MEDICAL NEWS

REPORT

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Alcedo Eily
“FRANCISCO DE MIRANDA”
NATIONAL EXPERIMENTAL
UNIVERSITY | BARINAS EXTENSION
 MEDICAL NEWS

UVA scientists identify a potential way to

prevent heart attacks and strokes.
.

Researchers identify protein that interferes with

the body's ability to get rid of 'bad' cholesterol

First-of-its-kind study identifies 13 new

Alzheimer’s disease genes

What is the Global Preclinical Antibacterial

Pipeline?
MEDICAL NEWS

UVA scientists identify a potential way to

prevent heart attacks and strokes.
Los científicos de UVA identifican una forma potencial de prevenir ataques
cardíacos y accidentes cerebrovascular.

Abstract.
Scientists at the University of Virginia School of Medicine have identified a potential way to
prevent heart attacks and strokes by strengthening the fibrous caps that line the
accumulated atherosclerotic plaques naturally within our arteries. Hence, the study
supports recent findings that certain types of inflammation might actually help stabilize
plaques. Doctors may someday be able to use this knowledge to strengthen lids and
prevent plaques from breaking. By got; this work by Owens and his team helps to change
that, offering unexpected perspectives on the composition and origins of the caps. It is
inferred that, scientists have thought that caps are derived almost exclusively from smooth
muscle cells, but Owens' findings reveal that there is a "tapestry" of different types of cells
involved. In this sense, unstable atherosclerotic plaques account for the majority of heart
attacks and a large fraction of strokes, making these lesions the leading cause of death
worldwide. The protective caps that our bodies create on these lesions act like a patch on a
tire, preventing them from breaking and triggering the formation of catastrophic blood
clots, which, in the blood vessels that supply the heart or brain, can cause a heart attack or
stroke. Therefore, improving our understanding of how the lid is formed is of great clinical
importance.

KEYWOERDS: Prevent; heart attack; stroke; fibrous cap; atherosclerotic plaque.

Resumen.
Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia han identificado una forma
potencial de prevenir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares mediante el fortalecimiento
de las tapas fibrosas que recubren las placas ateroscleróticas que se acumulan naturalmente dentro
de nuestras arterias. De ahí que; el estudio apoya los hallazgos recientes de que ciertos tipos de
inflamación en realidad podrían ayudar a estabilizar las placas. Es posible que algún día los médicos
puedan utilizar estos conocimientos para fortalecer las tapas y evitar que las placas se rompan. Por
conseguiste; este trabajo de Owens y su equipo ayuda a cambiar eso, ofreciendo perspectivas
inesperadas sobre la composición y los orígenes de las gorras. Se infiere que, los científicos han
pensado que las tapas se derivan casi exclusivamente de las células del músculo liso, pero los
hallazgos de Owens revelan que hay un "tapiz" de diferentes tipos de células involucradas. En este
sentido; las placas ateroscleróticas inestables representan la mayoría de los ataques cardíacos y una
gran fracción de los accidentes cerebrovasculares, haciendo de estas lesiones la principal causa de
muerte en todo el mundo. Las tapas protectoras que nuestros cuerpos crean sobre estas lesiones
actúan como un parche en un neumático, evitando que se rompan y desencadenando la formación
de coágulos de sangre catastróficos, que, en los vasos sanguíneos que suministran el corazón o el
cerebro, puede causar un ataque al corazón o accidente cerebrovascular. Por lo tanto, mejorar
nuestra comprensión de cómo se forma la tapa es de gran importancia clínica.

