negative, similar ceftriaxonei + MRSA
- NU e activa pe microorganism producatoare de ESBL sau AmpC BL
- In infectii ale pielii, tesuturilor moi sau pneumonie comunitara

Cefalosporine - reactii adverse

̶ Comune penicilinelor
̶ Reacţii de hipersensibilizare
 5-10% incrucisate cu penicilinele
  1-2% la pacienţi nonalergici la penicilinelor
̶ Tpenie, disfunctii plachetare, hipoprotrombinemie
̶ Cele cu spectru larg – infecţii oportunistice
 Candidiază
 Colită Cl. Difficile
̶ Reactii tip disulfiram
 Cefamandol
 Cefotetan
 Moxalactam
 cefoperazona
III.Carbapenemi

Imipenem, Meropenem
- Nucleu beta-lactamic diferit de celelalte AB din clasa → rezistenta la beta-lactamaze
- Spectrul de actiune
 Cel mai larg: G+, G-, aerobi si anaerobi
 Rezistente: MRSA, enterococ rezistent la vancomicina (ERV),
C.difficile, Nocardia
- Mecanism asemanator penicilinelor – efect bactericid

Imipenem
̶ Hidrolizat rapid de o dipeptidaza renala (tub contort proximal)
̶ imipenem–cilastatin (tienam)
̶ De rezerva – infectii nozocomiale cu:
 Bacterii G negativ multirezistente
 Asocieri anaerobe-aerobe
 P. Aeruginosa
̶ Reactii adverse
 reactii hipersensibilitate incrucisate cu penicilinele
 tromboflebita, convulsii

IV.Monobactami

AZTREONAM
Spectru:
- BGN aerobi, inclusiv Pseudomonas
- Inactiv pe: G pozitiv, anaerobi
Rezistent la beta-lactamaze
NU da reactii incrucisate cu penicilinele
De rezerva, alternativa la AG – avantaje:
 Activ pe anaerobi, la pH acid si in abcese
  Nu este nefrotoxic – avantaj la pacienti hemodinamic instabili (risc
nefrotoxicitate cu AG)
Indicatii:
̶ ITU la alergici la peniciline si IR
̶ Risc suprainfectie G + → asociere

Alte AB active pe peretele celular

Vancomicina si Teicoplanina

Administrare
- Vancomicina IV, teicoplanina IV/IM
- Oral in colita pseudomembranoasa

Reactii adverse
 “sindromul omului rosu”
̶ Dupa injectare prea rapida
vancomicina
̶ Se recomanda administrare in
perfuzie 1-2 ore, pretratament cu antihistaminice
̶ Anafilactoida, datorata eliberarii de histamina
 Nefrotoxicitate si ototoxicitate -in special in asociere cu alte nefro- sau ototoxice

Alti agenti activi pe perete celular

DAPTOMICINA
- Alternativa la VANCOMICINA
- Spectru similar cu vancomicina DARâ
- Poate fi activa si pe VR enterococci si S.auriu
- Mecanism – incomplet elucidat: se leaga de membrana celulara prin legarea de lipide
calciu dependent → depolarizare membranara cu eflux de potasiu → moarte celulara
rapida

Mecanism de actiune daptomicina – etape:

1 –legare de membrana citoplasmatica

2 – formeaza complexe dependente de Ca
3 – produc pierderi de K
4 – oprire sinteza ADN, ARN, proteinE (fara liza celulara)
Eliminat renal
Doze
̶ 4 mg/kg/doza infectii ale pielii si tesuturilor moi
̶ 6 mg/kg/dose in bacteremia si endocardita
̶ Doza unica zilnica la cei cu functie renala N si o data la 2 zile daca Cl creatinina mai
mic de 30 mL/min
̶ Infectii severe pana la 8–10 mg/kg/dose.

Reactii adverse
 Miopatie – CPK – monitorizare saptamanala
 Antagonizata de surfactant pulmonar → NU se utilizeaza in tratamentul pneumoniilor
 Pneumonita alergica in tratament prelungit (peste 2 S)

FOSFOMICINA
• Nu este inrudita structural cu alte AB
• Inhiba sinteza peretelui bacterian in stadii initiale
• Activa pe bacterii G+ si G-
• Aprobata in doza unica 3g in tratamentul ITU necomplicate la femei
• Posibil si in sarcina

BACITRACINA
• Activa pe G+
• Nefrotoxica
• Utilizata doar topic

ANTIBIOTICE –
GRUPE

 beta-
lactamice:
peniciline, cefalosporine (CF), monobactami
  aminoglicozide (AG): streptomicina, gentamicina, kanamicina
 tetracicline
 macrolide
o antibacteriene: eritromicina
o antifungice: amfotericina B, nistatina
 lincosamide: clindamicina, lincomicina
 ansamicine: rifampicina
 glicopeptide: vancomicina
 polipeptide: polimixine, bacitracina
 Altele: cloramfenicol, griseofulvina

Antibiotice inhibitoare ale sintezei proteice

• Aminoglicozide (2)
• Tetracicline (3)
• Cloramfenicol (1)
• Macrolide (2)

Aminoglicozide

 AB cu structura asemanatoare polizaharidelor

 Spectrul de actiune – ingust
o Gram negativ aerobe (BGN)
- E. coli, Klebsiella, Proteus, Proteus,
Enterobacter, P. aeruginosa
o Mai larg la generatiile mai noi
 Efect bactericid, prin inhibarea sintezei proteice (30S)
o Dependent de concentratie
o Efect postantibiotic

Aminoglicozide – spectrul antimicrobian

Mecanismul de actiune al AG

 Pot patrunde in celula prin porine (perete)

 Transport activ, dependent de oxigen (membrana)
– anaerobii rezistenti
 Se leaga de subunitatea 30S si inhiba sinteza proteica prin:
- Impiedicarea initierii formarii peptidelor
- Citirea gresita a codului genetic
- desfacerea polizomilor in monozomi nefunctionali

Aminoglicozide
 Farmacocinetica
o Molecule foarte polare
o Ineficace dupa administrare orala
o Nu strabat BHE – concentratii mici LCR
o Distributie limitata in spatiul extracelular
o Concentratie maxima in corticala renala
 o Eliminare prin filtrare glomerulara
- Reducerea dozelor in IR

Aminoglicozide – reactii adverse / contraindicatii

 Indice terapeutic mic

 Ototoxicitate
Leziuni cohleare
o kanamicina, amikacina
o tinitus → surditate ireversibila
Leziuni vestibulare
o streptomicina, gentamicina
o cefalee → greata, voma, nistagmus, tulburari de echilibru → labirintita cronica -
ataxie
Ambele – tobramicina

Nefrotoxicitate
– Datorata acumularii
– Favorizata de
 Durata trat. > 2S
 Asoc. cu alte nefrotoxice
 Leziuni preexistente
 Neomicina > tobramicina =
gentamicina > streptomicina

Bloc neuromuscular
– Inhiba eliberare de Ach
– Scad reactivitatea la Ach
– Apnee dupa aplicare pe peritoneu
– CI in miastenia gravis

