Aleksandar Rašković

FARMAKOLOGIJA

(za studije Zdravstvene nege)

Prvo izdanje
Novi Sad, 2015.
 Recenzenti:
Prof. dr Milan Stanulović, Medicinski fakultet,
Univerzitet u Novom Sadu;
Prof. dr Milan Šramka, Univerzitet za zdravstvo i socijalni rad,
Bratislava, Republika Slovačka;
Doc. dr Svetlana Goločorbin-Kon, Medicinski fakultet,
Univerzitet u Novom Sadu.

Urednik:
Prof. dr Aleksandar Rašković

Autori:
Prof. dr Momir Mikov,
Prof. dr Ana Sabo,
Prof. dr Zdenko Tomić,
Prof. dr Velibor Vasović,
Prof. dr Isidora Samojlik,
Doc. dr Olga Horvat,
Doc. dr Saša Vukmirović,
Doc. dr Boris Milijašević,
Doc. dr Nebojša Stilinović,
Asistent dr Vesna Mijatović

Izdavač:
Alfagraf, Petrovaradin

Štampa:
Alfagraf, Petrovaradin

Tiraž:
500 primeraka
 Predgovor

Knjiga Farmakologija za studije Zdravstvene nege, zajedno sa

monografijom „Antibakterijski lekovi (sa ostalim antiinfektivnim leko-
vima)“, čini celinu potrebnu za savladavanje gradiva iz predmeta Farma-
kologija i toksikologija.

AUTORI
SADRŽAJ:

FARMAKOLOGIJA (podela farmakologije na discipline)................................1

FARMAKOKINETIKA..................................................................1
Resorpcija...................................................................1
Raspodela ili distribucija.................................................2
Metabolizam (biotransformacija)........................................3
Biološka raspoloživost.....................................................4
Eliminacija (izlučivanje)..................................................5
FARMAKOGENETIKA.................................................................6
MEHANIZMI DELOVANJA LEKOVA..................................................6
Osnovni principi delovanja lekova.......................................6
Načini dejstva lekova na organizam....................................7
Mesta dejstva lekova......................................................7
Odnos između koncentracije (količine) leka i
odgovora (efekta)........................................................10
Promene u odgovoru na dejstvo lekova...............................12
NEŽELJENA DEJSTVA LEKOVA - FARMAKOVIGILANCA..........................13
Interakcije, sinergizam i antagonizam lekova.......................15
Farmakokinetske interakcije...................................15
Farmakodinamske interakcije..................................16
UTICAJ POLA I UZRASTA NA PRIMENU LEKOVA.................................17
Primena lekova u trudnoći..............................................17
Primena lekova tokom dojenja.........................................20
Primena lekova u dečijoj dobi..........................................22
Primena lekova u starijoj životnoj dobi...............................22
STAVLJANJE LEKA U PROMET,
PRETKLINIČKA I KLINIČKA ISPITIVANJA.........................................23
Pretklinička farmakodinamska ispitivanja............................23
Pretklinička farmakokinetska ispitivanja.............................23
Pretklinička toksikološka ispitivanja...................................24
Klinička ispitivanja.......................................................24
AUTONOMNI NERVNI SISTEM (VEGETATIVNI NERVNI SISTEM).........................27
PARASIMPATIKUS...................................................................27
Acetilholin.................................................................27
Receptori u parasimpatičkom delu VNS-a.............................27
Parasimpatomimetici....................................................28
Parasimpatolitici..........................................................28
SIMPATIKUS.........................................................................29
Neselektivni simpatomimetici..........................................30
Selektivni simpatomimetici.............................................30
Simpatolitici...............................................................31
Blokatori beta adrenergičkih receptora......................31
Blokatori alfa 1 adrenergičkih receptora.....................32
Ostali simpatolitici...............................................33
LEKOVI U LEČENJU BOLESTI KARDIOVASKULARNOG SISTEMA........................34
LEKOVI U LEČENJU POVIŠENOG KRVNOG PRITISKA...........................34
Diuretici....................................................................35
Diuretici Henleove petlje.......................................35
 Tijazidni diuretici................................................36
Diuretici koji štede kalijum....................................37
Blokatori kalcijumskih kanala..........................................37
ACE inhibitori..............................................................38
Antagonisti angiotenzinskih receptora................................39
Direktni vazodilatatori...................................................39
LEKOVI U LEČENJE ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA................................40
Angina pektoris...........................................................40
Organski nitrati...................................................41
LEKOVI U LEČENJU SRČANE SLABOSTI (SRČANE INSUFICIJENCIJE).........41
LEKOVI U LEČENJU SRČANIH ARITMIJA.........................................43
LEKOVI KOJI SE KORISTE U SPREČAVANJU KOAGULACIJE KRVI..............43
Oralni antikoagulantni lekovi...........................................43
Noviji oralni antikoagulantni lekovi...................................44
Heparin.....................................................................44
Ostali parenteralni antikoagulantni lekovi...........................45
Antiagregacioni lekovi...................................................45
Fibrinolitici................................................................46
LEKOVI U LEČENJU ANEMIJA.....................................................47
Lekovi u lečenju sideropenijske anemije.............................47
Anemija zbog nedostatka vitamina B12 i folne kiseline............49
LEKOVI KOJI SNIŽAVAJU MASTI U KRVI – HIPOLIPEMICI.......................50
Statini – inhibitori sinteze holesterola................................50
Fibrati......................................................................51
Ezetimib...................................................................52
Nikotinska kiselina........................................................52
LEKOVI U LEČENJU BOLESTI RESPIRATORNOG SISTEMA...............................53
LEKOVI U TERAPIJI KAŠLJA.......................................................53
Antitusici...................................................................53
Centralni antitusici..............................................53
Periferni antitusici...............................................54
Mukokinetici...............................................................54
Mukolitici..................................................................54
LEKOVI U TERAPIJI BRONHIJALNE ASTME......................................55
Adrenergički β2 agonisti.................................................55
Glukokortikoidi............................................................55
Metilksantini...............................................................56
Antiholinergici............................................................56
Antagonisti leukotrijena.................................................56
Stabilizatori mastocita...................................................56
Ostali lekovi uterapiji bronhijalne astme.............................57
LEKOVI U LEČENJU BOLESTI GASTROINTESTINALNOG SISTEMA......................58
LEKOVI U TERAPIJI PEPTIČKOG ULKUSA........................................58
Antagonisti H2 receptora................................................58
Inhibitori protonske pumpe.............................................59
Protektivi gastrične sluznice............................................59
Antibiotici u suzbijanju infekcije Helicobacter pylori..............59
Ostali lekovi u terapiji ulkusne bolesti................................59
LEČENJE MUČNINE I POVRAĆANJA..............................................59
LEČENJE OPSTIPACIJE.............................................................60
 LEČENJE DIJAREJE................................................................61
LEKOVI U LEČENJU BOLESTI ENDOKRINOG SISTEMA..................................62
HORMONI HIPOTALAMUSA........................................................62
HORMONI PREDNJEG REŽNJA HIPOFIZE........................................63
HORMONI ŠTITNE ŽLEZDE........................................................63
POLNI HORMONI...................................................................65
Ženski polni hormoni.....................................................65
Estrogeni..........................................................65
Progestageni......................................................65
Kombinacije estrogena i progestagena.......................66
Muški polni hormoni - androgeni.......................................66
ENDOKRINI PANKREAS.............................................................66
Lekovi u lečenju insulin zavisnog diabetes mellitusa...............68
Insulin..............................................................68
Lekovi u lečenju insulin nezavisnog diabetes mellitusa............69
Antihiperglikemici...............................................69
Derivati bigvanida.......................................69
Tiazolidindioni...........................................69
Inhibitori 5-alfa glukozidaze...........................69
Hipoglikemici.....................................................69
Derivati sulfonilureje...................................70
Meglitinidi................................................70
Ostali lekovi u lečenju diabetes mellitusa tip II.............70
LEKOVI U LEČENJU POREMEĆAJA METABOLIZMA KALCIJUMA................70
Ostali lekovi u lečenju osteoporoze...................................72
HORMONI KORE NADBUBREŽNE ŽLEZDE........................................72
Glikokortikoidi............................................................73
LEKOVI U LEČENJU MALIGNIH BOLESTI.................................................75
LEKOVI U LEČENJU BOLESTI CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA......................79
FARMAKOLOGIJA LEKOVA U CENTRALNOM NERVNOM SISTEMU..............79
ANKSIOLITICI I HIPNOTICI........................................................81
Benzodiazepini............................................................81
Nebenzodiazepinski anksiolitici i hipnotici...........................83
Buspiron...........................................................83
Zolpidem..........................................................83
Ostali nebenzodiazepinski anksiolitici i hipnotici...........84
Barbiturati.................................................................84
PSIHOTROPNI LEKOVI - PSIHOFARMACI.........................................85
Antipsihotici (neuroleptici).............................................85
Stabilizatori raspoloženja...............................................87
Antidepresivi..............................................................88
Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)........89
Triciklični antidepresivi (TCA)..................................89
Noviji (atipični, heterociklični) antidepresivi................90
Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)........................90
LEKOVI U TERAPIJI PARKINSONOVE BOLESTI...................................91
Prekursori dopamina.....................................................91
Agonisti dopaminskih receptora........................................92
Inhibitori degradacije (metabolisanja) dopamina...................92
Antiholinergički lekovi...................................................92
 Ostali lekovi u terapiji parkinsonove bolesti.........................93
LOKALNI ANESTETICI..............................................................93
Prokain.....................................................................96
Tetrakain...................................................................96
Benzokain..................................................................96
Lidokain....................................................................96
Mepivakain.................................................................96
Prilokain....................................................................96
Kartikain...................................................................96
Bupivakain.................................................................97
Ropivakain.................................................................97
OPŠTI ANESTETICI.................................................................97
Inhahalacioni opšti anestetici..........................................97
Intravenski anestetici....................................................98
ANTIEPILEPTICI....................................................................99
OPIOIDNI - JAKI ANALGETICI....................................................101
NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI - BLAGI ANALGETICI............104
 FARMAKOLOGIJA (podela farmakologije na discipline)

Farmakologija je nauka koja se bavi ispitivanjem lekova, njihovih fizičko-

hemijskih osobina (npr. rastvorljivost), uticaja na organizam (farmakodinamija)
kao i kretanjem (sudbinom) leka u organizmu (farmakokinetika). U farmakologiju
spada i farmakogenetika, koja proučava uticaj naslednih (genetskih) faktora na
osobine lekova.
Lek je proizvod (farmaceutski oblik i aktivna supstanca) za koji je
naučnim putem utvrđeno da se u određenoj količini i na određen način može
koristiti u cilju sprečavanja ili lečenja bolesti.

FARMAKOKINETIKA

Farmakokinetika je oblast farmakologije koja proučava kretanje leka

u organizmu. Procesi koje farmakokinetika obuhvata jesu resorpcija, raspodela,
metabolizam (biotransformacija) i izlučivanje leka.

Resorpcija

Lekovi se mogu resorbovati nakon peroralne primene iz gastro-intesti-

nalnog trakta (želuca i/ili creva), nakon intramuskularne (primene leka u mišić,
najčešće glutealni), supkutane (primene leka u potkožno tkivo), perkutane (pri-
mena preko kože) ali i nakon primene leka na sluznice npr. na alveolokapilarnu
membranu u plućima.
Resorpcija predstavlja kretanje leka sa mesta primene u cirkulaciju.
Da bi lek došao u cirkulaciju neophodno je da prođe kroz barijere ili biološke
membrane. Najčešće se lekovi resorbuju (prolaze biološke membrane) proce-
som pasivne difuzije, kada lek jednostavno prolazi membranu sa mesta veće na
mesto manje koncentracije. Da bi se pasivna difuzija odvijala, neophodno je
da je molekul leka liposolubilan i nejonizovan. Drugi način prolaska leka kroz
biološke membrane je filtracija, kada lek prolazi kroz pore, ako je manji od njih
(filtracija se opisuje kao fenomen sita).
Pored pasivnog prolaza, lek može prolaziti biološke membrane pomoću
proteinskih struktura (nosača) u membrani, koje prepoznaju lek, prebace ga na
drugu stranu membrane i tako ubrzavaju prenos lekova. Ovaj proces se naziva
olakšana difuzija i tipičan je za resorpciju vitamina B12. Olakšana difuzija ne
zahteva utrošak energije i odvija se u smeru gradijenta koncentracije.
Sledeći način prelaska supstance sa jednog na drugu stranu biološke membrane je
aktivni transport, gde takođe uz pomoć proteinskih struktura i utrošak energije,
često nasuprot gradijentu koncentracije, dolazi do ulaska leka sa mesta primene
u cirkulaciju. Aktivnim transportom se npr. resorbuje gvožđe iz početnog dela
tankog creva.
Procesom pinocitoze (ako je lek tečnost) i endocitoze (ako je lek čvrsta
čestica) lekovi se resorbuju tako što deo membrane formira transportnu vezukulu
koja prenosi lek sa jedne na drugu stranu membrane. Procesom pinocitoze se npr.
resorbuju liposolubilni vitamini.

1
 Već je napomenuto da se lekovi najčešće resorbuju procesom pasivne
difuzije i pri tome ključni faktori koji utiču na resorpciju su liposolubolnost i
jonizacija leka. Pasivna difuzija se odigrava samo ako je lek nejonizovan i ako je
liposolubilan. Hidrosolubilni, jonizovani lekovi, ne podležu ovom procesu. Tako
npr., aminoglikozidni antibiotici (gentamicin), kao bazne, hidrosolubilne i joni-
zovane supstance, ne mogu se primeniti oralno u lečenju sistemskih bakterijskih
infekcija, jer se ne resorbuju iz gastro-intestinalnog trakta.
Lekovi primenjeni per os se gotovo potpuno resorbuju u tankom cre-
vu, jer je resorptivna površina tankog creva najveća, a membrana izgrađena od
jednoslojnog epitela. Kod intravenske primene, lekovi se primenjuju direktno u
krv (ne resorbuju se). Druga po površini biološka membrana je alveolokapilarna
membrana pluća (sa izrazito tankim alveolarnim epitelom), kroz koju se resor-
buju lekovi čije čestice dospevaju do alveola pluća npr. sprejevi za inhalaciju.
Sa druge strane, koža, kao primer membrane izgrađene od višeslojnog epitela,
omogućuje resorpciju malog broja izrazito liposolubilnih lekova. Tako se npr.
preko kože, u obliku flastera koji postepeno otpuštaju lek primenjuju gliceril
trinitrat (lek u lečenju angine lektoris) ili fentanil (lek iz grupe jakih analgetika).
Od karakteristika sredine koje utiču na resorpciju, najznačajniji je pH vrednost
odnosno kiselost/baznost. Ovo je važno zbog toga što lekovi mogu da prolaze
membrane, odnosno da se resorbuju, samo kada su u nedisociranom (elektroneu-
tralnom) obliku, kada je molekul celina. To je za kisele lekove moguće kada su
u kiseloj sredini, a za baze kada su u baznoj sredini. Kada je kiseo lek u baznoj
sredini ili bazni lek u kiseloj, oni su potpuno disocirani (jonizovani), a joni koji su
naelektrisani ne mogu prolaziti kroz membrane. Npr. aspirin, kao kiselina, se u
želucu, gde je kisela sredina, u većem procentu nalazi kao nejonizovan i dobro se
resorbuje upravo iz želuca. Npr. kodein, koji ima osobine baznog leka, u uslovima
sniženog pH – u želucu, nalazi se u jonizovanom obliku i iz želuca se neće resor-
bovati, ali će se resorbovati iz bazne sredine. Lekovi velike molekularne mase,
kao npr. heparin, ne mogu se primeniti oralno, već samo injekciono, jer se zbog
veličine molekule ne resorbuje posle oralne primene.

Raspodela ili distribucija

Raspodela ili distrubucija lekova predstavlja reverzibilno kretanje leka

iz krvi u druga tkiva tj. kretanje leka iz jednog dela tela u drugi. Na raspodelu
leka iz krvi u druga tkiva utiču:
- prokrvljenost tkiva (lek će se bolje rasporediti u dobro prokrvljenim tkivima)
- hemijskih karakteristika leka (liposolubilni lekovi lako prolaze membrane između
krvi i tkiva, npr. kroz krvno moždanu barijeru i ulaze u CNS); jonizovani (polarni)
lekovi ne prolaze biološke membrane.
- karakteristika membrane – krvno-moždana barijera je visoko selektivna mem-
brane koja malom broju lekova dozvoljava prolaz. Punu zrelost, ova membrana
stiče krajem druge godine života i to je razlog zbog čega je potreban oprez pri
lečenju dece mlađe od dve godine, jer kod njih je lekovi lakše prolaze.
- vezivanje leka za sastojke krvi (plazmatske belančevine, eritrocite) – lekovi
koji se u visokom procentu vežu npr. za proteine plazme, sporije i u manjoj meri
prolaze biološke membrane.
Pored krvno-moždane barijere, druga biološka membrana koja je
značajna za bezbednost primene lekova je placenta. Ranije se smatralo da pla-
centa ne propušta lekove. Danas se zna da je placenta samo biološka membrana i

2
da lekovi i druge supstance prolaze kroz nju kao i kroz druge membrane. Npr. po-
larni, jonizovani lekovi ne prolaze kroz placentu (alfa metildopa kao polarni lek,
ne prolazi placentu i predstavlja bezbedan antihipertenzivni lek tokom trudnoće,
za razliku npr. od enalaprila, koji je liposolubilan, lako prolazi placentu i može
izazvati neželjena dejstva od strane ploda).
Parametar koji opisuje raspodelu leka u organizmu je raspodelna
zapremina ili volumen distribucije (Vd). Raspodelna zapremina (Vd) predstavlja
odnos između unete doze leka i njegove koncentracije u plazmi. Izražava se kao
količina tečnosti u kojoj treba rastvoriti unetu količinu (dozu) leka da bi se u toj
tečnosti dobile koncentracije jednake koncentraciji u plazmi. To je zamišljena
veličina, nekada veća od zapremine tela, koja se izražava u L/kg telesne težine
(TT). Velika raspodelna zapremina ukazuje na to da je veliki deo leka vezan u
perifernim tkivima (depoima), te su koncentracije u krvi nesrazmerno niske u
odnosu na datu dozu. Deo leka vezanog u perifernim tkivima se pri smanjen-
ju koncentracije u plazmi oslobađa što značajno produžava trajanje delovanja
leka.
Mala raspodelna zapremina znači da se lek pretežno nalazi u vanćelijskoj
tečnosti (plazma i međućelijska tečnost). Raspodelna zapremina od oko 3L kod
osobe teške oko 70 kg ili 0,043 L/kg TT značila bi da se lek nalazi samo u plaz-
mi. Raspodelna zapremina od 5,5 L (0,08 L/kgTT) znači da se lek nalazi u krvi,
raspodelna zapremina od 12 L (0,17L/kgTT) da se nalazi u vanćelijskoj tečnosti,
a raspodelna zapremina od 42L (0,6L/kgTT) da se lek nalazi u ukupnoj telesnoj
tečnosti. Raspodelna zapremina veća od tih vrednosti ukazuje da se radi o na-
gomilavanju leka u depoima, tj. određenim tkivima (npr. digoksin i amjodaron u
srcu, jod u štitnoj žlezdi).

Metabolizam (biotransformacija)

Da bi lek mogao da se izluči, on mora da bude hidrosolubilan. Zbog toga

se liposolubilni lekovi metabolišu i u procesu metabolisanja se pretvaraju u hidro-
solubilne metabolite koji su pogodni za izlučivanje iz organizma.
Biotransformacija lekova se može odvijati na svim mestima u organizmu.
Međutim, glavni organ koji učestvuje u metabolizmu lekova je jetra.
Metabolizam lekova se odvija u 2 faze:
a) Prva faza metabolizma podrazumeva reakcije oksidacije, redukcije ili
hidrolize, pri čemu dolazi do promene hemijske strukture samog leka i nastaje
hemijski reaktivniji proizvod.
Najčešće reakcije I faze biotransformacije su reakcije oksidacije.
Najveći deo reakcija oksidacije lekova se odvija enzimima koji se nazivaju cit-
ohromi i koji obuhvataju veliki broj izoenzima. Pošto se citohromi u ćeliji nalaze
na glatkom endoplazmatskom retikulumu tj. na mikrozomima, nazivaju se još i
mikrozomalni enzimi. Nisu svi izoenzimi citohroma podjednako uključeni u pro-
cese oksidacije lekova. Izoenzim citohroma koji je u najvećoj meri uljučen u
procese biotransformacije lekova je citohrom 3A4. Njegova aktivnost (kao i ak-
tivnost svih mikrozomalnih enzima) je promenjiva, može se smanjiti (inhibisati)
ili pojačati (indukovati). Inhibicija ili indukcija aktivnosti citohroma može biti
posledica delovanja lekova, hrane ali i drugih faktora (jonizujuće zračenje, radna
sredina).
Za inhibiciju aktivnosti mikrozomalnih enzima je potrebno značajno
manje vremena u poređenju sa indukcijom. Već jedna doza inhibitora može

3
značajno smanjiti aktivnost mikrozomalnih enzima, međutim, indukcija aktivnos-
ti je najizraženija nakon nekoliko (5-7) dana kontinuirane primene induktora.
Procesi indukcije i inhibicije mikrozomalnih enzima su reverzibilnog karaktera.
Najznačajniji inhibitori aktivnosti citohroma su makrolidni antibiotici
(eritromicin), antigljivični lekovi (flukonazol, itrakonazol), sok od grejpfruta.
Indukcija (pojačanje) aktivnosti citohroma nastaje posle primene lekova
kao što su fenobarbiton, karbamazepin, kao i biljnog preparata, kantariona.
Promenom aktivnosti citohroma menjaju se koncentracije lekova koji se
metabolišu ovim enzimima i time se mogu značajno menjati njihova farmakološka
svojstva (efikasnost ali i neželjena delovanja).
b) Druga faza metabolizma podrazumeva vezivanje, konjugaciju, reaktivne
grupe (uvedene u prvoj fazi) leka za endogeni molekul. Krajnji rezultat II faze
metabolizma je stvaranje hidrosolubilnih konjugata koji se lako izlučuju iz orga-
nizma.
U II fazi metabolisanja lekova (faza konjugacije) lek ili produkt prve faze
se spaja sa nekom endogenom supstancom (glukuronska kiselina, acetil grupa,
sulfatna grupa, glutation). Najzastupljeniji proces druge faze metabolizma lek-
ova je glukuronidacija, koja se odvija aktivnošću enzima glukuronil-transferaze.
Reakcije glukuronidacije nisu razvijene kod fetusa i kod novorođenčadi i zato
lekove koji se metabolišu ovim enzimom treba primenjivati sa oprezom u ovim
populacionim grupama. Nasuprot tome, kod starih i kod pacijenata sa oštećenom
jetrom, reakcije glukuronidacije su u najmanjoj meri pogođene, a značajno se
smanjuje aktivnost enzima uključenih u reakcije I faze (oksidacija). Konjugacija
sa glutationom je značajna, jer pomenuti peptid, reagujući sa toksičnim produk-
tima, sprečava njihovo štetno delovanje u organizmu. Tako npr. pri predoziranju
paracetamolom, nastaje toksični metabolit, čije se štetno delovanje (potenci-
jalna hepatotoksičnost) neutrališe glutationom.
Iako većina lekova pre izlučivanja iz organizma podleže biotransfor-
maciji, postoje i lekovi koji se izlučuju nepromenjeni (npr. penicilin). Najčešći
rezultat metabolizma je nastanak neaktivnog metabolita. Međutim, lek nakon bi-
otransformacije može preći u jedan ili više aktivnih metabolita (npr. diazepam),
ili čak u toksični metabolit (npr. paracetamol primenjen u velikim dozama). Poje-
dini lekovi, npr. lorazepam i oksazepam, zaobilaze prvu fazu biotransformacije,
i izlučuju se posle spajanja sa glukuronskom kiselinom u obliku neaktivnih gluku-
ronida. Takođe, pojedine supstance, koje se nazivaju prolekovi, nakon biotrans-
formacije prelaze u aktivne metabolite – lekove (npr. enalapril, posle biotransfor-
macije pralazi u aktivni oblik - enalaprilat).

Biološka raspoloživost

Biološka raspoloživost leka govori o tome koji procenat peroralno unetog

leka dospeva u sistemsku cirkulaciju. Ako lek posle peroralne primene podleže
intenzivnoj inaktivaciji u jetri (ako ima izražen efekat prvog prolaska), onda je
biološka raspoloživost tog leka mala. Mala biološka raspoloživost može biti pos-
ledica i nepotpune, slabe resorpcije leka posle per os primene. Gliceril trinitrat
je primer leka male biološke raspoloživosti posle per os primene zbog izraženog
efekta prvog prolaska kroz jetru. Aminoglikozidni antibiotici takođe imaju malu
biološku raspoloživost, jer se zanemarljivo malo resorbuju iz GIT-a nakon per os
primene.

4
 Eliminacija (izlučivanje)

Eliminacija aktivnog leka iz organizma nastaje ili metabolisanjem u

neaktivni metabolit ili izlučivanjem leka. Najveći broj lekova i njihovih metabo-
lita se izlučuje bubrezima i putem žuči.
U bubregu se odvijaju tri procesa koja su od značaja za izlučivanje lek-
ova:
1. Glomerularna filtracija – preko pora na glomerulima se izlučuje samo lek koji
nije vezan za proteine plazme i lekovi male molekularne mase. Prokrvljenost
bubrega utiče na proces glomerularne filtracije (smanjena prokrvljenost bubrega
smanjuje i jačinu glomerularne filtracije).
2. Tubularna sekrecija - odvija se pomoću transportnih proteina koji se nalaze
na membrani bubrežnih tubula. Tubularnom sekrecijom se izlučuje npr. penici-
lin. Pošto se istim transporterom izlučuje više lekova, pri njihovoj istovremenoj
primeni, jedan drugom mogu menjati brzinu izlučivanja. Zbog toga, kada se sa
penicilinom primeni i probenecid koji se izlučuje na isti način kao i penicilin,
koncentracije penicilina u krvi će biti veće i penicilin će se sporije izlučivati.
3. Tubularna reapsorpcija - predstavlja proces kojim se nejonizovani, liposolu-
bilni lekovi vraćaju u krv. Na proces tubularne reapsorpcije značajno utiče pH
urina tj. odnos jonizovanog i nejonizovanog dela leka. Ako je lek kiselina, u uslo-
vima sniženog pH urina, najveći deo leka će biti nejonizovan i reapsorbovaće se
(vratiće se u krv). Obrnuto, ako je lek baza, u kiselom urinu će biti u jonizovanom
obliku i kao takav ne može da prođe kroz membranu koju čini epitel bubrežnih
tubula, te će se putem urina izlučiti.
Pored bubrega, drugi značajan put za izlučivanje lekova je žuč. Putem
žuči se izlučuju ne samo lekovi nego i endogene materije (bilirubin, žučne soli).
Izlučivanje lekova putem žuči predstavlja glavni put izlučivanja žučnih
soli, bilirubina i hidrosolubilnih konjugata (glukuronida) lekova (npr. morfina,
etinilestradiola, diazepama). U crevima, delovanjem bakterijskog enzima gluku-
ronidaze, dolazi do razlaganja kompleksa lek + glukuronid, tako da se lek može
ponovo resorbovati preko sistema vene porte. Ovaj proces kruženja leka između
jetre i creva se zove enterohepatička recirkulacija. Posledica enterohepatičke
recirkulacije je produženo delovanje leka, a ima i terapijski značaj, jer npr. u
uslovima bakterijske infekcije žučnih puteva, efikasni će biti oni antibiotici koji
se izlučuju putem žuči, koncentruju se u žuči i podležu enterohepatičkoj recirku-
laciji (ampicilin, ceftriakson).
Klirens leka je osnovni farmakokinetski parametar koji opisuje izlučivanje
lekova. Ukupni klirens predstavlja volumen plazme koji se u jedinici vremena
očisti od primenjenog leka (metabolisanjem tj jetrom, ali i svim drugim putevima
izlučivanja – bubreg, pluća). Jedinica za klirens je volumen/vreme (ml/min).
Bubrežni (renalni) klirens je volumen plazme koji se u jedinici vremena očisti
od leka izlučivanjem preko bubrega. Hepatički (jetreni) klirens, predstavlja deo
zapremine plazme koji se od leka očisti preko jetre u jedinici vremena.
Kada su oboleli ključni organi kojima se eliminišu lekovi iz organizma
(bubrezi i jetra), u cilju sprečavanja kumulacije leka, neophodno je smanjiti
dozu leka i produžiti interval između doza.
U slučaju oboljenja bubrega, usporeno je izlučivanje hidrosolubilnih lek-
ova koji se iz organizma izlučuju nepromenjeni (npr. atenolol). Zbog toga se kod
bubrežnih oštećenja primena ovih lekova izbegava ili se njihova doza prilagođava
funkcionalnom stanju bubrega.