PALABRAS CLAVE. Prevenir; ataque cardíaco; accidente cerebrovascular; tapa

fibrosa; placa aterosclerótica.
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S cientists at the University of
Virginia School of Medicine
have identified a potential way
to head off heart attacks and strokes
by strengthening the fibrous caps
overlying atherosclerotic plaques that
naturally accumulate inside our
arteries. These fatty lesions can
rupture, triggering blood clots that
cause disability or death.
Gary K. Owens, PhD, is head of UVA’s
Robert M. Berne Cardiovascular Research
Center. Image Credit: UVA Health
These studies redefine our
understanding of both how the caps
form and what makes them strong.
These studies were completed by a
large team of highly talented
investigators from UVA and abroad but
led by three outstanding trainees from
my laboratory, including co-first
authors Alexandra Newman [PhD],
Vlad Serbulea [PhD] and Richard Baylis
[MD/PhD].”
Gary K. Owens, PhD, Head of UVA’s
Robert M. Berne Cardiovascular
Research Center, and Member of
UVA’s Departments of Molecular
Physiology, Biological Physics, Internal
Medicine (Division of Cardiology)
Understanding
atherosclerotic plaques.
Unstable atherosclerotic plaques
account for the majority of heart
attacks and a large fraction of strokes,
making these lesions the leading
cause of death worldwide. The
protective caps our bodies create over
these lesions act like a patch on a tire,
preventing them from rupturing and
triggering catastrophic blood clot
formation, which, in blood vessels
supplying the heart or brain, can
cause a heart attack or stroke.
Therefore, improving our
understanding of how the cap forms
is of major clinical importance.
“Despite decades of research, little is
known regarding the factors and
mechanisms that promote formation
and maintenance of a stable fibrous
cap,” the UVA researchers write in a
new scientific paper outlining their
findings.
This work from Owens and his team
helps change that, offering
unexpected insights into the caps’
composition and origins. Scientists
have thought that the caps were
derived almost exclusively from
smooth muscle cells, but Owens’
findings reveal that there is a
“tapestry” of different cell types
involved. “For years we assumed that
most of the protective fibrous cap
cells were of smooth muscle cell
origin because that’s what they look
like under the microscope,” Newman
said, adding, “Advanced techniques
show us how dynamic this structure
really is.”
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Baylis noted that “having multiple cell
types contribute to the fibrous cap
likely make this critically important
structure more robust and resistant to
plaque rupture.”
Up to 40% of the fibrous cells in the
cap in lab mice come from sources
other than smooth muscle cells, the
researchers found. In advanced
human lesions, approximately 20%-25%
of the fibrous cap cells came from
other sources. Those other sources
include endothelial cells – cells that
line our blood vessels – and immune
cells called macrophages, typically
viewed as being pro-inflammatory and
plaque de-stabilizing, that have
undergone special transitions that
enable them to perform plaque-
stabilizing functions.
The researchers went on to provide
evidence that the formation of the
fibrous cap is dependent on metabolic
re-programming of these cells to
perform processes that are essential
to plaque stabilization. The findings
suggest that clinicians may one day be
able to treat the underlying causes of
heart attacks and strokes by
enhancing these transitions through
novel drug therapies and dietary
modifications to help ensure patients
have stable caps.
“Our studies unveil a potential new
approach for reducing the probability
of plaque rupture, which could be used
in conjunction with current therapies
that focus on lowering cholesterol and
preventing clot formation.”
Gary K. Owens, PhD.
“This paradigm-shifting study
presents evidence for beneficial roles
of other cell types and mechanisms
driving plaque stabilization,” Serbulea
explained. He added that in
conjunction with previous studies
from the lab, these findings provide
evidence that “inflammation, often
the scapegoat for heart disease,
seems to reprogram endothelial cells
and macrophages to help stabilize
plaques.”
Taking the new results in
consideration with recent clinical trials
such as CANTOS, TINSAL-CVD and
CIRT that have shown little to no
benefit of global anti-inflammatory
therapies, the UVA team is urging
researchers and pharmaceutical
companies to rethink their
approaches to preventing heart
attacks and strokes.
Findings published.
The researchers have published their
findings in the scientific journal Nature
Metabolism. The research team
consisted of Newman, Serbulea,
Baylis, Laura S. Shankman, Xenia
Bradley, Gabriel F. Alencar, Katherine
Owsiany, Rebecca A. Deaton, Santosh
Karnewar, Sohel Shamsuzzaman,
Anita Salamon, Mahima S. Reddy,
Liang Guo, Aloke Finn, Renu Virmani,
Olga A. Cherepanova and Owens. Finn
disclosed an interest with the Amgen
biotechnology company.
The work was supported by National
Institutes of Health grants R01
HL132904, R01 HL136314 and R01
HL141425; a Leducq Fondation
Transatlantic Network Grant; Basic
and Translational Cardiovascular
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Training Grants 5 T32 HL 007284-41, 5
T32 HL007284- 43 and 5 T32 HL
007284-40; NIH Fellowship F30 HL
136188-04; a Small Research and
Travel Grant; an Ingrassia Family
Echols Scholars Research Grant; and a
Harrison Undergraduate Research
Award.
Given the studies presented and
published, it is important to reiterate
that these unstable atherosclerotic
plaques represent the majority of
heart attacks and a large fraction of
strokes, making these injuries the
leading cause of death worldwide.
Therefore it is a very alarming
situation; in this sense Dr. Francisco
López Jiménez, cardiologist of Mayo
Clinic, comments:
"It is estimated that approximately 70
percent of heart disease can be
prevented with lifestyle changes. There
aren’t that many diseases where we
have as much control over what might
happen to us in the future."
It should be said that; you have your
life on your hands if you do the right
thing, (exercise properly, eat
balanced, avoid tobacco); be vigilant,
measure blood glucose levels,
cholesterol, establishing a control of
blood pressure and maintaining an
adequate weight can allow you to
prevent a heart attack or even a
stroke.
Therefore, it is necessary to address a
global strategy for the prevention of
stroke and heart attacks through the
prevention, control and treatment of
their risk factors, with the aim of
reducing the incidence of it. It is
necessary and essential to know and
learn to identify the symptoms of
stroke and heart attack.
Therefore, the adoption of
programmes of preventive activities in
primary care is particularly important.
It can be supplemented by
institutional campaigns, activities in
schools or preventive campaigns at
work level. In addition, research in the
area of health contributes to the
improvement of global health, thus in
the quality of life of individuals.
Promoting research allows for quality
comprehensive medical care, as well
as the development of prevention
programs and the exploration of new
preventive identification techniques
for different pathologies.
Source:
UVA Health
Journal reference:
Newman, A.A.C., et al.  (2021) Multiple
cell types contribute to the
atherosclerotic lesion fibrous cap by
PDGFRβ and bioenergetic
mechanisms. Nature
Metabolism. doi.org/10.1038/s42255-
020-00338-8.
Posted in: 
Medical Research News | Medical
Condition News
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C ientíficos de la Facultad de
Medicina de la Universidad de
Virginia han identificado una
forma potencial de prevenir ataques
cardíacos y accidentes
cerebrovasculares mediante el
fortalecimiento de las tapas fibrosas
que recubren las placas
ateroscleróticas que se acumulan
naturalmente dentro de nuestras
arterias. Estas lesiones grasosas
pueden romperse, desencadenando
coágulos de sangre que causan
discapacidad o muerte.
Gary K. Owens, PhD, es jefe del Centro de
Investigación Cardiovascular Robert M.
Berne de UVA. Crédito de la imagen: UVA
Health.
Nuevas investigaciones del
laboratorio de Gary K. Owens, PhD de
UVA, revelan nueva información
sorprendente sobre la composición de
las tapas protectoras que nuestros
cuerpos construyen sobre estas
lesiones, y sobre los factores que
determinan su estabilidad. El estudio
apoya los hallazgos recientes de que
ciertos tipos de inflamación en
realidad podrían ayudar a estabilizar
las placas. Es posible que algún día los
médicos puedan utilizar estos
conocimientos para fortalecer las
tapas y evitar que las placas se
rompan.
“Estos estudios redefinen nuestra
comprensión de cómo se forman los
gorros y qué los hace fuertes. Estos
estudios fueron completados por un
gran equipo de investigadores
altamente talentosos de UVA y en el
extranjero, pero dirigidos por tres
destacados aprendices de mi
laboratorio, incluidos los autores
cofirmistas Alexandra Newman [PhD],
Vlad Serbulea [PhD] y Richard Baylis
[MD/PhD]."
Gary K. Owens, PhD, Jefe del Centro de
Investigación Cardiovascular Robert
M. Berne de UVA, y Miembro de los
Departamentos de Fisiología
Molecular de UVA, Física Biológica,
Medicina Interna (División de
Cardiología)
Este trabajo de Owens y su equipo
ayuda a cambiar eso, ofreciendo
perspectivas inesperadas sobre la
composición y los orígenes de las
gorras. Los científicos han pensado
que las tapas se derivan casi
exclusivamente de las células del
músculo liso, pero los hallazgos de
Owens revelan que hay un "tapiz" de
diferentes tipos de células
involucradas. "Durante años
asumimos que la mayoría de las
células protectoras de la tapa fibrosa
eran de origen celular del músculo liso
porque así es como se ven bajo el
microscopio", dijo Newman,
añadiendo: "Las técnicas avanzadas
nos muestran lo dinámica que es esta
estructura realmente."
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Comprensión de las
placas ateroscleróticas.
Las placas ateroscleróticas inestables
representan la mayoría de los ataques
cardíacos y una gran fracción de los
accidentes cerebrovasculares,
haciendo de estas lesiones la principal
causa de muerte en todo el mundo.
Las tapas protectoras que nuestros
cuerpos crean sobre estas lesiones
actúan como un parche en un
neumático, evitando que se rompan y
desencadenando la formación de
coágulos de sangre catastróficos, que,
en los vasos sanguíneos que
suministran el corazón o el cerebro,
puede causar un ataque al corazón o
accidente cerebrovascular. Por lo
tanto, mejorar nuestra comprensión
de cómo se forma la tapa es de gran
importancia clínica. "A pesar de
décadas de investigación, poco se
sabe sobre los factores y mecanismos
que promueven la formación y el
mantenimiento de una tapa fibrosa
estable", escriben los investigadores
de UVA en un nuevo artículo científico
que resume sus hallazgos.
Baylis señaló que "tener múltiples
tipos de células que contribuyen a la
tapa fibrosa probablemente hacen
que esta estructura críticamente
importante sea más robusta y
resistente a la ruptura de la placa."
Hasta el 40% de las células fibrosas en
la tapa de los ratones de laboratorio
provienen de fuentes distintas de las
células del músculo liso, encontraron
los investigadores. En las lesiones
humanas avanzadas,
aproximadamente 20-25% de las
células de la tapa fibrosas provienen
de otras fuentes. Esas otras fuentes
incluyen células endoteliales - células
que recubren nuestros vasos
sanguíneos - y células inmunes
llamadas macrófagos, típicamente
vistas como pro-inflamatorias y
desestabilizantes de la placa, que han
sufrido transiciones especiales que les
permiten realizar funciones
estabilizadoras.
Los investigadores continuaron
proporcionando evidencia de que la
formación de la tapa fibrosa depende
de la reprogramación metabólica de
estas células para realizar procesos
que son esenciales para la
estabilización de la placa. Los
resultados sugieren que los médicos
pueden algún día ser capaces de tratar
las causas subyacentes de los ataques
cardíacos y accidentes
cerebrovasculares mediante la mejora
de estas transiciones a través de
nuevas terapias farmacológicas y
modificaciones dietéticas para ayudar
a asegurar que los pacientes tienen
gorras estables.
“Nuestros estudios revelan un nuevo
enfoque potencial para reducir la
probabilidad de rotura de la placa, que
podría ser utilizado junto con las
terapias actuales que se centran en
reducir el colesterol y prevenir la
formación de coágulos."
Gary K. Owens, PhD
"Este estudio de cambio de paradigma
presenta evidencia de roles
beneficiosos de otros tipos celulares y
mecanismos que impulsan la
estabilización de la placa", explicó
Serbulea. Agregó que, junto con
estudios anteriores del laboratorio,
estos hallazgos proporcionan
evidencia de que "la inflamación, a
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menudo del chivo expiatorio de la
enfermedad cardíaca, parece
reprogramar las células endoteliales y
los macrófagos para ayudar a
estabilizar las placas." Tomando los
nuevos resultados en consideración
con ensayos clínicos recientes como
CANTOS, TINSAL-CVD y CIRT que han
mostrado poco o ningún beneficio de
las terapias antiinflamatorias globales,
el equipo de UVA está instando a los
investigadores y las empresas
farmacéuticas a reconsiderar sus
enfoques para prevenir los ataques
cardíacos y los accidentes
cerebrovasculares.
Hallazgos publicados.
Los investigadores han publicado sus
hallazgos en la revista científica
Nature Metabolism. El equipo de
investigación estaba formado por
Newman, Serbulea, Baylis, Laura S.
Shankman, Xenia Bradley, Gabriel F.
Alencar, Katherine Owsiany, Rebecca
A. Deaton, Santosh Karnewar, Sohel
Shamsuzzaman, Anita Salamon,
Mahima S. Reddy, Liang Guo, Aloke
Finn, Renu Virmani, Olga A.
Cherepanova y Owens. Finn reveló un
interés con la compañía de
biotecnología Amgen.
El trabajo contó con el apoyo de los
Institutos Nacionales de Salud R01
HL132904, R01 HL136314 y R01 HL1425;
una beca de la Fundación Leducq
Transatlantic Network; becas de
formación cardiovascular básica y
traslacional 5 T32 HL 007284-41, 5 T32
HL007284- 43 y 5 T32 HL 007284-8440;
Beca NIH F30 HL 136188-04; una
pequeña beca de investigación y
viajes; una beca de investigación
Ingrassia Family Echols Scholars; y un
Premio Harrison de Investigación de
Pregrado.
Ante los estudios expuestos y
publicados, es importante reiterar que
estas placas ateroscleróticas
inestables representan la mayoría de
los ataques cardíacos y una gran
fracción de los accidentes
cerebrovasculares, haciendo de estas
lesiones la principal causa de muerte
en todo el mundo. Por consiguiente es
una situación muy alarmante; en este
sentido el Dr. Francisco López
Jiménez, médico cardiólogo de Mayo
Clinic, comenta:
“Se estima que aproximadamente 70
por ciento de las enfermedades del
corazón se pueden prevenir con
cambios en el estilo de vida. No hay
tantas enfermedades donde
tengamos tanto control en lo que nos
pueda pasar en el futuro.”
Cabe decir que; usted tiene su vida en
las manos si hace lo correcto,
(ejercicio adecuado, comer
balanceado, evitar el tabaco); estar
atento, medir los niveles de la glucosa
sanguínea, el colesterol, establecer un
control de la presión arterial y el
mantenimiento de un peso adecuado
puede permitirle prevenir un ataque
cardiaco incluso un accidente
cerebrovascular.
Por lo tanto; es preciso abordar una
estrategia global de prevención del
accidente cerebrovascular y ataques
al corazón a través de la prevención,
control y tratamiento de sus factores
de riesgo, con el objetivo de reducir la
incidencia del mismo. Es necesario e
imprescindible, conocer y aprender a
identificar los síntomas de un ACV y de
un ataque cardiaco.
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atención primaria. Pudiéndose

