SULFONAMIDES

Mechanism of Action & Antimicrobial Activity

Sulfonamide-susceptible organisms, unlike mammals, cannot use exogenous folate but must synthesize
it from PABA. This pathway (Figure 46–2) is thus essential for production of purines and nucleic acid
synthesis. As structural analogs of PABA, sulfonamides inhibit dihydropteroate synthase and folate
production. Sulfonamides inhibit both gram-positive and gram-negative bacteria, Nocardia sp,
Chlamydia trachomatis, and some protozoa. Some enteric bacteria, such as Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Salmonella, Shigella , and Enterobacter sp are also inhibited. It is interesting that
rickettsiae are not inhibited by sulfonamides but are instead stimulated in their growth. Activity is poor
against anaerobes. Pseudomonas aeruginosa is intrinsically resistant to sulfonamide antibiotics

Resistance

Some bacteria lack the enzymes required for folate synthesis from PABA and, like mammals, depend on
exogenous sources of folate; therefore, they are not susceptible to sulfonamides. Sulfonamide
resistance may also occur as a result of mutations that (1) cause overproduction of PABA, (2) cause
production of a folic acid-synthesizing enzyme that has low affinity for sulfonamides, or (3) impair
permeability to the sulfonamide. Dihydropteroate synthase with low sulfonamide affinity is often
encoded on a plasmid that is transmissible and can disseminate rapidly and widely. Sulfonamide-
resistant dihydropteroate synthase mutants also can emerge under selective pressure

Pharmacokinetics

Sulfonamides can be divided into three major groups: (1) oral, absorbable; (2) oral, nonabsorbable; and
(3) topical. The oral, absorbable sulfonamides can be classified as short-, intermediate-, or long-acting
on the basis of their half-lives (Table 46–1). They are absorbed from the stomach and small intestine and
distributed widely to tissues and body fluids (including the central nervous system and cerebrospinal
fluid), placenta, and fetus. Protein binding varies from 20% to over 90%. Therapeutic concentrations are
in the range of 40–100 mcg/mL of blood. Blood levels generally peak 2–6 hours after oral administration.

TRIMETHOPRIM & TRIMETHOPRIM-SULFAMETHOXAZOLE MIXTURES

Mechanism of Action

Trimethoprim, a trimethoxybenzylpyrimidine, selectively inhibits bacterial dihydrofolic acid reductase,

which converts dihydrofolic acid to tetrahydrofolic acid, a step leading to the synthesis of purines and
ultimately to DNA (Figure 46–2). Trimethoprim is a much less efficient inhibitor of mammalian
dihydrofolic acid reductase. Pyrimethamine, another benzylpyrimidine, selectively inhibits dihydrofolic
acid reductase of protozoa compared with that of mammalian cells. As noted above, trimethoprim or
pyrimethamine in combination with a sulfonamide blocks sequential steps in folate synthesis, resulting
in marked enhancement (synergism) of the activity of both drugs. The combination often is bactericidal,
compared with the bacteriostatic activity of a sulfonamide alone.

Resistance

Resistance to trimethoprim can result from reduced cell permeability, overproduction of dihydrofolate
reductase, or production of an altered reductase with reduced drug binding. Resistance can emerge by
mutation, although more commonly it is due to plasmid-encoded trimethoprim-resistant dihydrofolate
reductases. These resistant enzymes may be coded within transposons on conjugative plasmids that
exhibit a broad host range, accounting for rapid and widespread dissemination of trimethoprim
resistance among numerous bacterial species.

Pharmacokinetics

Trimethoprim is usually given orally, alone or in combination with sulfamethoxazole, which has a similar
half-life. Trimethoprim-sulfamethoxazole can also be given intravenously. Trimethoprim is well absorbed
from the gut and distributed widely in body fluids and tissues, including cerebrospinal fluid. Because
trimethoprim is more lipid-soluble than sulfamethoxazole, it has a larger volume of distribution than the
latter drug. Therefore, when 1 part of trimethoprim is given with 5 parts of sulfamethoxazole (the ratio
in the formulation), the peak plasma concentrations are in the ratio of 1:20, which is optimal for the
combined effects of these drugs in vitro. About 30–50% of the sulfonamide and 50–60% of the
trimethoprim (or their respective metabolites) are excreted in the urine within 24 hours. The dose
should be reduced by half for patients with creatinine clearances of 15–30 mL/min. Trimethoprim (a
weak base) concentrates in prostatic fluid and in vaginal fluid, which are more acidic than plasma.
Therefore, it has more antibacterial activity in prostatic and vaginal fluids than many other antimicrobial
drugs.