5
 Kod oboljenja jetre, lekovi koji se u njoj metabolišu u neaktivne metab-
olite će se u organizmu nalaziti u višim koncentracijama i zato se kod oboljenja
jetre izbegava primena lekova koji se u njoj metabolišu.

FARMAKOGENETIKA

Farmakogenetika se bavi proučavanjem genetskih faktora koji utiču na

individualnu reakciju organizma prema lekovima i mogu biti razlog ispoljavan-
ja neočekivanih i ozbiljnih neželjenih reakcija na lekove (NRL tip B). Takve su
urođene enzimopatije koje su latentne i ispoljavaju se tek kad osoba, koja inače
izgleda potpuno zdrava, prvi put primeni određeni lek (npr. smanjenja aktivnost
glukoza-6-fosfat dehidrogenaze dovodi do hemolitičke anemije nakon primene
lekova za lečenje malarije, sulfonamida i dr.).
Često korišćen termin za tako nastala neželjena delovanja je idiosink-
razija, koja predstavlja urođenu, kvalitativno izmenjenu reakciju na lek, obično
uslovljenu genskim (naslednim) poremećajima.
Često se kao primer kako genetski faktori mogu uticati na farmakološke
osobine leka navodi njihov uticaj na lek izonijazid, lek u lečenju tuberkuloze.
Izonijazid se enzimom N-acetil transferazom metaboliše, pri čemu nastaje neak-
tivni izonijazid acetat. Kod ljudi kod kojih je genetski pojačana aktivnost ovog
emzima, u jetri za kratko vreme nastaju velike količine ovog metabolita koji
može oštetiti njenu funkciju. Kod osoba sa urođenim smanjenjem aktivnosti ovog
enzima, lek se sporo izlučuje iz organizma i za sebe veže vitamin B6. U tom
slučaju, zbog nedostatka vitamina B6 nastaje poremećaj senzibiliteta i mišićne
pokretljivosti.

MEHANIZMI DELOVANJA LEKOVA

Mehanizmi kojima lekovi deluju na funkcije organizma su brojni, a mno-

gi od njih još ni do danas nisu razjašnjeni. Oblast farmakologije koja se bavi
proučavanjem načina delovanja lekova se naziva farmakodinamika. Ona opisuje
dejstvo leka na organizam tako što pokušava da odgovori na pitanje „šta lek čini
organizmu i kako?“.

Osnovni principi delovanja lekova

Prilikom delovanja lekova na organizam oni to čine tako što nastoje

da normalizuju poremećenu funkciju. Oni mogu da deluju samo na fiziološke
funkcije u cilju postizanja željenog efekta, i nikako ne mogu da dovedu do neke
nove, nepostojeće funkcije. Tako, lekovi koji deluju na srčani mišić mogu samo
da utiču na njegovu kontraktilnost koju mogu da ili ubrzaju ili uspore, ali ne mogu
dovesti do nečega što fiziološki ne postoji (da srčana mišićna ćelija počne da
izlučuje hormone!). Da bi lek bio delotvoran mora imati sposobnost da dovede do
odgovarajuće promene, tj da poseduje efikasnost za to za šta se primenjuje.

6
Slika 1. Činioci dejstva leka i mogući efekti

Takođe, da bi lekovi ostvarili svoje dejstvo na organizam uvek mora da

postoji struktura (supstrat) za njihovo delovanje. Mesta i strukture preko kojih
lekovi deluju su veoma različiti. Takođe, na mestu dejstva lek mora postojati
u dovoljnoj količini. Da bi se to obezbedilo on se primenjuje na odgovarajući
način i u odgovarajućoj dozi, što sve zavisi od farmakokinetskih osobina leka (vidi
poglavlje farmakokinetika).
Kada se ovi uslovi ispune, tada lek ispoljava svoj terapijski efekt.
Međutim, postoji mogućnost da lek pored toga ispolji i neki „ne-terapijski“ efekt,
koji je obično neprijatan ili štetan i naziva se neželjeno dejstvo leka (vidi str. 6,
i sliku 1).

Načini dejstva lekova na organizam

Dejstvo leka na organizam se može okarakterisati na više načina. Lekovi

mogu delovati direktno, kao npr. što antacidi neutrališu želudačnu kiselinu, ili in-
direktno, preko različitih ćelijskih struktura i drugih mehanizama dok ne ispolje
dejstvo na ceo organ ili organizam. Mnoštvo lekova pokazuje specifično dejstvo,
tako što se za njih zna preko čega i kako deluju (npr. blokirajući određene re-
ceptore pri čemu dovode do smanjenja funkcije tkiva-organa gde se ti recep-
tori nalaze). Tako blokatori beta receptora na srcu dovode do smanjenja srčane
kontraktilnosti. Mnogo manji broj lekova deluje nespecifično, kao npr. mani-
tol koji vezujući vodu za sebe smanjuje edem (mozga, oka) i potiče izlučivanje
tečnosti iz organizma. U odnosu na strukture preko kojih deluju, lekovi mogu biti
(relativno) selektivni ili neselektivni. Tako, lekovi koji ostvaruju svoje dejstvo
preko adrenergičkih receptora, kojih ima dva osnovna tipa (alfa i beta), mogu,
npr. blokirati oba ili samo jedan tip, pri čemu se razlikuju u selektivnosti. De-
jstvo nekih lekova može da nastupi brzo nakon primene (npr. bronhodilatacija
kod primene adrenalina u anafilaktičkom šoku), dok je drugima potrebno više
vremena, te oni deluju sporo (npr. antialergijsko dejstvo kortikosteroida kod
anafilaktičkog šoka koje nastupa tek za nekoliko sati od primene). Neki lekovi
ispoljavaju samo lokalno dejstvo na mestu primene (npr. lokalni anestetici deluju
na mestu gde se ubrizgaju), dok drugi lekovi mogu da ispolje dejstvo na ceo orga-
nizam, odn. poseduju sistemsko dejstvo (npr. antihipertenzivi snižavaju pritisak
u celom organizmu, nakon peroralne ili parenteralne primene).

Mesta dejstva lekova

Ako organizam posmatramo kao složeni i organizovani skup ćelija koje

čine tkiva i organe, onda se mesto dejstva lekova može podeliti prema osnovnoj
7
jedinici organizma - ćeliji, na ekstracelularno i intracelularno. Ekstracelularno
dejstvo se ostvaruje u krvi i unutar lumena želuca, creva i bubrega. Lekovi sa
ekstracelularnim dejstvom ostvaruju svoj efekat fizičkim ili hemijskim osobina-
ma. Tako medicnski ugalj u lumenu želuca i creva ometa resorpciju npr. otrova
(vezujući ih za sebe) te se može koristiti u terapiji trovanja. Osmotski laksa-
tivi (npr. magnezijum-sulfat) vezuju i povlače vodu u lumen creva. Na taj način
oni povećavaju volumen sadržaja u crevima zbog čega dolazi do nadražaja i
pražnjenja creva. Kod trovanja teškim metalima, primena antidota dimerkaprola
omogućava stvaranje nerastvornih kompleksnih jedinjenja sa metalima u krvi i
njihovo izlučivanje putem bubrega.
Intracelularno dejstvo poseduje veliki broj lekova. Oni dovode do
promene fiziološke funkcije ćelije u cilju postizanja terapijskog efekta. Ove
promene se ne mogu objasniti jednostavnim fizičkim ili hemijskim reakcijama jer
uključuju mnoštvo molekula i struktura, pri čemu se menjaju složeni biohemisjki
procesi i fiziološke funkcije organizma. Kada posmatramo sve ćelije koje se mogu
naći u ljudskom organizmu, onda možemo zaključiti da lekovi osim dejstva na
ćelije domaćina, mogu delovati i na bakterijske ćelije koje se mogu naći u orga-
nizmu (npr. antimikrobni lekovi u slučaju pojave infekcije).
U zavisnosti od vrste molekula unutar ćelije na koje lekovi deluju,
imamo više načina intracelularnog delovanja lekova. Proteini su najčešći funk-
cionalni molekuli preko kojih lekovi ostvaruju svoje dejstvo. Međutim, moramo
napomenuti da postoje i druge tzv. neproteinske strukture preko kojih neki lekovi
deluju na organizam. Neproteinska mesta delovanja lekova čine molekuli gen-
etskog materijala (DNK, RNK) i ergosterol membrana gljivica. Tako npr. na DNK
deluju lekovi koji se koriste u terapiji malignih bolesti, a antibiotici koji oštećuju
bakterijsku ćelijsku membranu dovode do smrti bakterijske ćelije.
Proteinska mesta delovanja lekova su mnogobrojna i u zavisnosti od
mehanizma delovanja, vrste i funkcije proteina mogu biti enzimi, transportni
sistemi, jonski kanali i specifični receptori.
Jedan od čestih mehanizama uticaja leka na enzime je blokada njihove
funkcije, pri čemu se blokira nastanak proizvoda enzimskog procesa. Ta blokada
može biti privremena ili trajna. Tako deluju npr. slabi analgetici, poput ace-
tilsalicilne kiseline, koji blokiraju enzim ciklooksigenazu i stvaranje medijatora
zapaljenja koji izazivaju bol. Neki antibiotici, poput penicilina, blokiraju bak-
terijske enzime (transpeptidaze) koji učestvuju u sintezi ćelijskog zida (strukture
karakteristične za bakterije) i tako onemogućavaju opstanak bakterijske ćelije.
Membranski proteini koji su uključeni u transport molekula u ćeliju i iz
nje, nazivaju se transportni sistemi. Oni mogu biti vezani za neke enzime koji
im obezbeđuju energiju za aktivnost, i tada se nazivaju pumpe. Na ove sisteme
lekovi uglavnom deluju inhibitorno (blokirajuće). Omeprazol je lek koji inhibira
tzv. želudačnu pumpu koja obezbeđuje lučenje HCl, stvarajući tako sredinu bez
kiseline koja pogoduje zarastanju čira (ulkusa).
Mesta na kojima joni prolaze kroz biološke membrane se nazivaju jonski
kanali. To su proteinske pore (kanali ispunjeni vodom), koje mogu biti otvorene ili
zatvorene. Takođe, jonski kanali mogu biti vezani za neki enzim koji obezbeđuje
energiju za njihovo otvaranje, i tada se nazivaju jonske pumpe. Jonski kanali
omogućavaju ekscitabilnost (razdražljivost) ćelijske membrane, i prema načinu
aktivacije se mogu podeliti na:
- „voltažne“ jonske kanale, koje aktivira promena električnog potencijala u
njihovoj okolini, te dolazi do protoka jona i depolarizacije, i

8
- jonske kanale vezane za receptore, koje aktivira vezivanje nekog molekula za
specifično mesto na proteinskim komponentama (receptor) dovodeći do promena
u kanalu koje mogu da blokiraju ili potpomažu protok jona.
Jonski kanali mogu biti selektivni za pojedine jone, pa se i nazivaju
prema jonu koji kroz njih prolazi. Tako imamo:
- natrijumske kanale, čije otvaranje i ulazak natrijuma u ćeliju dovodi do depo-
larizacije ćelijske membrane i započinjanja akcionog potencijala. Blokatori ovih
kanala su lokalni anestetici, neki antiaritmici i antiepileptici, koji na taj način
sprečavaju širenje razdraženja;
- kalcijumske kanale, koji imaju važnu ulogu u razdraženju sprovodnog sistema
srca, glatkih mišića krvnih sudova, kao i u mnogim intraćelijskim funkcijama;
- kalijumske kanale, koji imaju udela u razdraženju ćelija (glatkih mišićnih,
srčanih), i mogu biti u sprezi sa natrijumskim kanalima (npr. Na-K pumpa na
srčanim mišićnim ćelijama je mesto dejstva kardiotoničnih lekova); i
- hlorne kanale, koji se nalaze u CNS-u, čijom se aktivacijom omogućava ula-
zak jona Cl u ćeliju i hiperpolarizacija koja rezultira inhibitornim dejstvom na
moždane funkcije, kao npr. nastupanjem sna.
Receptori su makromolekuli proteinske prirode lokalizovani na površini
ćelije ili u njoj, i za njih se vezuju ligandi koji pokreću različite procese u cilju
dobijanja ćelijskog odgovra, odn. efekta. Ligandi su hemijska jedinjenja koja se
vezuju za specijalnu ćelijsku strukturu - receptor. Mogu poticati iz čovekovog or-
ganizma (endogeni ligandi, kao npr. hormoni, neurotransmiteri, ...) ili iz prirode
(egzogeni ligandi, kao npr. lekovi, otrovi i hrana). Veliki broj lekova ostvaruje
svoje terapijsko dejstvo vezujući se za (specifične) receptore.
Lek se vezuje za receptor različitim hemijskim vezama: jonskim,
kovalentnim, vodoničnim, hidrofilnim. Najjače među njima, često neraskidive
(ireverzibilne), su kovalentne veze i obično rezultiraju toksičnim dejstvom leka
na organizam! Ostale veze su mnogo slabije i omogućavaju raskidiv (reverzibilan)
način vezivanja leka s receptorom, što dovodi i do prestanka njegovog dejstva.
Struktura i uloga receptora u ćelijskim funkcijama je genetski determinisana. Na
osnovu molekulske strukture i mehanizama koji učestvuju u procesima aktivacije,
razlikuju se četri osnovna tipa receptora (slika 2).

Slika 2. Receptori, odn. mehanizmi transmebranskog prenosa signala: I – receptori vezani

za jonski kanal, II – receptori vezani za G protein, III – receptori vezani za enzime (kinaze),
IV – nuklearni (jedarni) receptori (R – receptor, L – ligand, G – G protein, E – efektorni sistem
(enzim ili jonski kanal), A – supstrat, B – produkt, P – fosforilisani protein)

9
 I - Receptori vezani za jonske kanale (vidi i jonski kanali). Ligand
koji aktivira receptor se vezuje direktno za proteinske komponente receptora i
reguliše otvaranje ili blokadu jonskog kanala i protoka jona kroz njega. Aktivacija
ovih receptora obično rezultira brzom pojavom efekta. Na ovaj način deluju npr.
benzodijazepini. Oni se vezuju za GABA-A jonske (hloridne) kanale, povećavajući
njihovu osetljivost prema gama-amino-buternoj kiselini, neurotransmiteru koji
se isto vezuje za njih i aktivira ih. To dovodi do prolaska jona Cl u nervnu ćeliju i
blokade njenog razdraženja.
II - Receptori vezani za G protein su kompleksi proteina, koji se pro-
stiru kroz ćelijsku membranu i predstavljaju mesto za vezivanje liganda-leka, i
posebne proteinske strukture (tzv. G proteina) koja unutar ćelije omogućava dalji
prenos informacije na druge molekule i sisteme koje će izazvati odgovor, odn.
vidljiv efekat leka. Molekuli i joni koji učestvuju u unutarćelijskom prenosu sig-
nala se nazivaju „drugim glasnicima“ i čine ih npr. ciklični adenozin-monofosfat
(cAMP), joni Ca i drugi. U zavisnosti od građe G proteina, u ćeliji može doći do
aktivacije ili inhibicije procesa regulisanog ovim tipom receptora. Takođe, zbog
toga što je više različitih molekula i procesa uključeno u funkciju ovih recep-
tora, jačina odgovora ćelije (tkiva i organa koji čine) može biti varijabilna odn.
različitog intenziteta.
III - Receptori vezani za enzime (kinaze). Po svojoj strukturi ovi re-
ceptori predstavljaju velike proteine koji se prostiru kroz ćelijsku membranu i u
odnosu na nju razlikujemo vanćelijski deo za koji se vezuje ligand i citoplazmats-
ki deo koji čini enzim koji učestvuje u aktivaciji (tzv. fosforilaciji). Fosforilacija
može da zahvati različite proteine, pa tako jedan tip aktiviranog receptora utiče
na više biohemijskih procesa. Ovako deluje npr. insulin, koji aktivirajući receptor
pojačava unos glukoze i aminokiselina u ćeliju, ali reguliše i ćelijski metabolizam
glikogena i triglicerida.
IV - Nuklearni (jedarni) receptori su intraćelijski receptori. Posredst-
vom ovih receptora mogu da deluju samo lipofilni ligandi-lekovi, jer da bi stigli do
unutarćelijske receptorne strukture ove supstance moraju proći lipofilnu ćelijsku
membranu. Tako svoje dejstvo ostvaruju npr. steroidni hormoni i vitamin D. Li-
gand nakon vezivanja sa receptorom čini kompleks koji dospeva u jedro i pokreće
procese aktivacije i prepisivanja (transkripcije) određenih gena i sledstvene sin-
teze proteina, te pokretanje različitih procesa u ćeliji. Efekti ovih liganada (npr.
sterodnih hormona) nastupaju tek nakon izvesnog vremena (od 30 minuta pa do
više sati), koje je potrebno za sintezu novih proteina. Takođe, efekti ovih lekova
mogu trajati satima ili danima, iako su već izlučeni iz organizma!

Odnos između koncentracije (količine) leka i

odgovora (efekta)

Prilikom primene leka važno je voditi računa o količini leka koja će dati
potrebni terapijski odgovor. Eksperimentalnim ispitivanjima je moguće ustanoviti
odnos između količine leka i odgovora na njegovo dejstvo, i grafički ga prikazati
u koordinatnom sistemu u obliku sigmoidne krive (slika 3). Ova kriva prikazuje
vezivanje leka za receptor, odn. zauzetost receptora u zavisnosti od količine
leka. Početni deo krive pokazuje nemerljiv efekat, jer je u okolini recepora malo
molekula leka, odn. nedovoljnan broj receptora je zauzet za pokretanje odgovo-
ra. Daljim povećanjem koncentracije (doze) leka, efekat postaje proporcionalan
količini leka. Daljim povećanjem doze sve je manje slobodnih receptora te je i
10
učinak sve manji. Kada su svi receptori zauzeti dalje povećanje doze ne može
više izazvati efekat, tj. tada je postignut maksimalni odgovor sistema.
Pri vezivanju leka za receptor potrebno je da lek poseduje afinitet (sk-
lonost) za receptor i određenu unutrašnju (intrinzičku) aktivnost. Afinitet je
sposobnost leka da se veže za receptor, a intrinzička aktivnost je njegova spo-
sobnost da izazove efekat (učinak). Snaga tog vezivanja određuje jačinu (potent-
nost) dejstva leka. Ligandi koji imaju afinitet i intrizičku aktivnost da reagujući
sa specifičnim receptorima izazovu vidljiv (merljiv) efekat nazivaju se aktivatori
receptora ili agonisti (slika 4). Agonisti koji dovode do ispoljavanja maksimalnog
odgovora se nazivaju puni agonisti. Za razliku od njih, parcijalni agonisti ne
mogu da dovedu do istog (maksimalnog) odgovora ni pri najvišim dozama. Jačina
intrinzičke aktivnosti je manja kod parcijalnih, u odnosu na pune agoniste. An-
tagonisti (ili blokatori receptora) su ligandi koji imaju afinitet za receptore ali
ne poseduju intrinzičku aktivnost, te se kao rezultat njihovog vezivanje ne javlja
nikakav odgovor. Oni zapravo zaposedaju receptor i onemogućavaju agonisti da
se veže i dovede do efekta. Takav međusobni odnos liganada (lekova) koji jedni
drugima remete dejstvo se naziva antagonizam.

Slika 3. Kriva vezivanja leka za receptor predstavljena kao odnos koncentracije leka (doze)
i odgovora na lek (efekta)

Slika 4. Podela liganada u zavisnosti od toga kakav efekat (% nivoa odgovora) mogu dati na
pune i parcijalne agoniste i antagoniste.

11
 U slučaju kada se istovremeno primenjuju lekovi koji su agonista i an-
tagonista, i ako se takmiče za isto mesto na receptoru to se naziva kompetetivni
antagonizam. Na ovaj način se objašnjava dejstvo atropina kao antidota kod
trovanja gljivom muharom koja sadrži muskarin. Muskarin je direktni agonista
muskarinskih receptora, odgovoran za simptome trovanja (grčevi u stomaku, pro-
liv, povraćanje, ...). Kada se kod trovanja gljivom primeni atropin, koji deluje
kao antagonista muskarinskih recepora i koga tada ima u višku, onda on istiskuje
muskarin i blokira njegovo dejstvo. Kada antagonista smanjuje efekat agoniste, a
da ga pri tome ne istiskuje iz veze sa receptorom, tada se govori o nekompete-
tivnom antagonizmu. Efekat nekompetetivnog antagoniste se ne može otkloniti
primenom viših doza agonista.

Promene u odgovoru na dejstvo lekova

Tokom lečenja moguće je da dođe do promene odgovora pacijenta na

dejstvo lekova iz mnogih razloga. Jedan od mehanizama takve pojave je pos-
ledica promene broja receptora preko kojih lekovi deluju. Broj i raspored re-
ceptora u našem organizmu se vremenom može menjati pod uticajem lekova, te
možemo reći da su receptori dinamične strukture! Dugotrajna primena leka koji
je antagonista će za posledicu imati blokadu neke ćelijske funkcije i ćelija će u
cilju nadoknade (pokušaja održanja) fizioloških potreba nastojati da poveća broj
receptora da bi neki od njih bili aktivirani endogenim ligandom. Takvo povećanje
broja receptora se naziva ushodna regulacija. Suprotno, nishodna regulacija
će se javiti kada je ćelija izložena povećanoj stimulaciji od strane agoniste, te
u cilju očuvanja funkcije, ona će smanjiti broj receptora koji mogu biti izloženi
takvom dejstvu.
Kliničke posledice ovakvih regulatornih mehanizama mogu biti veoma
značajne. U slučaju ushodne regulacije i nagle obustave terapije (antagonistom),
veliki broj receptora će postati dostupan dejstvu endogenih liganada i može se
javiti suprotan efekat u odnosu na terapiju. Tako, kod primene β adrenergičkih
blokatora (antagonista) dolazi do povećanja broja ovih receptora u tkivima (npr.
srcu). U slučaju naglog prekida terapije, mnoštvo novih, sada slobodnih recepto-
ra će reagovati na adrenalin u krvi (endogeni ligand i agonistu) i stimulisati srčani
rad što može rezultirati tahikardijom, a kod pacijenata sa oštećenjem srčanih
krvnih sudova - anginom pektoris i infarktom miokarda.
Kao primer nishodne regulacije može se navesti slabljenje dejstva β
adrenergičkih agonista u terapiji bronhijalne astme ili upotrebe opijatnih anal-
getika u lečenju jakog bola. Ovakva pojava postepenog slabljenja efekta leka
tokom dužeg vremenskog perioda naziva se tolerancija. Ona zahteva povećanje
doze za ponovno postizanje istog efekta, a što vremenom može dovesti do pojave
neželjenih do toksičnih dejstava leka.
Pojava naglog gubitka efekta lekova nakon ponovljene primene se na-
ziva tahifilaksija i obično se javlja kod lekova koji deluju u centralnom nervnom
sistemu (CNS). Nastaje kao rezultat pražnjenja depoa neurotransmitera potreb-
nih za određene funkcije u CNS. Poseban oblik gubitka efikasnosti lekova pred-
stavlja pojava rezistencije (otpornosti) koja se javlja na dejstvo antibiotika i
antitumorskih lekova. Mehanizam nastanka i razvoja rezistencije je obično kom-
pleksan (višestruki) i predstavlja veliki problem u terapiji.

12
 NEŽELJENA DEJSTVA LEKOVA - FARMAKOVIGILANCA

„Pre svega, nemoj naškoditi... Ponekad je dobar lek kada se ne uzme ništa“
Hipokrat (460-355 p.n.e.)

Bezbednu primenu leka određuje odnos između koristi (koja se dobija

primenom leka) i rizika od njegove primene (koji se prvenstveno iskazuje kroz
neželjena dejstva). Po definiciji, neželjeno dejstvo leka (NDL) je bilo koje delo-
vanje leka koje je štetno, nenameravano i koje se dešava pri uobičajnim dozama
koje se koriste u prevenciji, dijagnostici ili lečenju.
NDL mogu biti uzrokovana ne samo aktivnom supstancom već i reak-
tivnim metabolitima leka kao i farmakološki inertnim materijama (korigensi,
rastvarač i dr.).
Rizik od neželjenih dejstava je prisutan (u većoj ili manjoj meri) kod
svake primene leka. Zato je veoma važno, pre svake terapije, pravilno proceniti
odnos koristi i rizika i rizik svesti na najmanju, prihvatljivu meru.
Razlozi koji dovode do pojave NDL su mnogobrojni i često nepoznati.
Poznati razlozi su oni koji se odnose na:
- pacijenta (uzrast; promenjena farmakokinetika: oboljenja jetre, bubrega,
štitaste žlezde; specifična stanja; alergije; enzimopatije; životne navike);
- lek (neselektivnost, interakcije, neadekvatna farmaceutska formulacija);
- stomatologa, lekara, farmacuta (greške u izboru, načinu primene i doziranju
leka).
NDL se dele na:
- poznata NDL (već opisana, navedena u tekst uputstvu ili u sažetku karakteristika
leka);
- nepoznata ili neočekivana NDL (unexpected adverse drug reaction) svako do
sada nepoznato (neopisano) neželjeno dejstvo ili opisano neželjeno dejstvo koje
se javlja sa povećanom učestalošću ili u težem obliku.
Učestalost NDL je različita. Oko 2-3% bolesnika se zbog neželjenih de-
jstava javlja lekaru opšte prakse. Hospitalizacije zbog neželjenih dejstava lekova
iznose 2.5-8.4%. U bolnicama se javljaju kod 10-20% bolesnika a kod 2-10% bole-
snika su razlog produženog boravka. Oko 0.2-3% smrtnih ishoda u bolnicama je
usled NDL.
NDL utiču na kvalitet života bolesnika, smanjuju poverenje bolesnika
u lekare, komplikuju dijagnostiku i usporavaju lečenje, povećavaju troškove
lečenja.
Neka od najčešćih NDL su mučnina, pospanost, proliv, povraćanje, ospe
po koži itd.; dok su primeri najopasnijih NDL aritmije, oštećenje kostne srži,
edem pluća, depresija disanja, krvarenje itd.
Alergijske reakcije na lekove su posledica promenjenog imunološkog
statusa bolesnika. One ne zavisi od doze leka. Alergijske reakcije se javljaju
nakon predhodne senzibilizacije organizma lekom ili njegovim sastojkom.
- Većina lekova su hapteni koji tek vezivanjem sa belančevinama u organizmu
(tkivima) postaju kompletni antigeni, sem makromolekula (proteini, dekstran)
koji su kompletni antigeni.
- Najčešće se alergijske reakcije javljaju u vidu osipa, urtikarije, makulopapu-
loznih promena, a mnogo ređe u vidu teških reakcija (anafilaktički šok usled al-
ergije na penicilin).
Mogu se javiti kao brze (rani tip, humoralna senzibilizacija) alergijske

13
reakcije gde u kratkom vremenu nakon primene leka (odmah ili do 1 sata) dolazi
do oslobađanja histamina, serotonina, bradikinina i pojave lokalizovanih ili gen-
eralizovanih oblika. Teže forme se leče primenom adrenalina i antihistaminika.
Drugi oblik su spore (kasne) alergijske reakcije (celularna senzibilizacija), gde se
ubraja i kontaktni dermatitis kod rukovanja preparatima fluora, lokalnim anest-
eticima i dr.
Kod pojave alergijske reakcije treba odmah obustaviti primenu leka,
primeniti adekvatnu terapiju u zavisnosti od težine stanja i kliničke slike i upisati
alergiju u bolesnikovu knjižicu kao i uputiti ga njegovom lekaru radi eventualnih
daljih ispitivanja.
Radi sprečavanja pojave alergijskh reakcija neophodno je pacijenta, pre
primene leka pitati o alergiji na neki lek odn. proveriti da li u knjižici postoji
takvo obaveštenje i svakako ne primenjivati navedeni lek kao ni lekove koji imaju
ukrštenu alergiju sa navedenim lekom (kada je pacijent alergičan na jedan lek,
a alegijska reakcija nastaje i na drugi lek koji je sličan u jednom delu molekule).
Poznata je ukrštena alergija na peniciline i cefalosporine; ukrštena alergija ne
postoji kod lokalnih anestetika koji pripadaju različitim hemijskim grupama: es-
tarskim ili amidnim.