Por todo ello, es especialmente complementar con campañas
importante la adopción de programas institucionales, actividades en
de actividades preventivas en escuelas o campañas preventivas y a
nivel laboral. Además; la investigación Fuente:
en el área de la salud, contribuye a la UVA Health
mejora de la salud mundial, por
consiguiente en la calidad de vida de Referencia de la revista:
los individuos. Promocionar la Newman, A.A.C., et al. (2021) Múltiples
investigación permite una atención tipos celulares contribuyen a la capa
médica integral de calidad, así como el fibrosa de la lesión aterosclerótica por
desarrollo de programas de PDGFRβ y mecanismos
prevención y la exploración de nuevas bioenergéticos. Metabolismo de la
técnicas de identificación preventiva naturaleza. doi.org/10.1038/s42255-
para las distintas patologías. 020-00338-8.

Publicado en:
Noticias de investigación médica |
Noticias de condición médica
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Researchers identify protein that interferes

with the body's ability to get rid of 'bad'
cholesterol
Los investigadores identifican proteínas que interfieren con la capacidad
del cuerpo para deshacerse del colesterol 'malo'

Abstract.
A team of researchers at the University of Alberta has discovered a long-sought link in the
battle to control cholesterol and heart disease. Protein that interferes with low-density
lipoprotein (LDL) receptors that remove "bad" cholesterol from the blood was identified in
findings recently published in Nature Communications by Dawei Zhang, Associate Professor
of Pediatrics at the Faculty of Medicine and Dentistry; Zhang is also a member of the
Research Institute for Women’s and Children’s Health. It is inferred that excess LDL
cholesterol can cause atherosclerosis, narrowing and hardening of the arteries, and
ultimately a heart attack. Now that it has been identified, Zhang’s lab is working to find a
drug that targets the protein, allowing receptors to remove more LDL. Zhang’s team
stumbled upon the role of the type 1 membrane protein of the metalloproteinase matrix by
accident while studying another protein involved in cardiac function. Then they set out to
repeat and confirm their findings in the mouse, human and rat cells, working in
collaboration with researchers in China and other faculty members at the U of A. Similarly
his study was funded by the Heart and Stroke Foundation of Canada and the Canadian
Institutes of Health Research.

KEYWOERDS: Protein; cholesterol; low-density lipoprotein (LDL)

Resumen.
Un equipo de investigadores de la Universidad de Alberta ha descubierto un vínculo largamente
buscado en la batalla para controlar el colesterol y las enfermedades cardíacas. La proteína que
interfiere con los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) que eliminan el colesterol
"malo" de la sangre fue identificada en hallazgos publicados recientemente en Nature
Communications por Dawei Zhang, profesor asociado de pediatría en la Facultad de Medicina y
Odontología; Zhang también es miembro del Instituto de Investigaciones sobre la Salud de la Mujer y
el Niño. Se infiere que el exceso de colesterol LDL puede provocar aterosclerosis un estrechamiento
y endurecimiento de las arterias y, en última instancia, un ataque al corazón. Ahora que ha sido
identificado, el laboratorio de Zhang está trabajando para encontrar un fármaco que apunte a la
proteína, permitiendo a los receptores eliminar más LDL. El equipo de Zhang tropezó con el papel de
la proteína membrana tipo 1 de la matriz metaloproteinasa por accidente mientras estudiaba otra
proteína implicada en la función cardíaca. Luego se dispusieron a repetir y confirmar sus hallazgos en
el ratón, células humanas y de ratas, trabajando en colaboración con investigadores en China y otros
miembros de la facultad en la U de A. Análogamente su estudio fue financiado por la Heart and
Stroke Foundation de Canadá y los Institutos Canadienses de Investigación en Salud.

PALABRAS CLAVE: Proteína; colesterol; lipoproteínas de baja densidad

(LDL).
MEDICAL NEWS
A team of researchers at the
University of Alberta has
uncovered a long-sought link
in the battle to control cholesterol
and heart disease.
The protein that interferes with low-
density lipoprotein (LDL) receptors
that clear "bad" cholesterol from the
blood was identified in findings
recently published in Nature
Communications by Dawei Zhang,
associate professor of pediatrics in
the Faculty of Medicine & Dentistry.
Excess LDL cholesterol can lead to
atherosclerosis--a narrowing and
hardening of arteries--and ultimately,
heart attack.
“We have known for many years that
these receptors could be cleaved, but
nobody knew which protein was
responsible. There had been several
attempts around the world but nobody
else was successful."
Dawei Zhang, Associate Professor of
Pediatrics, Faculty of Medicine &
Dentistry, University of Alberta
Now that the culprit has been
identified, Zhang's lab is already at
work to find a drug to target the
protein, allowing the receptors to
clear more LDL.
A cholesterol-reducing class of drugs
called statins--Lipitor and Crestor are
two well-known brand names--has
been shown to reduce cardiac events
by 20 to 40 per cent, but they have
side-effects that mean they can't be
given in high enough doses to work
for everyone. The new drug would be
used in combination with statins to
boost their effect, Zhang said.
Zhang's team stumbled upon the role
of the protein--membrane type 1
matrix metalloproteinase--by accident
while studying another protein
involved in heart function. They then
set out to repeat and confirm their
findings in mouse, rat and human
cells, working in collaboration with
researchers in China and other faculty
members at the U of A. Their study
was funded by the Heart and Stroke
Foundation of Canada and the
Canadian Institutes of Health
Research. Zhang is also a member of
the Women and Children's Health
Research Institute.
The protein has other critical
physiological functions, Zhang
explained, so his lab will work to
identify and focus on the specific
region within the protein that acts on
the LDL receptor. They are also
working with a new technique to
further target their potential drug so
it will work only within the liver,
further reducing the likelihood of
MEDICAL NEWS

unwanted side-effects. Their early cholesterol values and cardiovascular

results are encouraging, Zhang said. risk. To this end, the different
therapeutic strategies, both
Zhang noted the protein is also critical pharmacological and non-
for cancer tumour invasion, so the pharmacological, and the recent
team will collaborate with U of A findings, with the aim of presenting
oncology experts to learn more. new recommendations for
therapeutic management for the
correction of the proportion in the
"The one protein is a shared risk
battle to control cholesterol and heart
factor for the two most common
disease.
diseases in humans--cancer and
cardiovascular disease," he said. "We
will explore whether we can target Source:
one protein to reduce the incidence of University of Alberta Faculty of
the two most common human Medicine & Dentistry
diseases."
Journal reference:
So; the most common cause of high Alabi, A., et al. (2021) Membrane type 1
cholesterol is an unhealthy lifestyle. In matrix metalloproteinase promotes
the approach to lipid-related LDL receptor shedding and
cardiovascular disease risk factors, accelerates the development of
serum low-density lipoprotein-linked atherosclerosis. Nature
cholesterol (LDL) values are of Communications. doi.org/10.1038/s414
particular importance, the need and 67-021-22167-3
requirement to take into account
serum cholesterol values for both
primary and secondary prevention in
any patient with cardiovascular
disease is derived from this.