Aminoglicozide – reactii adverse

Aminoglicozid

Aminoglicozide

- 3 generatii, in functie de spectrul antibacterian si toxicitate

 Generatia I
o Streptomicina
o Kanamicina
o Neomicina
 Generatia a II-a
o Gentamicina
o Tobramicina
 o Sisomicina
 Generatia a III-a
o Amikacina
o Dibekacina
o Netilmicina

Aminoglicozide – indicatii terapeutice (I)

STREPTOMICINA
o TBC, in asocieri polichimioterapice
o Indicatii non-TBC - limitate
o tularemia, bruceloza – in combinatie cu tetracicline oral
o In combinatie cu peniciline in endocardita enterococica - tulpini rezistente la
gentamicina (netilmicina, tobramicina, amikacina) raman sensibile la streptomicina

Streptomicina, Kanamicina, Neomicina

o limitate, datorita toxicitatii
o interventii pe colon
o reducerea florei bacteriene digestive in encefalopatia hepatica
o Topic, aplicatii pe tegumente/mucoase
 +/- bacitracina, polimixina B sulfat
Spectinomicina*
 gonoree
Paromomicina
 –amebiaza intestinala, oral

GENTAMICINA, TOBRAMICINA
o Spectru mai larg
o Infectii cu BGN, inclusiv Pseudomonas
 ITU
 Endocardita bacteriana (streptococi, stafilococci, enterococci) in combinatie cu
AB cu actiune asupra peretelui celular
 Sepsis
- (singure) / asociere cu alte AB

AMIKACINA,NETILMICINA
o Spectru mai larg decat gentamicina, tobramicina
 o Potential mic de a dezvolta rezistenta
o Toxicitate mai mica
o Infectii cu BGN rezistente la AG gen. II
o Infectii nozocomiale severe
Amikacina
 Inf. M. tuberculosis, M. avium
 Nocardioza

SPECTINOMICINA
o Structural inrudita cu AG
o Activa pe bacterii G+ si G-
o Utilizata aproape exclusiv ca alternativa de tratament in gonoree R la alte AB sau la
alergici la peniciline
o Doza unica 40 mg/kg pana la max 2g im

Antibiotice inhibitoare ale sintezei proteice

 Aminoglicozide (2)
 Tetracicline (3)
 Cloramfenicol (1)
 Macrolide (2)

Subunitati 30S: AG, tetracicline

Subunitati 50S: cloramfenicol, macrolid

Tetracicline si cloramfenicol
 AB cu spectru larg
 Bacteriostatice
 Inhibitoare ale sintezei proteice
 Utilizare limitata – rezistenta, r. adverse
 Produse de specii diferite de Streptomyces

TETRACICLINE
 Spectrul de actiune - larg
- Bacterii G+ si G- aerobe si anaerobe
- Spirochete
- Micoplasme, ricketssii, chlamidii
- Unele protozoare
 - In general – administrare orala
- Rezistenta – rar ca prima alegere

Sinteza proteinelor bacteriene

o Subunitati 30S: AG, tetracicline (pas 1)
o Subunitati 50S: cloramfenicol, macrolide (pas 2)

TETRACICLINE
 Prima generatie
- Tetraciclina, Oxitetraciclina
- Rolitetraciclina, Demeclociclina
 A II-a generatie
- Doxiciclina
- Minociclina

Mecanism de actiune
- Legare de subunitatea 30S ribozomala
- Impiedicarea transferului amino-acil-ARNt pe complex ARNm-ribozom

Tetracicline – farmacocinetica
 Absorbtie
 Stomac (gol), duoden, prima parte IS
 tetraciclina< doxiciclina< minociclina
 Scazuta de:
o Hipoaciditate, alimente
o Produse lactate, ioni di/trivalenti
– chelati!!! – esec terapeutic
 Distributie
 Larga, intracelular – liposolubilitate mare
o mai mare pentru cele din gen a II-a
 Minociclina – maxim in LCR
o eradicare status purtator meningococ
 Concentratii mari in lapte
 Acumulare in oase, dinti
 Circuit entero-hepatic
o conc plasm mari tp ↑; conc. mari la nivel biliar

 Eliminare
 Tetraciclina – 40% activa in scaun, restul urinar
o Disbacterioze frecvent
  Doxicilicina – scaun in totalitate, chelati inactivi
o Eliminarea NU e influentata de functia F sau renala

Tetracicline – indicatii
 Rar ca prima alegere, datorita frecventei mari a rezistentei
 Infectii cu bacterii intracelulare
- Chlamidii, mycoplasme, ricketssii (febra Q, tifos exantematic)
 Bruceloza, febra recurenta, holera, tularemie
 Pneumonii atipice
- Chlamidii, Coxiella, Francisella, Mycoplasma
 Acnee
 Ca alternativa in: sifilis, actinomicoza, antrax, angina Vincent, dizenteria, listerioze

Therapeutic Uses of Tetracyclines

 Rickettsial infections
o RMSF
o All forms of typhus
o Q fever
 Mycoplasma infections
 Chlamydia infections
o Lymphogranuloma venereum
o Trachoma
o Non-specific urethritis
 Syphilis
 Anthrax
  Bacillary infections
o Brucellosis
o Tularemia
o Cholera
 Infections with spirochetes
o Yaws
o Lyme disease
o Relapsing fever

Tetracicline – reactii adverse

 Gastro-intestinale
 Fenomene de iritatie
- Greata, voma, diaree, etc.
 Disbacterioze (dismicrobism)
- mai frecv. la cele din gen. I
- Candidoze
- Colita pseudomembranoasa (Cl. Difficile)
- Hipovitaminoze (K, B)
 Rar: stomatita, glosita, disfagie
 Hepatotoxicitate
 adm. parenterala, in doze mari
 Toxicitate renala
 CI in IR
- Exc. doxiciclina
 Tubulopatie proximala tip Sd Fanconi
- preparatele expirate
 Dermatologice
 Fotosensibilitate
- +/- febra
- Doxiciclina – mai mare
- Se evita expunerile la soare
 Rash, dermatita, Sd. Steven-Johnson – alergice
– Rar: onicoliza, decolorare unghii
 Acumulare in tesuturi calcificate
 afectarea dentitiei
- colorare in brun, afectare smalt
- a II - a jumatate a sarcinii
- copii pana la 8 ani
 stoparea cresterii la copii
 bombarea fontanelei la sugari

CI in sarcina si la copii pana la 8 ani

  Minociclina
 toxicitate vestibulara
 Crestere presiune intracraniana

Tetracyclines’ Dispensing Issues

 Avoid antacids to avoid chelation with minerals
 Photosensitization
 To be avoided by pregnant women and children
 Expired drugs are dangerous

Tetracicline si cloramfenicol
 AB cu spectru larg
 Bacteriostatice
 Inhibitoare ale sintezei proteice
 Utilizare limitata – rezistenta, r. adverse
 Produse de specii diferite de Streptomyces

Antibiotice inhibitoare ale sintezei proteice

 Aminoglicozide (2)
 Tetracicline (3)
 Cloramfenicol (1)
 Macrolide (2)