Tabela 1. Podela neželjenih delovanja po tipu

Tip ND Oblik ND
dozno zavisna, nastaju kao posledica pojačanog
farmakološkog odgovora, poznatog su mehanizma dejstva
A (Augmented) ili delovanja i na druge organe (hipoglikemija – insulin;
krvarenje – antikoagulansi; ototoksičnost – aminoglikozidi);
uglavnom poznata pre stavljanja leka u promet
neobična, bizarna; ne zavise od doze; rezultat preosetlji-
vosti - alergije, farmakogenetskih poremećaja, idiosink-
B (Bizarre)
razije; uglavnom malo poznata pre registracije leka
(aplastična anemija – hloramfenikol)
hronične; nakon dugotrajne terapije (porast učestalosti
infarkta i šloga nakon dugotrajne primene selektivnih
C (Chronic)
COX2 (ciklooksigenaza 2) inhibitora; jatrogeni Cushing-ov
sindrom kod dugog davanja kortiosteroida)
odložena, posledica uzimanja leka u predhodnom periodu;
mutageno, teratogeno (fokomelija izazvana talidomidom)
D (Delayed)
i kancerogeno delovanje (primena estrogena u postmeno-
pauzi povećava rizik od karcinoma endometrijuma i dojke)
izazvana naglim prekidom dugotrajne terapije (nesanica –
E (End)
hipnotici; tahikardija – beta blokatori)
F (False) izostanak ili slabljenje efekta (tolerancija, tahifilaksija)

Termin farmakovigilansa obuhvata sve aktivnosti (budnost) koje se

odnose na otkrivanje, prijavu, razumevanje i sprečavanje NDL.
Osnovni ciljevi praćenja NDL su rano otkrivanje nepoznatih NDL, veće
učestalosti poznatih NDL, izveštavanje o novim saznanjima i ponovna procena
odnosa koristi i rizika kao i potrebnih mera ukoliko je došlo do izmene bezbed-

14
nosnih osobina leka.
Kod postojanja sumnje na neko neželjeno dejstvo, naročito ono koje je
nepoznato, treba ga obavezno prijaviti nadležnoj agenciji za lekove (Agencija za
lekove i medicinska sredstva Srbije).

Interakcije, sinergizam i antagonizam lekova

Interakcije lekova po definiciji predstavljaju menjanje efekata jednog

leka drugim lekom prilikom njihove istovremene primene. Ta promena efekta
može biti u smislu povećanja kada govorimo o potenciranju efekta, o sinergizmu,
ili u smislu smanjenja i tada govorimo o antagonizmu.
U svetu i kod nas raste broj lekova koji pacijenti uzimaju. Razlozi su
sve starije stanovništvo, tzv. medikalizacija društva gde se stalno propagiraju
novi lekovi ali i bolesti koje se uz to često počinju lečiti sa dva ili više leka. Kada
kažemo istovremena primena lekova to ne znači da se oni moraju primeniti istog
trenutka. Neki lekovi se zadržavaju u organizmu i po nekoliko meseci. Ako u tom
periodu, koji ne mora da bude vremenski blizak, primenimo drugi lek, opet može
doći do interakcije, dakle dokle god je lek prisutan u organizmu.
Što je veći broj istovremeno primenjenih lekova veće su i šanse da dođe
do interakcije. Te šanse su naročito velike ukoliko je broj primenjenih lekova 10
i više, a kada kažemo broj lekova mislimo na sve one aktivne supstance koje se
mogu naći u organizmu. Pored standardnih lekova pacijenti uzimaju i biljne pre-
parate i dijetetske suplemente. U jednom od ovih preparata može biti i preko 20
aktivnih supstanci. Nisu sve interakcije štetne, većina nije klinički značajna, ali
postoje i one ozbiljne, klinički značajne, koje mogu dovesti i do fatalnih posledi-
ca i zato je neophodno poznavati mehanizme njihovog nastanka kao i mogućnosti
da se one izbegnu po svaku cenu kad god postoji bezbednija alternativa. Pose-
ban oprez je potreban kod interakcija koje se odnose na lekove male terapijske
širine: antikoagulantni lekovi, antiaritmici, antiepileptici, teofilin i dr.
U odnosu na mesto nastanka, interakcije se dele na one koje se dešavaju
van tela i u telu bolesnika.
Interakcije van tela bolesnika (in vitro, farmaceutske) se dešavaju pre
nego što smo i primenili lek npr. u infuzionoj boci ili brizgalici kada se pomešaju
lekovi koji nisu kompatibilni. Ukoliko dođe do fizičko-hemijskih reakcija koje se
mogu prepoznati stvaranjem taloga (organoleptički), promenom boje infuzionog
rastvora, stvaranjem gasa i slično, normalno je da takve lekove nećemo primeniti
jer je došlo do promena u njihovom sastavu i dejstvu (gentamicin se ne primen-
juje u istom špricu sa beta laktamima (penicilinom) jer dolazi do fizičko hemijske
inaktivacije dela beta laktamskih antibiotika).
Interakcije u telu bolesnika se dešavaju nakon što se lekovi primene.
One se mogu dešavati na svim nivoima farmakokinetike (apsorpcije, distribucije,
metabolisanja i eliminacije) lekova, kao i na farmakodinamskom nivou (mestu
delovanja, na nivou receptora).

Farmakokinetske interakcije

Pojačanje ili slabljenje efekata jednog leka drugim lekom uslovljeno je

promenom (povećanjem ili smanjenjem) njegovih koncentracija.
Lekovi još pri resorpciji mogu da stupe u međusobne interakcije. Neki
lekovi (antacidi) ili hrana koji sadrže katjone Ca, Mg, Fe mogu za sebe da vežu
15
određene antibiotike (hinoloni, azitromicin ili tetraciklini) u nerstvorljive kom-
plekse. Time će se maksimalno smanjiti procenat resorbovanog antibiotika i on
neće moći da ostvari terapijske koncentracije i lečenje će biti neefikasno.
Drugi nivo gde se dešavaju farmakokinetske interakcije je nivo dis-
tribucije. Kada lek uđe u krv, jednim delom se veže za proteine plazme. Ukoliko
se lek u velikom procentu vezuje za albumine plazme (varfarin 99%), istovremena
primena leka koji se jačim afinitetom vezuje za isto mesto, može dovesti do
istiskivanja prethodnog leka, povećanja njegove slobodne frakcije i pojačanog
(toksičnog) efekta.
Najveći broj farmakokinetskih interakcija se dešava na nivou metabo-
lisanja lekova. Značajan broj lekova se u organizmu metaboliše preko citohroma
CYP450. To je enzimski sistem kod čoveka koji je milionima godina evoluirao
i namenjem je prvenstveno metabolisanju stranih supstanci (ksenobiotika, gde
spadaju i lekovi). Najvažnije podgrupe citohroma su CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C9 i
dr. Pojedini lekovi su induktori (karbamazepim, fenobarbiton, kantarion) ili inhib-
itori pojedinih mikrozomalnih enzima (amiodaron, ketokonazol, sok od grejpa).
Induktori ubrzavaju metabolisanje lekova koji se tim izoenzimom metabolišu pa
se lek kraće zadržava i slabije deluje zbog nižih koncentracija. Inhibitori koče
aktivnost izoenzima pa svi lekovi koji se metabolišu preko CYP 3A4 se sporije
metabolišu i postižu više koncentracije koje mogu dovesti do ozbiljnih neželjenih
efekata (kardiotoksično dejstvo astemizola i terfenadina usled povećanih kon-
centacija kao posledica istovremene primene inhibitora npr. soka od grejpa ili
ketokonazola).
Do interakcija lekova takođe može doći i na nivou eliminacije. Tako na
primer dva različita leka mogu da konkurišu za isti transportni protein tokom elim-
inacije bubrezima i na taj način jedan smanjuje eliminaciju drugog povećavajući
mu boravak u organizmu i koncentracije (npr. penicilin i probenecid).

Farmakodinamske interakcije

Kod ove vrste interakcija koncentracija leka u organizmu ostaje ista ali
se efekat menja. Farmakodinamske interakcije se manifestuju kao sinergizam
(uzajamno pojačavanje dejstva dva leka) i antagonizam (uzajamno slabljenje
dejstva).
Sinergizam može biti aditivni. Kod aditivnog sinergizma krajnji zbir
terapijskog efekta je jednak prostom zbiru pojedinačnih efekata komponenti
odnosno lekova koji stupaju u interakcije. Postoji i supraaditivni sinergizam gde
je krajnji efekat veći nego zbir pojedinačnih efekata. Ovaj supraaditivni efekat
imamo kod antibiotika kotrimoksazola gde imamo dva leka koja pojedinačno
deluju bakteriostatski (trimetoprim i sulfametoksazol), a u kombinaciji bakteri-
cidno. Iz ovog primera vidimo da su neke interakcije korisne i da se primenjuju u
praksi.
Antagonizam može biti hemijski u smislu da se lekovi međusobno fizičko-
hemijski ne podnose što nazivamo inkopatibilnošću, i da međusobno stupaju u
hemijsku reakciju koja ima za posledicu inaktivaciju leka ili stvaranje nekih
drugih jedinjenja. Antagonizam takođe može biti i fiziološki kada jedan lek slabi
efekat drugom leku tako što deluje suprotno na nivou organa (histamin i adrena-
lin).
Postoji i farmakološki antagonizam koji može biti kompetitivni i nekom-
petitivni, na nivou receptora. Primer kompetitivnog antagonizma su beta bloka-

16
tori koji su kompetitivni antagonisti cirkulišućim kateholaminima (adrenalinu i
noradrenalinu) i oni deluju tako što blokiraju beta receptore i ne dozvoljavaju
da se za njih vežu noradrenalin i adrenalin. Oni se takmiče za isti recptor (kom-
peticija) i prevladava efekat onog leka koga ima više u blizini receptora.
Što se tiče interakcija na farmakodinamskom nivou, imamo primere da
se mnogi lekovi koriste kao antidoti jer se vezuju za iste receptore ali deluju
suprotno. Kod trovanja opijatima dajemo nalokson ili naltrekson, antagoniste
opijatnih receptora da bi blokirali vezivanje opijata za njih i opasnu depresiju
disanja.

UTICAJ POLA I UZRASTA NA PRIMENU LEKOVA

Primena lekova u trudnoći

U većini situacija i kod većine bolesti pol ne utiče na izbor lekova.

Međutim postoje situacije u kojima pol igra značajnu ulogu. Npr estrogeni se
kod žena daju kao supstitucija za regulisanje hormonskih poremećaja i kao kon-
tracepcija. Jedno od najtežih neželjenih delovanja estrogena kod žena jeste
potencijalno izazivanje karcinoma. Kod muškaraca, estrogeni su se naročito ra-
nije, koristili upravo za lečenje karcinoma (karcinom prostate). Dalje, estrogeni
se primenjuju kod žena u terapiji osteoporoze. Ove lekove ne možemo davati u
terapiji osteoporoze kod muškaraca, zato što će oni kod njih uzrokovati pojavu
ženskih sekundarnih seksualnih karakteristika. Međutim, najveća razlika u pri-
meni lekova u odnosu na pol je u periodu trudnoće.
Kada se lekovi daju trudnicama oni mogu da utiču na trudnicu, placentu,
plod i na dužinu i tok trudnoće.
Organizam trudnice se tokom trudnoće fiziološki menja pod utica-
jem hormona. Npr. u drugom i trećem trimestru trudnoće povećava se količina
tečnosti kod trudnice, one su često natečene, edematozne i to utiče na dis-
tribuciju lekova. Ako kod njih primenimo lekove koji su hidrosolubilni oni će se
distibuirati u većoj količini tečnosti i zbog toga će njihove koncentracije biti niže
nego što bismo očekivali (npr aminoglikozidni antibiotici). Zbog toga ove lekove
nekad dajemo u višim dozama nego što ih dajemo inače ženama kada nisu u
drugom stanju. Ako se pak trudnica ugojila i ima više masti, liposolubilni lekovi
će najverovatnije imati niže koncentracije u krvi od očekivanih.
Kod trudnica je veoma česta opstipacija. Zbog usporene peristaltike
creva u GIT-u zadržavanje leka u crevima je duže i njegova resorpcija iz GIT-a
može biti povećana. U drugom i trećem trimestru trudnoće metabolizam trudnica
je ubrzan, što može da ubrza metabolizam lekova. Ovo sve utiče na delimičnu
nepredvidivost jačine delovanja leka kod trudnice u određenom periodu trudnoće.
Zbog svega toga važno je da nakon davanja leka pratimo stanje trudnice i da u
zavisnosti od njenog odgovora korigujemo dozu leka.
U trudnoći je takođe povećana osetljivost jetre na neke lekove. Tet-
raciklini su antibiotici koji su se ranije davali i u trudnoći i kod izvesnog broja
trudnica izazvali su potencijalno letalno oštećenje jetre. To je jedan od razloga
zbog koga se tetraciklini danas ne primenjuju u trudnoći. Drugi razlog je taj što
tetraciklini prolaze kroz placentu, ulaze u plod i sledeći put kalcijuma ulaze u
zube i u kosti fetusa, slabe njihov kvalitet i prebojavaju ih.
Placenta je zadužena prvenstveno za ishranu fetusa. U njoj su krvni
17
sudovi fetusa i krvni sudovi majke u veoma tesnoj vezi. Preko te veze se odvija
razmena različitih hranljivih materija kao i izlučivanje nepotrebnih, štetnih ma-
terija. Bilo kakva promena u placenti uticaće i na promene u ishrani i stanju
fetusa. Ako trudnica uzima lekove koji smanjuju njenu prokrvljenost kao što su
diuretici, ti lekovi će smanjiti i ishranu placente. Fibrinolici u prvih 18 nedel-
ja nakon oplodnje mogu da izazovu odlubljivanje placente od materice i to se
završava smrću fetusa. Ako dođe do trovanja kadmijumom, nastaće oštećenje i
smrt ćelija placente što takođe dovodi do smrti fetusa.
Fetus je najosetljiviji na delovanje bilo kakvog ksenobiotika u periodu
organogeneze, odnosno u prvom trimestru trudnoće. Nakon formiranja organa, u
drugom i trećem trimestru oni polako sazrevaju ali nisu ni blizu postizanja svojih
fizioloških funkcija. Najveće razlike u smislu postizanja fiziološke funkcije vezane
su za jetru. U jetri relativno brzo sazrevaju reakcije prve faze metabolisanja
lekova (oksidacija, hidroliza, redukcija...).
Međutim, reakcije druge faze metabolisanja lekova kao što je glukuroni-
dacija (konjugacija sa glukuronskom kiselinom), ne razvijaju se ni do porođaja.
Ako druga faza metabolizma lekova in utero u fetusu treba da bude uključena
u metabolisanje, onda će to metabolisanje biti izuzetno slabo. Osim jetre, kod
fetusa su nerazvijeni i bubrezi. Oni se naglo počinju razvijati posle porođaja tako
da je in utero i eliminacija leka putem bubrega fetusa izuzetno slaba. U fetusu
praktično ne postoji hematoencefalna barijera što znači da svaki lek može da
prođe u CNS i u njemu postigne iste koncentracije kao i na periferiji.
Što se tiče uticaja lekova na fetus sve do polovine prošlog veka verovalo
se da je placenta jedan šator koji je potpuno nepropustiv za sve ksenobiotike
i koji u potpunosti štiti fetus od hemikalija i lekova koji se nalaze u organizmu
majke. Međutim, pedesetih godina prošlog veka došlo je do pojave rubeole in
utero kod fetusa čija je majka bila bolesna od rubeole. Tada se videlo da placenta
ne štiti u potpunosti fetus nego da postoji mogućnost prelaska određenih mikro-
organizama. Šezdesetih godina prošloga veka došlo je do poznate talidomidske
katastrofe kod beba čije su majke uzimale talidomid kao anksiolitik i antiemetik
u prvom trimestru trudnoće. Ove trudnice su rađale decu sa malformacijama,
bez ruku, bez nogu (sindrom fokomelije). Nakon talidomidske katastrofe postalo
je jasno da placenta nije nikakav šator koji štiti fetus nego da je to biološka
membrana kroz koju prolaze supstance na isti način na koji prolaze i kroz druge
biološke membrane. Talidomidska katastrofa imala je i pozitivne posledice. Ona
je podstakla uvođenje zakona koji se odnosi na primenu lekova kod trudnica.
Tada je rečeno da lek ne sme da se daje trudnicama ako nije ispitan kod trudnica.
Pošto po tim zakonima nije bilo dozvoljeno davati nove, neispitane lekove trudni-
cama, to su za primenu u trudnoći preporučeni lekovi koji su se koristili godinama
i za koje je bilo poznato da nisu teratogeni. To je npr. penicilin za infekcije, ili
alfa metil dopa za povišen pritisak itd. Za nove lekove, podaci o uticaju na plod
se dobijaju tako što se prikupljaju podaci o pojedinačnim slučajevima kada je
trudnica uzimala lek npr. dok nije znala da je u drugom stanju. Kada su podaci
za jedan lek sakupljeni od 200, 300, 400 trudnica onda se na osnovu tih podataka
donosi zaključak o sigurnosti primene leka u trudnoći. Pri tome, smatra se da je
lek teratogen ako je učestalost malformacija u populaciji trudnica koje uzimaju
taj lek veća od 3%, kolika je učestalost malformacija u kontrolnoj populaciji,
odnosno populaciji majki koje tokom trudnoće nisu koristile ništa od ksenobi-
otika. U potpuno zdravoj populaciji trudnica na svakih 100 porođaja, troje dece
je sa nekim malformacijama. Oko 70% malformacija je nepoznatog porekla, a

18
svega oko 2-3% su malformacije izazvane lekovima.
Da bi se olakšala primena, danas postoje klasifikacije lekova prema sig-
urnosti primene u trudnoći. Kod nas je u upotrebi FDA američka klasifikacija
i po njoj, lekovi se svrstavaju u A, B, C, D i X grupu. Lekovi koji se nalaze u
grupi A su sigurni lekovi. Tu spada veoma mali broj lekova, praktično samo niske,
supstitucione doze vitamina kao npr. vitamina C, D, fluor i vitamina B6. Visoke
doze vitamina se već nalaze u drugim grupama, recimo visoke doze vitamina A su
teratogene. U grupi B se nalaze lekovi koji su takođe sigurni, poput penicilina.
U grupi C nalaze se lekovi koji su u ispitivanjima na životinjama pokazali terato-
geni potencijal, međutim kod žena koje su ih uzimale, taj teratogeni učinak nije
dokazan. Lekovi iz ove grupe daju se samo u slučajevima kada postoje jasne
indikacije. Lekovi iz grupe D mogu da izazovu teška neželjena delovanja ploda,
tako da se lekovi iz ove grupe mogu dati samo u slučajevima lečenja majki koje
bi u suprotnom umrle. Lekovi iz grupe X su lekovi koji su dokazano teratogeni i
oni se ni u kom slučaju ne mogu dati zbog toga. Tu na primer spada talidomid.
Pripadnost leka određenoj grupi prema FDA klasifikaciji nije fiksna, ona
se menja u zavisnosti od novih podataka, ali nam služi kao orijentir na osnovu
koga možemo da znamo koji lek i kako smemo da damo u trudnoći. Na primer
metronidazol, antibiotik koji se koristi za lečenje anaerobnih infekcija se prvo
nalazio u grupi X jer je rečeno da je teratogen. Potom je metronidazol iz grupe
X prešao u grupu C, a nešto kasnije iz grupe C u grupu B. Onda je rečeno da se
u grupi B može nalaziti tokom prva dva trimestra, a da treći trimestar ostane u
grupi X. Na kraju je metronidazol na osnovu postojećih podataka ostao za sva tri
trimestra u grupi B.
Lekovi mogu na različite načine uticati na fetus. Mogu da izazovu
farmakološka neželjena dejstva, malformacije i smrt ploda.
Neželjena farmakološka delovanja lekova na plod nastaju kao pos-
ledica delovanja na plod u celini ili organe. Na primer, ako trudnici damo beta
adrenergičke blokatore koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska, oni će kod
majke izazvati bradikardiju i hipoglikemiju. Ista ova neželjena delovanja će izaz-
vati i kod fetusa, Ova farmakološka neželjena dejstva nastaju kao posledica
farmakološkog dejstva leka na plod i ona su reverzibilna.
Teratogena dejstva mogu da budu nespecifična kao što je zaostajanje u
fizičkom i mentalnom razvoju (psihomotorna retardacija). Takođe, mogu da budu
organ specifična i ona se odnose na ireverzibilno oštećenje-malformacije nekih
organa. Malformacije tipa major su rascep usne, spina bifida (poremećaj u razvo-
ju kičmenog stuba), nedostatak ruku i nogu. Ove malformacije su teške i ozbiljne
i bitno remete kvalitet života pacijenta. Za razliku od njih, minor malformacije
(klempave uši, sindaktilija - srasli prsti) utiču na kvalitet života pacijenta samo
u smislu stvaranja određenih kompleksa i odudaranja od okoline. One se uspešno
regulišu operacijama.
Teratogenost lekova uslovljena je lekom i vremenom njegove primene.
Od dana začeća pa otprilike 20tak dana posle (oplodnje), plod je otporan na
malformacije izazvane ksenobioticima, i reaguje po principu sve ili ništa. Ako
trudnica u tom periodu uzme neki lek on može da izazove propadanje zametka.
Ukoliko dođe do oštećenja zametka, oštećeni zametak može potpuno da kompen-
zuje taj nedostatak i zametak će se razvijati normalno. U suprotnom će propasti,
odnosno neće doći do razvoja oštećenog zametka. Od 20. do 60. dana je period
organogeneze i to je najosetljiviji period razvitka ploda. Ako u tom periodu damo
neki potencijalno teratogeni lek ne mora da znači da će on uvek izazvati malfor-

19
maciju. On će izazvati malformaciju samo ako se primeni u onom vremenskom
prozoru kada se određeni organ formira. Na primer samo žene koje su uzele tali-
domid od 20-36 dana posle oplodnje rađale su decu sa malformacijama. One koje
su uzimale talidomid pre i posle tog perioda rađale su normalnu decu. Ciklofos-
famid deluje na razvoj svih organa i u zavisnosti od toga kog dana ga trudnica
uzima i kog dana se koji organ formira imaćemo različita teratogena dejstva. Na
primer ako se uzima 24 dana posle oplodnje izaziva anencefaliju. Tridesetog dana
posle oplodnje izaziva atreziju (suženje) jednjaka. Ako ga trudnica uzme 38.
dana posle oplodnje, nastaje defekt septuma na srcu, a ako ga uzme 6 nedelja
posle oplodnje izaziva sindaktiliju i dijafragmalnu herniju.
Najteže neželjeno dejstvo koje može da nastane prilikom primene
lekova u trudnoći je smrt ploda i primer toga jeste upotreba ACE inhibitora. ACE
inhibitori su lekovi prvog izbora u lečenju arterijske hipertenzije i srčane insufici-
jencije. Ranije se smatralo da nisu teratogeni, ali trudnice koje su ih pile, rađale
su mrtvu decu. Nakon urađene obdukcije nisu nađene nikakve malformacije, je-
dino su bubrežne čašice bile potpuno prazne, bez urina. Onda je analiza pokazala
da ACE inhibitori po svom mehanizmu deluju na taj način što smanjuju pritisak u
dovodnim krvnim sudovima bubrega. Pošto su bubrezi fetusa nerazvijeni, da bi se
urin stvarao, pritisak u dovodnim krvnim sudovima mora da bude veći nego što je
to normalno. Kada u takav fetus dođe ACE inhibitor on smanji pritisak u dovodnim
sudovima i kao posledica toga prestaje stvaranje urina i beba umire zbog anurije.
Zbog toga su ACE inhibitori kontraindikovani u trećem trimestru trudnoće.
Primena lekova u trudnoći može da utiče na dužinu trudnoće. Lekovi
koji mogu da produže trudnoću su beta adrenergički agonisti i oni se koriste kao
tokolitici, kada postoje prevremene kontrakcije ili preteći porođaj. Oni deluju
tako što smanjuju kontrakcije uterusa i produžavaju trudnoću, a svaki dan u
razvoju bebe je dragocen zbog sazrevanja organa, na prvom mestu pluća. Ako
je respiratorni sistem bebe nezreo, ona ne može da diše i ne može da preživi. Sa
druge strane, oksitocin i prostaglandini ubrzavaju porođaj i zbog toga se oni mogu
dati kada je potrebno izazvati porođaj.
Što se tiče primene lekova u trudnoći treba da zaključimo da svaka trud-
nica ima pravo na adekvatnu terapiju u trudnoći. Iz palete postojećih lekova
za određene indikacije potrebno je uvek izabrati one za koje smo sigurni da su
bezbedni za bebu i te lekove je potrebno davati u najmanjim terapijskim dozama
i u najkraćem vremenu. Pri tome, uvek kada postoji mogućnost u prvom trimestru
trudnoće treba maksimalno smanjiti primenu lekova.

Primena lekova tokom dojenja

Savremeni vodiči ukazuju na to da svaka majka treba da doji svoje dete

zbog toga što:
- mleko ima imunoglobuline koji poboljšavaju imunološki status same bebe,
- putem podoja se unose bakterije koje će nastaniti GIT bebe što je izuzetno
značajno,
- stvara se jedna posebna psihološka veza između majke i deteta.
Za majku, dojenje je značajno zbog toga što stimuliše lučenje hormo-
na. Tokom dojenja oslobađa se hormon oksitocin koji izaziva involuciju uterusa
odnosno smanjuje postpartalno krvarenja iz materice. Za vreme perioda dojenja
oslobađa se prolaktin koji povećava količinu mleka i osigurava optimalnu ishranu
bebe.