The above article highlights aspects

that establish a link between serum

Un equipo
investigadores de la
de

Universidad de Alberta
ha descubierto un vínculo largamente
MEDICAL NEWS
buscado en la batalla para controlar el
colesterol y las enfermedades
cardíacas.
La proteína que interfiere con los
receptores de lipoproteínas de baja
densidad (LDL) que eliminan el
colesterol "malo" de la sangre fue
identificada en hallazgos publicados
recientemente en Nature
Communications por Dawei Zhang,
profesor asociado de pediatría en la
Facultad de Medicina y Odontología.
El exceso de colesterol LDL puede
provocar aterosclerosis un
estrechamiento y endurecimiento de
las arterias y, en última instancia, un
ataque al corazón.
"Hemos sabido durante muchos años
que estos receptores podían ser
escindidos, pero nadie sabía qué
proteína era responsable. Hubo varios
intentos en todo el mundo, pero nadie
más tuvo éxito."
Dawei Zhang, Profesor Asociado de
Pediatría, Facultad de Medicina y
Odontología, Universidad de Alberta
Ahora que el culpable ha sido
identificado, el laboratorio de Zhang
ya está trabajando para encontrar un
fármaco que apunte a la proteína,
permitiendo a los receptores eliminar
más LDL.
Se ha demostrado que una clase de
medicamentos reductores del
colesterol llamados estatinas -Lipitor y
Crestor son dos marcas conocidas que
reducen los eventos cardíacos entre
un 20% y un 40%, pero tienen efectos
secundarios que significan que no se
pueden administrar en dosis
suficientemente altas para que
funcionen para todos. El nuevo
fármaco se usaría en combinación con
“estatinas” para aumentar su efecto,
dijo Zhang.
El equipo de Zhang tropezó con el
papel de la proteína membrana tipo 1
de la matriz metaloproteinasa por
accidente mientras estudiaba otra
proteína implicada en la función
cardíaca. Luego se dispusieron a
repetir y confirmar sus hallazgos en el
ratón, células humanas y de ratas,
trabajando en colaboración con
investigadores en China y otros
miembros de la facultad en la U de A.
Su estudio fue financiado por la Heart
and Stroke Foundation de Canadá y
los Institutos Canadienses de
Investigación en Salud. Zhang también
es miembro del Instituto de
Investigaciones sobre la Salud de la
Mujer y el Niño.
La proteína tiene otras funciones
fisiológicas críticas, explicó Zhang, por
lo que su laboratorio trabajará para
identificar y centrarse en la región
específica dentro de la proteína que
actúa sobre el receptor LDL. También
están trabajando con una nueva
técnica para orientar aún más su
MEDICAL NEWS

medicamento potencial para que farmacológicas y los recientes

funcione sólo dentro del hígado, hallazgos, con el objetivo de exponer
reduciendo aún más la probabilidad nuevas recomendaciones de manejo
de efectos secundarios no deseados. terapéutico para la corrección de la
Sus primeros resultados son proporción en la batalla para controlar
alentadores, dijo Zhang. el colesterol y las enfermedades
cardíacas.
Zhang señaló que la proteína también
es crítica para la invasión tumoral del
cáncer, por lo que el equipo
colaborará con expertos en oncología Fuente:
de la U de A para aprender más.
Facultad de Medicina y Odontología
de la Universidad de Alberta
"La única proteína es un factor de
riesgo compartido para las dos Referencia de la revista:
enfermedades más comunes en los Alabi, A. y col.  (2021) La
seres humanos: el cáncer y las metaloproteinasa de matriz de
enfermedades cardiovasculares", dijo. membrana tipo 1 promueve la
"Exploraremos si podemos dirigir una eliminación del receptor de LDL y
proteína para reducir la incidencia de acelera el desarrollo de la
las dos enfermedades humanas más aterosclerosis. Comunicaciones de la
comunes." naturaleza.  doi.org/10.1038/s41467-
021-22167-3 .
Así pues; La causa más común del
colesterol alto es un estilo de vida
poco saludable. En el abordaje de los
factores de riesgo de enfermedad
cardiovascular relacionados con los
lípidos, los valores séricos de
colesterol ligado a lipoproteínas de
baja densidad (LDL) representan una
importancia especial, se deriva de aquí
la necesidad y el requisito de tener en
cuenta los valores séricos del
colesterol para la prevención tanto
primaria como secundaria en todo
paciente con enfermedad
cardiovascular.

El artículo anteriormente expuesto

resalta los aspectos que establecen un
nexo entre los valores séricos de
colesterol y el riesgo cardiovascular.
Para ello se revisan las distintas
estrategias terapéuticas, tanto
farmacológicas como no
MEDICAL NEWS

First-of-its-kind study identifies 13 new

Alzheimer’s disease genes
El primer estudio de su tipo identifica 13 nuevos genes de la
enfermedad de Alzheimer.

Abstract.
In the first study to use complete genome sequencing (WGS) to discover rare
genomic variants associated with Alzheimer’s disease (AD), researchers have
identified 13 such variants (or mutations). Over the past four decades, the
Massachusetts General Hospital (MGH) has pioneered research on the genetic
origins of AD, led by Rudolph Tanzi, PhD, Vice President of Neurology and Director
of the Genetics and Aging Research Unit at the hospital. In particular, Tanzi and her
colleagues co-discovered genes that cause the early onset, before the age of 60, of
familial AS, a form that runs in families, including the amyloid protein (A4) precursor
(APP), and the presenilin genes (PSEN1 and PSEN2). Mutations in these genes lead
to the accumulation of amyloid plaques in the brain, a hallmark of AD. In their
search for rare variants of the AD gene, Tanzi, Prokopenko and their colleagues
performed WGS analyses on the genomes of 2,247 individuals from 605 families that
include multiple members who have been diagnosed with AD. They also analyzed
WGS data sets in 1,669 unrelated individuals. The study identified 13 previously
unknown rare genetic variants associated with AD. Surprisingly, these gene variants
were associated with synapse function, neuron development, and neuroplasticity.
Prior to this work, the genome-wide association study (GWAS) was the primary tool
used to identify AD genes. But a standard GWAS omits rare variants of genes (which
occur in less than 1% of the population), a problem solved by the whole genome
sequencing (WGS), which scans every bit of DNA into a genome.

KEYWOERDS: Alzheimer; genes; mutation; GWAS; WGS.