CLORAMFENICOL
 Extras din Streptomyces venezuelae
 Contine grupare nitrobenzen
 Spectru larg
– Majoritatea enterobacteriilor
– Neisseria meningitidis
– Germeni anaerobi
– NU este activ pe Pseudomonas
 Mecanism de actiune
o Fixare pe subunitatea 50S ribozomala
o Inhiba formarea lanturilor peptidice
 Mecanism rezistenta
o Mediata plasmidic
o Prin acetiltransferaza, care inactiveaza antibioticul

 Farmacocinetica
o absorbtie rapida dupa adm. orala, 70-90%
o liposolubilitate mare → distributie tisulara foarte buna
o concentratii mari in LCR
o metabolizare hepatica prin glucuronoconjugare - ↓ in insuf. hepatica
o administrare
- sistemic – maxim 14 zile
- Oral: f. palmitat, forma de prodrog activat in intestin
- Parenteral: sodiu succinat (IV)
o preparate topice

 Indicatii
o limitate, de rezerva pentru situatii clinice grave, ca alternativa in caz de esec
terapeutic al altor AB
- Febra tifoida
- Meningite, encefalite, abcese cerebrale bacteriene
- Infectii cu anaerobi (or. abd/genitala)
- Infectii cu rickettsii
 Reactii adverse
o Hematotoxicitate
- Anemie aplastica ireversibila
 Posibil idiosincrazica, independenta de doza
 Poate aparea dupa terminarea tratamentului
- Depresie medulara
 De natura toxica, dependenta de doza
 Anemie, leucopenie, trombopenie
 Datorita inhibarii sintezei proteinelor mitocondriale
 de la nivelul celulelor hematopoetice
o Sindromul cenusiu al nou-nascutului
- La prematuri si nou-nascuti in primele zile
- Datorita incapacitatii ficatului de a inactiva C prin glucuronoconjugare si a
rinichiului de a elimina forma conjugata
- Distensie abdominala, cianoza progresiva → coloratie cenusie, hipotermie,
scaune verzi, colaps vasomotor si cardiovascular, insuficienta respiratorie
- Deces in 40% din cazuri la 2 zile dupa debut

o SNC
- Nevrita optica, polinevrite – toxice
 - Confuzie, delir
o Gastro-intestinale
- comune AB cu spectru larg: semne de iritatie G-I, dismicrobism,
suprainfectii

 Interactiuni medicamentoase
o Inhiba metabolizarea aco, fenitoinei, sulfamidelor antiDZ
o Fenobarbitalul grabeste metabolizarea C

Antibiotice inhibitoare ale sintezei proteice

 Aminoglicozide (2)
 Tetracicline (3)
 Cloramfenicol (1)
 Macrolide (2)

MACROLIDE

 Inel lactonic alifatic de dimensiuni mari

 Unele au proprietati antifungice (macrolide polienice)
 Bacteriostatice sau bactericide in functie de
- Concentratie
- Specie
 Mecanism
- Fixare pe subunitatea 50S
- Inhibarea sintezei proteice
- Competitiv cu clindamicina si cloramfenicol
Eritromicina, Roxitromicina, Claritromicina,
Josamicina - derivati semisintetici
 Spectrul antimicrobian
 Ingust, de tip penicilinic (prima generatie)
- Bacterii gram pozitic aerobe
- Bacterii anaerobe
- Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae,
Helicobacter
 Si pe germeni intracelulari
 Actiune optima la pH alcalin

Macrolide

 Farmacocinetica
 Bd relativ mica dupa administrare orala
- redusa in prezenta alimentelor → administrare pe stomacul gol
- inactivata de pH acid (eritromicina)– forme enterosolubile
 Inhbitoare enzimatice (eritro, claritro)
 Eliminare biliara in concentratii mari
 NU sunt eliminate prin dializa!
 Claritromicina – singura cu eliminare partial renala
 Concentratii LCR – minime

 Administrare
 Orala, drajeuri enterosolubile
 Forme hidrosolubile – IV

 Indicatii
 Pneumonii cu Mycoplasma pneumoniae
 Pneumonie cu Legionella
 Difterie, tuse convulsiva
 Gastroenterita cu Campylobacter jejuni
 Alternativa a penicilinei la alergici
 Alternativa a tetraciclinelor in infectii cu Chlamydia la sugari si gravide
 Uretrita non-gonococica (azitromicina)
 Gastrita cu H. Pylori (claritromicina)
 Topic in acnee vulgara

 Reactii adverse
 Cel mai frecvent: iritatie gastro-intestinala
 Rare:
- Colestaza hepatica, dupa administrare mai mult de 2 saptamani – alergica ?
- Ototoxicitate
 - Prelungire QT
- Tromboflebita la administr. IV eritro/azitro – administrare lenta
 Interactiuni medicamentoase
- Prin inhibitie enzimatica

ROXITROMICINA, CLARITROMICINA
 Penetrabilitate mai mare intracelular
 Eficacitate mai mare in inf. cu Legionella sau Chlamydii
 Bd mai mare dupa administrare orala
 tp ½ mai lung – doza zilnica unica (eritromicina – fractionat la 6 ore)

AZITROMICINA
 Mai activa pe unele bacterii gram negativ (ex. Chlamydii)
 Uretrita cu Chlamydia – doza unica 1 g

MACROLIDE
 Noua subclasa – ketolide

TELITROMICINA
 Active pe
- bacterii rezistente la peniciline si macrolide (Streptococcus pneumoniae)
- Chlamydiae, Mycoplasma, Bordetella, Legionella
Macrolides’ Dispensing Issues
 Although most antibiotics should be taken on an empty stomach, erythromycins
usually cause severe GI distress, so should be taken with food

ANTIBIOTICE LINCOSAMIDICE

Lincomicina, Clindamicina
 Structura asemanatoare cu eritromicina
 Mecanism de actiune comun
- Subunitate ribozomala 50S
- Efect bacteriostatic
 Importanta clinica:
- Reactii adverse frecvente, grave – utilizare limitata
- Eficacitate pe bacterii gram pozitive si germeni ANAEROBI

CLINDAMICINA

 Infecţii supradiafragmatice
 tonsilo-faringite cronice
 abcese odontogene
 profilaxie chirurgie răni contaminate

Clindamicina – reacţii adverse

 Colita pseudomembranoasă – clindamicină > cefalosporine (cefuroxima) >
aminopeniciline
- Dureri abdominale, leucocitoză, febră, scaune cu sânge…
- Diaree la 4-9 zile
- De obicei dispare la 14 zile de la întrerupere tratament
- Tratament cu metronidazol (Flagyl) (PO or IV).
- Cazuri severe - tratate cu vancomicină
Antibiotice lincosamidice
 Clindamicina
 Indicatii:
o infectii grave cu anaerobi (Bacteroides fragilis), ca si:
- Metronidazol
- Cefoxitina
 De rezerva
o Cel mai frecvent asociata cu colita pseudomembranoasa cu Cl. Difficile
- tratament: metronidazol + vancomicina
 Lincomicina
 Farmacocinetica dezavantajoasa si toxicitate mai mare decat clindamicina
 Indicata in infectii osteo-articulare cu stafilococ
Mecanisme de actiune antibacteriana
ANTIBIOTICE – GRUPE

 beta-lactamice: peniciline, cefalosporine (CF), monobactami

 aminoglicozide (AG): streptomicina, gentamicina, kanamicina
 tetracicline
 macrolide
o antibacteriene: eritromicina
o antifungice: amfotericina B, nistatina
 lincosamide: clindamicina, lincomicina
 ansamicine: rifampicina
 glicopeptide: vancomicina
 polipeptide: polimixine, bacitracina
 Altele: cloramfenicol, griseofulvina

CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE

 Medicamente cu actiune specifica asupra diferitelor microorganisme patogene

 Antibiotice
- Produse de microorganisme sau sintetizate dupa modelul
compusilor naturali
 Chimioterapice de sinteza
- Antibacteriene: sulfamide, trimetoprim, etambutol, izoniazida,
chinolone, nitrofurantoine
- Antifungice: ketoconazol
- Antiprotozoare: metronidazol

SULFAMIDE ANTIBACTERIENE

 De sinteza, derivati de acid paraaminobenzensulfonic (PABA)

 Spectrul de actiune
- Larg: gram +/-, chlamidii, mycoplasme, toxoplasme, pneumocystis,a
ctinomicete
 - Ingustat in timp prin dezvoltarea rezistentei

 Rar utilizate (rezistenta, r.adverse)

 Mecanism de actiune
- Bacteriostatic
- Interfera sinteza acidului folic
- Active numai pe microorganisme care sintetizeaza acid folic
- Sinergic cu TMP la nivelul biosintezei folatilor

 Reactii adverse – frecvente

- Intoleranta digestiva
- Alergice
- Hematologice
 Anemie hemolitica (deficit G6PDH)
 Agranulocitoza, anemie aplastica
- Necroza tubulara renala, hepatita
- Cristalurie, hematurie
- NN: icter nuclear
 competitie pentru conjugarea bb + deplasarea de proteine

 Contraindicatii
- IR, IH
- Porfirie hepatica
- Leucopenie
- Sarcina, NN

 Interactiuni
- Deplaseaza:
 aco, antiDZ, MTX
- Pot fi deplasate de:
 salicilati, indometacin, probenecid
- Actiune antagonizata de:
 PABA, acid folic,procaina, purine/pirimidine,
- Acidifierea U favorizeaza precipitarea

Sulfamide utilizate topic

  Sulfacetamida
– Solutii/unguent
– Conjuctivite, infectii oculare superficiale
 Sulfadiazina argentica
– Crema 1%
 Mafenid
– Solutie/crema
– Profialxia infectarii ranilor

TRIMETOPRIM
 Bacteriostatic pe BGN
 Inhiba dihidrofolatreductaza
 Administrare orala
 Concentratie urinara - 100 x conc. Plasmatica

Sulfametoxazol-trimetoprim
Cotrimoxazol
 Sinergism antibacterian
 Bactericid, spectru mai larg
 Indicatii:
- Infectii urinare
- Dizenteria bacilara la copil
 Contraindicatii:
- alergie
- NN, sarcina, alaptare
- IH, IR
- def G6PDH, porfirie

Sulfamide indicatii de administrare

- A se evita expunerea la soare
- Aport lichide

CHINOLONE ANTIBACTERIENE

 Prima generatie
- Acid nalidixic
- Norfloxacina
 Utile exclusiv in infectii urinare
  Active pe bacterii gram negativ

 Generatia a IIa
- Ciprofloxacina
- Ofloxacina
- Pefloxacina
- Lomefloxacina
- Levofloxacina, s.a.
 Utile in infectii urinare si sistemice
 Spectru larg: gram+/-, mycoplasme, chlamydii, ricketsii, micobacterii

CHINOLONE

 Mecanism de actiune
- Inhiba ADN giraza (topoizomeraza II)
si topoizomeraza IV
- Oprirea diviziunii celulare
- Efect bacterici

 Indicatii
- gen I – infectii urinare
- gen II – spectru larg, penetreaza bine in tesuturi (osos, LCR)
- Infectii urinare (complicate, Pseudomonas)
o 7-14 zile
- Prostatita bacteriana
- Infectii gonococice – doza unica
- Gastro-enterite bacteriene grave
o Salmonela, dizenterie bacilara acuta, febra tifoida, diareea calatorului
- Infectii pulmonare
o Fibroza chistica – infectii cu Pseudomonas, brosite cronice acutizate,
infectii nozocomiale
o La neutropenici
- Osteomielite cronice
- Infectii tesuturi moi cu BGN
o picior diabetic – infectii mixte
- Anti TBC minore

 Administrare
 - In general oral
o Pe stomacul gol
o La distanta de antiacide
- In infectii grave IV

 Reactii adverse – in general bine suportate

- Gastrointestinala – 5 %
- SNC
o Cefalee, agitatie, insomnie
o Rar: halucinatii, convulsii (varstnici)
- Hepatotoxicitate
- Fototoxicitate
- Cardiac: prelungire QT
- Distrugeri articulare, cartilaje

 Contraindicatii:
- sarcina, alaptare, copii

Quinolone indicatii de administrare

 Nu se asociaza cu teofilina
 Antiacidele interfera absorbtia
 A se evita expunerea la soare

Mecanisme de actiune antibacteriana

VRSA – pacient externat

 Sulfametoxazol-trimetoprim
 Clindamicina
 Tetracicline
 Levofloxacina
  Terapie combinata cu rifampicina
Noi AB pentru MRSA
 Linezolid
 Quinupristin-dalfopristin
 Daptomicina
 Lysostaphin

Chimioterapicele active in TBC

 Bactericid/bacteriostatic pe Mycobacterium tuberculosis

 Obligatoriu polichimioterapie
 Boala cronica
 Germenii
- intracelulari, in zone greu accesibile
- au perioade de inactivitate metabolica
- dezvolta rapid rezistenta
- forme atipice putin vulnerabile
- Regimuri speciale, stabilite prin program national
 Toxicitate chimioterapice

 Majore (primare, de prima alegere)

 IZONIAZIDA (I)
 RIFAMPICINA (R)
 ETAMBUTOL (E)
 PIRAZINAMIDA (P)
 STREPTOMICINA (S)

 Minore (secundare, de rezerva, de releu)

 ETIONAMIDA, PROTIONAMIDA
 ACID AMINOSALICILIC
 CICLOSERINA
 CAPREOMICINA
 KANAMICINA, AMIKACINA
 ANSAMICINA
 OFLOXACINA, CIPROFLOXACINA

 Chimioterapia initiala
 I + R + P +/- S – 7/7
- Primele 2 luni
 I + R – 3/7
 - Urmatoarele 4 luni

Chimioterapicele majore

 Toxicitate specifica
 Isoniazida
- nevrite periferice, hepatotoxicitate
 Rifampicina
- hepatotoxicitate, toxicitate GI
 Etambutol
- alterarea acuitatii vizuale
 Pirazinamida
- necroza hepatica
 Streptomicina
- oto-, nefrotoxicitate, bloc neuromuscular