20
 Ranije se smatralo da majke koje doje svoje bebe ne treba da uzimaju
lekove, odnosno, ako uzimaju lekove, da ne treba da doje. Novija ispitivanja su
pokazala da lekovi u relativno maloj količini prolaze u mleko i da ta količina kod
većine lekova nije štetna za bebu. Osim toga, danas je u prometu toliko lekova,
da se za praktično svako oboljenje mogu naći lekovi koji zbog farmakokinetiskih
posebnosti ne prolaze u značajnoj meri u mleko. Zbog toga se danas smatra da
uzimanje većine lekova nije kontraindikacija za podoj, sa retkim izuzecima. Npr,
kod potrebe da majka tokom podoja uzima lek treba se najpre pitati da li je lek
stvarno potreban. Ako jeste, treba se opredeliti za najsigurniji lek iz grupe za
određenu indikaciju, npr. paracetamol umesto aspirina. Ako postoji mogućnost
da lek može da predstavlja rizik za bebu, mogu se izmeriti koncentracije u krvi
bebe. Kao što postoji klasifikacija za primenu lekova u trudnoći, postoji i za
primenu lekova tokom podoja, te je kod izbora leka najbolje rukovoditi se tom
klasifikacijom.
Prolazak lekova iz krvi majke u mleko podleže istim principima kao pro-
lazak ksenobiotika kroz ostale biološke membrane. Npr, veoma mali molekuli lako
prolaze kroz biološke membrane i mogu da pređu iz krvi u mleko. Stepen do koga
će lek iz krvi preći u mleko najpre zavisi od veličine molekule. Prelazak leka iz krvi
u mleko takođe zavisi i od lipofilnosti. Lipofilne supstance mnogo lakše prolaze
biološke membrane i lakše prolaze u mleko. Za supstance koje prolaze biološke
membrane, stepen difuzije iz krvi u mleko uslovljen je razlikama u pH vrednosti
između mleka i krvi. pH mleka iznosi od 6,5-6,95, dok je pH krvi oko 7,4. Mleko je
kiselije od krvi, odnosno krv je slaba baza u odnosu na mleko. Lekovi koji su slabe
baze, u baznoj krvi nalaze se u nedisociranom obliku. Nedisocirani molekuli lako
prolaze biološke membrane i ulaze u mleko koje je kiselo. Bazni lek će zatim u
kiseloj sredini mleka disocirati. Kada lek disocira on se više ne može vratiti nazad
u krv zbog toga što kroz biološke membrane prolaze samo nedisocirani molekuli,
te će na taj način količina leka u mleku da se povećava. Suprotna situacija je sa
slabim kiselinama. Slabe kiseline će u baznoj krvi disocirati. Zbog toga će kiseli
lekovi veoma slabo prolaziti u mleko. Čak i ona količina koja je prošla u mleko,
biće u kiselijoj sredini mleka nedisocirana i lako će se vratiti u baznu krv. Iz
prethodno navedenog možemo zaključiti da će se bazni lekovi koncentrovati u
mleku, dok će se slabe kiseline u mleku nalaziti u značajno manjoj količini. Na
primer, penicilin koji je slaba kiselina veoma slabo prelazi u mleko i količine ovog
leka u mleku nisu dovoljne za ispoljavanje bilo kakvog neželjenog delovanja,
osim alergijskih reakcija. Sa druge strane benzodijazepini se koncentruju u mleku
i kada se beba hrani ovakvim mlekom, ona će biti sedirana, neće hteti da uzima
hranu, biće apatična, letargična, samo će spavati. Iz ovih razloga uzimanje ben-
zodijazepina tokom dojenja nije preporučljivo.
Ukoliko majka doji, a uzima lekove, bez obzira na stepen prolaska lek-
ova u mleko, treba pratiti stanje bebe i izbor leka, doze ili eventualni prestanak
primene lekova ili prestanak podoja prilagoditi kliničkoj slici, odnosno stanju
bebe.
Kod uzimanja lekova tokom podoja, lek treba uzimati neposredno nakon
završenog podoja kako bi tokom sledećeg podoja njegova koncentracija u krvi
bila što niža jer će na taj način manja količina leka da prelazi u mleko i zbog toga
će beba biti sigurnija.

21
 Primena lekova u dečijoj dobi

Uticaj unetog leka na novorođenče i odojče zavisi od zrelosti njegovih

organa kao i od razvijenosti funkcija njegovih organa. Nakon rođenja organizam
novorođenčeta ima svoje specifičnosti. Tako je odmah nakon rođenja crevo ster-
ilno, a bakterije koje su potrebne i koje učestvuju u razgradnji nekih lekova će
se u njemu nastaniti tek kasnije. Količina vode u organizmu novorođenčeta je
znatno veća nego kod starije dece i odraslih, te će se lekovi koji se rastvaraju
u vodi u krvi nakon standardnih doza nalaziti u nižoj koncentraciji jer će se
rasporediti u večoj zapremini vode. Zbog toga se kod novodođenčadi neki lekovi
daju u večoj koncentraciji nego kasnije. Količina belančevina za koje se vezuje
bilirubin ali i lekovi je manja, tako da ako se istovremeno daju lekovi koji se
vezuju za belančevine krvi u velikom procentu, oni će istisnuti bilirubin iz ove
veze. Jetra novorođenčeta i odojčeta ima nerazvijene sposobnosti metabolisanja
lekova i to naročito druga faza. Zbog toga će za mnoge lekove koji se metabolišu
drugom fazom poluvreme u plazmi biti produženo. Hematoencefalna barijera je
propusna, te lekovi mnogo više nego u kasnijem uzrastu ulaze u CNS i ispoljavaju
željena ili neželjena dejstva. Bubrezi su nerazvijeni, te se lekovi mnogo sporije
izlučuju, naročito u prvoj nedelji posle rođenja. Zbog svega toga novorođenčad
različito reaguju na lekove i ove farmakokinetske odlike je potrebno imati na
umu kada im se doziraju lekovi. Primer ove specifičnosti je primena sulfonamida,
antibakterijskih lekova.
Sulfonamidi se u velikom procentu vezuju za iste proteine plazme za
koje se normalno vezuje bilirubin. Kada se kod novorođenčeta primene sul-
fonamidi oni se onda u velikom procentu vezuju za proteine plazme i istiskuju
bilirubin iz te veze. Bilirubin bi se normalno metabolisao u jetri i spojio sa glu-
kuronskom kiselinom u drugoj fazi metabolisanja, ali je glukuronidacija u jetri
novorođenčeta nerazvijena, tako da bilirubin ostaje slobodan u krvi. Pošto je
slobodan u krvi, a hematoencefalna barijera novorođenčeta nerazvijena, on kroz
nju ulazi u CNS i izaziva oštećenje jedara u CNSu što se zove kernikterus.

Primena lekova u starijoj životnoj dobi

Iako je sam proces starenja individualan, uvek sa starenjem imamo

smanjenje mišićne mase, smanjenje količine tečnosti u organizmu i povećavanje
masti što naravno utiče na koncentraciju lekova i na njihovu distribuciju. Lekovi
koji se raspoređuju u vodi (hidrosolubilni lekovi) postizaće više koncentracije kod
starih ljudi, usled smanjenja ukupnog vulumena cirkulišuće tečnosti. Sa druge
strane kod njih će liposolubilini lekovi takođe imati veći prostor za deponovanje
zbog povećenja količine masnog tkiva.
Kod peroralne primene lekova u starijem uzrastu zbog česte opstipacije
nalazimo pojačanu resorpciju lekova, smanjene aktivnosti jetre i procesa me-
tabolisanja kao i smanjenje eliminatorne sposobnosti bubrega i to nam sve govori
da je količina leka u krvi kod starijih osoba nakon primene standardnih doza veća.
Ova povećana količina leka u krvi ima za posledicu pojačano delovanje leka, a
samim tim i potencijalno jače ispoljena neželjena dejstva. Zbog toga kada da-
jemo lekove starijim osobama neophodno je smanjiti dozu za polovinu ili trećinu
u zavisnosti od toga kakvo je stanje samog pacijenta i veoma je često potrebno
povećati interval između doziranja.
Kod starijih osoba su više izražena neželjena delovanja nego kod odrasle,

22
zdrave populacije, zato što kompenzatorni sistemi starih osoba više nisu tako do-
bri. Veoma su česte vrtoglavice posle primene lekova koji smanjuju krvni pritisak,
kao i konfuzija nakon primene benzodijazepina, antidepresiva, antihistaminika.
Prelomi u starijem uzrastu su takođe česti jer je izražena osteoporoza kod starih
ljudi, smanjena je masa kosti koje postaju krte i lako pucaju. Uopšteno, primena
lekova je češća u gerijatrijskoj populaciji, interakcije su takođe češće upravo
zbog toga što u ovoj populaciji u odnosu na mlađe postoji i veća frekvenca boles-
ti.

STAVLJANJE LEKA U PROMET,

PRETKLINIČKA I KLINIČKA ISPITIVANJA

Proces otkrivanja i razvoj novih lekova obuhvata pretkliničku i kliničku

fazu.
U okviru pretkliničkih ispitivanja se vrše ispitivanja farmakodinamskih,
farmakokinetskih i toksikoloških osobina ispitivane supstance tj. potencijalnog
leka. Ona se sprovode u in vitro uslovima i na laboratorijskim životinjama.
Delovanje potencijalnog leka na životinjama se razlikuje u odnosu na
delovanje kod ljudi, tako da se nakon pretkliničkih ispitivanja, moraju sprovesti
kliničke studije koje podrazumevaju da se delotvornost i bezbedost potencijalnih
lekova, pre njihovog stavljanja u promet moraju ispitati i na ljudima.

Pretklinička farmakodinamska ispitivanja

Pretklinička farmakodinamska ispitivanja obuhvataju ispitivanja delo-

vanja potencijalnog leka na organizam laboratorijskih životinja: mehanizam de-
jstva, ciljne strukture na koje potencijalni lek deluje (receptori, jonski kanali,
enzimi), ispitivanja odnosa doze i efekta leka, odnos strukture i efekta leka.
U okviru farmakodinamskih pretkliničkih ispitivanja, sprovode se „screen-
ing“ farmakodinamski testovi koji umaju za cilj da se utvrdi uticaj potencijalnog
leka na glavne organske sisteme laboratorijskih životinja. Pomoću njih se otkriva
organ ili sistem na koji ispitivana supstanca ispoljava najpovoljnije potencijalno
terapijsko dejstvo. Za „screening“ farmakodinamske testove se najčešće koriste
glodari, miševi i pacovi.

Pretklinička farmakokinetska ispitivanja

Pretklinička farmakokinetska ispitivanja obuhvataju proučavanje resorp-

cije sa mesta primene do sistemske cirkulacije, raspodelu u organizmu, biotrans-
formaciju (metabolizam) i ekskreciju (izlučivanje) potencijalnog leka. Tokom far-
makokinetskih ispitivanja naročita pažnja se posvećuje ispitivanju uticaja nove
molekule na funkciju mikrozomalnih enzima jetre. Mikrozomalni enzimi jetre su
od ključnog značaja za biotransformaciju ksenobiotika (materija stranih orga-
nizmu), a potencijalni lek može indukovati ili inhibisati njihovo delovanje i tako
stupati u interakcije sa drugim supstancama sa kojima se istovremeno primen-
juje.

23
 Pretklinička toksikološka ispitivanja

Kandidat za lek, koji je zadovoljio kriterijume početnog odabira i

kome je grubo određeno potencijalni farmakološko delovanje, ulazi u detaljna
pretklinička ispitivanja u kojima se ispituje sigurnost njegove primene. Sigurnost
primene potencijalnog leka se ispituje toksikološkim ispitivanjima. U njima se
određuje doza koja izaziva smrt životinje kao i neželjene reakcije koje se javl-
jaju tokom primene ispitivane supstance.
Tokom pretkliničkih ispitivanja se utvrđuje i uticaj potencijalnog leka na
reprodukciju (razmnožavanje), zatim na funkciju gena kao i potencijal za izazi-
vanje malignih bolesti. U okviru ispitivanja uticaja na razmnožavanje, potencijalni
lek se daje laboratorijskim životinjama pre parenja, ili posle, skotnim ženkama. U
periodu pre parenja se prati uticaj na mogućnost parenja, ponašanje pre parenja i
polna želja, kao i sposobnost začeća. Na početku skotnosti (trudnoće), ispituje se
potencijalno teratogeno delovanje, jer se tada razvijaju organi ploda (period or-
ganogeneze) i lek u tom periodu može imati veliki potencijal izazivanja urođenih
oštećenja organa. Nakon perioda organogeneze, utvrđuje se uticaj potencijal-
nog leka na tok trudnoće, porođaj, broj fetusa, broj živorođenih i mrtvorođenih
mladunaca. Tokom ispitivanja reproduktivne toksičnosti na mužjacima, određuje
se uticaj ispitivane supstance na broj i pokretljivost spermatozoida i vijabilnost
(održivost) sperme.

Klinička ispitivanja

Delovanje leka na životinjama često se razlikuje u odnosu na delovanje

kod ljudi (različita farmakodinamija), farmakokinetski parametri (resorpcija, dis-
tribucija, metabolizam i ekskrecija) takođe se često razlikuju između životinja
i ljudi i konačno, neke bolesti koje se javljaju kod ljudi, ne pojavljuju se kod
životinja, tako da se nakon ispitivanja na životinjama potencijalni lekovi moraju
ispitati i na ljudima.
Pojam „klinička ispitivanja“ ne obuhvata samo ispitivanje lekova na lju-
dima, već i ispitivanje i poređenje:
- hirurških tretmana lečenja;
- fizijatrijskih postupaka lečenja;
- uticaja različitih higijensko – dijetetskih režima, odnosno ispitivanje i
upoređivanje različitih zdravstvenih tehnologija.
Uslovi za sprovođenje kliničkih studija (ispitivanje potencijalnog leka na
ljudima) su:
- zadovoljavajući rezultati ispitivanja na životinjama;
- odobrenje odgovarajućeg regulatornog tela (Agencija za lekove).
Etički aspekti koji moraju biti ispoštovani pre početka ispitivanja na
ljudima su:
- odobrenje Etičke komisije;
- osiguranje ispitanika;
- informacija ispitanika o ispitivanju;
- potpisan Tekst informisanog pristanka.
Sva klinička ispitivanja koja se sprovode u jednoj zemlji, moraju imati
odobrenje odgovarajućeg regulatornog tela. U našoj zemlji to je Agencija za lek-
ove i medicinska sredstva Republike Srbije.
Za obezbeđenje prava ispitanika odgovorna je Etička komisija. Pre

24
uključivanja ispitanika u kliničko ispitivanje, mora se obezbediti njihovo
obaveštavanje o leku koji će se ispitivati. Obaveštavanje treba da bude detaljno,
objektivno, pri čemu je neophodno potencijalnog ispitanika obavestiti o:
- rezultatima dobijenim tokom ispitivanja na životinjama;
- načinu vršenja ispitivanja;
- mogućim neželjenim delovanjima (rizici);
- pravima ispitanika;
- dobrovoljnosti učešća;
- mogućnosti istupanja iz ispitivanja bez bilo kakvih posledica po život i zdrav-
lje;
- tajnosti podataka dobijenih tokom ispitivanja.
Dokument u kome se nalaze neophodne informacije za potencijalne ispi-
tanike se zove Informacija za ispitanika. Uz informaciju za ispitanika postoji i
Tekst informisanog pristanka, i tek nakon potpisanog dobrovoljnog pristanka, ispi-
tanik može biti uključen u ispitivanje. Svaki ispitanik tokom sprovođenja ispiti-
vanja mora biti osiguran od štetnih posledica ispitivanja od strane odgovarajućeg
osiguravajućeg društva.
Ispitivanja potencijalnog leka na ljudima, kliničke studije, sprovode se
tokom 4 faze.
Prva faza kliničkih studija predstavlja prvi kontakt potencijalnog leka i
ljudi. Najčešće se sprovodi na odraslim, zdravim dobrovoljcima muškog pola, jer
se većina potencijalnih lekova, iako su prošla pretklinička ispitivanja, iz etičkih
razloga ne može primenjivati na deci, trudnicama i obolelim osobama. Tokom
prve faze, prate se farmakokinetske i farmakodinamske odlike ispitivane sup-
stance kao i sigurnost pojedinačne i višestruko primenjene doze. U izuzetnim
slučajevima, ispitivanja I faze se mogu sprovoditi na bolesnicima (napr. iz etičkih
razloga nije prihvatljivo primenjivati supstance sa citotoksičnim delovanjem
kod zdravih dobrovoljaca) ili na trudnicama (napr. antiretrovirusne supstance se
mogu ispitivati na HIV pozitivnim trudnicama, čime se ujedno sprečava vertikalna
transmisija infekcije – prenošenje sa majke na plod).
Prilikom I faze kliničkih studija određuje se početna doza za primenu
ispitivane supstance kod ljudi. Pomoću Klarkove formule (D = D (doza za čoveka
mg/kg) / (masa životinje / masa čoveka)0,33) preračuna se doza čija hronična
primena na životinjama nije izazivala štetna delovanja, a potom se dobijena doza
koriguje sigurnosnim faktorom, tj. umanji se 10 puta.
Druga faza kliničkih studija predstavlja prvu primenu leka kod manjeg
broja bolesnika; prvu interakciju leka i bolesti. Broj ispitanika II faze kliničkih
studija je 200 – 300, a cilj II faze je da se utvrdi sigurnost ispitivane supstance,
podnošljivost, delovanja osim glavnog, farmakodinamija, dozni interval i terapi-
jske doze. U II fazu kliničkih studija se uključuju tzv. „sterilni“ pacijenti, koji
pored osnovnog oboljenja nemaju neke druge poremećaje i imaju očuvanu
funkciju organa za eliminaciju tj. jetre i bubrega. Cilj druge faze kliničkih studija
je da se dokaže efikasnost ispitivane supstance u odnosu na indikaciju za koju se
potencijalni lek namerava registrovati.
Treća faza kliničkih studija se sprovodi na velikom broju tzv. real-
nih pacijenata (do 3000) koji mogu imati i druga pridružena oboljenja, kao i
poremećaj funkcije jetre i bubrega. Način primene potencijalnog leka u III fazi
mora biti isti kao i u II fazi kliničkih studija. Cilj III faze kliničkih studija je da
se potvrdi terapijska delotvornost ispitivanog potencijalnog leka, da se utvrde
njegova neželjena delovanja i interakcije. Povoljni rezultati pretkliničkih, i I, II i

25
III faze kliničkih ispitivanja imaju za cilj stavljanje leka u promet.
Četvrta faza kliničkih studija – (ispitivanja posle stavljanja leka u pro-
met - postregistraciona ispitivanja)
Klinička ispitivanja određenog leka se ne završavaju činom registracije
leka. Sva klinička ispitivanja koja se sprovode za već registrovani lek u odobrenoj
indikaciji se svrstavaju u fazu IV kliničkih ispitivanja. U fazi IV moguće je uključiti
znatno veći broj bolesnika u odnosu na fazu III, pa je verovatnoća otkrivanja
neželjenih delovanja koja imaju nisku učestalost daleko veća.
IV faza kliničkih studija ubuhvata farmakovigilancu, farmakoepidemi-
ologiju i farmakoekonomiju.
Osnovni zadatak farmakovigilance je praćenje, procena i razmena in-
formacija o bezbednosti lekova. Pri tome, spontano prijavljivanje neželjenih de-
lovanja lekova je efikasan i jedini praktičan način procene bezbednosti lekova
nakon stavljanja u promet. Spontanim prijavljivanjem se otkrivaju potpuno nove,
neočekivane reakcije na lekove, koje mogu biti ozbiljne. Zbog toga se događa, da
se zbog neprihvatljivo štetnih neželjenih delovanja, otkrivenih nakon stavljanja
leka u promet:
- lek povuče sa tržišta;
- ograniči trajanje terapije lekom;
- odredi zabrana primene leka u određenim populacionim grupama (novorođenčad,
odojčad, deca, trudnice);
- promeni indikacija leka.
Farmakoepidemiologija prati upotrebu leka u određenoj sredini i pore-
di je sa morbiditetnom statistikom te sredine (učestalost oboljenja za koje se
taj lek primenjuje) ili se upotreba leka u jednoj sredini poredi sa upotrebom u
drugim sredinama.
Ekonomske, finansijske aspekte farmakoterapije proučava farma-
koekonomija.

26
 AUTONOMNI NERVNI SISTEM
(VEGETATIVNI NERVNI SISTEM)

Autonomni nervni sistem (vegetativni nervni sistem) reguliše funkcije

organizma nezavisno od naše volje. Čine ga simpatikus i parasimpatikus, koji
na delovima tela (organima i tkivima) najčešće deluju antagonistički. Tako
napr. simpatikus ubrzava, a parasimpatikus usporava brzinu srčanog rada, ili,
simpatikus širi, a parasimpatikus sužava disajne puteve. Strukturno, autonomni
nernvi sistem čine delovi centralnog nervnog sistema, sa koga polaze “pregangli-
jska” nervna vlakna. Preganglijska vlakna završavaju na ganglijama autonomnog
nervnog sistema. Ganglije predstavljaju grupu neurona koji preko postganglijskih
vlakana, prenose impulse do organa i tkiva. Neurotransmiter koji se oslobađa
na postganglijskim vlaknima simpatičkog dela autonomnog nervnog sistema je
noradrenalin, a parasimpatičkog, acetilholin. Zbog toga se simpatikus naziva
adrenergički, a parasimpatikus holinergički sistem.

PARASIMPATIKUS (parasimpatički deo vegetativnog

nervnog sistema, holinergički sistem)

Acetilholin

Nakon oslobađanja i vezivanja za receptore na koje deluje, acetilholin

se u potpunosti razgrađuje delovanjem enzima acetilholin esteraze.

Receptori u parasimpatičkom delu VNS-a

(receptori na koje deluje acetilholin)

Postoje 2 tipa receptora na koje acetilholin može da deluje. To su

muskarinski i nikotinski receptori.

Muskarinski receptori

Tabela 2. Lokalizacija muskarinskih receptora i efekat stimulacije

Organ ili tkivo Efekat stimulacije

Pljuvačne žlezde Pojačano lučenje pljuvačke
Žlezde u želucu i crevima Pojačano lučenje HCl-a i sluzi
Glatki mišići želuca, creva, Kontrakcija, povećanje pokretljivosti
žučnih i mokraćnih puteva
Srce Usporenje srčanog rada, usporenje
sprovođenja nadražaja
Disajni putevi Suženje disajnih puteva
Oko Suženje zenice; smanjenje pritiska u oku

27
 Nikotinski receptori

Nikotinski receptori se nalaze u poprečno – prugastim (skeletnim)

mišićima. Stimulacija nikotinskih receptora na skeletnim mišićima izaziva nji-
hovu kontrakciju.
Lekovi mogu da pojačaju rad parasimpatičkog dela VNS-a – oni se na-
zivaju parasimpatomimetici, dok se lekovi koji smanjuju (blokiraju) aktivnost
parasimpatikusa nazivaju parasimpatolitici.

Parasimpatomimetici

Parasimpatomimetici svoje delovanje ispoljavaju tako što se ili vežu za

muskarinske receptore kao i acetilholin i stimulišu ih, ili sprečavaju razgradnju
acetilholina, inhibišući enzim acetilholin esterazu. Parasimpatomimetici koji de-
luju na receptorima se zovu direktni parasimpatomimetici (pilokarpin, betane-
hol). Parasimpatomimetici koji inhibišu acetilholin esterazu se nazivaju indirek-
tni parasimpatomimetici (fizostigmin, piridostigmin i neostigmin).
Parasimpatomimetici, kada se primene u vežnjaču (konjunktivu),
izazivaju miozu i koriste se u lečenju povišenog pritiska u očima (glaukom).
Ostale indikacije za njihovu primenu su suvoća usta, prestanak pokreta creva
(ileus) i Myasthenia gravis – bolest koja se odlikuje slabošću kontrakcije skeletnih
mišića.
Neželjena delovanja koja se mogu javiti pri uobičajenim terapijskim
dozama parasimpatomimetika su: mučnina, povraćanje, dijareja, pojačano
lučenje pljuvačke, abdominalni grčevi, bradikardija, znojenje i otežano disanje.
Neželjena delovanja su u većoj meri izražena kod starijih pacijenata.

Parasimpatolitici

Parasimpatolitici sprečavaju stimulaciju acetlholinskih receptora.

Prirodni parasimpatolitici su atropin i skopolamin. Izolovani su iz biljke
Atropa belladonna.
Delovanja parasimaptolitika su:
- srce: ubrzanje srčanog rada i pojačanje snage kontrakcije, jer posle primene
parasimaptolitika, delovanje acetilholina izostaje i srce ostaje pod uticajem sim-
patikusa.
- opuštanje glatkih mišića creva, mokraćnih, žučnih i disajnih puteva (parasim-
patolitici šire bronhe).
- žlezde: inhibišu lučenje pljuvačke, znoja i egzokrinih žlezda u celini.
- oko: širenje zenice i povećanje pritiska u očima.

Predstavnici i indikacije za primenu parasimpatolitika

Atropin se primenjuje u lečenju usporenog srčanog ritma (bradikardi-

ja), za sprečavanje pojačanog lučenja pljuvačke kod pacijenata kojima se vrše
hirurške intervencije, za širenje zenica. Primenjuje se parenteralno (supkutano,
intravenski ili intramuskularno), a kod oboljenja oka, u obliku kapi za oči (0,3 –
1% - ni rastvor).
Zbog potrebe za selektivnijim dejstvom na pojedine organe, danas se

28
primenjuju sintetske zamene za atropin i skopolamin, koje se od njih razlikuju
po:
a) farmakokinetici – ne prodiru u CNS
b) imaju povoljnija terapijska i manje neželjenih dejstava.
Grupe sintetskih zamena za atropin i skopolamin su sledeće:
1. Lekovi koji šire zenicu (midrijatici): homatropin, tropikamid, ciklopentolat. U
odnosu na atropin, proširenje zenica posle njihove primene traje kraće.
2. Za lečenje kolika, koje se odlikuju jakim bolom zbog grča glatkih mišića
mokraćnih ili žučnih puteva, primenjuje se skopolamin butilbromid.
3. Za lečenje oboljenja bronha, kada postoji njihovo suženje, udisanjem se pri-
menjuju ipratropijum i tiotropijum.
4. Primenjuju se i kod pacijenata koji imaju učestalo mokrenje ili ne mogu kon-
trolisati mokrenje (tzv. hiperaktivna mokraćna bešika, što se često vidi kod pre-
hlade i upale mokraćnih puteva).

Neželjena delovanja parasimpatolitika

Sistemska neželjena delovanja koja se javljaju posle primene parasim-

patolitika obuhvataju: suvoću usta, zatvor, nemogućnost mokrenja, glavobolju
zbog otežanog vida i ubrzanje srčanog rada. Ukoliko dođe do slučajne primene
plodova biljaka koje sadrže atropin i skopolamin, zbog delovanja na CNS, dolazi
do konfuzije, dezorijentacije, poremećaja svesti i povećanja telesne tempera-
ture. Tada je najvažnije sniziti povišenu telesnu temperaturu prebrisavanjem
vlažnom gazom (trljanjem).

SIMPATIKUS (Simpatički deo vegetativnog

nervnog sistema ili adrenergički sistem)

Adrenergički deo vegetativnog nervnog sistema ili simpatikus, utiče na

pravilno funkcionisanje organizma oslobađajući neurotransmiter noradrenalin na
završecima postganglijskih vlakana. U srži nadbubrežne žlezde se iz noradren-
alina sintetiše adrenalin.
Noradrenalin i adrenalin deluju na organizam preko adrenergičkih re-
ceptora, koji mogu biti alfa i beta.
U zavisnosti od lokalizacije, alfa adrenergički receptori se dele na alfa
1 i alfa 2. Alfa 1 adrenergički receptori se nalaze u glatkim mišićima krvnih su-
dova, kao i u kružnom mišiću mokraćne bešike, (sfinkter mokraćne bešike), koji
kontroliše njenu funkciju. Stimulacija alfa 1 adrenergičkig receptora dovodi do
suženja krvnih sudova i skupljanjja (grča) kružnog mišića mokraćne bešike.
Najznačajnija lokalizacija alfa 2 adreneričkih receptora je centralni
nervni sistem. Kada se stimulišu ovi receptori, noradrenalin se smanjeno oslobađa
i aktivnost simpatikusa se smanjuje.
Beta 1 adrenergički receptori se nalaze u srcu i bubrezima. Kada se
stimulišu, povećava se snaga srčanog mišića, broj otkucaja i brzina sprovođenja
impulsa, tako da je krajnji rezultat povećanje količine krvi koje srce ispumpa
u jedinici vremena (povećava se minutni volumen srca). Stimulacijom beta 1
adrenergičkih receptora se povećava potrošnja kiseonika u srcu. Stimulacijom
ovih receptora u bubregu, povećava se lučenje renina, čijim delovanjem se
povećava koncentracija angiotenzina II, koji dovodi do sužavanja krvnih sudo-

29
va i lučenja aldosterona, hormona kore nadbubrežne žlezde, koji u organizmu
zadržava natrijum i vodu.
Beta 2 adrenergički receptori se nalaze u glatkim mišićima disajnih
puteva, krvnih sudova, materici, u mišićima ekstremiteta i u jetri. Kada se
stimulišu, dolazi do opuštanja glatkih mišića i širenja disajnih puteva i krvnih
sudova, opuštanja materice, kao i do oslobađanja glukoze iz jetre.
Lekovi koji stimulišu simpatički deo vegetativnog nervnog sistema se
nazivaju simpatomimetici, a lekovi koji blokiraju dejstvo simpatikusa, simpa-
tolitici.
Simpatomimetici mogu biti neselektivni, kada deluju na više adrenergičkih
receptora (adrenalin) i selektivni, koji deluju samo na jedan tip adrenergičkih re-
ceptora (npr. selektivni beta 2 agonisti).