Resumen.
En el primer estudio para utilizar la secuenciación del genoma completo (WGS) para
descubrir variantes genómicas raras asociadas con la enfermedad de Alzheimer
(EA), los investigadores han identificado 13 de tales variantes (o mutaciones).
Durante las últimas cuatro décadas, el Hospital General de Massachusetts (MGH) ha
sido pionera en la investigación sobre los orígenes genéticos de AD, liderada por
Rudolph Tanzi, PhD, vicepresidente de Neurología y director de la Unidad de
Investigación de Genética y Envejecimiento del hospital. En particular, Tanzi y sus
MEDICAL NEWS

colegas co-descubrieron genes que causan la aparición temprana, antes de los 60

años de EA familiar es decir, una forma que se ejecuta en familias, incluyendo la
proteína amiloide (A4) precursor (APP), y los genes presenilina (PSEN1 y PSEN2). Las
mutaciones en estos genes conducen a la acumulación de placas amiloides en el
cerebro, un sello distintivo de la EA. En su búsqueda para encontrar variantes raras
del gen AD, Tanzi, Prokopenko y sus colegas realizaron análisis de WGS en los
genomas de 2.247 individuos de 605 familias que incluyen múltiples miembros que
han sido diagnosticados con AD. También analizaron conjuntos de datos de WGS en
1.669 individuos no relacionados. El estudio identificó 13 variantes genéticas raras
previamente desconocidas asociadas con EA. Sorprendentemente, estas variantes
de genes se asociaron con el funcionamiento de las sinapsis, el desarrollo de las
neuronas y la neuroplasticidad. Antes de este trabajo, el estudio de asociación para
todo el genoma (GWAS) fue la principal herramienta utilizada para identificar genes
AD. Pero un GWAS estándar omite las variantes raras de los genes (las que ocurren
en menos del 1% de la población), un problema resuelto por la Secuenciación de
Genoma Completo (WGS), que escanea cada pedacito de ADN en un genoma.

PALABRAS CLAVE: Alzheimer; genes; mutación; GWAS; WGS.

MEDICAL NEWS
In the first study to use whole
genome sequencing (WGS)
to discover rare genomic
variants associated with Alzheimer's
disease (AD), researchers have
identified 13 such variants (or
mutations). In another novel finding,
this study establishes new genetic
links between AD and the function of
synapses, which are the junctions that
transmit information between
neurons, and neuroplasticity, or the
ability of neurons to reorganize the
brain's neural network. These
discoveries could help guide
development of new therapies for this
devastating neurological condition.
Researchers at Massachusetts General
Hospital (MGH), the Harvard T. H.
Chan School of Public Health, and
Beth Israel Deaconess Medical Center
report these findings in Alzheimer's &
Dementia: The Journal of the
Alzheimer's Association.
Over the last four decades, MGH has
pioneered research on the genetic
origins of AD, led by Rudolph Tanzi,
PhD, vice chair of Neurology and
director of the hospital's Genetics and
Aging Research Unit. Notably, Tanzi
and colleagues co-discovered genes
that cause early onset (prior to age
60) familial AD (that is, a form that
runs in families), including the amyloid
protein (A4) precursor (APP), and the
presenilin genes (PSEN1 and PSEN2).
Mutations in these genes lead to
accumulation of amyloid plaques in
the brain, a hallmark of AD.
The next 30 AD gene variants that
were discovered are primarily linked
to chronic inflammation in the brain
(or neuroinflammation), which also
increases the risk for this cognitive
disease. However, loss of synapses is
the neurological change that is most
closely correlated with the severity of
dementia in Alzheimer's disease, yet
no clear genetic links between the
disease and these vital connections
had previously been identified. "It was
always kind of surprising that whole-
genome screens had not identified
Alzheimer's genes that are directly
involved with synapses and
neuroplasticity," says Tanzi.
Prior to this paper, the genome-wide
association study (GWAS) was the
primary tool used for identifying AD
genes. In a GWAS, the genomes of
many individuals are scanned in
search of common gene variants that
occur more frequently in people who
have a given disease, such as AD. But
to date, common Alzheimer's-
associated gene variants have
accounted for less than half of the
heritability of AD. A standard GWAS
misses the rare gene variants (those
occurring in less than 1% of the
population), a problem solved by the
WGS, which scans every bit of DNA in
a genome.
“This paper brings us to the next stage
of disease-gene discovery by allowing
us to look at the entire sequence of the
human genome and assess the rare
genomic variants, which we couldn't
do before."
Dmitry Prokopenko, PhD, MGH's
McCance Center for Brain Health,
Study's Lead Author
MEDICAL NEWS
Identifying less-common gene
mutations that increase the risk for
AD is important because they may
hold critical information about the
biology of the disease, says Tanzi.
"Rare gene variants are the dark
matter of the human genome," he
says, and there are lots of them: Of
the three billion pairs of nucleotide
bases that form a complete set of
DNA, each person has 50 to 60 million
gene variants--and 77% are rare.
In their quest to find rare AD gene
variants, Tanzi, Prokopenko and their
colleagues performed WGS analyses
on the genomes of 2,247 individuals
from 605 families that include multiple
members who have been diagnosed
with AD. They also analyzed WGS
datasets on 1,669 unrelated
individuals. The study identified 13
previously unknown rare gene
variants associated with AD.
Strikingly, these gene variants were
associated with functioning of
synapses, development of neurons,
and neuroplasticity.
"With this study, we believe we have
created a new template for going
beyond standard GWAS and
association of disease with common
genome variants, in which you miss
much of the genetic landscape of the
disease," says Tanzi, who sees
potential for their methods to be used
to study the genetics of many other
conditions. Moreover, he plans to use
"Alzheimer's in a dish"--three-
dimensional cell culture models and
brain organoids he and his colleagues
have developed over the past
decade--to explore what happens
when the rare mutations this paper
identified are inserted in neurons.
"That could help guide us in novel
drug discovery," says Tanzi.
Thus, each organism has a unique
DNA sequence that is composed of
bases (A, T, C, and G). If the sequence
of bases in an organism is unknown,
you have identified a unique DNA
fingerprint or pattern. Determining
the order of the bases is called
sequencing. Complete genome
sequencing is a laboratory procedure
that determines the order of bases in
an organism’s genome in a process.
Thus, complete genome sequencing
(WGS) provides more detailed and
accurate data to identify genes in this
case.
On the other hand; as the use of full
genome sequencing expands, it is
recommended that national
surveillance systems and laboratory
infrastructures keep pace with
changing technology; with
modernisation it is possible to
continue to identify genetic mutations
in an efficient and less costly way for
people this is very important because
they can contain critical information
MEDICAL NEWS

about the biology of the disease, And

this could give us the evidence we
need to resolve and prevent in the
future.

Source:
Massachusetts General Hospital

Posted in:
Genomics

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Aging, Alzheimer's
Disease, Bases, Brain, Cell, Cell
Culture, Chronic, Dementia, DNA, Dru
g
Discovery, Gene, Genes, Genetic, Gene
tics, Genome, Genomic, Hospital, Infla
mmation, Medical
School, Neurology, Neurons, Nucleoti
de, Organoids, Protein, Public
Health, Research, Whole Genome
Sequencing
MEDICAL NEWS
En el primer estudio para
utilizar la secuenciación
del genoma completo
(WGS) para descubrir variantes
genómicas raras asociadas con la
enfermedad de Alzheimer (EA), los
investigadores han identificado 13 de
tales variantes (o mutaciones). En
otro hallazgo novedoso, este estudio
establece nuevos vínculos genéticos
entre la EA y la función de las sinapsis,
que son las uniones que transmiten
información entre las neuronas, y la
neuroplasticidad, o la capacidad de las
neuronas para reorganizar la red
neuronal del cerebro. Estos
descubrimientos podrían ayudar a
guiar el desarrollo de nuevas terapias
para esta devastadora condición
neurológica.
Investigadores del Hospital General de
Massachusetts (MGH), la Escuela de
Salud Pública T. H. Chan de Harvard y
el Beth Israel Deaconess Medical
Center reportan estos hallazgos en
Alzheimer’s & Dementia: The Journal
of the Alzheimer’s Association.
Durante las últimas cuatro décadas,
MGH ha sido pionera en la
investigación sobre los orígenes
genéticos de AD, liderada por Rudolph
Tanzi, PhD, vicepresidente de
Neurología y director de la Unidad de
Investigación de Genética y
Envejecimiento del hospital. En
particular, Tanzi y sus colegas co-
descubrieron genes que causan la
aparición temprana (antes de los 60
años) de EA familiar (es decir, una
forma que se ejecuta en familias),
incluyendo la proteína amiloide (A4)
precursor (APP), y los genes
presenilina (PSEN1 y PSEN2). Las
mutaciones en estos genes conducen
a la acumulación de placas amiloides
en el cerebro, un sello distintivo de la
EA.
Las siguientes 30 variantes del gen AD
que se descubrieron están
relacionadas principalmente con la
inflamación crónica en el cerebro (o
neuroinflamación), que también
aumenta el riesgo de esta enfermedad
cognitiva. Sin embargo, la pérdida de
sinapsis es el cambio neurológico que
está más estrechamente
correlacionado con la gravedad de la
demencia en la enfermedad de
Alzheimer, sin embargo, no hay
vínculos genéticos claros entre la
enfermedad y estas conexiones
vitales se habían identificado
previamente. "Siempre fue
sorprendente que las pantallas de
todo el genoma no hubieran
identificado los genes de Alzheimer
que están directamente relacionados
con las sinapsis y la neuroplasticidad",
dice Tanzi.
Antes de este trabajo, el estudio de
asociación para todo el genoma
(GWAS) fue la principal herramienta
utilizada para identificar genes AD. En
un GWAS, los genomas de muchos
individuos se escanean en busca de
variantes genéticas comunes que
ocurren con mayor frecuencia en
personas que tienen una enfermedad
determinada, como el EA. Pero hasta
la fecha, las variantes genéticas
comunes asociadas al Alzheimer han
representado menos de la mitad de la
heredabilidad de EA. Un GWAS
estándar omite las variantes raras de
los genes (las que ocurren en menos
MEDICAL NEWS