Medicatia aparatului respirator

 Medicatia aparatului respirator

 Antiastmatice
o Bronhodilatatoare
o Antiinflamatoare
 Antitusive. Expectorante. Surfactant

1. Antiastmatice
• Bronhodilatatoare
o Adrenergice
 neselective
 Beta-2agonisti
o Anticolinergice
o Musculotrope: Metilxantine

• Anti-inflamatoare
o Steroidiene
o Cromoglicat
o Inhibitori leucotriene
 • In profilaxia astmului: inhibitoare ale degranularii mastocitelor
 
Medicatia antiastmatica

Se prefera administrarea inhalatorie

 concentraţie mare a principiilor active la nivelul căilor respiratorii
 absorbţia sistemică - redusă, efecte adverse
 aerosoli presurizaţi dozaţi (sprayuri) - (APD/MDI)
 pulberi pentru inhalaţie nebulizări
 Educare pacienţi mod de administrare inhalator –
demonstrare
o La mijlocul inspirului
o Oprire respiraţie
 Utilizare spacer
 

 Administrare prin nebulizare

  

Tehnologie Aerosol & Spacer

      

 
 Antiastmatice
• Bronhodilatatoare
o Adrenergice
 neselective
  Beta-2agonisti
o Anticolinergice
o Musculotrope: Metilxantine

• Anti-inflamatoare
o Steroidiene
o Cromoglicat
o Inhibitori leucotriene

• In profilaxia astmului: inhibitoare ale degranularii mastocitelor

Bronhodilatatoarele simpatomimetice

 Prima linie de tratament in criza de astm

 după acţiunea pe receptorii β:
o neselective (stimuleaza receptorii beta 1 si beta 2)
o selective (actioneaza numai asupra receptorilor beta 2)
In prezent se utiizeaza cele selective
• După durata de acţiune:
o cu durată scurtă de acţiune (BADSA)
o cu durată lungă de acţiune (BADLA)

 Clasificare 1
 Neselective (alfa şi beta)
o adrenalina
 neselective (beta-1 şi beta-2)
o isoprenalina
 parţial selective pe receptorii beta-2:
o orciprenalina
 beta-2 selective
o Salbutamol,Fenoterol,
Formoterol,Terbutalina
 
  Clasificare după durata de acţiune
• Scurtă – doar în criză
o Izoprenalina
o Adrenalina
• Medie
o orciprenalina, fenoterol, salbutamol, terbutalina
• Lungă (12 ore) – profilactic
o salmeterol, formoterol
 Bronhodilatatoarele simpatomimetice
 relaxare m.n. bronşic prin receptori beta2
 cresc clearance-ul muco-ciliar
 inhibă eliberarea de Ach din terminatiile colinergice
 scad permeabilitatea vaselor mici
 Reduc degranularea mastocitelor; inhibă eliberarea de histamină indusă de reacţia antigen-
anticorp
 scad secreţia glandelor mucoase din căile bronşice
 inhibă funcţia celulelor inflamatorii (mastocite, bazofile, neutrofile şi
 limfocite) şi eliberarea mediatorilor proinflamatori
 induc vasoconstricţie alfa-adrenergică cu decongestionarea mucoasei bronşice

NU influenteaza semnificativ inflamatia de fond

Bronhodilatatoarele simpatomimetice

 acţionează pe răspunsul imediat la alergeni

 NU influenţează faza tardivă a răspunsului alergic • NU scad hiperreactivitatea brosica
 polimorfisme ale rec β2 - răspuns diferit la tratament, frecvenţa mai mare a reacţiilor adverse
 stimularea continuă cu cantităţi mari de agonişti - down regulation (desensibilizare).
 tremor muscular (rec β2 musculari)
 vasodilataţie în muşchii scheletici.
 

Farmacocinetică

 Inhalator
o Efect rapid,vârf la 30-60 min, durata 4-12ore( 4-6h-BADSA şI 8-12 ore BADLA).
o bronhodilataţia - promptă dacă tehnica este corectă (medie - 2 puffuri la interval de 3-
5 minute)
 administrarea orală - rară , efecte adverse
 injectate s. c. în AB sever sau la copii (dacă nu există probleme CV).

 Indicaţii
 Cele cu durată scurtă/medie – principalul tratament în criză!
o Inhalator
o s.c/i.m
 Cele cu durată lungă – doar profilactic (tratament
de fond), in asociere cu gc inhalatori!
o Inhalator
o Oral
 BPOC
 
  Reacţii adverse
 Tahicardie *
  Vasoconstricţie, HTA *
 Nervozitate, Iritabilitate, anxietate,Tremor, cefalee • Angina *
 Hiperglicemie *
 Hipopotasemie *
Mai puţin la preparate inhalatorii *

• Tahifilaxie!! (toleranţă) – se reface prin cortizon

  Betaadrenergice cu durata scurta

• SALBUTAMOLUL (Ventolin®, Salbutamol®, Salamol®, Ventolin Haler®)

• derivat de resorcinol
• DCI în SUA - albuterol
• cel mai folosit medicament in criza
• durată de acţiune: 4-6 ore, mai lunga in administrare orala
• administrarea inhalatorie
 
Salbutamol
 2 puffuri la nevoie, la interval de 3-5’ • Maxim 8 puffuri/ 24 ore.
 oral: 4-8 mg de 3-4 ori/zi
 copii: 1 puff / doză
 Inhalator pulbere: 200-400 μg/doză
 Nebulizări: 2,5-5 mg de 4 ori/zi. Maxim 10 mg/doză.

TERBUTALINA (Bricanyl®)
 aerosoli 250 μg/doză, sol. inj. 0,5 mg/ml
 derivat de resorcinol
 inhalator - efect rapid, durata 4-6 ore.
 oral - debutul efectului este mai lent (2 ore)
 sc – status astmaticus
 
FENOTEROL (Berotec®)
 aerosoli 100 şi 200 μg/doza
 durată mai lungă de acţiune (6-8 ore)
 se asociaza cu bromura de ipratropium în bronşita cronica cu spastică şi al BPOC
(Berodual)
 
Beta Simpatomimetice cu actiune lunga

SALMETEROLUL XINAFOAT (Salmeter®)

• aerosoli 25 μg/doză
• acţiune lungă (8-12 ore) şi selectivitate crescută
• debutul efectului – lent, nu se foloseşte în tratamentul crizei, numai profilactic
• nu se administreaza singuri- asociati GS (Seretide)
• Doze: 1 puff la 12 ore

FORMOTEROL (Oxis Turbuhaler®, Atimos)

 efect rapid (in 3 minute) şi de durată lungă

 se poate folosi şi în criză şi pentru tratamentul profilactic asociat cu GCI
 Symbiocort® Turbuhaler – formoterol + budesonid
o 2 puffuri/zi,
o In exacerbari pana la 12 puffuri/zi
 
In studii
• Betaadrenergice cu administrare unica
• Indacaterol – aprobare noiembrie 2009
• Vilanterol – in combinatie – aprobare 2013

 Parasimpatolitice
 Blocare receptori muscarinici – PREVIN bronhoconstricţia
 variabilitatea răspunsului pacienţilor la ipratropiu - diferenţele în tonusul
 parasimpatic
 Ipratropium bromide (Atrovent, Arutropid)
 flacoane presurizate dozatoare (MDI)
 Atrovent solution – soluţie nebulizatoare
 Tiotropium (Spiriva)
 Oxitropium bromide (Oxivent, Ventilat)

NU se folosesc în criză, efect lent

Uscăciunea gurii!