Berdasarkan mekanisme kerjanya, antimikroba dibagi dalam lima kelompok : (1) yang
mengganggu metabolisme sel mikroba; (2) yang menghambat sintesis dinding sel mikroba; (3) yang
mengganggu permeabilitas membran sel mikroba; (4) yang menghambat sintesis protein sel mikroba;
dan (5) yang menghambat sintesis atau merusak asam nukleat sel mikroba.

Antimikroba yang menghambat metabolisme sel mikroba. Antimikroba yang termasuk dalam
kelompok ini ialah sulfonamid, trimetoprim, asam p-aminosalisilat (PAS) dan sulfon. Dengan mekanisme
kerja ini diperoleh efek baheriostatik. Mikroba membuluhkan asam folat untuk kelangsungan hidupnya.
Berbeda dengan mamalia yang mendapatkan asam lolat dari luar, kuman patogen harus mensintesis
sendiri asam lolat dari asam para amino benzoat (PABA) untuk kebutuhan hidupnya. Apabila sulfonamid
atau sullon menang bersaing dengan PABA untuk diikutsertakan dalam pembentukan asam folat, maka
terbentuk analog asam folat yang nonlungsional. Akibatnya, kehidupan mikroba akan terganggu.
Berdasarkan sifat kompetisi, efek sullonamid dapat diatasi dengan meningkatkan kadar PABA. Untuk
dapat bekerja, dihidrololat harus diubah menjadi bentuk aktilnya yaitu asam tetrahidrofolat. Enzim
dihidrofolat reduktase yang berperanan di sini dihambat oleh trimetoprim, sehingga asam dihidrololal
tidak dapat direduksi menjadi asam tetrahidrofolat yang fungsional. PAS merupakan analog PABA, dan
bekerja dengan menghambat sintesis asam lolat pada M. tuberculosis. Sullonamid tidak efektif terhadap
M. tuberculosis dan sebaliknya PAS tidak efektif terhadap bakteri yang sensitil terhadap sullonamid.
perbedaan ini mungkin disebabkan perbedaan enzim untuk sintesis asam folat yang bersifat sangat
khusus bagi masing-masing jenis mikroba.

Mariana, Y. & Setiabudy, R., 2005, Sulfonamid, kortimoksazol dan antiseptik Saluran Kemih, dalam
Ganiswarna, S, G., Farmakologi dan Terapi, Edisi 4, Jakarta, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia, 584 – 596.

I.2. KOTRIMOKSAZOL

Trimetoprim dan sullametoksazol menghambat reaksi enzimatik obligat pada dua tahap yang berurutan
pada mikroba, sehingga'kombinasi kedua obat memberikan elek sinergi. penemuan sediaan kombinasi
ini merupakan kemajuan penting dalam usaha meningkatkan elektivitas klinik antimikroba. Kombinasi ini
lebih dikenal dengan nama kotrimoksazol.

MEKANISME KERJA. Aktivitas antibakteri kotrimoksazol berdasarkan atas kerianya pada dua tahap yang
berurutan dalam reaksi enzimatik untuk membeintuk asam tetrahidrofolat. Sulfonamid menghambat
masuknya molekul PABA ke dalam molekul asam lolat dan trimetoprim menghambat terjadinya reaksi
reduksi dari dihidrololat menjadi tetrahidrofolat. Tetrahidrololat penting untuk reaksireaksi pemindahan
satu atom C, seperti pembentukan basa purin (adenin, guanin, dan timidin) dan beberapa asam amino
(metionin, glisin). Sel-sel mamalia menggunakan lolat jadi yang terdapat dalam makanan dan tidak
mensintesis senyawa tersebut. Trimetoprim menghambat enzim dihidrofolat reduktase mikroba secara
sangat selektif. Hal ini penting, karena enzim tersebut juga terdapat pada sel mamalia. Untuk
mendapatkan efek sinergi diperlukan perbandingan kadar yang optimal dari kedua obat. Untuk
kebanyakan kuman, rasio kadar sulfametoksazol : trimetroprim yang optimal ialah 20 : 1. Silat
larmakokinetik sulfonamid yang dipilih untuk kombinasi dengan trimetoprim sangat penting mengingat
diperlukannya kadar yang relatif letap dari kedua obat tersebut dalam tubuh. Trimetoprim pada
umumnya 20-100 kali lebih poten daripada sulfametoksazol, sehingga sediaan kombinasi diformulasikan
untuk mendapatkan kadar sulfametoksazol in vivo 20 kali lebih besar daripada trimetoprim.