del 1% de la población), un problema resuelto por el WGS, que escanea

"Este trabajo nos lleva a la siguiente
etapa del descubrimiento de la
enfermedad-gen, permitiéndonos
mirar toda la secuencia del genoma
humano y evaluar las raras variantes
genómicas, lo cual no podíamos hacer
antes."
cada pedacito de ADN en un genoma.
Sorprendentemente, estas variantes
de genes se asociaron con el
funcionamiento de las sinapsis, el
desarrollo de las neuronas y la
neuroplasticidad.

Dmitry Prokopenko, PhD, MGH

McCance Center for Brain Health,
Autor principal del estudio

Identificar mutaciones genéticas

menos comunes que aumentan el
riesgo de EA es importante porque
"Con este estudio, creemos que
pueden contener información crítica
hemos creado una nueva plantilla para
sobre la biología de la enfermedad,
ir más allá de GWAS estándar y la
dice Tanzi. "Las variantes genéticas
asociación de la enfermedad con
raras son la materia oscura del
variantes comunes del genoma, en la
genoma humano", dice, y hay muchas
que se echa de menos gran parte del
de ellas: De los tres mil millones de
paisaje genético de la enfermedad,"
pares de bases de nucleótidos que
dice Tanzi, quien ve potencial para
forman un conjunto completo de
que sus métodos sean utilizados para
ADN, cada persona tiene de 50 a 60
estudiar la genética de muchas otras
millones de variantes de genes, y el
condiciones. Además, planea utilizar
77% son raros.
"El Alzheimer en un plato" de
En su búsqueda para encontrar
modelos tridimensionales de cultivo
variantes raras del gen AD, Tanzi,
de células y organoides cerebrales que
Prokopenko y sus colegas realizaron
él y sus colegas han desarrollado
análisis de WGS en los genomas de
durante la última década para
2.247 individuos de 605 familias que
explorar lo que sucede cuando las
incluyen múltiples miembros que han
raras mutaciones que este documento
sido diagnosticados con AD. También
identifica se insertan en las neuronas.
analizaron conjuntos de datos de WGS
"Eso podría ayudarnos a descubrir
en 1.669 individuos no relacionados. El
nuevos medicamentos", dice Tanzi.
estudio identificó 13 variantes
genéticas raras previamente Asi pues, cada organismo tiene una
desconocidas asociadas con EA. secuencia de ADN única que se
MEDICAL NEWS
compone de bases (A, T, C y G). Si se
desconoce la secuencia de las bases
en un organismo, ha identificado una
huella o patrón de ADN único. La
determinación del orden de las bases
se llama secuenciación. La
secuenciación del genoma completo
es un procedimiento de laboratorio
que determina el orden de las bases
en el genoma de un organismo en un
proceso. Asi mismo; la secuenciación
del genoma completo (WGS)
proporciona datos más detallados y
precisos para identificar en este caso
genes.
Por otro lado; a medida que se amplía
el uso de la secuenciación del genoma
completo, se recomienda que los
sistemas de vigilancia nacionales y las
infraestructuras de laboratorios sigan
el ritmo de la tecnología cambiante;
con la modernización se puede
continuar identificando mutaciones
genéticas de forma eficente y menos
costosa para las personas esto es muy
importante porque pueden contener
información crítica sobre la biología
de la enfermedad, y esto asu vez nos
podría dar a conocer la evidencia
necesaria para resolver y prevenir en
un futuro.
Fuente:
Massachusetts General Hospital
Publicado en:
Genómica
Etiquetas:
Envejecimiento, Enfermedad de
Alzheimer, Bases, Cerebro, Célula, Cultura
Celular, Crónica, Demencia, ADN,
Descubrimiento de Medicamentos, Gen,
Genes, Genético, Genética, Genoma,
Genoma, Hospital, Inflamación, Escuela
Médica, Neurología, Neuronas,
Nucleótidos, Organoides, Proteínas, Salud
Pública, Investigación, Secuenciación del
Genoma Comple
MEDICAL NEWS

What is the Global Preclinical

Antibacterial Pipeline?
¿Qué es el gasoducto antibacteriano preclínico global?

Abstract.
Antibacterial resistance is a great concern and requires global action. A critical
question is whether enough new antibacterial drugs are being discovered and
developed. A review of the clinical antibacterial drug pipeline was recently
published, but comprehensive information about the global preclinical pipeline is
unavailable. This Review focuses on discovery and preclinical development projects
and has found, as of 1 May 2019, 407 antibacterial projects from 314 institutions. The
focus is on Gram-negative pathogens, particularly bacteria on the WHO priority
bacteria list. The preclinical pipeline is characterized by high levels of diversity and
interesting scientific concepts, with 135 projects on direct-acting small molecules
that represent new classes, new targets or new mechanisms of action. There is also
a strong trend towards non-traditional approaches, including diverse antivirulence
approaches, microbiome-modifying strategies, and engineered phages and
probiotics. The high number of pathogen-specific and adjunctive approaches is
unprecedented in antibiotic history. Translational hurdles are not adequately
addressed yet, especially development pathways to show clinical impact of non-
traditional approaches. The innovative potential of the preclinical pipeline
compared with the clinical pipeline is encouraging but fragile. Much more work,
focus and funding are needed for the novel approaches to result in effective
antibacterial therapies to sustainably combat antibacterial resistance.
KEYWOERDS: Antibiotics; antimicrobial; antibacterial; resistance; drug; discovery and
development.

Resumen
La resistencia antibacteriana es una gran preocupación y requiere una acción global.
Una pregunta crítica es si se están descubriendo y desarrollando suficientes
fármacos antibacterianos nuevos. Recientemente se publicó una revisión de la línea
de medicamentos antibacterianos clínicos, pero no se dispone de información
exhaustiva sobre la línea preclínica mundial. Esta revisión se centra en proyectos de
descubrimiento y desarrollo preclínico y ha encontrado, al 1 de mayo de 2019, 407
MEDICAL NEWS

proyectos antibacterianos de 314 instituciones. La atención se centra en los

patógenos Gram negativos, en particular las bacterias de la lista de bacterias
prioritarias de la OMS. La tubería preclínica se caracteriza por altos niveles de
diversidad y conceptos científicos interesantes, con 135 proyectos sobre pequeñas
moléculas de acción directa que representan nuevas clases, nuevos blancos o
nuevos mecanismos de acción. También hay una fuerte tendencia hacia enfoques
no tradicionales, incluyendo diversos enfoques antivirulentos, estrategias
modificadoras del microbioma y fagos y probióticos modificados. El alto número de
abordajes específicos de patógenos y coadyuvantes no tiene precedentes en la
historia de los antibióticos. Los obstáculos traslacionales no se abordan
adecuadamente todavía, especialmente las vías de desarrollo para mostrar el
impacto clínico de los enfoques no tradicionales. El potencial innovador del
gasoducto preclínico en comparación con el clínico es alentador pero frágil. Se
necesita mucho más trabajo, enfoque y financiación para que los nuevos enfoques
resulten en terapias antibacterianas eficaces para combatir de manera sostenible la
resistencia antibacteriana.
PALABRAS CLAVE.: Antibióticos; antimicrobiano; resistencia; antibacteriano;
medicamento; descubrimiento y desarrollo.
MEDICAL NEWS

The World Health Organization has

The looming concern of

antibacterial
resistance requires
prompt global action to ensure that
deemed that mapping the future with
regards to antibacterial drug
development is critical to planning
new antibacterial drugs are against the growing threat of multi-
continuously being developed against
drug resistant bacteria.
mutating strains of bacteria

Which bacteria are most

concerning?
As of 2020, there are 407 unique
antibiotics being developed by 314
organizations around the world, most
of which are academic institutions or
small enterprises with fewer than 50
employees. Around half of the
projects are focused broadly on Gram-
negative bacteria, while a tenth is
concerned broadly with Gram-positive
bacteria, and a further tenth intends
to develop broad-spectrum antibiotics
for both.