Neselektivni simpatomimetici

Direktni, neselektivni simpatomimetici koji se sintetišu u organizmu (en-

dogeni) su adrenalin i noradrenalin.
Adrenalin se luči u srži nadbubrežne žlezde, stimuliše alfa 1, beta 1 i
beta 2 adrenergičke receptore i izaziva:
- širenje disajnih puteva;
- povećanje minutnog volumena srca;
- oslobađanje glukoze iz jetre u krv;
- sužava krvne sudove u koži u sluznicama.
Adrenalin se primenjuje u lečenju anafilaktičkog šoka (stanje koje
nastaje kao posledica alergije na lekove ili druge strane materije i odlikuje se
gušenjem zbog suženja disajnih puteva i izrazitim padom krvnog pritiska).
Zbog toga što izaziva suženje krvnih sudova, adrenalin se dodaje lokal-
nim anesteticima, kako bi im se delovanje pojačalo i kako bi se se sprečio njihov
ulazak u sistemsku cirkulaciju. Daje se i kod pacijenata sa srčanim zastojem (car-
diac arrest). Doza adrenalina koja se primenjuje intravenski je 0,5 mg. Delovanje
traje kratko (do 12 min) i još 0,5 mg se može ponovo dati pacijentu. Više doze
adrenalina mogu dovesti do težih oblika srčanih aritmija i do povećanja potrošnje
kiseonika u srcu, što može izazvati anginu pektoris i infarkt srca.
Noradrenalin se oslobađa sa završetaka simpatičkih nervnih vlakana,
prvenstveno deluje na alfa 1 receptore i izaziva suženje krvnih sudova, a u man-
joj meri deluje i na beta 1 adrenergičke receptore. Noradrenalin se primenjuje u
obliku intravenske infuzije, ako tokom opšte anestezije dođe do izraženog pada
krvnog pritiska. I noradrenalin se može dodati lokalnim anesteticima. Kada se
primenjuje sa lokalnim anesteticima, za razliku od adrenalina, noradrenalin ne
povećava koncentraciju glukoze u krvi.

Selektivni simpatomimetici
(deluju samo na jedan tip adrenergičkih receptora)

Dobutamin deluje selektivno na beta 1 adrenergičke receptore i povećava

snagu kontrakcije i količinu krvi koja se istisne iz srca. Efikasan je kod pacijenata
posle infarkta srca kod kojih je snaga kontrakcije oslabljena, a prokrvljenost
vitalnih organa (mozga, bubrega) smanjena.
Dopamin se takođe primenjuje kod pacijenata nakon infarkta srca. Stim-

30
ulacijom beta 1 receptora u srcu, dopamin sprečava nastanak šoka.
Selektivni stimulatori (agonisti) beta 2 receptora se primenjuju kao
bronhodilatatori (lekovi koji šire disajne puteve) u lečenju bronhijalne astme i
ostalih bolesti disajnih puteva kod kojih postoji njihovo suženje. Prema početku
nastanka i dužini dejstva, podeljeni su na dve grupe:
- kratkodelujući preparati, čije dejstvo nastupa neposredno posle primene: salb-
utamol i terbutalin;
- preparati sporog i dugog dejstva: salmeterol i formoterol.
Selektivni agonisti beta 2 adrenergičkih receptora se danas primenjuju i
u sprečavanju prevremenog porođaja, jer slabe kontrakcije materice.
U višim terapijskim dozama, naročito na početku primene, ovi lekovi
mogu izazvati lupanje srca i ubrzanje srčanog ritma. Tokom duže primene, broj
receptora na koje ovi lekovi deluju se smanjuje, pa njihovo dejstvo slabi (razvija
se tolerancija na njih).
Stimulatori alfa 1 adrenergičkih receptora izazivaju suženje krvnih su-
dova na sluznicama i koriste se u obliku kapi kod pacijenata sa rinitisom (npr. kod
prehlade) i imaju pojačano lučenje iz nosa, očiju, i kod pacijenata koji imaju
upalu srednjeg uha. Predstavnici ove gupe lekova su nafazolin i fenilefrin.
Stimulatori alfa 2 adrenergičkih receptora su alfa metildopa i klonidin,
koji smanjuju oslobađanje noradrenalina sa simpatičkih završetaka i snižavaju
povišeni krvni pritisak. Danas se ne koriste kao lekovi prvog izbora u lečenju
hipertenzije, ali je alfa metildopa značajna jer je u odnosu na druge antihiper-
tenzive bezbednija za primenu u trudnoći.

Simpatolitici

Termin „simpatolitici“ se odnosi na lekove koji delovanjem na

adrenergičke receptore smanjuju aktivnost simpatikusa.
S obzirom na receptore na koje deluju, razlikuju se antagonisti (bloka-
tori) beta i alfa adrenergičkih receptora.

Blokatori beta adrenergičkih receptora

Blokatori beta adrenergičkih receptora tj. beta blokatori su jedna od

najvažnijih grupa lekova u medicini. Njihova primena u lečenju bolesti srca i
krvnih sudova, ali i drugih poremećaja je nagrađena Nobel-ovom nagradom (I.
Black 1985).
U oboljenjima kardiovaskularnog sistema se primenjuju zato što bloka-
dom beta 1 adrenergičkih receptora u srcu smanjuju jačinu kontrakcije srca i
količinu krvi koju srce ispumpa u jedinici vremena (smanjuju minutni volumen),
smanjuju broj otkucaja srca u minutu. Zbog svega navedenog, beta adrenergički
blokatori štede srčani mišić i smanjuju potrošnju kiseonika u njemu. Pored de-
lovanja na beta 1 receptore ovi lekovi smanjuju oslobađanje renina zbog čega
izostaju efekti angiotenzina II (suženje krvnih sudova) i lučenje aldosterona
(zadržavanje natrijuma i vode u organizmu).
U prometu se nalazi više predstavnika ove grupe lekova, pa se nameće
potreba za njihovom klasifikacijom.
S obzirom na selektivnost, dele se na kardioselektivne, koji pretežno
blokiraju beta 1 adrenergičke receptore u srcu i neselektivne, koji sa podjedna-
kim afinitetom deluju na beta 1 i beta 2 receptore.
31
 Prema hemijskim karakteristikama, od kojih će zavisiti i njihovi
farmakološki efekti, dele se na hidro i liposolubilne.
Neki predstavnici ove grupe lekova, pored blokade beta receptora, imaju
sposobnost da ih u određenoj meri stimulišu (tj. da ispolje simpatomimetsko de-
lovanje), tako da postoji podela na beta blokatore sa i bez mogućnosti delimične
stimulacije beta receptora. Beta blokatori koji istovremeno delimično stimulišu
beta receproe imaju ISA (eng.– intrinsic sympathomimetic activity), unutrašnje
simpatomimetsko delovanje. Ova osobina je od posebnog značaja, jer se lekovi
koji imaju ISA bolje podnose (u manjoj meri izazivaju bradikardiju, fenomen
hladnih udova i otežano disanje).
Predstavnik neselektivnih beta adrenergičkih blokatora je propranolol,
a selektivnih, metoprolol i atenolol. Ako se selektivni, atenolol i metoprolol
primene u višim terapijskim dozama, njihovo selektivno dejstvo prestaje. Značaj
poznavanja selektivnosti beta adrenergičkih blokatora je u tome što oni lekovi
koji su kardioselektivni u manoj meri mogu izazvati neželjena delovanja koja su
posledica blokade beta 2 receptora (otežano disanje, fenomen hladnih udova i
hipoglikemija).
Liposolubilni beta adrenergički blokatori su propranolol i metoprolol.
Dobro se resorbuju nakon per os primene, ali se velikoj meri metabolišu u je-
tri već pri prvom prolasku (podležu efektu prvog prolaska kroz jetru) i imaju
malu biološku raspoloživost. U odnosu na hidrosolubilne, bolje prolaze biološke
membrane (krvno – moždana barijera). Izlučuju se bubrezima u obliku neaktivnih
metabolita. Kod oboljenja jetre koncentracije liposolubilnih beta blokatora mogu
biti značajno povećane.
Predstavnik hidrosolubilnih beta blokatora je atenolol. Hidrosolubilni
beta blokatori slabije prolaze biološke membrane u poređenju sa liposolubilnim
lekovima, a izlučuju se bubrezima nepromenjeni (kod oboljenja bubrega mogu se
značajno povećati koncentracije hidrosolubilnih beta blokatora).
Beta adrenergički blokatori se koriste u lečenju povišenog krvnog
pritiska, poremećaja srčanog ritma, pre svega u lečenju ubrzanog rada pretko-
mora (pretkomorska tahikardija), angine pektoris (nedovoljna količina kiseonika
u srcu), srčane slabosti (srčana insuficijencija). Pored toga, beta blokatori se
primenjuju i u otklanjanju poremećaja koji postoje kod obolelih od pojačane
funkcije štitne žlezde (hipertireoza), kod pacijenata sa povišenim pritiskom u
očima (glaukom), u lečenju tremora (podrhtavanje mišića ekstremiteta).
Neželjena delovanja beta blokatora su: bradikardija, osećaj hladnih
eksteremiteta, otežano disanje, mogućnost izazivanja hipoglikemije, slabost,
poremećaj spavanja, impotencija.

Blokatori alfa 1 adrenergičkih receptora

Ovi lekovi blokadom alfa 1 receptora na glatkim mišićima krvnih su-

dova izazivaju njihovo širenje i pad krvnog pritiska, a delovanjem na kružni
mišić (sfinkter) mokraćne bešike, dovode do njegovog opuštanja. Primenjuju se u
lečenju povišenog krvnog pritiska i uvećanja prostate (uvećana prostata otežava
mokrenje).
Predstavnici: prazosin i terazosin.
Zbog blokade alfa 1 receptora u krvnim sudovima, ovi lekovi izazivaju
kolaps pri nagloj promeni položaja tela (kada pacijent naglo ustane) zato što
su krvni sudovi prošireni i u njih se krv sliva delovanjem zemljine teže. Ovo

32
neželjeno delovanje se zove ortostatska hipotenzija i naročito je izražena na
početku primene ovih lekova. Zato se oni uzimaju uveče, kada je pacijent u
postelji, pred spavanje. Zbog širenja krvnih sudova, alfa 1 blokatori mogu
izazvati tahikardiju i tako pogoršati anginu pektoris (jer tahikardija povećava
potrošnju kiseonika u srcu). Kod muškaraca mogu izazvati impotenciju, a kod
žena nemogućnost kontrole mokrenja.
Napomena: početak terapije ovim lekovima se sprovodi niskim dozama,
zbog mogućnosti izazivanja naglog pada krvnog pritiska i nesvestice. Potom se
doze postepeno povećavaju.
Posebno su ovom neželjenom delovanju skloni pacijenti koji su na ne-
slanoj dijeti kao i oni koji uz ove lekove uzimaju i diuretike.
Postoje alfa 1 adrenergički blokatori koji su selektivniji prema recepto-
rima u sfinkteru mokraćne bešike. Oni se primenjuju u lečenju uvećanja prostate
i ne izazivaju kolaps, nesvesticu i tahikardiju.

Ostali simpatolitici

Rezerpin deluje na granule (depoe) noradrenalina u nervnim ćelijama,

prazni ih, pa se oslobođeni noradrenalin lako razgradi pod delovanjem enzima
monoamino oksidaze. U kombinacijama sa drugim lekovima se primenjuje u
lečenju povišenog krvnog pritiska.
Moksonidin je agonista imidazolinskih receptora, koji dovodi do sman-
jenog oslobađanja noradrenalina sa postganglijskih vlakana simpatičkog dela au-
tonomnog nervnog sistema i tako snižava krvni pritisak. Primenjuje se u lečenju
povišenog krvnog pritiska.

33
 LEKOVI U LEČENJU BOLESTI
KARDIOVASKULARNOG SISTEMA

Najčešća oboljenja kardiovaskularnog sistema su povišeni krvni pritisak

(arterijska hipertenzija), ishemijska bolest srca (poremećaj prokrvljenosti srčanih
krvnih sudova) koja se može ispoljiti kao angina pektoris ili u težem slučaju kao
akutni infarkt srca, srčana insuficijencija (slabost srčanog mišića kao pumpe) i
aritmije.

LEKOVI U LEČENJU POVIŠENOG KRVNOG PRITISKA

Arterijska hipertenzija predstavlja povišenje krvnog pritiska iznad

fizioloških vrednosti (normalan krvni pritisak iznosi do 120/80 mm Hg, a granica
iznad koje se pritisak smatra povišenim je 140/90 mm Hg).
Učestalost hipertenzije u našoj sredini se kreće između 8-16%. Najteže
komplikacije neadekvatno lečene hipertenzije su srčani i moždani udar (infarkt
srca i šlog) i srčana insuficijencija.
Ukoliko nefarmakološke mere, od kojih su najznačajnije smanjenje
unošenja soli ishranom, povećanje fizičke aktivnosti, smanjenje prekomerne tele-
sne mase i prestanak pušenja, ne dovedu do zadovoljavajućeg sniženja krvnog
pritiska, neophodno je primeniti lekove. Problemi koji se mogu javiti tokom uzi-
manja lekova za lečenje hipertenzije su nepridržavanje pacijenata dobijenom
uputstvu od strane zdravstvenih profesionalaca, a koji se odnose na primenu
leka. S obzirom da se lekovi za lečenje hipertenzije najčešće uzimaju doživotno,
neredovnost uzimanja terapije predstavlja problem u postizanju cilja lečenja.
Drugi problem predstavljaju neželjena delovanja lekova i njihov uticaj na kvalitet
života pacijenta. Zbog toga je izbor antihipertenziva izuzetno značajan. Da bi se
izbeglo nepridržavanje pacijenta pravilnoj i redovnoj primeni leka, terapija se
propisuje nakon zajedničke odluke lekara i pacijenta (pacijentu je neophodno
predočiti značaj pravilnog uzimanja leka, upoznati ga sa mogućim neželjenim
delovanjima i sa tim kako da reaguje ukoliko se ona pojave. Tako npr., blokatori
kanala za kalcijum, koji se primenjuju u lečenju hipertenzije, pošto šire krvne
sudove (uključujući i krvne sudove moždanih opni), mogu izazvati glavobolju i ne
bi trebalo da se propisuju pacijentima koji sa glavoboljom već imaju probleme.
Adrenergički beta blokatori, lekovi koji se takođe koriste u lečenju hipertenzije,
ne dovode do glavobolje izazvane širenjem krvnih sudova, ali mogu izazvati im-
potenciju.
Lečenje hipertenzije počinje primenom jednog leka, a u slučaju neus-
peha lečenja, primenjuje se kombinacija 2 ili 3 leka. Kada se primenjuje kom-
binacija antihipertenziva, primenjuju se niže doze lekova i tako seizbegavaju
dozno zavisna neželjena delovanja.
Lekovi u lečenju arterijske hipertenzije se dele na lekove prvog i lekove
drugog izbora. I jedni i drugi lekovi su efikasni, ali je kod lekova prvog izbora
povoljniji odnos bezbednosti i rizika.
Lekovi prvog izbora u lečenju arterijske hipertenzije su:
- adrenergički beta blokatori;

34
- blokatori kalcijumskih kanala;
- diuretici;
- inhibitori enzima konvertaze angiotenzina (ACE inhibitori);
- antagonisti angiotenzinskih receptora.
Lekovi drugog izbora u lečenju arterijske hipertenzije su:
- adrenergički alfa 1 blokatori;
- agonisti alfa 2 adrenergičkih receptora;
- direktni vazodolatatori.

Diuretici

Diuretici su lekovi koji sprečavaju reapsorpciju natrijuma (vraćanje

natrijuma iz bubrežnih kanalića u krv) i tako, pored natrijuma koji za sobom
povlači vodu, stimulišu izlučivanje i natrijuma i vode iz organizma. U medicini su
se na početku koristili prvenstveno za lečenje otoka (edema) koji nastaju zbog
oštećenja funkcije srca i bubrega, ali im je danas područje primene prošireno.
Pored edema, diuretici se danas koriste u lečenju:
- povišenog krvnog pritiska (hipertenzija);
- slabosti srčanog mišića (srčana insuficijencija).
Prema jačini diuretičkog delovanja (tj. prema količini izlučenog natri-
juma), diuretici se dele na:
1. diuretike Henleove petlje – lekovi koji imaju jako i kratko diuretičko delo-
vanje;
2. tijazidne diuretike – lekovi koji imaju umereno diuretičko delovanje;
3. diuretici koji štede kalijum – koji tako slabo diuretički deluju da se ne primen-
juju sami.

Diuretici Henleove petlje

Ovi lekovi deluju na ushodnom kraku Henleove petlje, gde blokiraju

Na+K+2Cl- simporter – transportni protein koje iz kanalića bubrega vraća u krv
natrijum, kalijum i hloridne jone. U odnosu na ostale diuretike, diuretici Hen-
leove petlje imaju najjače diuretičko delovanje, koje se povećava sa povećanjem
njihove doze. Zbog smanjenja koncentracije natrijuma u krvi, diuretici Henleove
petlje otklanjaju uticaj simpatikusa (noradrenalina i adrenalina) na krvne sudove
(sprečavaju njihovo suženje).
Predstavnici: furosemid, bumetanid i etakrinska kiselina.
Indikacije za primenu diuretika Henleove petlje:
- hipertenzija kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega;
- nagomilavanje natrijuma i vode (edemi) usled: srčane insuficijencije, ciroze
jetre, i oštećenja bubrega;
- hipekalcijemija (trovanje vitaminom D).
Neželjena delovanja diuretika Henleove petlje:
- povećanje glukoze i lipida u krvi
- hipokalijemija, naročito posle primene viših doza;
- kolaps, zbog naglog gubitka veće količine natrijuma ili dugotrajne per os terapi-
je;
- veće doze furosemida mogu izazvati prolazni gubitak sluha.
Klinički značajne interakcije:
- mogu izazvati oštećenje sluha ako se primenjuju istovremeno sa gentamicinom,
35
lekom koji je potencijalno ototoksičan;
- zbog toga što izazivaju hipokalijemiju, mogu pojačati toksičnost digoksina.
Napomena: pacijenti mogu zloupotrebljavati diuretike Henleove petlje
za smanjenje telesne mase! Pacijentima koji uzimaju ovu grupu lekova je neo-
phodno objasniti posledice ove zloupotrebe!
U cilju otklanjanja negativnog uticaja diuretika Henleove petlje na
kvalitet života, neophodno je doziranje prilagoditi dnevnim aktivnostima paci-
jenta (npr. prilagoditi maksimalan diuretički efekat periodu kada je pacijent kod
kuće).
Otoci koji se javljaju kao neželjeno delovanje blokatora kalcijumskih
kanala najčešće ne reaguju na primenu diuretika! Kod bubrežne insuficijencije
ovi lekovi deluju!
Doze ovih lekova se povećavati i do 20 puta u odnosu na uobičajene, do
postizanja potrebnog diuretičkog i terapijskog efekta.
Zbog strukturne sličnosti sa sulfonamidima, furosemid i bumetanid se ne
daju kod pacijenata alergičnih na sulfo preparate.

Tijazidni diuretici

Po hemijskoj strukturi ova grupa lekova je slična sulfonamidima (anti-

bakterijski lekovi).
Predstavnici tijazidnih diuretika su: hidrohlorotijazid i indapamid.
Mehanizam delovanja – tijazidni diuretici povećavaju količinu izlučene
mokraće delovanjem na nivou distalnih tubula bubrega, gde sprečavaju reapsor-
pciju natrijuma i hlorida. Kada se koncentracija natrijuma u krvi smanji, sman-
jen je uticaj adrenalina i noradrenalina (neurotransmiteri simpatikusa) na glatke
mišiće krvnih sudova, koji se zbog toga opuštaju.
Posledica svih navedenih dejstava je sniženje povišenog krvnog pritis-
ka i rasterećenje srčanog rada (srčanom mišiću je značajno lakše da ostvaruje
fiziološku ulogu, tj. da istiskuje krv iz srca u krvne sudove, ukoliko su oni opušteni
i ako je pritisak u njima manji).
Indapamid, u dozama u kojima se primenjuje, svoje dejstvo ostvaruje
pre svega na krvnim sudovima i izaziva njihovo širenje, zbog čega se snižava krvni
pritisak.
Ostali efekti tijazidnih diuretika: pored delovanja na natrijum, tijaz-
idni diuretici pojačavaju izlučivanje kalijuma iz organizma, a zadržavaju kalci-
jum. Zbog toga što štede kalcijum u organizmu, posebno su pogodni za primenu
kod starijih ljudi (naročito žene u menopauzi), jer se zadržavanjem kalcijuma
sprečava pojava osteoporoze (smanjenje koštane gustine) kojoj su stariji ljudi
skloni.
Indikacije – tijazidni diuretici se koriste za lečenje povišenog krvnog
pritiska, srčana slabosti i otoka (edema).
Neželjena delovanja i posebne napomene: tijazidni diuretici su lekovi
velike terapijske širine i dobro se podnose od strane većine pacijenata. Ipak,
ovi lekovi potenciraju izlučivanje kalijuma i neka od neželjenih delovanja su
upravo posledica hipokalijemije. Danas se hipokalijemija usled upotrebe tijaz-
idnih diuretika sprečava njihovom kombinacijom sa ili sa diureticima koji štede
kalijum ili sa ACE inhibitorima. Zbog smanjenja novoa kalijuma, tijazidi izazivaju
smanjeno oslobađanje insulina i hiperglikemiju. Pored toga, tijazidi povećavaju
koncentraciju mokraćne kiseline u krvi, kao i nivo holesterola i triglicerida.

36
 Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, ovi lekovi su neefikas-
ni, a ne smeju se primenjivati kod obolelih od gihta jer povećavaju nivo mokraćne
kiseline i preosetljivosti na sulfonamide, zbog sličnosti u hemijskoj strukturi.
Povećanje doze tijazidnih diuretika nije praćeno povećanjem njihovog diuretičkog
delovanja, ali može dovesti do iznenadne srčane smrti pacijenta.
Interakcije – zbog hipokalijemije, tijazidi mogu potencirati neželjena
delovanja kardiotoničnih glikozida (digoksin).
Tijazidi smanjuju izlučivanje litijuma, leka male terapijske širine, a
izražena hipotenzija se može javiti ako se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa
ACE inhibitorima.

Diuretici koji štede kalijum

Amilorid i triamteren blokiraju razmenu natrijuma i klaijuma u završnom

delu bubrežnih kanalića, pri tome, oni zadržavaju kalijum u organizmu.
Indikacije: primenjuju se u kombinacijama sa tijazidima i diureticima
Henleove petlje da bi se sprečila hipokalijemija.
Neželjena delovanja: hiperkalijemija.
Interakcije: ovi lekovi se ne primenjuju istovremeno sa drugim lekovima
koji povećavaju koncentraciju kalijuma, kao što su ACE inhibitori, antagonisti
angiotenzinskih receptora, spironolakton.
Spironolakton antagonizovanjem aldosteronskih receptora, dovodi do
izlučivanja natrijuma i vode, a zadržava kalijum.
Indikacije: srčana slabost i pojačano lučenje aldosterona od strane kore
nadbubrežne žlezde.
Neželjena delovanja: zbog antiandrogenog delovanja i stimulacije pret-
varanja testosterona u estradiol, kod muškaraca dolazi do pojave ginekomastije
i impotencije, a kod žena do poremećaja menstrualnog ciklusa.
Napomena: zbog hiperkalijemije, ne primenjivati ovu grupu lekova za-
jedno sa ACE inhibitorima, antagonistima aldosteronskog receptora i diureticima
koji štede kalijum.

Blokatori kalcijumskih kanala

Mehanizam delovanja: blokatori kalcijumskih kanala sprečavaju ulazak

vanćelijskog kalcijuma u ćelije glatkih mišića krvnih sudova i u ćelije srčanog
mišića. Smanjenjem koncentracije kalcijuma u pomenutim ćelijama, blokatori
kalcijumskih kanala izazivaju širenje krvnih sudova (vazodilatacija), smanjen-
je jačine kontrakcije srčanog mišića, usporenje srčanog ritma i sprovođenja
nadražaja kroz srce. U principu, ovi lekovi smanjuju snagu kontrakcije svih
mišića, zbog čega se npr. posle njihove primene javljaju zamor (delovanjem na
skeletne mišiće) i opstipacija (delovanjem na glatke mišiće creva).
Predstavnici:
a) lekovi koji deluju pretežno na srce i na krvne sudove – verapamil i diltiazem;
b) lekovi koji u terapijskim dozama deluju samo na krvne sudove – dihidropiridini
– nifedipin, amlodipin, felodipin, nimodipin.
Efekat na krvne sudove i srce nije podjednak posle primene različitih
predstavnika. Krvne sudove šire svi blokatori kalcijumskih kanala, međutim,
najjače vazodilatatorno delovanje imaju dihidropiridini, potom verapamil i na
kraju diltiazem.
37
 Kada se primene u terapijskim dozama, dihidropiridini ne deluju na
srčani mišić, tako da je usporenje srčanog ritma (bradikardija) i smanjenje snage
srčane kontrakcije najizraženije posle primene verapamila, a potom nakon dilti-
azema.
Terapijske indikacije:
Blokatori kalcijumskih kanala (svi predstavnici) se primenjuju u lečenju
povišenog krvnog pritiska i angine pektoris (bol u grudima zbog nedostatka
kiseonika u srcu). Verapamil i diltiazem se primenjuju i u lečenju ubrzanog ritma
pretkomora (tahikardija i fibrilacija pretkomora).
Neželjena delovanja: kao posledica širenja krvnih sudova, javljaju se
glavobolja, crvenilo lica i otok oko skočnog zgloba. Verapamil i diltiazem, pošto
deluju na srce, mogu dovesti do bloka sprovođenja impulsa, usporenja srčanog
ritma, zbog čega pacijenti osećaju slabost i malaksalost.
Primena verapamila može dovesti do zatvora (opstipacije).
Preparati nifedipina sa brzim i kratkim delovanjem mogu izazvati
fenomen pogrešne preraspodele krvi tj. fenomen krađe kiseonika. Ovo neželjeno
delovanje se objašnjava činjenicom da nifedipin ne utiče na obolele, ateroskle-
rotski izmenjene krvne sudove. Naglo širenje zdravih, perifernih krvnih sudova
smanjuje protok krvi kroz obolele krvne sudove.
Interakcije: ako se varapamil i diltiazem primenjuju istovremeno sa
lekovima koji takođe usporavaju srčanu frekvencu i usporavaju sprovođenje
impulsa (beta blokatori i digoksin), rizik za pojavu teže bradikardije i bloka
sprovođenja impulsa se pojačava.
Pošto dihidropiridini ne deluju na srce, mogu se primenjivati istovre-
meno sa beta blokatorima.
Napomena: Prilikom primene dihidropiridina, prednost imaju preparati
koji se uzimaju jednom dnevno (amlodipin)!