RESISTENSI BAKTERI, Frekuensi terjadinya resistensi terhadap kotrimoksazol leblh rendah daripada
terhadap masing-masing obat, karena mikroba yang resisten terhadap salah satu komponen masih peka
terhadap komponen lainnya. Resistensi mikroba terhadap trimetoprim dapat terjadi karena mutasi.
Resistensi yang terjadi pada bakteri gram negatif disebabkan oleh adanya plasmid yang membawa silat
menghambat kerja obat terhadap enzim dihidrofolat reduktase. Resistensi S. aureus terhadap
trimetoprim ditentukan oleh gen kromosom, bukan oleh plasmid. Resistensi terhadap bentuk kombinasi
juga terjadi in vivo. Prevalensi resistensi E. coli dan S. aureus terhadap kotrimoksazol meningkat pada
penderita yang diberi pengobatan dengan sediaan kombinasi tersebut. Selama lima tahun penggunaan
resistensi S. aureus meningkat dari 0,40h menjadi 12,60 . Dilaporkan pula terjadi nya resistensi pada
beberapa jenis mikroba Gram negatil.
 Penyakit infeksi adalah salah satu penyakit yang masih menjadi masalah kesehatan utama,
meskipun penyakit lain seperti penyakit degeneratif dan metabolik cenderung mengalami peningkatan.
Penyakit infeksi saluran pernafasan dan diare yang disebabkan bakteri masih menjadi masalah
kesehatan di negara berkembang maupun negara maju. Bakteri gram postif (Staphylococcus aureus) dan
bakteri gram negatif (Escherichia coli) merupakan bakteri yang sering menyebabkan penyakit infeksi. 1

DIARE. Tahun 2017 jumlah penderita diare SU yang dilayani di sarana kesehatan sebanyak 4.274.790
penderita dan terjadi peningkatan pada tahun 2018 yaitu menjadi 4.504.524 penderita atau 62,93% dari
perkiraan diare di sarana kesehatan. Insiden diare semua umur secara nasional adalah 270/1.000
penduduk (profil kesehatan Indonesia, 2018).

Infeksi saluran kemih merupakan salah satu jenis infeksi nosokomial yang angka kejadiannya paling
tinggi di Indonesia yaitu sekitar 39%-60%. Pengobatan infeksi saluran kemih sebagian besar
menggunakan antibiotik. Antibiotik merupakan golongan obat yang paling banyak digunakan terkait
banyaknya kejadian infeksi bakteri. Di negara berkembang 30 – 80% penderita yang dirawat di rumah
sakit mendapat terapi antibiotik. 20 – 65% penggunaannya dianggap tidak tepat. Penggunaan yang tidak
tepat dapat menimbulkan masalah resistensi dan efek obat yang tidak dikehendaki (Lestari, et al, 2011)

sc: Lestari W., Ahmady A., Zubir N., dkk, (2011). Studi Penggunaan Antibiotik Berdasarkan Sistem ATC/DDD dan Kriteria Gysens di
Bangsal Penyakit Dalam RSUP DR.M.Jamil Padang.,Tesis tidak dipublikasikan., Fakultas Farmasi, Pascasarjana, Universitas Andalas, Padang.

Menurut laporan dari European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) tahun 2002-2009
di Eropa angka resistensi terhadap S.aureus mencapai 34% dan pada E.coli mencapai 71% 2

Berdasarkan penelitian Antimicrobial Resistant in Indonesia (AMRIN-Study) yang berjudul “Antimicrobial

resistance among commensal isolates of Escherichia coli and Staphylococcus aureus in the Indonesian
population inside and outside hospitals” E. coli & S.aureus dinyatakan resisten terhadap berbagai
antibiotik salasatunya adalah kotrimoksazol sebesar 35% terhadap E. coli dan 6.6% terhadap S.aureus .3
Why Bwang putih?