Gram-negative bacteria bear an

During the early 20th century additional lipoprotein membrane that
antibiotic discovery was relatively is comparatively difficult for drugs to
easy, and financial reward encouraged penetrate, making them traditionally
wasteful application. Each year the harder to combat than Gram-positive
number of new antibiotics with novel bacteria. As a consequence of this
mechanisms of action produced membrane, most of the drugs
around the world declined as critical intended to treat these bacteria
need against resistant strains had not target external features such as the
yet emerged wide-scale, and many cell membrane. The remaining
pharmaceutical companies projects focus on developing
abandoned antibacterial drug antibiotics for specific pathogens,
discovery programs altogether in the most of which also happen to be
1980s. Gram-negative.
MEDICAL NEWS
The World Health Organization has
published a list of antibiotic-resistant
priority pathogens, the majority of
which are Gram-negative.
Hydrophobic drugs may enter bacteria
directly via diffusion through the cell
membrane, while hydrophilic drugs
must enter by pores and other cell
entry mechanisms, limited by size and
structure.
Adaptation in the additional cell
membrane of Gram-negative bacteria
towards a less hydrophobic cell
membrane or downregulated intake
mechanisms can generally induce
resistance more strongly than
observed in Gram-positive bacteria,
resulting in three of the former being
listed as critical priority by
WHO: Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas-aeruginosa, and Entero
bacteriaceae,  all involved in catheter-
related bloodstream infections.
These bacteria bear additional
mutations that cause them to express
antibiotic inactivating enzymes
alongside upregulated efflux pumps,
modified permeability, and altered
target structure.
Carbapenem is an important antibiotic
that is used to treat high-risk bacterial
infections and is reserved for use
against multidrug-resistant
bacteria. Enterobacteriaceae resistanc
e towards this drug is currently
around 2-7%, while 20-40% of P.
aeruginosa and 40-70% of A.
baumannii strains observed are
resistant.
New antibacterial
approaches
Almost half of these drugs are
traditional direct-acting small
molecules that interact with the
bacteria in some debilitating way, 72%
of which aim at novel biological
targets that currently available drugs
do not exploit.
Novel targets, however, may carry
unpredicted safety concerns, and
many spend long periods in clinical
trials before failure. One example is
LpxC inhibitors, which have been
explored since the 1980s and prevent
the synthesis of an important lipid in
the bacterium, though have failed
many trials due to adverse events
including acute kidney injury.
The remainder of the drugs in
development exert antibacterial
activity by a variety of mechanisms:
potentiators that sensitize the
pathogen towards innate antibodies
or other drugs, phage agents that
infect pathogenic bacteria with a
virus, and nanoparticles that induce
apoptosis with little chance of
resistance developing, to name a few.
Antibody-based therapies tend to be
highly specific due to the nature of the
technology, thus the development of
broad-spectrum antibodies against
bacteria has been unsuccessful so far.
Only three have been approved for
clinical use, which target the toxins
produced by Clostridium
botulinum, Bacillus
anthracis and Clostridium
difficile, respectively.
Antibodies have shown little benefit
when administered prophylactically,
among the 27 other vaccines in
development in the global preclinical
MEDICAL NEWS
pipeline. Indeed, most target
pathogens have been deemed
inappropriate for vaccine
development due to the rapidly
mutating nature of multi-drug
resistant bacteria.
Most of these vaccines target highly
specific and rare strains that are less
likely to undergo significant mutation,
though five are in development
against Staphylococcus aureus, a very
common drug-resistant infection.
The development of broad-spectrum
antibiotics that do not induce further
resistance, and therefore do not
require constant modification and
careful monitoring of use, is the
ultimate aim in the fight against
multidrug-resistant bacteria.
Therapies that directly destroy the cell
membrane, genome, or other
essential cellular machinery have been
shown to be very difficult for rapidly
dividing and mutating cells to develop
resistance against, both in bacteria
and in cancers. These cellular
components could be damaged by
heat, high-energy radiation, the local
presence of reactive oxygen species,
or a number of other mechanisms that
can be facilitated by modern alternate
non-small-molecule pharmaceuticals.
Nanoparticles constructed from
metals and polymers have been
widely explored in this regard, in some
cases combined as delivery agents for
protein and gene therapy approaches
that intend to co-opt or correct the
cell mutations for therapeutic
purposes.
Las nanopartículas construidas a partir
de metales y polímeros han sido
ampliamente exploradas en este
sentido, en algunos casos combinadas
como agentes de administración para
enfoques de proteína y terapia génica
que intentan cooptar o corregir las
mutaciones celulares con fines
terapéuticos.
It is concluded that the main basic
scientific challenges, such as
penetration, exit and associated
toxicity risk due to the required high
doses, need an expanded concerted
research agenda to advance efforts to
find traditional antibiotics. In fact; A
large proportion of high-risk
approaches have an as yet unknown
ability to translate into beneficial
clinical potential, which can reduce
future viable clinical processes. The
basic scientific and transnational
challenges cannot be solved by
individual small companies and will
require enormous collaborative
efforts from the entire drug discovery
community.
This review further reveals the overlap
between the pre-clinical portfolio and
the OMS list of priority pathogens and
the scope of some funding calls that
currently include specifically high-risk
approaches with unresolved
transnational challenges. A global
public health perspective would
enhance the potential medical value
of future treatments.
In addition, the scarcity of funds
available for the clinical development
of antibacterial therapies contributes
to barriers to the progression of
preclinical projects to human trials
after all the scientific challenges in the
MEDICAL NEWS

preclinical phase have been

overcome.

Therefore, a long-term commitment

to Boost Finance, attract incentives
and new concepts to market and offer
future therapies will be necessary to
ensure that current projects
potentially benefit society in the
future.

Sources:
Breijyeh, Z., Jubeh, B. & Karaman, R.
(2020) Resistance of Gram-Negative
Bacteria to Current Antibacterial
Agents and Approaches to Resolve
It. Molecules,
25(6). www.ncbi.nlm.nih.gov/.../

Theuretzbacher, U., Outterson, K.,

Engel, A. & Karlen, A. (2020) The
global preclinical antibacterial
pipeline. Nature Reviews Microbiology,
18(5). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/p
mc/articles/PMC7223541/

Singh, R., Smitha, M. S. & Singh, S. P.