 Indicatii
 Astm bronşic persistent - asociat cu β2 simpatomimetice
 Astm bronşic asociat cu bronşită cronică
  BPOC
 Crize severe de astm bronsic
 
Asociere fenoterol-ipratropiu
 Sinergic
 efect bronhodilatator
 superior, de durată mai lungă
 Intereseaza bronhiile mici (prin efect beta2) si cele mari (prin ipratropiu)
 administrare: inhalator, spray nazal în rinita alergică şi vasomotorie

  
Bronhodilatatoarele musculotrope

 Xantine: teofilina şi aminofilina

 Metil-xantinele - cofeina, teobromina şi teofilina.
 ceaiul negru - cofeină + cantităţi mici de teofilină şi teobromină.
 Ciocolata şi cacao - din seminţele arborelui de cacao (Theobroma cacao) - teobromină şi
cofeină
 Cafea (Coffea arabica) - bogată în cofeină
 Bauturi tip cola - cantităţi mari de cofeină, din de nucă de cola (Cola acuminata) şi adaos
cofeina
  

Teofilina
 • alcaloid xantinic înrudit cu cofeina, din frunzele de ceai negru (Thea sinensis).
• Mecanism complex
o inhibă fosfodiesteraze – cresc cAMP şi cGMP intracellular
o Antagonist competitiv al receptorilor pentru adenozină
 Adz - bronhoconstricţie şi stimularea degranularii mastocitare
 Activare receptori A2B - efecte proinflamatorii
• activarea histon-deacetilazelor nucleare, scade transcripţia unor gene proinflamatorii şi
potenţează efectul GC
Metilxantine – efecte

• Bronhodilatatator
• Antiinflamator
• Imunomodulator
• Stimulant SNC – favorabil în astm nocturn
• Scad oboseala musculară (diafragm)
• Stimulare contractilitate cardiacă
• Diuretic
• Cresc secreţia gastrică

Efect antiinflamator – imunomodulator

• ↓ sinteza şi eliberarea mediatorilor inflamatori

bazofile şi mastocite - inhibiţia PDE4
• inhibă atât reacţia alergică imediată cat şi cea tardivă
după inhalarea alergenilor
• inhibitori specifici ai PDE4 – roflumilast – eficienta redusa, efecte adverse

 Teofilina
 Putin solubila in apa – combinatie cu etilendiamina (86/14) - MIOFILIN
 oral sau i.v., rar intrarectal.
 se absoarbe rapid şi aproape complet după adm po sau parenterală,
 variabil şi lent - pe cale rectală.
 preparatele cu eliberare dirijată - absorbţia variază
 rata absorbţiei - variază şi în funcţie de alţi factori: alimente, somn, repaus etc.
 nu se recomandă schimbarea preparatelor între ele
 utilă dozarea concentraţiei plasmatice
 se distribuie larg în organism, trece prin placentă şi in lapte.
 se metabolizează hepatic şi se elimină urinar

Metilxantine
• Utilizate limitat datorită riscului mare de reacţii adverse
• Utile
o Ineficienţa simpatomimetice
 o Criza astm, stare de rău astmatic
• Dozele se calculează /kg şi se cresc treptat – IT îngust!!
o Monitorizare concentraţie
o Interacţiuni! - fumat
Indicatii
• tratamentul de fond (profilaxia crizelor) al AB treapta a 4-a de tratament la adulţi sau la cei
care nu răspund la simpatomimetice
• tratamentul crizelor severe - i.v.
• apneea prematurilor
 Factori care scad clearence-ul teofilinei
• Minor
o verapamil, nifedipina, tetraciclina, hidrocortizon, hidroxid de aluminiu, magneziu
• Major
o insuficienţa hepatică
o insuficienţacardiacă
o Pneumonie virală
o Contraceptive orale

 Cimetidina
 Ciprofloxacina
 Alopurinol
 Eritromicina
 propranolol*
 zileuton

Reactii adverse –
toxicitate acuta
• anorexie, greţuri,
• tahicardie
• aritmii,
• cefalee,
• nervozitate,
• insomnie

La injectare rapida iv posibil:

 aritmii severe,
 hipotensiune arterială,
 convulsii (> 40 μg/ml) - anticonvulsivant uzual
 dureri precordiale
  moarte subită
 semnele de toxicitate- associate conc plasmatice > 20 μg/ml

 Reactii adverse – toxicitate cronica

• la administrarea repetată a teofilinei
• pacienţii - mai expuşi riscului convulsiv decât la administrarea pe termen scurt a teofilinei.
• Profilactic, diazepam, combinat cu fenitoina sau fenobarbital

Contraindicatii
• epilepsie,
• Infarct miocardic acut,
• Cardiopatie ischemică
• HTA
• prudenţă la bătrâni, nou-născuţi
• În timpul tratamentului nu se consumă cafea.
 
AMINOFILINA (Miofilin®, Eufilină®)

 cpr. 100 mg, f. 24 mg/ml

 se începe cu o doză mare 12-16 mg/kg/zi teofilină, maxim 400 mg/zi, timp de 3 zile.
 se ↑ treptat la 16-20 mg/kg/zi, apoi la 18-22 mg/kg/zi, (maxim 800 mg/zi) în funcţie de
răspunsul clinic şi de vârstă.
 intre creşterea dozelor - cel puţin 3 zile.
 la fumători - dozele mai mari.
 ideală - monitorizarea concentraţiei plasmatice,
 sub 20 μg/ml (5-15 μg/ml sau 28-85 μM/ml)

 Antiastmatice

 Bronhodilatatoare
o Adrenergice
 Neselective
 Beta-2agonisti
 Anticolinergice
 Musculotrope:
o Metilxantine
 Anti-inflamatoare
o Steroidiene
o Cromoglicat
o Inhibitori leucotriene
  inhibitoare ale degranularii mastocitelor

Glucocorticoizi

• Foarte eficace prin

o Efect antiinflamator
o Inhibă formarea mediatori implicaţi în criză (PG, LT, his)
o Refac sensibilitatea la simpatomimetice
• Rezervate în forme avansate
 
Glucocorticoizi efecte benefice in astm

 previn migrarea celulelor inflamatorii

 reduc sinteza de citokine proinflamatorii,
 scad sinteza de PG şi LT
 scad edemul
 modulează acţiunea beta receptorilor refăcând sensibilitatea acestora faţă de substrat
 efectele pozitive - după 6-12 ore de la administrare altor medicamente în criză
 in BPOC- eficienta mai redusa- pacienti cu forma boala si exacerbari frecvente
 control superior al simptomatologiei fata de beta 2 adrenomimetice
 scad necesarul folosirii β-mimeticelor
 ameliorează funcţiile pulmonare
 ↑ calitatea vieţii pacientului.
 pe termen lung - ↓ HRB