Senyawa antibakteri bawang putih diantaranya adalah allicin, flavonoid, tanin dan alkaloid
(Harborne,1987).
Allicin mempunyai aktivitas antibakteri spektrum luas terhadap bakteri gram positif dan negatif, aktivitas
sebagai antijamur, aktivitas antiparasit dan aktivitas antivirus
(ankri & mirelman, 1999).
Allicin :

 Inhibition of certain thiol-containing enzymes in the microorganisms by the rapid reaction of

thiosulfinates with thiol groups was assumed to be the main mechanism involved in the
antibiotic effect
 allicin was found to strongly inhibit the cysteine proteinases, alcohol dehydrogenases
 Allicin also specifically inhibits other bacterial enzymes such as the acetyl-CoA-forming system,
consisting of acetate kinase and phosphotransacetyl-CoA synthetase
 The condensation product of allicin, ajoene, which has a similar oxygenated sulfur group,
possibly by inhibition of phosphatidylcholine biosynthesis 5
the antibacterial mechanisms of flavonoids :

 Inhibition of nucleic acid synthesis,

 inhibition of cytoplasmic membrane function,
 inhibition of energy metabolism,
 inhibition of the attachment and biofilm formation,
 inhibition of the porin on the cell menbrane,
 alteration of the membrane permeability,
 and attenuation of the pathogenicity 6

Attenuation of bacterial pathogenicity Alkaloid

 Disruption of virulence gene regulation

 Inhibition of sortase
 Disruption of fimbriae and other adhesins
 Inhibition of bacterial defences against the host immune system
 Inhibition of secretion systems
 Inhibition of exotoxin-mediated effects
 Inhibition of destructive enzyme-mediated effects
 Inhibition of biofilm formation 7

the antimicrobial mechanisms of tannins as follows :

 The astringent characters of tannin may induce complexation with enzymes or substrates.
(Many microbial enzymes in raw culture filtrates or in purified forms were inhibited when mixed
with tannins)
 Tannin toxicity may be related to their action on the membranes of the microorganisms.
(Inhibition of the electron transport)
 Complexation of metal ions by tannins could be the third possible mechanism responsible for
tannin toxicity.( Metal depletion may affect the activity of metalloenymes. The multicatecholate
nature of tannins that allows reticulation is the origin of the formation of metal-tannin
precipitate. Therefore, tannins will reduce the availability of essential metal ions for
microorganisms) 8
WHY n-heksana, etil asetat, etanol air ?
 Fraksinasi adalah prosedur pemisahan yang bertujuan untuk memisahkan golongan utama
kandungan yang satu dengan golongan utama yang lain, pemisahan senyawa berdasarkan
perbedaan kepolaran dalam suatu tanaman
o etanol : polar ( tannin1111 , alicin111, flavonoid11)
o etil asetat : semi polar
o n- heksana : non polar ( alkaloid)

1. Zein U. Diare Akut Disebabkan Bakteri. Medan: Universitas Sumatera Utara; 2004.
2. Gagliotti, C., Balode, A., Baquero, F., Degener, J., Grundmann, H., Gür, D., Jarlier, V., Kahlmeter, G.,
Monen, J. and Monnet, D. L. Escherichia coli and Staphylococcus aureus : bad news and good news from
the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network ( EARS-Net , formerly EARSS ), 2002 to
2009. 2009. 1–5.
3. Lestari ES, Severin JA, Filius PM, et al. Antimicrobial Resistance in Indonesia: Prevalence and prevention
(AMRIN). Antimicrobial resistance among commensal isolates of Escherichia coli and Staphylococcus
aureus in the Indonesian population inside and outside hospitals. Eur J Clin Microbiol Infect
Dis 2008;27:45-51. 10.1007/s10096-007-0396-z
4. Katzung, B. G., & Trevor, A. J. (Penyunt.). (2015). Basic & Clinical Pharmacology (13th Edition ed.). San
Fransisco, USA: McGraw-Hill.
5. Ankri, S., & Mirelman, D. (1999). Antimicrobial properties of allicin from garlic. Microbes and Infection,
1(2), 125–129. doi:10.1016/s1286-4579(99)80003-3 
6. Xie, Y., Yang, W., Tang, F., Chen, X., & Ren, L. (2014). Antibacterial Activities of Flavonoids: Structure-
Activity Relationship and Mechanism. Current Medicinal Chemistry, 22(1), 132–149.
7. Cushnie, T. P. T., Cushnie, B., & Lamb, A. J. (2014). Alkaloids: An overview of their antibacterial,
antibiotic-enhancing and antivirulence activities. International Journal of Antimicrobial Agents, 44(5),
377–386.
8. Chung, K.-T., Wong, T. Y., Wei, C.-I., Huang, Y.-W., & Lin, Y. (1998). Tannins and Human Health: A
Review. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 38(6), 421–464.