(2014) The role of nanotechnology in
combating multi-drug resistant
bacteria. Journal of Nanoscience and
Nanotechnology,
14(7). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.go
v/24757944
MEDICAL NEWS
La preocupación inminente
de la resistencia
antibacteriana requiere
una acción global rápida para asegurar
que los nuevos medicamentos
antibacterianos se están
desarrollando continuamente contra
las cepas mutantes de bacterias
A principios del siglo XX el
descubrimiento de antibióticos fue
relativamente fácil, y la recompensa
financiera alentó la aplicación
derrochadora. Cada año, el número de
nuevos antibióticos con nuevos
mecanismos de acción producidos en
todo el mundo disminuyó a medida
que la necesidad crítica contra las
cepas resistentes aún no había
surgidoy muchas compañías
farmacéuticas abandonaron los
programas de descubrimiento de
medicamentos antibacterianos en los
años 80.
La Organización Mundial de la Salud
ha considerado que el mapeo del
futuro con respecto al desarrollo de
medicamentos antibacterianos es
fundamental para planificar contra la
creciente amenaza de las bacterias
multirresistentes.
¿Qué bacterias son las
más preocupantes?
A partir de 2020, hay 407 antibióticos
únicos que están siendo desarrollados
por 314 organizaciones en todo el
mundo, la mayoría de las cuales son
instituciones académicas o pequeñas
empresas con menos de 50
empleados. Alrededor de la mitad de
los proyectos se centran en general en
las bacterias Gram negativas, mientras
que una décima se ocupa en general
de las bacterias Gram positivas, y otra
décima tiene la intención de
desarrollar antibióticos de amplio
espectro para ambas.
Las bacterias Gram negativas tienen
una membrana lipoproteica adicional
que es comparativamente difícil de
penetrar para los medicamentos,
haciéndolos tradicionalmente más
difíciles de combatir que las bacterias
Gram positivas. Como consecuencia
de esta membrana, la mayoría de los
medicamentos destinados a tratar
estas bacterias se dirigen a
características externas como la
membrana celular. Los proyectos
restantes se centran en el desarrollo
de antibióticos para patógenos
específicos, la mayoría de los cuales
también resultan ser Gram-negativos.
La Organización Mundial de la Salud
ha publicado una lista de patógenos
prioritarios resistentes a los
antibióticos, la mayoría de los cuales
MEDICAL NEWS
son gramnegativos. Los fármacos
hidrofóbicos pueden entrar en las
bacterias directamente a través de la
difusión a través de la membrana
celular, mientras que los fármacos
hidrofílicos deben entrar por los poros
y otros mecanismos de entrada
celular, limitados por el tamaño y la
estructura.
La adaptación en la membrana celular
adicional de bacterias Gram negativas
hacia una membrana celular menos
hidrofóbica o mecanismos de ingesta
regulados pueden generalmente
inducir resistencia más fuerte que lo
observado en Gram-bacterias
positivas, por lo que tres de las
primeras figuran como prioridad
crítica de la OMS: Acinetobacter
baumannii, Pseudomonas-aeruginosa
y Enterobacteriaceae, todas ellas
implicadas en infecciones del torrente
sanguíneo relacionadas con catéteres.
Estas bacterias tienen mutaciones
adicionales que hacen que expresen
enzimas inactivadoras antibióticas
junto con bombas de efluentes,
permeabilidad modificada y estructura
diana alterada.
Carbapenem es un antibiótico
importante que se utiliza para tratar
infecciones bacterianas de alto riesgo
y se reserva para su uso contra
bacterias multirresistentes. La
resistencia de las enterobacteriáceas a
este fármaco es actualmente de
alrededor del 2-7%, mientras que el 20-
40% de P. aeruginosa y el 40-70% de las
cepas de A. baumannii observadas son
resistentes.
Nuevos enfoques
antibacterianos.
Casi la mitad de estos fármacos son
moléculas pequeñas de acción directa
tradicionales que interactúan con las
bacterias de alguna manera
debilitante, el 72% de las cuales tienen
como objetivo objetivos biológicos
novedosos que los fármacos
actualmente disponibles no explotan.
Sin embargo, los objetivos novedosos
pueden tener preocupaciones de
seguridad impredecibles, y muchos
pasan largos períodos en ensayos
clínicos antes de fracasar. Un ejemplo
son los inhibidores de LpxC, que se
han explorado desde la década de
1980 y evitan la síntesis de un lípido
importante en la bacteria, aunque han
fallado muchos ensayos debido a
eventos adversos, incluyendo lesión
renal aguda.
El resto de los fármacos en desarrollo
ejercen actividad antibacteriana por
una variedad de mecanismos:
potenciadores que sensibilizan al
patógeno hacia anticuerpos innatos u
otros fármacos, agentes fagos que
infectan bacterias patógenas con un
virus, y nanopartículas que inducen
apoptosis con pocas posibilidades de
desarrollar resistencia, por nombrar
algunas.
Las terapias basadas en anticuerpos
tienden a ser altamente específicas
debido a la naturaleza de la
tecnología, por lo que el desarrollo de
anticuerpos de amplio espectro
contra bacterias no ha tenido éxito
hasta ahora. Sólo tres han sido
aprobados para uso clínico, que se
MEDICAL NEWS
dirigen a las toxinas producidas por
Clostridium botulinum, Bacillus
anthracis y Clostridium difficile,
respectivamente.
Los anticuerpos han mostrado poco
beneficio cuando se administran
profilácticamente, entre las otras 27
vacunas en desarrollo en la línea
preclínica global. De hecho, la mayoría
de los patógenos objetivos se han
considerado inadecuados para el
desarrollo de vacunas debido a la
rápida mutación de bacterias
resistentes a múltiples fármacos.
La mayoría de estas vacunas están
dirigidas a cepas muy específicas y
raras que tienen menos
probabilidades de sufrir una mutación
significativa, aunque cinco están en
desarrollo contra Staphylococcus
aureus, una infección
farmacorresistente muy común.
El desarrollo de antibióticos de amplio
espectro que no inducen más
resistencia, y por lo tanto no
requieren una modificación constante
y un cuidadoso seguimiento del uso,
es el objetivo final en la lucha contra
las bacterias multirresistentes.
Therapies that directly destroy the cell
membrane, genome, or other
essential cellular machinery have been
shown to be very difficult for rapidly
dividing and mutating cells to develop
resistance against, both in bacteria
and in cancers. These cellular
components could be damaged by
heat, high-energy radiation, the local
presence of reactive oxygen species,
or a number of other mechanisms that
can be facilitated by modern alternate
non-small-molecule pharmaceuticals.
Las nanopartículas construidas a partir
de metales y polímeros han sido
ampliamente exploradas en este
sentido, en algunos casos combinadas
como agentes de administración para
enfoques de proteína y terapia génica
que intentan cooptar o corregir las
mutaciones celulares con fines
terapéuticos.
Las nanopartículas construidas a partir
de metales y polímeros han sido
ampliamente exploradas en este
sentido, en algunos casos combinadas
como agentes de administración para
enfoques de proteína y terapia génica
que intentan cooptar o corregir las
mutaciones celulares con fines
terapéuticos.
Se concluye que; los principales
desafíos científicos básicos, como la
penetración, la salida y el riesgo
asociado de toxicidad debido a las
altas dosis requeridas, necesitan una
agenda de investigación concertada
ampliada para avanzar en los
esfuerzos de descubrimiento de
antibióticos tradicionales. De hecho;
Una gran proporción de los enfoques
de alto riesgo tienen una capacidad
aún desconocida para traducirse en un
potencial clínico beneficioso, lo que
puede reducir los futuros procesos
clínicos viables.
Los desafíos científicos y
transnacionales básicos no pueden ser
resueltos por pequeñas empresas
MEDICAL NEWS

individuales y requerirán enormes

esfuerzos de colaboración de toda la
comunidad de descubrimiento de
fármacos. 
Esta revisión revela además la
superposición entre la cartera
preclínica y la lista de patógenos
prioritarios de la OMS y el alcance de
algunas convocatorias de financiación Fuentes:
que actualmente incluyen enfoques Breijyeh, Z., Jubeh, B. & Karaman, R.
específicamente de alto riesgo con (2020) Resistencia de bacterias Gram-
desafíos trasnacionales no negativas a agentes antibacterianos
resueltos. Una perspectiva de salud actuales y enfoques para resolverlo.
pública global mejoraría el valor Moléculas, 25(6).
médico potencial de los tratamientos www.ncbi.nlm.nih.gov/.../
futuros. Adicionalmente; la escasez de
fondos disponibles para el desarrollo • Theuretzbacher, U., Outterson, K.,
clínico de terapias antibacterianas Engel, A. & Karlen, A. (2020) The
contribuye a las barreras para la global preclinical antibacterial
pipeline. Nature Reviews
progresión de proyectos preclínicos a
Microbiology, 18(5).
ensayos en humanos después de que
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/art
se hayan superado todos los desafíos icles/PMC7223541/
científicos en la fase preclínica. 
Por consiguiente; un compromiso a • Singh, R., Smitha, M. S. & Singh, S. P.
largo plazo para Impulsar la (2014) El papel de la nanotecnología
en la lucha contra las bacterias
financiación , atraer incentivos y
multirresistentes. Journal of
nuevos conceptos para comercializar
Nanoscience and Nanotechnology,
y ofrecer terapias futuras será 14(7).
necesario para garantizar que los https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2475
proyectos actuales beneficien 7944
potencialmente a la sociedad en el
futuro.