 Glucocorticoizi inhalatori
• Cea mai eficienta unic terapie in astmul
bronsic persistent

 
Glucocorticoizi inhalatori (GCI)

• BECLOMETAZONA DIPROPIONAT (Becotide®,

• Beclomet®, Becloforte®, Aldecin Inhaler®, Beclocort®,) aerosoli
• FLUTICASONA (Flixotide inhaler®)
• TRIAMCINOLON ACETONID (Azmacort® inhaler)
• FLUNISOLID (Bronilide®) aerosoli
• BUDESONIDE (Pulmicort® turbuhaler,
• Budesonid® forte) aerosoli, pulbere pt. inhalaţii
• MOMETAZONA (Asmanex® twisthaler) pulb. pt.
inhal.
• CICLESONID (Alvesco) - aerosoli

 Glucocorticoizi inhalatori

• BECLOMETAZONA (Becotide)
• BUDESONIDA (Pulmicort)
• În tratament profilactic! (de durată)
• De obicei bine toleraţi
o Candidoze oro-faringiene
o Disfonii

Contraindicaţii glucocorticoizi
inhalatori

• Psihoze
• Candidoze
• SIDA
• TB
Instruiţi pacienţii să clătească gura cu apă (+/-
bicarbonat) după fiecare administrare
 NURSING CONSIDERATIONS: ALL INHALED MEDICATIONS
• 5 MINUTES BETWEEN DRUGS
• BRONCHODILATORS FIRST
• RINSE MOUTH AFTER STEROIDS
• USE FAST ACTING INHALED MED FOR ACUTE EPISODES
 

Glcucorticoizi oral

PREDNISON

• Rezervat pentru exacerbari ale astmului sever (ultima treapta de severitate)

• Durata cat mai scurta

Metilprednisolonul (activitate de mineralocorticoid minimă).

doza unica (0,5 mg/kg)- dimineata in jurul orei 7 a.m.)

METIL PREDNISOLON (Medrol®, Solu-Medrol®)

PREDNISON (Prednison®) cpr. 5 mg

 
Glucocorticoizi injectabil

• iv – HEMISUCCINAT DE HIDROCORTIZON
o Crize de astm severe, stare de rău astmatic (status astmaticus)
o Efectul începe după 2 ore, evident la 6-12 ore!
- METILPREDNISOLON SODIU SUCCINAT -1-2 mg/kg/doză iniţial la 6
ore apoi după primele 24 h la 1-2 mg/kg/zi la 8-12 h
• im – METILPREDNISOLON ACETAT
(Medrol), TRIAMCINOLONA
ACETONID
o În cure de câteva săptămâni, când se
agravează boala
 
Antiastmatice
• Bronhodilatatoare
o Adrenergice
- neselective
- Beta-2agonisti
• Anticolinergice
 • Musculotrope: Metilxantine
• Anti-inflamatoare
o Steroidiene
o Cromoglicat
o Inhibitori leucotriene
• In profilaxia astmului: inhibitoare ale degranularii mastocitelor

 Inhibitoare leucotriene
• Antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene
o Montelukast
o Zafirlukast
o Pranlukast
• Inhibitori ai 5-lipooxigenazei
o Zileuton
NU pentru criză!

Cu monitorizarea funcţiei hepatice

 
Inhibitoare leucotriene

• Ameliorarea functiei pulmonare

• Reducerea necesarului de beta2 agonisti de criza
• Eficienta mai mica decat a CSI
• Efect antiinflamator slab – crestere prin asociere cu CSI
 

Inhibitoare leukotriene - indicatii

• profilaxia crizelor de astm bronşic moderat/sever persistent, in asociere cu alte
antiinflamatoare
• prima linie - controlul formelor uşoare de astm bronşic, asemanator GCI
• Ca alternativă la o doză mică de CSI la pacientii cu astm care
o nu pot folosi dispozitive inhalatorii,
o au efecte secundare locale semnificative ale CSI sau
o au asociată rinită alergică.
• INEFICACE in criza

Antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene

• Montelukast
• Zafirlukast
• Pranlukast
• receptorii pt LT- LTC4, LTD4, LTE4

• Reactii adverse
o eozinofilie sistemică
o vasculită asemănătoare cu sindromul Churg-Strauss

 Cu monitorizarea funcţiei hepatice

 Inhibitori ai LOX: ZILEUTON

Reactii adverse: creşterea enzimelor hepatice

Bronhodilatatoare
o Adrenergice
 Neselective
 Beta-2agonisti
 Anticolinergice
Musculotrope:
• Metilxantine
Anti-inflamatoare
o Steroidiene
o Cromoglicat
o Inhibitori leucotriene
inhibitoare ale degranularii mastocitelor

 Inhibitoare ale degranulării mastocitelor

• CROMOGLICAT DISODIC
• KETOTIFEN
• Profilactic în astmul bronşic (alergic)
• NU sunt eficiente în criza de astm după declanşare
• NU au efect bronhodilatator
 
CROMOGLICAT SODIC
• inhibă eliberarea mediatorilor inflamatori granulele mastocitelor,
• stabilizeaza membrana mastocitară
• acţionează - pe reacţia alergică imediată şi pe tardivă
• scade HRB la astmaticii atopici şi nonatopici

CROMOGLICAT SODIC, NEDOCROMIL

   

KETOTIFENUL (Ketof®, Zaditen®)

 antihistaminic H1, inhibitor al degranulării mastocitare.

  oral - mai ales la copii.
 efectul - după 2 -3 luni de tratament.
 Reacţii adverse: sedare, somnolenţă,
 in prezent inlocuit de alte antiastmatice, antihistaminice de generatia II

 Anti Ig E. OMALIZUMAB

 anticorp monclonal aparţinând clasei IgG, cu GM de 149000 D, produs în culturi de

celule ovariene de hamster.
 antigenul - reprezentat de regiunea Fc a IgE, fiind practic un „anticorp anti-anticorp”.
 Complexul IgE- omalizumab nu mai poate activa receptorii pentru IgE – scade
concentratia IgE liber cu aprox 95%
 se reduce numărul de receptori FcεRI exprimaţi la suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor
    
Indicaţii:
• astmbronşicmoderatpersistentşi
• sever persistent.
• seadministreazăs.c.lafiecare2-4săptămâni,

Reacţii adverse:
• foarte bine tolerat.
• reacţii anafilactice - < 0,1%.
• Din cauza lipsei experienţei terapeutice, nu se foloseşte la copiii sub 12 ani.

 medicamente capabile să inhibe reflexul de tuse.

 acţionează la nivel central - deprimarea centrului tusei
 unele-efecteperiferice (inhibareareceptorilor senzitivi din mucoasa traheobronşică)
 se indică numai în tusea seacă, iritativă

    Antitusivele care acţionează central Opioidele

 Opiul şi morfina deprimă puternic centrul tusei şi inhibă producerea reflexului de tuse.
 Nu se folosesc pe scară largă - produc dependenţă.
 Utilizarea lor - rezervată cazurilor în care dorim asocierea efectulor analgezic şi sedativ cu cel
antitusiv
        
Indicaţii si reactii adverse
     CODEINA

 Codeina fosfat, Farmacod, Fosfat de codeină cpr. 15 mg

 derivatul metilat al morfinei.
 antitusivul de referinţă cu care se compară celelalte antitusive.
 efect analgezic asemănător ca intensitate cu aspirina, inferior celui al morfinei.
 efectul antitusiv - la doze mai mici decât efectul analgezic.
    