ACE inhibitori (Inhibitori enzima konvertaze angiotenzina)

Za samo desetak godina primene, ACE inhibitori su postali skoro

najvažniji lekovi u kardiologiji. Poret toga što su uspešni u lečenju povišenog
krvnog pritiska, primenom ACE inhibitora se smanjuje smrtnost bolesnika sa akut-
nim infarktom miokarda i srčanom slabosti.
Mehanizam delovanja: blokadom enzima konvertaze angiotenzina (ACE-
angiotenzin konvertujući enzim), onemogućeno je stvaranje angiotenzina II iz
angiotenzina I. Angiotenzin II snažno sužava krvne sudove, a pošto ga nema posle
primene ACE inhibitora, krvni sudovi se ne sužavaju i krvni pritisak opada. Pored
toga, angiotenzin II u kori nadbubrega stimuliše lučenje aldosterona. Uloga al-
dosterona u organizmu je da zadržava natrijum i vodu. Nakon primene ACE in-
hibitora, nivo aldosterona je snižen i u organizmu se smanjuje količina vode i
natrijuma. Smanjenjem natrijuma i vode rasterećuje se srčani mišić i smanjuje
volumen krvi i vanćelijske tečnosti. ACE inhibitori sprečavajući razgradnju bradi-
kinina, dodatno snižavaju krvni pritisak.
Predstavnici: većina predstavnika ACE inhibitora (npr. enalapril) se
primenjuju per os u neaktivnom obliku (u obliku proleka), a potom se u jetri
metabolišu u aktivni oblik. Neki predstavnici (npr. kaptopril) se unose u aktivnom
obliku.
Indikacije:
- povišeni krvni pritisak;

38
- srčana slabost (insuficijencija srca);
- stanje posle akutnog infarkta miokarda.
Neželjena delovanja: najčešće neželjeno delovanje ove grupe lekova
je suv nadražajni kašalj, koji može da bude toliko intenzivan da zahteva prekid
primene ACE inhibitora. Nije opravdano primenjivati lekove za suzbijanje kašlja,
ukoliko se on javi kao neželjeno delovanje ovih lekova. ACE inhibitori povećavaju
koncentraciju kalijuma u krvi i zato mogu dovesti do poremećaja srčanog ritma
(može se javiti zastoj srčanog rada), naročito ako ih pacijent uzime sa lekovima
koji takođe smanjuju izlučivanje kalijuma (spironolakton, amilorid i tramteren).
Kontraindikacije: ACE inhibitori su liposolubilni lekovi, prolaze placentu
i smanjuju protok krvi kroz bubreg ploda ili novorođenčeta, koji inače smanjen.
Zbog toga može nastati anurija praćena smrću ploda i novorođenčeta. ACE inhibi-
tori se ne preporučuju za primenu u trudnoći i dojenju.
Interakcije: istovremena primena ACE inihbitora sa lekovima koji štede
kalijum (diuretici koji štede kalijum, antagonisti aldosterona-spironolakton),
povećava rizik za nastanak hiperkalijemije i zastoja srca.
Napomena: na početku primene ACE inhibitori mogu izazvati naglu
hipotenziju i kolaps, pogotovo ako se primenjuju u kombinaciji sa diureticima!
Zbog toga je potrebno na početku lečenja primenjivati niže doze i postepeno ih
povećavati do postizanja željenih vrednosti krvnog pritiska.
ACE inhibitori sprečavaju promene na malim krvnim sudovima bubrega,
koje se javljaju kod obolelih od šećerne bolesti!

Antagonisti angiotenzinskih receptora

Za razliku od ACE inhibitora, koji blokadom enzima konvertaze sprečavaju

nastanak angiotenzina II, antagonisti angiotenzinskih receptora otklanjaju efekte
angiotenzina II vezujući se za njegove receptore. Posle primene antagonista an-
giotenzinskih receptora dolazi do opuštanja krvnih sudova, sniženja krvnog pritis-
ka i rasterećenja srčanog rada.
Predstavnici: losartan i valsartan.
Indikacije: kao i kod ACE inhibitora.
Napomena: u odnosu na ACE inhibitore, suv, nadražajni kašalj se ređe
javlja.
Smanjuju izlučivanje kalijuma. Ne primenjuju se u trudnoći i dojenju.

Direktni vazodilatatori

Direktni vazodilatatori dovode do naglog širenja arterija, zbog čega krv-

ni pritisak brzo opada. Međutim, zbog toga dolazi do refleksnog ubrzanja srčanog
ritma i povećanja potrošnje kiseonika u srcu, zbog čega postoji povećana opas-
nost od nastanja angine pektoris i infarkta srca.
Predstavnici: diazoksid, hidralazin i monoksidil – deluju samo na arteri-
je.
Natrijum nitroprusid širi i arterije i vene.
Direktni vazodilatatori se primenjuju u lečenju težih oblika hipertenzije
koji ne reaguju na lekove I izbora.

39
 LEKOVI U LEČENJE ISHEMIJSKE BOLESTI SRCA

Osnovna odlika ishemijske bolesti srca je poremećen odnos između

količine krvi i kiseonika koje srce dobija i potrebe za njima. Zbog nedostatka
kiseonika u srcu, glukoza se razlaže u anaerobnim uslovima (bez kiseonika) do
mlečne kiseline koja delujući nadražajno na nerve izaziva tipičan anginozni bol u
grudima. Odlika anginoznog bola je da se iz predela sredogruđa širi, najčešće u
levo rame i nadlakticu i nazad, između lopatica. Pri tome je pacijent uplašen i
oseća strah od bliske smrti.
Stanja koja povećavaju rizik od nastanka ishemijske bolesti srca su
povišen krvni pritisak, povišen holesterol u krvi i pušenje, jer dovode do suženja
krvnih sudova srca i zadebljanja na njima (ateroskleroza).
Ishemijska bolest srca se može javiti kao angina pektoris, pri čemu su
napadi bola u sredogruđu prolazni i kao infarkt srca, kada zbog trajno prekinutog
dotoka krvi u deo srčanog mišića nastaju teži poremećaji funkcije srca koji mogu
za posledicu imati i smrt pacijenta.

Angina pektoris

Postoji nekoliko oblika angine pektoris:

a) stabilna, pri kojoj se bol u sredogruđu javlja pri naporu, pri izlaganju eks-
tremno niskim ili visokim temperaturama;
b) nestabilna angina pektoris, kod koje se napadi javljaju i u miru, noću i koja
nastaje zbog postojanja zadebljanja krvnih sudova srca koja su nestabilna, sklona
pucanju i stvaranju tromba. Deo tromba se potom može otkinuti i izazvati pot-
puno začepljenje krvnog suda. Neadekvatno lečenje nestabilne angine završava
pojavom infarkta srca;
c) postoje i oblici angine pektoris kod kojih nema značajnih zadebljanja srčanih
krvnih sudova, ali kod kojih, najčešće u stresnim uslovima, dolazi do izraženog
suženja krvnih sudova srca (vazospastična angina pektoris).
Ciljevi terapije angine pektoris su:
1. Rasterećenje srca i uspostavljanje ravnoteže između potreba i dotoka kiseoni-
ka u srce. Rasterećenje srca i smanjenje potrošnje kiseonika se postiže:
a) smanjenjem dotoka venske krvi u desnu pretkomoru;
b) smanjenjem broja otkucaja srca i smanjenjem snage kontrakcije.
2. Povećavanjem protoka krvi kroz krvne sudove srca.
Za otklanjanje napada bola u sredogruđu primenjuje se gliceril trinitrat
u obliku lingvaleta, aerosola ili intravenske injekcije.
Za sprečavanje ponovnog napada (za profilaksu) se primenjuju:
- gliceril trinitrat koji se u obliku flastera ili masti primenjuje na kožu u predelu
grudne kosti;
- organski nitrati produženog delovanja;
- blokatori kalcijumskih kanala;
- beta adrenergički blokatori (ne primenjuju se kod vazospastične angine pekto-
ris, jer ne šire krvne sudove!).
Za profilaksu nestabilne angine pektoris, pored pomenutih lekova,
značajna je još i primena lekova koji sprečavaju nastanak zadebljanja (tromba)
na krvnim sudovima srca. To su antitrombocitni (antiagregacioni) lekovi (acetil-
salicilna kiselina, klopidogrel, tiklopidin).

40
 Organski nitrati

Mehanizam delovanja: organski nitrati u zidu krvnih sudova oslobađaju

azot oksid (NO) koji izaziva opuštanje glatkih mišića krvnih sudova i dovodi do
njihovog širenja. Kada se primene, prvo se šire veliki venski krvni sudovi usled
čega se smanjuje priliv krvi u srce, rasterećuje se srčani rad i smanjuju potrebe
za kiseonikom.
Gliceril trinitrat – je lek male biološke raspoloživosti, jer se posle per os
primene, najveći deo unetog leka razgradi u jetri. Zbog toga se za otklanjanje
iznenadnog napada bola u sredogruđu (napad angine pektoris), ovaj lek primen-
juje ispod jezika (u obliku lingvaleta) ili kao sprej, takođe pod jezik. Na taj način
se zaobilazi jetra i leku se omogućuje da ispolji svoje delovanje.
Posle per os primene, delovanje gliceril trinitrata nastupa unutar neko-
liko minuta i traje 20 – 30 min.
Pacijent se mora upozoriti da lingvaletu ili aerosol primenjuje u sedećem
položaju, jer gliceril trinitrat izaziva ortostatsku hipotenziju i kolaps zbog pre-
raspodele krvi u donje delove tela. Zbog širenja krvnih sudova, gliceril trinitrat
dovodi do crvenila i vreline u licu i do ubrzanja srčanog ritma, čime se povećava
potrošnja kiseonika u srcu. Zbog širenja krvnih sudova moždanih ovojnica, javlja
se glavobolja.
Pošto je delovanje gliceril trinitrata kratko, sintetisani su organski nitra-
ti produženog delovanja. Oni takođe šire krvne sudove oslobađanjem azot oksida
(NO), ali im je delovanje duže. Najznačajniji predstavnici su izosorbid dinitrat,
izosorbid 5 – mononitrat.
Neželjena delovanja nitrata produženog delovanja su posledica širenja
krvnih sudova: hipotenzija, ubrzan srčani ritam, vrelina u licu i glavobolja.
Interakcije: organske nitrate ne bi trebalo primenjivati istovremeno
sa lekovima koji se koriste u lečenju impotencije (inhibitori fosfodiesteraze –
sildenafil, Viagra®), jer može doći do težih oblika hipotenzije i pogrečne pre-
raspodele krvi.

LEKOVI U LEČENJU SRČANE SLABOSTI

(SRČANE INSUFICIJENCIJE)

Srčana slabost ili srčana insuficijencija se karakteriše smanjenjem

funkcije srca kao pumpe koja količinom krvi koju ispumpa u jedinici vremena
(minutni volumen krvi) treba da zadovolji metaboličke potrebe drugih organa
i tkiva. Zbog toga je prokrvljenost organa i tkiva smanjena, a u organizmu se
nakuplja tečnost (javljaju se otoci, edemi). Otoci mogu biti na nogama, kada je
izražena slabost desne komore srca ili se voda nakuplja u plućima, kod slabosti
leve srčane komore.
Pošto do tkiva i organa koje srce snabdeva krvlju dolazi manja količina
kiseonika, u organizmu se aktiviraju mehanizmi kojima se pokušava nadoknaditi
nastao nedostatak. Zbog toga se kod obolelih od srčane insuficijencije povećava
aktivnost sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Povećana aktivnost ovog sistema
dovodi do suženja krvnih sudova i do zadržavanja vode i natrijuma u organizmu.
Drugi sistem koji se dodatno aktivira kod obolelih od srčane slabosti je simpati-
kus. Povećana aktivnost simpatikusa dovodi do ubrzanja srčanog rada i povećanja

41
snage kontrakcije srca, pa se i količina krvi koja se istisne iz srca u jedinici vre-
mena povećava. Aktivacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron i simpatikusa za
izvesno vreme odlažu ispoljavanje vidljivih znaka srčane slabosti, ali ova dva
sistema dodatno opterećuju srčani mišić, jer pod njihovim delovanjem srce mora
da radi brže i jače. U jednom momentu, korist od pojačane aktivnosti ova dva
sistema je manja od rizika koji za sobom povlače. Zbog toga je cilj lečenja srčane
slabosti rasterećenje srca, smanjenjem aktivnosti sistema renin-angiotenzin-al-
dosteron i simpatikusa.
U lečenju srčane slabosti se primenjuju lekovi koji pomažu srcu,
rasterećujući njegov rad:
- ACE inhibitori (smanjuju nivo angiotenzina II i aldosterona);
- diuretici (smanjuju volumen krvi koji opterećuje srce);
- beta blokatori (smanjuju potrebe srca za kiseonikom).
Ako se primenom ovih lekova ne postigne zadovoljavajuće lečenje sla-
bosti srca, primenjuju se, kao lekovi drugog izbora kardiotonični glikozidi.
Kardiotonični glikozidi (kardiotonici) povećavaju snagu kontrakcije srca
i popravljaju njegovu funkciju pupme.
Mehanizam delovanja: kardiotonici povećavaju koncentraciju kalcijuma
u srčanim mišićnim ćelijama i na srce deluju tako da pored povećanja snage kon-
trakcije, usporavaju njegovu frekvencu. Zbog toga se produžava vreme tokom
koga se srčane komore pune krvlju i pošto srce pumpa krv jače, u jedinici vre-
mena se istisne veća količina krvi iz srca. Time se prokrvljenost ostalih tkiva i
organa povećava. Kardiotonici deluju stimulativno na nervus vagus, koji usporava
srčanu frekvencu takođe.
Ukratko, efekti kardiotonika su:
- povećanje snage kontrakcije srca;
- usporavanje srčanog ritma;
- povećanje prokrvljenosti organa i tkiva, koja srce snabdeva krvlju.
Predstavnici: digoksin.
Indikacije: Pored srčane slabosti, digoksin se primenuje i u lečenju ubr-
zanog rada pretkomora (fibrilacija pretkomora), jer usporava srčanu frekvencu.
Neželjena delovanja: digoksin je lek male terapijske širine. To znači da
je mala razlika između doze kojom se postiže koristan, terapijski učinak i doze
koja izaziva toksična delovanja.
Kod predozoranja digoksinom prvo se javljaju neželjena delovanja koja
nisu specifična i koja nastaju zbog prenadraženog n. vagusa. Pacijenti se žale na
gubitak apetita, mučninu, a ako se predoziranje ne prepozna i ne preduzmu mere
lečenja trovanja, znaci se pogoršavaju. Dolazi do pojačanog lučenja pljuvačke,
povraćanja, dijareje. Pri najtežim oblicima trovanja javljaju se znaci poremećaja
srčane funkcije. Srčani ritam se usporava (bradikardija), prekida se sprovođenje
impulsa između pretkomora i komora (A-V blok) i nastaje stanje opasno po život
pacijenta.
Lečenje predoziranja kardiotonicima: kalijum je antagonista digoksinu
na receptorima u srcu za koje se digoksin veže. Zato se primenom kalijuma ot-
klanaju znaci trovanja digoksinom.
Napomena: najveći deo digoksina se izluči burezima, nepromenjen. Zbog
toga je neophodno smanjiti dozu i prorediti primenu leka kod ljudi sa obolelim
bubrezima.

42
 LEKOVI U LEČENJU SRČANIH ARITMIJA

Aritmije predstavljaju nepravilan srčani ritam, ubrzan (tahikardija) i us-

poren srčani rad (bradikardija) i poremećaj sprovođenja nadražaja iz pretkomora
u komore (A-V blok).
Često nastaju kao posledica stresa, oštećenja strukture srca posle in-
farkta, bakterijskih (oštećenje srca streptokoknom infekcijom) i virusnih in-
fekcija (Coxsackie virus). Aritmije mogu biti izazvane lekovima (lekovi u lečenju
alergije – astemizol, terfenadin, antigljivični lekovi-ketokonazol, itrakonazol,
citostatici-doksorubicin). Pošto lekovi koji se koriste u lečenju aritmija izaziva-
ju teška neželjena delovanja, primenjuju se samo onda kada je zbog aritmija
ugrožen život pacijenta ili kada preti opasnost da se zbog aritmija razvije srčana
slabost.
Prema mehanizmu delovanja i indikacijama, antiaritmici su podeljeni u
4 grupe:
I grupa antiaritmika - Mehanizam delovanja im je isti kao i kod lokalnih anesteti-
ka. Oni blokiraju natrijumove kanale i dovode do stabilizacije membrane srca.
Predstavnici – lidokain – je lokalni anestetik amidne strukture, koji se metaboliše
u jetri u neaktivne metabolite. Primenjuje se intravenski u lečenju aritmija posle
infarkta srca.
II grupu antiaritmika čine beta adrenergički blokatori (metoprolol). Primenjuju
se kao lekovi prvog izbora u lečenju aritmija (tahikardije) pretkomora.
III grupu antiaritmika čine lekovi čiji je mehanizam delovanja složen (blokiraju
kalijumove ali i natrijumove i kalcijumove kanale), a primenjuju se u lečenju i
komorskih i pretkomorskih aritmija.
Predstavnici: amjodaron i sotalol. Amjodaron se danas često koristi za lečenje
svih vrsta aritmija. Može izazvati poremećaj funkcije štitne žlezde (neophodna
je kontrola funkcije štitne žlezde tokom primene ovog leka!).
IV grupa antiaritmika – blokatori kalcijumovih kanala, verapamil i diltiazem. Ko-
riste se za lečenje pretkomorskih poremećaja ritma (tahikardija pretkomora).
Zajedničko neželjeno delovanje sve četiri grupe antiaritmika je uspo-
ravanje srčane frekvence i sprovođenja nadražaja i smanjenje snage kontrakcije
srca. Pored toga, antiaritmici I i III grupe i sami mogu izazvati aritmije, tj. proar-
itmogeni su. Primena nekih antiaritmika (enkainid, flekainid), povećava rizik od
iznednadne srčane smrti pacijenta!

LEKOVI KOJI SE KORISTE U SPREČAVANJU KOAGULACIJE KRVI

Antikoagulantni lekovi sprečavaju stvaranje fibrinskog ugruška u vens-

kim krvnim sudovima smanjujući količinu aktivnih faktora koagulacije, bez kojih
se zgrušavanje ne može odvijati. Prema načinu primene, dele se na lekove koji se
primenjuju per os, to su oralni antikoagulantni lekovi i na lekove koji se primen-
juju injekciono – parenteralni antikoagulantni lekovi.

Oralni antikoagulantni lekovi

Mehanizam delovanja: oralni antikoagulantni lekovi onemogućavaju da

se u jetri sintetiše protrombin i ostali faktori zgrušavanja čije delovanje zavisi

43
od vitamina K. Zbog toga su oralni antikoagulantni lekovi po svom mehanizmu
delovanja antagonisti vitamina K.
Ovi lekovi imaju malu terapijsku širinu i zato se ljudima koji ih uzimaju
mora kontrolisati sposobnost zgrušavanja krvi. Na taj način se sprečava krvarenje
kao najčešći poremećaj koji se javlja prilikom primene ovih lekova.
Njihov efekat nastupa nekoliko dana posle početka primene i prestaje
nekoliko dana nakon prestanka uzimanja.
Indikacije: primenjuju se sa ciljem smanjenja sposobnosti krvi da
formira ugrušak, tj. kada je potrebno smanjiti zgrušavanje i nastanak fibrinskog
ugruška. Smanjenje zgrušavanja krvi je najpotrebnije pacijentima koji dugo leže,
jer je tada, sklonost za nastanak ugruška povećana. Takođe, kod pacijenata sa
ugrađenim veštačkim srčanim zaliscima, postoji povećana sklonost zgrušavanja
krvi i zato ovi pacijenti dugotrajno uzimaju oralne antikoagulantne lekove.
Kada se u dubokim venama nogu stvaraju ugrušci, primena ovih lekova
je takođe neophodna.
Predstavnici: varfarin i acenokumarol.
Neželjena delovanja: povećana sklonost krvarenju.
Interakcije: oralni antikoagulantni lekovi se u velikom procentu vežu za
proteine plazme (varfarin 99%). Kada se istovremeno primenjuju sa drugim leko-
vima (npr. acetil salicilna kiselina) koji se takođe vezuju za proteine u plazmi,
njihovo antikoagulantno delovanje se značajno pojačava i može doći do teškog
iskrvarenja.

Noviji oralni antikoagulantni lekovi

Pored antagonista vitamina K, postoje u prometu i noviji oralni anti-

koagulantni lekovi, čija je glavna prednost u odnosu na antagoniste vitamina K u
tome što ne zahtevaju stalno laboratorijsko praćenje parametara koagulacije i ne
stupaju u klinički značajne interakcije sa hranom i lekovima.
Noviji oralni antikoagulantni lekovi su dabigatran, rivaroksaban i apiksa-
ban. Dabigatran je direktni antagonista trombina, a rivaroksaban i apiksaban su
direktni antagonisti X faktora koagulacije.

Heparin

Heparin takođe sprečava zgrušavanje krvi, ali se za razliku od oralnih

antikoagulantnih lekova primenjuje intravenski ili supkutano. Takođe, delovanje
heparina počinje neposredno posle početka primene leka. U prometu se nalaze
dve vrste heparina:
Visokomolekularni heparin – primenjuje se intravenski. Trajanje delo-
vanja primenjene doze iznosi 3-4 sata.
Niskomolekularni heparin – primenjuje se supkutano. Niskomolekularni
heparin se primenjuje 1 ili 2 puta dnevno.
Mogućnost krvarenja je značajno veća posle primene visoko, u odnosu
na niskomolekularni heparin.
Mehanizam delovanja: u procesu zgrušavanja krvi, fibrinogen se pretvara
u fibrin pod delovanjem trombina. Visokomolekularni heparin pojačava delovanje
antitrombina i zbog toga uticaj trombina na fibrinogen onemogućen.
Niskomolekularni heparin prekida proces zgrušavanja krvi delujući na
deseti faktor koagulacije i sprečava njegovu aktivaciju.
44
 Indikacije: heparin se primenjuje za smanjenje zgrušavanja krvi, što je
od posebnog značaja kod pacijenata koji duže vremena moraju da leže u postelji
i pri tome se povećava sklonost za nastanak ugruška (tromba) u dobokim venama
nogu. Delovi tromba se mogu otkinuti i izazvati teške komlikacije zbog prekida
cirkulacije u krvnom sudu u kome se deo ugruška zaustavi. Posebno teško stanje
nastaje ako se ugrušak zaustavi u krvnim sudovima pluća (plućna embolija).
Neželjena delovanja heparina: najteže neželjeno delovanje heparina
je krvarenje. Ono se izbegava pažljivom laboratorijskom kontrolom sistema
koagulacije pacijenta koji prima lek. Primenom heparina u venu, može doći do
smanjenja broja trombocita, kada se sklonost ka krvarenju dodatno povećava.
Nekada, primena heparina stimuliše sintezu antitela koja uništavaju trombocite,
i u takvim stanjima se mora prekinuti primena heparina.
Ukoliko se javi krvarenje zbog primene heparina, kao antidot, primen-
juje se protamin sulfat, koji prekida vezu između heparina i antitrombina.

Ostali parenteralni antikoagulantni lekovi

Fondaparinuks je noviji antikoagulantni lek koji selektivno deluje na X

faktor koagulacije, čime se sprečava stvaranje trombina (neophodnog za pret-
varanje fibrinogena u fibrin). Za razliku od heparina, primena fondaparinuksa
predstavlja manji rizik za izazivanje trombocitopenije. Takođe, može se prime-
niti kada je heparin kontraindikovan (kod pacijenata sa heparinom izazvanom
trombocitopenijom).
Bivalirudin i argatroban – direktno inhibišu trombin. Primenjuje se posti-
zanje brzog antikoagulantnog efekta, kod pacijenata kod kojih je heparin kon-
traindikovan (pacijenti sa heparinom izazvanom trombocitopenijom).

Antiagregacioni lekovi

Antiagregacioni lekovi se koriste u sprečavanju i lečenju arterijskih

tromboza, koje se odlikuju postojanjem ugruška nastalog slepljivanjem, nagomi-
lavanjem trombocita. U sprečavanju stvaranja trombocitnog tromba, antikoagu-
lantni lekovi nisu efikasni.
Indikacije za primenu antiagregacionih lekova su sprečavanje akutnog
infarkta srca, nestabilna angina pektoris, moždani udar nastao zbog smanjenja
dotoka krvi u pojedine regije mozga usled tromba u moždanim krvnim sudovima
i oboljenja perifernih arterija (slaba cirkulacija zbog tromba u njima).
Antiagregacione lekove treba obustaviti pre izvođenja hirurških inter-
vencija (10-14 dana pre) da ne bi došlo do krvarenja tokom operacije.
Acetilsalicilna kiselina inhibicijom enzima ciklooksigenaze, sprečava sin-
tezu tromboksana A2. Tromboksan A2, koji se nalazi na površini trombocita, izazi-
va njihovu agregaciju i dovodi do suženja krvnih sudova. Kada se primeni acetil
salicilna kiselina, dolazi do ireverzibilne blokade sinteze tromboksana i stvaranje
trombocitnog tromba je onemogućeno. Niže doze acetil salicilne kiseline selek-
tivno deluju na tromboksan A2, a pri tom ne utiču na prostaciklin u zidu krvnih
sudova, koji deluje suprotno tromboksanu tj. sprečava slepljivanje trombocita i
širi krvne sudove.
Za postizanje antiagregacionog delovanja, primenjuje se acetilsalicilna
kiselina (100 mg se nalazi u preparatima koji su kod nas u prometu) jednom
dnevno.
45
 Neželjena delovanja: videti NSAIL.
Ostali lekovi koji sprečavaju stvaranje trombocitnog tromba (agregaciju
trombocita):
Tiklopidin – primenjuje se u slučajevima kada je kontraindikovana pri-
mena acetil salicilne kiseline. Sprečava agregaciju trombocita različitim me-
hanizmom u odnosu na acetil salicilnu kiselinu (sprečava aktivaciju trombocita
posredovanu adenozin difosfatom – ADP). Pošto ne utiče na sintezu prostaglan-
dina, neželjena delovanja i kontraindikacije za tiklopidin su različite u odnosu na
acetil salicilnu kiselinu. Neželjeno delovanje tiklopidina koje ograničava njegovu
primenu je smanjenje broja leukocita i oštećenje jetre.
Klopidogrel – kao i tiklopidin, sprečava aktivaciju trombocita adenozon
difosfatom. Za razliku od acetil salicilne kiseline, u daleko manjoj meri deluje
nadražajno na želudac i creva, a za razliku od tiklopidina, ne dovodi do sman-
jenja broja belih krvnih zrnaca.
Dipiridamol – vazodilatator koji sprečava agregaciju trombocita. Danas
se primenjuje u kombinaciji sa acetil salicilnom kiselinom za sprečavanje agreg-
acije trombocita za sprečavanje moždanog udara.
Noviji antiagregacioni lekovi su antagonisti fibrinogenskih receptora,
čijim se vezivanjem za površinu trombocita ostvaruje završna faza stvaranja
trombocitnog tromba. Njihovo antiagregaciono delovanje nastupa značajno brže
i brže prestaje, u odnosu na ostale antiagregacione lekove.