Mecanism de acţiune

 afinitate foarte redusă pentru receptorii opioizi,

 efectul analgezic se datoreaza conversiei în
 morfină.
 efectul antitusiv - prin legare de unii receptori specifici care leagă codeina, distincţi faţă de
receptorii opioizi.
    
    Reacţii adverse:
 uscarea secretiilor bronsice
 scade miscarile cililor vibratili
 bronhospasm
 constipatie
 deprimarea respiratiei
 convulsii la copii mici (doze mari)

Contraindicatii:
 insuficienta respiratorie marcata
 astm bronsic
Doze: 15-30 mg de 4 ori/zi

    DEXTROMETORFANUL

 Analog al codeinei
  Nu are acţiune analgezică şi nu produce dependenţă - nu acţionează asupra receptorilor
opioizi.
 Actioneaza central, asupra unor receptori diferiţi de cei pe care acţionează codeina
 Eficacitatea - demonstrată în studii clinice, potenţa - similară cu cea a codeinei.
 In doze mari deprima SNC
 Doze: 10-30 mg de 4-6 ori/zi
      
Derivati non-opiozi

OXELADINA (Paxeladine®) caps. 40 mg, sirop 0,2 g/100 ml

 Compus de sinteză - acţionează central.

 Nu are: acţiune sedativă, de deprimare a respiraţiei, analgezică.
 Nu provoacă dependenţă şi nici constipaţie.
 Se administrează oral 40 mg de 2-3 ori/zi sau la copii 1 mensură de sirop (10 mg) pe 10 kg
greutate şi pe zi.

Expectorantele şi mucoliticele

 Medicamentele expectorante pot acţiona prin

 a) stimularea activării secretorii a glandelor traheale şi creşterea cantităţii de apă din
componenţa mucusului - expectorantele secreto-stimulante
 b) acţiunea directă asupra mucusului prin fluidificarea şi scăderea vâscozităţii fazei de gel-
mucoliticele

Indicaţii
 afecţiuni bronhopulmonare cu spută vâscoasă;
 bronşite acute şi cronice, BPOC
 mucoviscidoză,
 prevenirea complicaţiilor postoperatorii;
 ORL: laringite, sinusite.

 Nu se asociază antitusivele cu expectorantele!

 asociaţiile care se găsesc în comerţ conţin antihistaminice H1, antitusive, expectorante,
bronhodilatatoare, decongestive
 nu sunt recomandate, (dozele - de obicei prea mici, există frecvent relaţii de antagonism între
componente).

    Expectorante secretostimulante

 stimulează secreţiile glandelor bronşice şi favorizează eliminarea lor

 stimulează peristaltismul bronşic.
  Sărurile de amoniu – clorura, carbonatul – stimulează reflex secreţia bronşică prin iritarea
mucoasei gastrice.
 reacţii adverse: greaţă, vomă
 contraindicaţii: uremie, ciroză, (se produce intoxicaţie amoniacală)

   Iodurile: de sodiu şi de potasiu

 eficace în bronşitele cronice, bronşiectazie.

 Actioneaza direct şi reflex prin stimularea secreţiilor bronşice datorită iritării mucoasei
gastrice
 Influenteaza functia tiroidei
 Iodul- antiseptic si favorizeaza vindecarea proceselor inflamatorii
 Se administreaza oral, în poţiuni sau siropuri.
 Reactii adverse: gust metalic, iritaţie gastrică, fenomene de iodism: catar oculo-nazal, cefalee,
erupţii cutanate, nervozitate, insomnie.
 contraindicatii: copii, alergici
    
 
  Secretoliticele
 Acţionează direct asupra secreţiilor bronşice pe care le fluidifică.
 Grupa secretoliticelor include:
a) mucoliticele
b) enzimele proteolitice
c) agenţi tensioactivi
d) substanţe umidificante

    

    ACETIL CISTEINA

 scăderea vâscozităţii expectoraţiei, favorizeaza eliminarea ei.

 Gruparea reducatoare tiol- desface puntile sdisulfidice ale agregatului mucos
 Indicatii
- Infecţii bronhopulmonare
- BPCO
- Mucoviscidoză
- Intoxicatia acuta cu paracetamol (in perfuzie lentă)
        
 Administrare: oral, parenteral, local sub formă de nebulizări.
- oral: 200 mg de 2 ori pe zi la adult
- 100 mg de 2 ori pe zi la copil
- im sau iv lent in ATI
- nebulizări: 3-5 ml soluţie 20 %, de 3-4 ori pe zi.
 Nu se amestecă acetilcisteina în soluţie cu alte medicamente (antibiotice, glucocorticoizi, etc.)
  Aparatele de aerosoli să nu aibă fier, cupru sau cauciuc.
      
  
Reacţii adverse
      
  

ERDOSTEINA (Erdomed®)

 caps. 150 şi 300 mg, pulb. pt. susp. orală şi pt. inhalaţii 225 mg
 derivat asemanator acetil cisteinei
 acelasi mecanism- rupe puntile disulfidice ale agregatului mucos
 metaboliti activi, se elimina renal
 reactioi adverse: greata, voma, dureri epigastrice
 doze: 300 mg de 2 ori/zi
 contraindicatii- IR, Ih

BROMHEXONA (Bromhexin, Bisolvon)

 compus cuaternar cu amoniu, obtinut dupa modelul unuo alcaloid natural
 scade vascozitatea sputei- stimularea sintezei de sialomucine si modificarea compozitiei
sputei
 oral, injectabil sau sub forma de nebulizari
 biodisponibilitate scazuta- sufera fenomenul de prim pasaj hepatic, eliminare renala
 Administrare
o Oral: 8-16mg de 3 ori pe zi
o Inhalatii
o Injectabil iv sau im
 Reactii adverse
o greturi
AMBROXOLUL (MUCOSOLVAN, MUXOL, AMBROHEXAL,
AMBROXOL)
 metabolit al bromhexinei
 scade vascozitatea secretiilor traheobronsice si accelereaza transportul mucociliar
 stimuleaza secretia de surfactant- profilactic in sindromul de detresa respiratorie la nou-
nascuti cy greutate mica la nastere
 administrare:
o oral: 30 mg de 2-3 ori pe zi
o inhalatii- pot provoca bronhospasm
o injectabil
 contraindicat in sarcina si alaptare
 doze: 90 mg/zi in 2-3 prize
 copii: sub 2 ani 5-10 pic sol. 7,5 mg/1ml de 3 ori/zi
 2-5 ani: 10-20 pic de 3 ori pe zi
 peste 5 ani: 20-30 pic de 3 ori pe zi