Fibrinolitici

Fibrinolitici pretvaraju plazminogen u plazmin i tako razaraju već stvore-

ni tromb na rastvorljive produkte fibrina. Predstavnici fibrinolitika se međusobno
razlikuju prema farmakokinetskim karakteristikama, indikacijama i specifičnosti
vezivanja za tromb. Ipak, svi dovode do poremećaja zgrušavanja krvi i povećavaju
u različitom obimu sklonost ka krvarenju. Plazmin u cirkulaciji razarajući V i VIII
faktor koagulacije povećava sklonosti ka krvarenju.
Idealan fibrinolitik bio bio onaj koji je fibrin specifičan, tj. preparat
koji bi delovao samo na mestu patološke okluzije (začepljenja) krvnog suda, a
da pri tome ne utiče na fiziološke procese zgrušavanja krvi. Takav, selektivan
fibrinolitik, koji bi delovao samo na željenom mestu i ne bi uticao na hemostazu
u ostalom delu cirkulacije, ne postoji.
Fibrinolitici se u kliničkoj praksi nalaze više od 50 godina i nakon prvo-
bitne česte primene, indikacije za njihovu upotrebu su danas strogo definisane,
zbog opasnosti od nekontrolisanog krvarenja. Glavne indikacije za njihovu up-
otrebu su akutni infarkt miokarda i ishemijski moždani udar, kao i masivna plućna
embolija. Kada se primenjuju prema važećim kriterijumima, fibrinolitici sman-
juju stopu smrtnosti čak za 50%, ali istovremeno, povećavaju rizik krvarenja 3-5
puta više u odnosu na heparin. Fatalne intrakranijalne hemoragije se javljaju u
1% slučajeva nakon primene ovih lekova. Zbog toga je izbor pacijenata ključan
za postizanje dobrog ishoda i za smanjenje rizika nastanka fatalnih krvarenja i
povećanja mortaliteta.
Terapijski uspeh ovih lekova postoji jedino kada se primene za vreme
akutne, sveže okluzije krvnog suda.
Predstavnici: streptokinaza (fibrin nespecifični lek, deluje u čitavoj
cirkulaciji), alteplaza (fibrin specifični fibrinolitik, efikasan u lečenju moždanog
udara).

46
 LEKOVI U LEČENJU ANEMIJA

Lekovi u lečenju sideropenijske anemije

(anemija usled nedostatka gvožđa)

Eritrociti sadrže hemoglobin koji prenosi kiseonik iz pluća do svih ćelija

u organizmu. Gvožđe je neophodno za produkciju hemoglobina i usled njegovog
nedostatka nastaju mali eritrociti (mikrociti) sa nedovoljnom količinom hemoglo-
bin (hipohromni eritrociti), čime se karakteriše sideropenijska anemija. Ovakvi
eritrociti ne dostavljaju dovoljno kiseonika organima, što dovodi do fizičke i men-
talne slabosti organizma. Najčešći simptomi sideropenijske anemije su slabost,
malaksalost, zamor, glavobolja, pospanost, osećaj nedostatka vazduha, lupanje i
preskakanje srca, bolovi u listovima pri hodu.
Meso je glavni izvor gvožđa u ishrani. Gvožđe iz mesa se može resor-
bovati u obliku hemina (feri oblik), a da ne mora prethodno da se preobraća u
elementarno gvožđe (fero oblik). Gvožđe iz ostalih sastojaka hrane, pretežno
iz povrća, prethodno se mora pretvoriti u fero oblik da bi se moglo resorbovati
preko sluznice creva. Hlorovodonična kiselina i vitamin C olakšavaju i ubrzavaju
resorpciju jer održavaju gvožđe u fero obliku.
Gvožđe se posle per os primene u želucu u prisustvu hlorovodonične
kiseline konvertuje u fero oblik i resorbuje se aktivnim transportom u početnom
delu creva. Kod odraslih, zdravih osoba, 10% per os unetog gvožđa se resorbuje.
Ovaj procenat se povećava kada u organizmu postoji nedostatak gvožđa i do 30%.
Resorbovani fero oblik se još u mukozi creva pretvara u feri oblik i zajedno sa
feri gvožđem iz hemina transportuje se u plazmi vezan za protein transferin. Na
ovaj način gvožđe se transportuje iz ćelija crevne sluznice, ili iz depoa u jetri
i slezini, do kostne srži gde se ugrađuje u hemoglobin. Ako su depoi gvožđa u
organizmu popunjeni a zahtevi organizma za gvožđem mali, onda se resorbo-
vano gvožđe preobraća u feritin još u crevnoj mukozi i ne transportuje se dalje
nego ostaje deponovan u sluznici creva. Što su depoi gvožđa manji u organizmu,
manja količina gvožđa se zadržava u sluznici creva u obliku feritina već se vezuje
za transferin u plazmi i trasportuje se u kostnu srž. Gvožđe prelazi placentu
aktivnim transportom. Gvožđe može da se deponuje osim kao feritin i još i kao
hemosiderin. I feritin i hemosiderin se deponuju u makrofagima, jetri, slezini
i kostnoj srži, a feritin se osim u crevnoj sluznici nalazi i u plazmi. Ne postoji
poseban mehanizam za izlučivanje gvožđa iz organizma, tako da se homeostaza
gvožđa održava regulacijom resorpcije. Male količine gvožđa se gube deskva-
macijom ćelija mukoze creva, a još manje količine preko žuči, urina i znoja.
Jedina indikacija za primenu preparata gvožđa je prevencija i lečenje si-
deropenijske anemije. Ona najčešće nastaje u stanjima kada je povećana potreba
za gvožđem (trudnoća, laktacija, period brzog rasta kod dece) kod neadekvatne
ishrane ili neadekvatne resorpcije gvožđa (npr. posle gastrektomije, oboljenja
tankog creva), kod hroničnog gubitka krvi (menoragije, hemoroidi, gastrični ili
duodealni ulkus, ulcerozni kolitis). Bitno je napomenuti da pre početka supsti-
tucione terapije gvožđem neophodno utvrditi i uzrok sideropenijske anemije, jer
bez lečenja uzroka anemije nema trajnog terapijskog uspeha.
U lečenju sideropenijske anemije se primenjuju per os i parenteralni
preparati gvožđa.
Per os preparati gvožđa (ferosulfat, feroglukonat i ferofumarat) pred-

47
stavljaju najidealniji način lečenja ove anemije, jer je jeftina i pogodna za
najveći broj bolesnika. Per os preparati gvožđa se bolje resorbuju iz kisele sre-
dine, pa se pacijentima savetuje da se primenjuju ujutru na prazan stomak i da
posle toga još sat-dva ne doručkuju. Trajanje lečenja anemije iznosi 6 meseci,
koliko je potrebno da se popune depoi gvožđa. Naime, sedam dana posle početka
uzimanja preparata gvožđa per os, u krvi se povećava broj mladih eritrocita
(retikulocita) što je prvi znak uspeha terapije, posle 3 meseca se normalizuju
vrednosti hemoglobina, a nakon šest meseci se popune depoi gvožđa. Najčešća
neželjena delovanja koja se javljaju zbog peroralne primene gvožđa su mučnina,
povraćanje, grčevi u stomaku i proliv. Gastrointestinalne smetnje su slabije ako
se gvožđe uzima uz obroke, međutim u tom slučaju količina gvožđa koja se re-
sorbuje je manja i terapija treba da traje duže od 6 meseci. Kod per os primene
gvožđa, pacijenta treba još upozoriti i na mogućnost crnog prebojavanje stolice
i tamne prebojenosti jezika.
Parenteralna primena gvožđa u terapiji sideropenijske anemije retko je
potrebna i to samo u slučaju bolesti želuca i tankog creva koje onemogućavaju per
os primenu, te kod izrazite intolerancije peroralnih preparata. Rutinska primena
parenteralnih preparata nije opravdana, zbog neželjenih dejstava ovog načina
primene (v. dalje). Za parenteralnu primenu koristimo gvožđe dekstran (gvožđe
je kompleksno vezano za dekstran - polisaharid), kompleks ferohidroksid-saharo-
za. U cilju sprečavanja trovanja viškom gvožđa, na osnovu količine hemoglobina
u krvi, izračunava se tačna količina gvožđa koja je potrebna za lečenje parenter-
alnim oblikom. Danas se primenjuje uglavnom intravenski. Pri intramuskularnoj
primeni javljaju se bol i zapaljenje iznad mesta ubrizgavanja koji traju neko-
liko dana. Takođe nakon intramuskularne primene može doći do trajne obojenost
kože. Posebno je važno pre parenteralne primene dati test dozu leka. Tako kod
i.v. primene treba dati test dozu od 1 mL (20 mg gvožđa) sporo i.v. tokom 1 do
2 minuta, dok se kod i.m. primene test doza se daje duboko i.m. Ukoliko se
po završetku test doze tokom 15 minuta ne pojavi neželjena reakcija, tada se
može dati preostala doza injekcije. Od neželjenih reakcija preparati gvožđa za
parenteralnu upotrebu od posebne važnosti su alergijske reakcije ili anafilak-
toidne reakcije koje mogu biti smrtonosne. Zato je neophodno da prilikom nji-
hove primene, uslovi za potpunu terapiju ozbiljnih alergijskih reakcija i oprema
za kardiopulmonalnu reanimaciju budu dostupni. Osim toga, može se javiti bol i
zapaljenje površinskih vena i pečenje na mestu intravenske injekcije, glavobolja,
vrtoglavica, groznica, artralgije, mučnina, otežano disanje i cirkulatorni kolaps.
Paravenski gubitak leka mora se izbeći s obzirom da isticanje leka na mestu in-
jekcije može izazvati bol, zapaljenje, tamnu prebojenost kože i nekrozu tkiva.
Primena preparata gvožđa tokom trudnoće je opravdana jedino ako pos-
toji stvarna anemija (hipohromna, mikrocitna anemija), a ne relativna. Trudnice
tokom trudnoće imaju samo relativnu anemiju jer se povećava samo volumen krvi
a vrednosti gvožđa i hemoglobina ostaju normalni, i smatra se da je to gvožđe
i hemoglobin dovoljno. Sa druge strane, svakodnevnim uzimanjem preparata
gvožđa često dovodi do neželjenih dejstava na gastrointestinalni trakt, a trud-
nice i bez toga imaju mučnine, povraćanje. Osim toga gvožđe bez anemije nema
pozitivne posledice na plod (veća telesna težina ploda,…) kao što se ranije sma-
tralo.
Akutno trovanje gvožđem posebno se često dešava kod male dece, zbog
nerazvijenog aktivnog transporta. Tada se mogu resorbovati veće količine gvožđa,
koje zbog nemogućnosti eliminacije, mogu dovesti do akutnog nekrotizirajućeg

48
gastroenteritisa, povraćanja, abdominalnog bola, šoka, letargije, dispneje. Ako
se ne leči, dovodi do metaboličke acidoze, kome i smrti. Zbog toga se posebno
savetuje da se preparati gvožđa čuvaju van domašaja dece. Kao prva pomoć do
nabavke antidota kod akutnog trovanja daje se mleko i belance jajeta oralno jer
vezuju gvožđe u želucu.
Sa druge strane, hronično trovanje gvožđem nastaje kao posledica
dugotrajnog uzimanja preparata gvožđa kao i kod ponovljenih transfuzija krvi,
što može dovesti oštećenja unutrašnjih organa (jetre i drugih tkiva) u kojima se
nagomilava gvožđe.
Specifičan antidot i kod akutnog i kod hroničnog trovanja je defer-
oksamin, koji se daje parenteralno da bi vezao gvožđe koje se već resorbovalo
i olakšao eliminaciju putem bubrega, a kod akutnog trovanja nakon ispiranja
želuca kroz sondu daje se u želudac.

Anemija zbog nedostatka vitamina B12 i folne kiseline

Vitamin B12 je neophodan za normalno sazrevanje eritrocita u kostnoj

srži. Osnovni izvori ovog vitamina su meso, jaja i mlečni proizvodi. Deficit vi-
tamina nastaje kao rezultat nedostatka unutrašnjeg faktora (glikoproteina koji
se luči u ćelijama želuca) ili poremećaja resorpcije u završnom delu tankog cre-
va gde se ovaj vitamin resorbuje. Kada ne postoji dovoljno vitamina B12, ne
sintetiše se aktivni oblik folne kiseline, potrebnog za sintezu purinskih i pirimidin-
skih baza i izostaje sinteza nukleinskih kiselina (DNK). Usled nedostatka vitamina
B12 i folne kiseline, jedro kasni u svom razvoju u odnosu na citoplazmu koja se
uvećava, pa u kostnoj srži nastaju megaloblasti, a u krvi makrociti – veliki eri-
trociti, koji međutim, nisu funkcionalni, te tako nastaje megaloblastna anemija.
Nedostatak samog vitamina B12 pogađa još i nervno tkivo jer utiče na sintezu
mijelina, što može da dovede do neuroloških simptoma: periferne neuropatije
u vidu poremećaja osećaja i mišićne snage (parestezija i pareza) šake i stopala,
otežan i nestabilan hod, slabljenje refleksa, pa čak i do konfuznih stanja, gubitka
pamćenja i vida. Ovi simptomi su reverzibilni ako se lečenje počne blagovre-
meno.
Vitamina B12 se resorbuje iz završnog dela tankog creva samo ako se
prethodno veže za glikoprotein koga luče ćelije želuca (unutrašnji faktor). Bez
unutrašnjeg faktora, onemogućena je resorpcija vitamina B12. Nakon resorpcije
u plazmi vezuje se za transkobalamin i prenosi se do hematopoeznih ćelija u
koštanoj srži, a višak se deponuje u jetri. Zbog znatnog depoa u jetri, anemija
usled nedostatka vitamina B12 se klinički manifestuje tek posle 2-4 godine.
Pored primene vitamina B12 u terapiji megaloblastne anemije koja se
javlja zbog poremećaja resorpcije ovog vitamina u terminalnom ileumu (npr. re-
sekcija završnog dela tankog creva kod Crohnove bolesti, kod starijih osoba usled
malapsorpcije), posebno je značajna primena u terapiji perniciozne anemije,
koja je najčešći oblik megaloblastne anemije. Ona nastaje kada se unutrašnji
faktor ne sintetiše u epitelnim ćelijama želuca (najčešće usled autoimunog
atrofičnog gastritisa sluzokože želuca ili pak zbog hirurškog odstranjenja želuca).
Usled nedostatka unutrašnjeg faktora nije moguća resorpcija vitamina B12 čak i
kada ga u hrani ima dovoljno i dolazi do razvoja perniciozne anemije.
Od posebnog je značaja kod megaloblastne anemije utvrditi tačan uzrok ane-
mije, pošto primena same folne kiseline može popraviti samo krvnu sliku, dok će
se neurološki simptomi pogoršavati i dalje. Zato se u lečenju perniciozne anemije

49
folna kiselina daje jedino ako se primenjuje i vitamin B12 jer primena same folne
kiseline samo pogoršava neurološke simptome.
Vitamin B12 je kompleksno jedinjenje kobalamina. Najpoznatiji koba-
lamini su cijanokobalamin i hidroksikobalamin koji, da bi u ljudskom organizmu
bili aktivni, moraju biti pretvoreni u aktivne oblike (deoksi-adenozil- kobalamin
i metil kobalamin). Hidroksikobalamin je pogodniji od cijanokobalamina jer se
duže zadržava u organizmu i pri terapiji održavanja dovoljno je da se daje svakih
3 meseca. U terapiji same perniciozne anemije primena B12 je doživotna. Pri-
menjuje se parenteralno, najbolje i.m. Od neželjenih reakcija prilikom primene
mogu se javiti svrab, egzantem, drhtavica, groznica, naleti crvenila, mučnina i
vrtoglavica, izuzetno retko anafilaktička reakcija.
Folna kiselina tj. njen aktivni oblik, formiltetrahidrofolna kiselina je
neophodna za sintezu DNK. Za aktivaciju folne kiseline neophodan je vitamin B12,
jer njihova interakcija omogućava sintezu DNK. Osnovni izvori ove kiseline su u
zelenim namirnicama, kvascu, jetri. Nedostatak folne kiseline uzrokuje promene
u svim tkivima sa brzom deobom ćelija: kostna srž, sluznica creva, fetus. Pri
nedostatku folne kiseline, eritropoeza se zaustavlja na nivou megaloblasta, koja
se po hematološkom nalazu ne može razlikovati od megaloblastne anemije koja
nastaje usled nedostatka vitamina B12. Međutim u kliničkoj slici, značajna je raz-
lika u tome što kod nedostatka samo folne kiseline, nije poremećen metabolizam
mijelina pa nema neuroloških simptoma. Povećana potreba za folnom kiselinom
posebno je značajna u graviditetu zbog povećanja volumena krvi, rasta i razvoja
posteljice i ploda, te kao posledica njenog nedostatka u trudnoći dovodi do nas-
tanka urođenih anomalija nervnog sistema ploda.
U profilaktičke svrhe folnu kislinu primenjujemo za profilaksu urođenih
anomalija nervnog sistema u trudnoći kada terapiju treba započeti četiri nedelje
pre planirane trudnoće i nastaviti bar do kraja prvog trimestra trudnoće. Koristi
se za prevenciju nedostatka folne kiseline kod pacijenata na hemodijalizi i kod
pacijenata sa hroničnim hemoliznim stanjima (kada se intenzivno razaraju eri-
trociti).
Indikacije za terapijsku primenu folne kiseline su megaloblastna anemi-
ja nastala zbog nedovoljnog unosa folne kiseline hranom, megaloblastna anemija
u trudnoći i kod dece, kao i kod nedostatka folne kiseline kao posledice primene
lekova koji ubrzavaju njenu inaktivaciju (fenitoin, fenobarbiton, oralni kontra-
ceptivi) ili sprečavaju nastanak njenog aktivnog oblika (metotreksat). Kada se ovi
lekovi primenjuju, neophodna je nadoknada folne kiseline.

LEKOVI KOJI SNIŽAVAJU MASTI U KRVI – HIPOLIPEMICI

Povišen holesterol u krvi predstavlja faktor rizika za nastanak bolesti

srca i krvnih sudova. Osobe sa povišenim holestrolom češće obolevaju od angine
pektoris, infarkta srca i šloga. S obzirom da je smrtnost kod ovih bolesti visoka,
lečenje povišenog nivoa holesterola je značajno za njihovo sprečavanje.
Kod ljudi koji imaju povišen nivo triglicerida, povećan je rizik nastanka
teškog oblika upale gušterače (pankreatitis).

Statini – inhibitori sinteze holesterola

Mehanizam delovanja: inhibišu aktivnost enzima koji sintetiše holesterol

50
u jetri i posredno, povećavaju na ćelijama jetre broj receptora koji preuzimaju
holesterol iz krvi. Rezultat oba procesa je sniženje koncentracije holesterola
u krvi. Statini u manjoj meri snižavaju i trigliceride u krvi, a povećavaju nivo
zaštitnog, HDL holesterola. Statini ispoljavaju efekte i na endotel krvnih sudova.
Na endotelu krvnih sudova, ovi lekovi sprečavaju stvaranje zadebljanja (plakova)
izgrađenih od holesterola i sprečavaju slepljivanje trombocita (agregaciju). Time
statini sprečavaju posledice suženja krvnih sudova.
Predstavnici: postoji više predstavnika statina; kod nas u primetu se
nalaze simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin i pravastatin. Pomenuti predstavni-
ci se međusobno razlikuju po intenzitetu delovanja, po delovanju na trigliceride
(rosuvastatin i atorvastatin u najvećoj meri snižavaju trigliceride) kao i po far-
makokinetskim karakteristikama (pravastatin se u najmanjoj meri metaboliše
citohromima).
Indikacije: pored povećanja koncentracije holesterola u krvi, statini se
primenjuju preventivno, da ne bi došlo do najtežih oblika bolesti srca i krvnih
sudova kod osoba sa povišenim rizikom. Zbog toga se daju obolelim od nesta-
bilne angine pektoris i obolelim od infarkta srca. Primenom statina, značajno se
smanjuje rizik da osoba koja pati od angine pektoris dobije infarkt.
Neželjena delovanja: povišene vrednosti enzima jetre (AST, ALT –
transaminaze), ovaj poremećaj prolazi posle izvesnog vremena. Pacijenti koji
uzimaju statine se žale na bol u mišićima. Retka, ali najteža neželjena delovanja
su oštećenje, kidanje membrane skeletnih mišića (rabdomioliza).
Interakcije: Oštećenje membrane skeletnih mišića se najčešće vidi
kao posledica istovremene primene statina sa lekovima koji sprečavaju njihovu
biotransformaciju u jetri u neaktivne metabolite. Tako napr., istovremena prime-
na statina i eritromicina ili statina i soka od grejpfruta, značajno povećavaju kon-
centracije statina u krvi i povećavaju rizik za nastanak najtežih oblika oštećenja
membrana mišića.
Napomena: statini se uzimaju uveče, jer se holesterol u najvećoj meri
sintetiše noću.

Fibrati

Kada je u krvi povišen nivo triglicerida i snižena koncentracija „zaštitnog“,

HDL holesterola, jedna od efikasnih grupa lekova su fibrati. Ovaj tip poremećaja
lipida u krvi se često javlja kod pacijenata obolelih od šećerne bolesti.
Mehanizam delovanja: fibrati stimulišući enzim lipoprotein lipazu,
dovode do prenošenja triglicerida iz krvi u masno tkivo. Time se istovremeno
povećava i koncentracija zaštitnog, HDL holesterola.
Predstavnici: fenofibrat i gemfibrozil. Za razliku od gemfibrozila, koji
primarno deluje na trigliceride, fenofibrat ispoljava i efekat na holesterol,
snižavajući ga.
Neželjena delovanja: kao i statini i fibrati mogu izazvati oštećenje mem-
brane skeletnih mišića. Ovo neželjeno delovanje će se verovatnije dogoditi kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Pacijenti koji uzimaju ove lekove
treba da budu upozoreni da se, ukoliko osete bol u mišićima odmah jave lekaru.
Interakcije: pri istovremenoj primeni sa statinima, rizik od oštećenje skeletnih
mišića je povećan.

51
 Ezetimib

Za razliku od statina koji utiču na sintezu holesterola u samom orga-

nizmu, ezetimib smanjuje resorpciju holesterola koji se unosi putem hrane iz
creva. Primenjuje se zajedno sa statinima kod pacijenata sa povišenim nivoom
holesterola.

Nikotinska kiselina

Nikotinska kiselina se primenjuje u lečenju hiperlipoproteinemija kod

kojih, pored povećanja nivoa triglicerida, postoji i povećanje holesterola i
sniženje zaštitnog, HDL holesterola.
Neželjena delovanja koja se javljaju posle primene nikotinske kiseline
su vazodilatacija, napadi vreline i svrab.

52
 LEKOVI U LEČENJU BOLESTI
RESPIRATORNOG SISTEMA

LEKOVI U TERAPIJI KAŠLJA

Leči se samo neproduktivni nadražajni kašalj koji remeti dnevne ak-

tivnosti i otežava spavanje. Tada se primenjuju antitusici.

Antitusici

Antitusici se dele na centralne i periferne antitusike.

Centralni antitusici

Deluju povišenjem praga nadražaja neurona u centru za kašalj i tako

centralno suzbijaju kašalj.
Dele se na:
a) Antitusike sa opioidnim delovanjem (kodein, dekstrometorfan, folkodin, meta-
don i drugi polusintetski derivati);
b) Sintetski centralni antitusici sa neopioidnim delovanjem (butamirat, fedrilat,
klofedanol i pipazetat).

Antitusici sa opioidnim delovanjem

Kodein je alkaloid iz opijuma (metil-morfin), antitusik i analgetik. Ne

otežava ekspektoraciju. Primenjuje se kod akutnog i hroničnog neproduktivnog
kašlja. Ne sme se davati ako postoji depresija disanja. Neželjeni efekti koji se
mogu javiti pri primeni kodeina su zavisnost, bronhospazam, opstipacija, vr-
toglavica, pospanost i depresija disanja. Kod dece je moguća pojava konvulzija.
Dekstrometorfan ima antitusičko delovanje slabije od kodeina. Ima bla-
go analgetičko dejstvo i često se nalazi u sastavu antitusičko-analgetičkih kombi-
nacija više lekova. Ne izaziva zavisnost. Srednja pojedinačna doza je 15 mg.
Folkodin je derivat morfina, koji suzbija kašalj 2-3 puta jače od morfina
i kodeina. Folkodin ne prouzrokuje zavisnost. Indikacije za njegovu primenu su
nadražajni i neproduktivni kašalj (infekcije i tumori respiratornog trakta i alergi-
je). Kontraindikacija za njegovu primenu je teška depresija disanja. Neželjena
dejstva koja se mogu javiti pri primeni folkodina su muka, smanjenje pažnje i
pospanost.

Sintetski centralni antitusici sa neopioidnim delovanjem

Veliki broj antitusika dobijen je sintetskim putem. Glavna prednost

primene ovih lekova je što ne prouzrokuju zavisnost i ne deluju sedativno.
Predstavnici centralnih antitusika su butamirat, fedrilat, klofedanol, glaucin
i pipazetat. Butamirat ima antitusičko delovanje kao kodein, ali ne dovodi do
pospanosti i zavisnosti. Poseduje i spazmolitičko i sekretolitičko delovanje.
Neželjena dejstva koja se mogu javiti prilikom primene butamirata su tegobe od

53
strane gastrointestinalnog trakta (muka, proliv), vrtoglavica i urtikarija.

Periferni antitusici

Deluju na periferiji, smanjuju nadražaj i blokiraju receptore za kašalj u

respiratornom traktu.
Najvažniji periferni antitusici su pentoksiverin i sluzave droge (radix Al-
thaeae, Folium Althaeae i dr.). Ukoliko kašalj potiče iznad larinska primenjuju
se sluzave droge. Ukoliko kašalj potiče ispod larinska primenjuje se inhalacija
vodene pare, uz eventualan dodatak droga sa etarskim uljima (nana i dr.).

Mukokinetici i mukolitici

Ovi lekovi olakšavaju iskašljavanje.

Mukokinetici (Ekspektoransi)

Mukokinetici razvodnjavaju hiperviskozni sekret u bronhijama. Pred-

stavnici mukokinetika su voda, ipekakuana i jodidi. Oni se eliminišu i preko
sluznice bronhija, vezuju vodu i razvodnjavaju sekret. Istim mehanizmom, ali
slabije deluju bromheksin i saponinske droge. Bromheksin je sintetski ekspek-
torans, koji razvodnjava bronhijalnu sluz i olakšava ekspektoraciju. Indikacije za
njegovu primenu su traheobronhitis, hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) i
pneumokinoze. Neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primeni bromheksina su
tegobe od strane gastrointestinalnog trakta i povišenje serumskih transaminaza.
Kontraindikacija za primenu bromheksina je ulkus želuca.
Saponinske droge su radix Saponariae (koren sapunjače) i Radix Primulae
(koren jagorčevine). Aktivni principi u ovim drogama su saponini koji refleksno,
preko n. vagus-a, povećavaju sekreciju žlezda.

Mukolitici

Mukolitici kidanjem disulfidnih veza (depolimerizacija sluzi) smanjuju

viskozitet mukusa i olakšavaju iskašljavanje. Sadrže u svom molekulu sulfhidrilne
grupe (tiolske –SH2). Predstavnici su karbocistein i acetilcistein.
Karbocistein kidanjem disulfidnih veza u mukopolisaharidima omekšava
sluz (mukus) u respiratornom traktu. Ispoljava mukolitičko dejstvo na svim
sekretima koji sadrže mukoproteine (respiratorni, GIT, ženski genitourinarni
trakt, uho). Indikacije za primenu karbocisteina su oboljenja respiratornog trakta
u kojima postoji obilan viskozni mukus u bronhijama. Neželjena dejstva koja se
mogu javiti pri primeni karbocisteina su tegobe od strane gastrointestinalnog
trakta (muka, anoreksija, dijareja i krvarenje), glavobolja, palpitacije i alergi-
jske reakcije. Acetilcistein deluje mukolitički kao i karbocistein. Može se pri-
meniti i parenteralno. Primenjuje se kod pripreme bolesnika za bronhoskopiju i
bronhografiju. Takođe, primenjuje se i kod trovanja paracetamolom. Neželjena
dejstva koja se mogu javiti pri primeni acetilcisteina su bronhospazam, stomati-
tis, muka, rinoreja i nadražaj sluznice gastrointestinalnog trakta.

54
 LEKOVI U TERAPIJI BRONHIJALNE ASTME

Bronhijalna astma predstavlja hronično zapaljenje disajnih puteva. U

kliničkoj slici bronhijalne astme dominira nekoliko pojava: akutni napadi gušenja
- dispnoja, hiperaktivnost bronhijalne muskulature, upalni proces u bronhijal-
nom stablu i hipersekrecija sluzi. U faktore rizika za ispoljavanje astme spadaju
nasledni faktori, prisustvo alergena, pušenje, aerozagađenje, respiratorne in-
fekcije i dr.
U terapiji astme, kao i u prevenciji napada primenjuju se lekovi koji
deluju različitim mehanizmima. Lekovi koji deluju na relaksaciju glatke musku-
lature bronha su adrenergički β2 agonisti, metilksantini i antiholinergici. Inhib-
icijom oslobađanja medijatora deluju glukokortikoidi i stabilizatori mastocita,
dok mehanizmom blokade efekata medijatora zapaljenja deluju leukotrijenski
antagonisti.

Adrenergički β2 agonisti (bronhodilatatori)

Dele se na selektivne i neselektivne. Selektivni deluju samo na beta 2

adrenergičke receptore koji su u bronhima i izazivaju bronhodilataciju. U visokim
terapijskim dozama ova selektivnost se gubi. Neselektivni deluju i na beta 1 re-
ceptore u srcu i stimulišu ih.
Selektivni beta 2 agonisti se dele na kratkodelujuće i dugodelujuće.
Kratkodelujući β2 agonisti su salbutamol, terbutalin i fenoterol, dok su
dugodelujući salmeterol i formoterol. Primenjuju se uglavnom inhalatorno, mada
postoji mogućnost i peroralne, kao i parenteralne primene. Indikacije za nji-
hovu primenu su bronhijalna astma i hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP).
Pri primeni kratkodelujućih β2 agonista, bronhodilatacija se razvija za 5-10 min,
i traje 3-5 sati. Predstavljaju lekove prvog izbora u terapiji akutnog napada.
Dugodelujući β2 agonisti su najefikasniji su u kombinaciji sa inhalatornim glu-
kokortikoidima (gde oni samostalno nisu dovoljni za kontrolu astme). Trajanje
njihovog dejstva je oko 12 sati. Neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primeni
dugodelujućih β2 agonista su: palpitacije, tahikardija, tremor mišića, hipokali-
jemija, glavobolja i razvoj tolerancije.

Glukokortikoidi

U terapiji bronhijalne astme možemo primeniti glukokortikoide inhala-

torno, oralno ili injekciono. U tabeli 3 je prikazana podela glukokortikoida prema
načinu primene u bronhijalnoj astmi.

Tabela 3. Podela glukokortikoida prema načinu primene

GLUKOKORTIKOIDI
Inhalatorni beklometazon, flutikazon, budesonid,
Oralni prednizolon
Injekcioni metilprednizolon, deksametazon

Inhalatorni glukokortikoidi predstavljaju najefikasnije antiinflamatorne

lekove u prevenciji napada astme. Njih je potrebno uzimati svakodnevno, i onda

55
kada nema simptoma. Njihova primena dovodi do smanjenja učestalosti i težine
napada. Nisu efikasni u prekidu, odnosno otklanjanju akutnog napada astme. In-
halatorni glukokortikoidi počinju delovanje tokom nekoliko dana, i primenjenu
dozu treba povećavati/smanjivati zavisno od kliničkog stanja.
Neželjena dejstva kod inhalatorne primene glukokortikoida mogu biti
sistemska i lokalna. Lokalna neželjena dejstva inhalatorne primene glukokortikoi-
da su promuklost, suva usta i razvoj orofaringealne kandidijaze. Kod sistemske
primene glukokortikoida u visokim dozama mogu se javiti gojaznost, hipertenzija
i dijabetes.

Metilksantini

Predstavnik metilksantina je teofilin. Spada u bronhodilatatore slabijeg

dejstva, i delovanje mu je sporo. Teofilin nije lek prvog izbora u kontroli astme.
Može biti koristan kao dodatna terapija kod pacijenata koji ne kontrolišu astmu
primenom inhalatornih glukokortikoida. Koristan je u terapiji HOBP i napada koji
se javljaju noću. Zbog neželjenih dejstava, male terapijske širine i individual-
nog metabolizma potrebno je individualno podešavanje doze. Pri primeni ovog
leka mogu se javiti sledeća neželjena dejstva: pad krvnog pritiska, lupanje srca,
aritmije, glavobolja, nesanica, konvulzije, tegobe od strane gastrointestinalnog
trakta (mučnina i povraćanje).

Antiholinergici

Predstavnici antiholinergika su ipratropijum-bromid i tiotropijum.

Tiotropijum je antiholinergik dugotrajnog delovanja. Njegovo delovanje traje do
24h. Primenjuje se kao dugotrajna terapija uz inhalatorne glikokortikoide i β2
dugodelujuće agoniste kod astme i HOBP. Neželjena dejstva koja se mogu javiti
su: suva usta, poremećaj vida i otežano mokrenje kod pacijenata sa hiperplazi-
jom prostate.

Antagonisti leukotrijena

Antagonisti leukotrijena su novi lekovi. Predstavnici su zafirlukast, mon-

telukast i zileuton.
Koriste se uglavnom kao dopunska terapija za kontrolu umereno teške
astme gde samo inhalatorni glukokortikoidi nisu dovoljni. U kontroli astme su
manje efikasni od inhalatornih glukokortikoida. Koriste se i kod alergijskog rinitisa
(montelukast) i kod napada izazvanih alergenima. Primenjuju se oralno i uglavnom
se dobro podnose. Kod primene zileutona može se javiti hepatotoksičnost.

Stabilizatori mastocita

Predstavnici lekova iz grupe stabilizatora mastocita su hromolin (Na-

hromoglikat) i nedohromolin. Koriste se kao alternativa niskim dozama inhala-
tornih glukokortikoida (ili u kombinaciji sa njima) u prevenciji blage perzistentne
astme. Primenjuju se i u prevenciji napada izazvanih alergenima ili naporom.
Primena stabilizatora mastocita je bez efekta u toku akutnog napada astme.
Neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primeni stabilizatora mastocita su irit-

56
acija sluzokože ždrela, kašalj, suva usta, neprijatan ukus (nedohromolin).
U profilaksi astmatičnog napada se može primeniti i ketotifen. Ketotifen
je oralni H1 antihistaminik i blokator serotoninskih receptora. Neželjena dejstva
koja se mogu javiti pri primeni ketotifena su sedacija, suva usta, vrtoglavica i
povećanje telesne mase.

Ostali lekovi u terapiji bronhijalne astme

Kao dodatna terapija kod ozbiljne alergijske astme koja se ne kontroliše

inhalatornim glukokortikoidima i β2 agonistima (iznad 12 godina) može se prime-
niti i omalizumab.
Omalizumab je monoklonsko antitelo. Lek se primenjuje subkutano.
Neželjena dejstva koja se mogu javiti pri primeni omalizumaba su bol i crvenilo
na mestu primene, glavobolja i umor.

57
 LEKOVI U LEČENJU BOLESTI
GASTROINTESTINALNOG SISTEMA

U gornjim delovima gastrointestinalnog trakta jedan od najčešćih

poremećaja je povećano lučenje hlorovodonične kiseline. Kada se ona luči
u povećanoj količini, a uz to postoji slabiji sfinkter između jednjaka i želuca,
kiselina često izlazi u jednjak i izaziva karakterističan osećaj pečenja. Ako je
sfinkter dobar, povećano lučenje kiseline ne daje osećaj pečenja ali kiselina može
u želucu da izazove grizlicu-ulkus.
Pojačano lučenje kiseline, a bez prisustva ulkusa uz pojavu osećanja
pečenja u jednjaku se obično suzbija primenom antacida. To su lekovi koji
sadrže aluminijum (aluminijum hidroksid, aluminijum oksid, aluminijum mag-
nezijum trisilikat), kalcijum (kalcijum karbonat), magnezijum i nakon uzimanja
povećavaju pH u želucu, odnosno smanjuju kiselost želudačnog soka. Delovanje
antacida nastupa brzo, već unutar 15 minuta nakon primene, a dužina delovanja
se razlikuje u zavisnosti od preparata. Treba ih uzimati između obroka, 3-6 puta
na dan ako se želi postići stalna kontrola kiselosti. Obično se uzimaju po potrebi.
U slučajevima jačeg lučenja hlorovodonične kiseline uzimaju se antihistaminici
H2 ili inhibitori protonske pumpe (videti ulkusnu bolesti).

LEKOVI U TERAPIJI PEPTIČKOG ULKUSA

Peptički ulkus predstavlja lokalni defekt epitela sluznice, koji nastaje

usled neravnoteže između korozivnog delovanja želudačnog soka (želudačna
kiselina, pepsin) i odbrambenih mehanizama sluznice (sluz, bikarbonati itd). Sma-
tra se da su činioci koji mogu da doprinesu pojavi ulkusa bakerija Helicobacter
pylori, pušenje, upotreba lekova kao što su kortikosteroidi, NSAIL (nesteroidni
antiinflamatorni lekovi) i stres, koji izaziva tzv. stres ulkus. Kortikosteroidi i NSAIL
inhibiraju sintezu prostaglandina odgovornih za produkciju zaštitnih faktora (mu-
kusa i bikarbonata) u želucu. Peptički ulkus može biti lociran na raznim delovima
digestivnog trakta, međutim najčešća lokalizacija je želudac i dvanaestopalačno
crevo.
U terapiji ulkusne bolesti primenjuju se lekovi koji:
- smanjuju lučenje kiseline u želucu – antagonisti histaminskih H2 receptora, in-
hibitori protonske pumpe;
- suzbijaju infekciju Helicobacter pylori - antibiotici;
- pokrivaju ulkusne defekte i tako ih štite od kiseline - sukralfat;

Antagonisti H2 receptora

Histamin u želucu povećava lučenje hlorovodonične kiseline. Antagonisti

H2 receptora se vezuju za histaminske receptore i inhibišu sekreciju hlorovodonične
kiseline. Najznačajniji predstavnici su ranitidin, famotidin, nizatidin i cimetidin.
H2 antihistaminike primenjujemo u terapiji duodenalnog i želudačnog ulkusa i u
prevenciji stres ulkusa. Mogu se primenjivati oralno i parenteralno. Uzimaju se
ujutro, i ako postoji duodenalni ulkus, uveče. Osim cimetidina koji je imao ozbilj-

58
na neželjena, endokrinološka, dejstva, H2 antihistaminici se dobro podnose. Po
jačini delovanja spadaju u srednje jake lekove za suzbijanje kiselosti u želucu.

Inhibitori protonske pumpe

Hlorovodonična kiselina se luči u lumen želuca putem posebne pumpe

tzv. protonske pumpe. Inhibitori protonske pumpe inhibišu protonsku pumpu i
tako smanjuju izlučivanje kiseline u želudac. Mnogo su jači po inhibiciji lučenja
hlorovodonične kiseline od H2 antihistaminika. Predstavnici blokatora protonske
pumpe su omeprazol, lansoprazol i pantoprazol.
Indikacije za primenu blokatora protonske pumpe su: želudačni i duo-
denalni ulkus, Zolinger-Ellison-ov sindrom, primena nesteroidnih antiinflamtornih
lekova. Dobro se podnose, mada je moguća i pojava neželjenih delovanja kao što
su abdominalni bolovi, mučnina, poremećaj funkcije creva i hronični atrofični
gastritis (udružen sa neadekvatnom apsorpcijom vitamina B12 i pojavom mega-
loblastne anemije). Pretklinička istraživanja su pokazala da primena ovih lekova
kod laboratorijskih životinja može da izazove karcinome ali ovo nije utvrđeno kod
pacijenata.

Protektivi gastrične sluznice

Sukralfat i preparati koloidalnog bizmuta su lekovi koji stvaraju

mehaničku barijeru iznad defekta u sluznici i omogućuju brže zaceljivanje ulku-
sa. Koloidalni bizmut pored toga deluje antagonistički na bacil Helicobacter py-
lori.

Antibiotici u suzbijanju infekcije Helicobacter pylori

Helicobacter pylori je anaerobna bakterija koja doprinosi razvoju ulku-

sa. Leči se ili kombinacijom amoksicilina sa metronidazolom ili primenom nekog
od makrolidnih antibiotika (azitromicin, klaritromicin).
Svi napred navedeni lekovi mogu se koristiti u lečenju ulkusne bolesti, s
time što se najčešće koristi kombinacija antibiotika i antihistaminika ili inhibitora
protonske pumpe.

Ostali lekovi u terapiji ulkusne bolesti

U novije vreme u sprečavanju gastričnih oštećenja koriste se i prosta-

glandini poput misoprostola.

LEČENJE MUČNINE I POVRAĆANJA

Antiemetici su sredstva koja se primenjuju za prevenciju ili sprečavanje

već postojećeg povraćanja. Zbog antiemetičke aktivnosti klinički su primenu našli
blokatori H1, muskarinskih i 5-HT3 receptora.
Najčešća vrsta povraćanja su kinetoze – povraćanje kod putovanja. Pri
povraćanju kod putovanja primenjuju se najčešće H1-antihistaminici i antiholin-
ergici (antimuskarinici). Lekovi koji se uzimaju peroralno trebaju se popiti pre

59
putovanja, kako bi se resorbovali iz creva na vreme i kako bi se postigla potrebna
koncentracija u krvi. Kad simptomi počnu, apsorpcija leka je otežana, a kad
počne povraćanje - nemoguća je. Ove lekove treba primenjivati 30 min do 1 čas
pre početka putovanja.
Kod povraćanja izazvanog primenom citostatika, najčešće se koriste se-
troni - inhibitori serotoninskih receptora.
Antimuskarinici - blokatori muskarinskih receptora. Blokiraju muskarin-
ske receptore. Najčešće se koristi skopolamin, u obliku tableta ili transdermalnog
flastera, koji se primenjuje kod sprečavanja povraćanja. Skopolaminski transder-
malni flaster (nalepak) se nanese na kožu iza uha najmanje 8 časova pre puto-
vanja. Neželjena dejstva skopolamina su poremećaj vida, suva usta i slabost.
H1-antihistaminici (difenhidramin, ciklizin) deluju preko H1 receptora u
CNS-u. Antihistaminici blokiraju i muskarinske receptore, pa antiemetičko de-
jstvo nastaje kako zbog njihovog antihistaminskog tako i njihovog antimuskar-
inskog efekta. Pri primeni ovih lekova mogu se javiti pospanost, suvoća usta,
opstipacija, poremećaj vida, nemir.
Antagonisti 5-HT3 receptora (ondansetron, granisetron, tropisetron
i palonosetron) su selektivni blokatori ovih receptora na periferiji, na nervnim
završecima n. vagus-a i u CNS-u. Dejstva ovih lekova traju znatno duže od nji-
hovog prisustva u krvi, tako da se mogu davati 1 ili 2 puta dnevno. Primenjuju
se peroralno ili parenteralno. Neželjena dejstva koja se mogu javiti prilikom
primene ovih lekova su opstipacija i glavobolja.
Blokatori dopaminskih receptora (metoklopramid, domperidon, fenoti-
jazini). Metoklopramid pored blokade D2 receptora u CNS-u izaziva i blokadu do-
paminskih receptora u digestivnom traktu. Na taj način povećava tonus donjeg
ezofagealnog sfinktera, ubrzava pražnjenje želuca i povećava motilitet creva,
čime verovatno doprinosi antiemetičkom delovanju.
Neželjena delovanja mogu biti poremećaji pokreta (ekstrapiramidni sin-
drom), umor, pospanost, galaktoreja i poremećaj menstruacije. Domperidon se
bolje podnosi. Od fenotijazina se najčešće primenjuju hlorpromazin, prohlorper-
azin i tietilperazin.

LEČENJE OPSTIPACIJE

Laksativi su sredstva koja pomažu pražnjenje creva.

Laksativi se dele na: osmotske laksative, nadražajne laksative, laksativi
koji oblažu sadržaj u debelom crevu i sredstva koja bubre.
Osmotski laksativi (npr laktuloza i magnezijum sulfat-gorka so) su
jedinjenja, koja se ne resorbuju iz creva i vezuju za sebe vodu čime povećavaju
zapreminu crevnog sadržaja. Dok laktuloza deluje sporije, i zbog prisustva šećera
u crevu može izazvati flatulenciju, magnezijum sulfat deluje unutar 1-2 sata.
Nadražajni laksativi poput bisakodila i lista sene, pojačavaju motilitet
creva lokalnim nadražajem na sluznicu. Neželjena delovanja koja se mogu javiti
prilikom njihove primene su bolni spazmi.
Laksativi koji oblažu sadržaj u debelom crevu/ampuli rektuma se
upotrebljavaju kod osoba koje ne smeju da se naprežu ili kod starih osoba kod
kojih nadražajni laksativi nemaju dobro delovanje. Predstavnici ovih lekova su
glicerol i parafinsko ulje.

60
 LEČENJE DIJAREJE

Antidijaroici se mogu koristiti kod pacijenata sa blagim i umereno teškim

oblicima dijareje. Kod pacijenata sa krvavom dijarejom i visokom temperaturom
ne bi ih trebalo primenjivati.
Prilikom lečenja pacijenata sa dijarejom neophodna je rehidratacija i
nadoknada elektrolita.
Lekovi koje koristimo u terapiji dijareje su:
- opijatni agonisti: loperamid i difenoksilat;
- koloidi bizmuta: bizmut subsalicilat;
- jonoizmenjivačke smole: holestiramin, holestipol i holesevelam;
- kaolin i pektin.
Opijatni agonisti koji se primenjuje u terapiji dijareje usporavaju peri-
staltiku i omogućavaju duže zadržavanje crevnog sadržaja u debelom crevu što
za posledicu ima veću resorpciju vode iz crevnog sadržaja. Loperamid ne prolazi
krvno-moždanu barijeru, nema analgetski efekat i ne izaziva zavisnost. Difenok-
silat nema analgetski efekat, ali dugotrajna primena može dovesti do pojave
zavisnosti.
Bizmut subsalicilat smanjuje učestalost akutne infektivne dijareje.
Salicilat inhibira crevnu sekreciju prostaglandina i hlorida, dok bizmut ima direk-
tne antimikrobne efekte i veže za sebe enterotoksine. Koristi se u prevenciji i
lečenju putničke dijareje.
Holestiramin, holestipol i holesevelam mogu ublažiti dijareju koja je
posledica viška žučnih kiselina u crevima. Jonoizmenjivačke smole vezuju za sebe
brojne lekove, te na taj način smanjuju njihovu resorpciju. Zbog toga ih treba
uzimati sa razmakom od 2 sata u udnosu na druge lekove.
Kaolin i pektin deluju kao adsorbensi bakterijskih toksina i tečnosti u
crevima. Na ovaj način oni smanjuju količinu vode u crevnom sadržaju i učestalost
stolica. Ne resorbuju se pa stoga nemaju značajna neželjena delovanja.

61
 LEKOVI U LEČENJU BOLESTI
ENDOKRINOG SISTEMA

Hormoni su supstancije koje se stvaraju u žlezdama sa unutrašnjim

lučenjem. Ne deluju na mestu stvaranja, već na drugim mestima u organizmu,
odakle se odnose krvlju. Sa farmakološkog aspekta hormone dajemo:
- u slučaju njihovog nedostatka, kada govorimo o supstituciji ili supstitucionoj
terapiji. Tada se primenjuju one količine koje se normalno nalaze u zdravom
organizmu (npr insulin kod šećerne bolesti);
- u slučaju potrebe za njihovim pojačanim delovanjem, kada govorimo o terapijs-
kim dozama, daju se koncentracije koje su značajno veće od onih koje nalazimo u
zdravom organizmu (npr. visoke doze kortikosteroida koje se daju kod autoimunih
oboljenja).
U izvesnim slučajevima potrebno je smanjiti delovanje hormona, kada
se primenjuju antagonisti hormona (npr. antiandrogeni kod tumora prostate).
Hormoni se dele u zavisnosti od toga gde se sintetišu:
- hormoni hipotalamusa: oksitocin, vazopresin i hormoni koji regulišu lučenje
hormona iz prednjeg režnja hipofize (tzv. releasing hormoni);
- hormoni hipofize:
a) hormon rasta, prolaktin;
b) hormoni koji se luče pod uticajem releasing hormona, a koji regulišu aktivnost
štitne žlezde- tireostimulišući hormon, nadbubrega-adenokortikotropni hormon-
ACTH, polnih žlezda (folikulostimulirajući i luteinizirajući hormon);
- hormoni štitne žlezde-tiroksin, kalcitonin;
- hormoni paraštitne žlezde-paratireoideje - parathormon;
- hormoni pankreasa - insulin i glukagon;
- hormoni nadbubrežne žlezde- mineralokortikoidi, glikokortikoidi i androgeni;
- polni hormoni - estrogeni, progesteron i testosteron.

HORMONI HIPOTALAMUSA

Oksitocin deluje na matericu tokom trudnoće. Pri kraju trudnoće, tokom

i posle porođaja povećava kontrakcije materice, čime pre porođaja pospešuje
porođaj, a posle porođaja ubrzava involuciju, smanjivanje uterusa i prestanak
krvarenja. Deluje i na dojke, povećavajući istiskivanje mleka tokom laktacije.
Najveći stimulus za njegovo izlučivanje je sisanje bebe tokom podoja. Daje se
tokom porođaja za izazivanje porođaja i u slučaju da nije uspostavljena laktacija
posle porođaja (tada se primenjuje intranazalno, u obliku spreja).
Vazopresin - antidiurezni hormon, povećava krvni pritisak i smanjuje
lučenje mokraće preko bubrega. Kod njegovog nedostatka ili nemogučnosti delo-
vanja javlja se povećanje količine mokraće i do 20L/dan, tzv dijabetes insipidus.
U tom slučaju mora se davati polusintetski oblik vazopresina - dezmopresin.
Homoni hipotalamusa koji regulišu lučenje hormona hipofize zovu se
oslobađajući hormoni ili releasing hormoni. Oslobađaju se pod uticajem hor-
mona čije lučenje regulišu. Kada je količina hormona u telu mala, releasing
hormoni se luče iz hipotalamusa, dolaze do hipofize, gde stimulišu oslobađanje

62
odgovarajućeg hormona, koji onda deluje stimulativno na žlezdu koja izlučuje
ciljni hormon i ona povećava lučenje. Npr. ako nema dovoljno tiroksina u krvi, u
hipotalamusu se luči TSH releasing hormon, koji deluje na hipofizu i podstiče st-
varanje tireostimulirajućeg hormona, koji u štitnoj žlezdi podstiče lučenje tirok-
sina. Kada ima dovoljno tiroksina, on inhibiše lučenje TSH releasing hormona u
hipotalamusu, koji onda ne stimuliše oslobađanje tirostimulirajućeg hormona u
hipofizi i nema stimulacije štitne žlezde, te ona smanjuje lučenje tiroksina. Na
taj način održavaju se fiziološke koncentracije hormona štitne žlezde, hormona
nadbubrega i polnih hormona. Ovaj način regulacije zove se povratna sprega.
Hormon koji se luči u hipotalamusu i reguliše lučenje FSH i LH naziva se
gonadorelin. Kada se primenjuje pulsno (u određenim, kratkim vremenskim in-
tervalima) stimuliše oslobađanje FSH i LH i lučenje polnih hormona se povećava.
Pulsna primena gonadorelina je značajna u lečenju steriliteta i izostanka men-
strualnog ciklusa kod žena. Kod dečaka se gonadorelin pulsno primenjuje u
lečenju nespuštenih testisa. Kontinuirano se gonadorelin primenjuje u lečenju
policističnih jajnika i karcinoma prostate.
Somatostatin je hormon hipotalamusa koji inhibiše lučenje hormona
rasta od strane prednjeg režnja hipofize.

HORMONI PREDNJEG REŽNJA HIPOFIZE

Hormoni prednjeg režnja hipofize su: hormon rasta, hormoni koji regulišu
aktivnost: štitne žlezde - tireostimulišući hormon, nadbubrega - adenokortikotro-
pni hormon, polnih žlezda (folikulostimulirajući i luteotropni hormon).
Hormon rasta utiče na proces rasta organizma. Povećava stvaranje
belančevina, rast skeleta, povećava promet materija - metabolizam. U njegovom
nedostatku javlja se patuljasti rast. Kod prekomernog lučenja u detinjstvu javlja
se gigantizam, a kod prekomernog lučenja kod odraslih javlja se akromegalija,
gde nema rasta celog tela već rastu završeci ruku i nogu, nos i uši. Kod nedostatka
hormona rasta daju se supstitucione doze, kako bi se hormon rasta nadoknadio.
Ova supstituciona terapija se daje samo pre puberteta, dok se krajevi kostiju nisu
zatvorili i dok kosti mogu da rastu Ako se daje nakon nastanka puberteta, javiće
se akromegalija. Kod prekomernog lučenja, koje se javlja po pravilu kod tumora
hipofize, lečenje je obično hirurško-odstranjivanje tumora.
Hormoni koji regulišu aktivnost žlezda sa unutrašnjim lučenjem luče
se pod uticajem oslobadjajućih (releasing) hormona iz hipotalamusa, i oni direk-
tno stimulišu odgovarajuću žlezdu na lučenje hormona.

HORMONI ŠTITNE ŽLEZDE

U štitnoj žlezdi nastaju tri hormona:

– tiroksin i trijodtironin, koji su pod uticajem hormona iz hipotalamusa i hipofize;
- kalcitonin, koji se luči kada se poveća koncentracija kalcijuma u krvi.
Tiroksin i trijodtironin luče se u štitnoj žlezdi, tako što se u njoj spaja
aminokiselina tirozin sa jodom koji štitna žlezda uzima iz krvi. U štitnoj žlezdi
nastaje trijodtironin, koji ima spojene tri molekule tirozina sa jodom, i tiroksin,
koji ima spojene 4 molekule tirozina vezane za jod. Ovi hormoni se skladište u
štitnoj žlezdi i izlučuju se zavisno od potreba. U krv se izlučuje pretežno tirok-
63
sin, koji ima dugo poluvreme u krvi, oko 7 dana, slabije je aktivan, i on se onda
pretvara u trijodtironin koji je oko 10 puta aktivniji, jači, počinje da deluje brže
i kraće se zadržava u krvi.
Hormoni štitne žezde povećavaju promet materija-metabolizam,
povećavaju osetljivost organizma na simpatikus-ubrzavaju rad srca, povećavaju
vrednosti krvnog pritiska, povećavaju razdražljivost CNS-a, povećavaju znojenje,
rad creva. Potrebni su za normalan rast i razvoj organizma.
Ako njihov nedostatak postoji tokom trudnoće, kod deteta se nakon
rođenja javlja kretenizam (zaostajanje deteta u rastu, smanjena inteligencija).
Ako se nedostatak javi kod odraslih, javlja se hipotireoidizam - smanjen metabo-
lizam, usporenost, osećaj hladnoće, pospanost, zatvor, a ako se ne leči, dolazi do
kome i smrti. Ako se javlja kretenizam, on obično nastaje zato što u hrani nema
dovoljno joda, i endemski je, te se tada mora davati jod. Ako se javi hipotire-
oidizam kod odraslog, što je mnogo češće, mora se davati supstituciona terapija.
Tada se daje tiroksin, u obliku tableta. Neželjena delovanja koja se mogu javiti
su znaci preterane funkcije tiroksina, odnosno štitne žlezde (tahikardija). Trijod-
tironin se obično ne daje, jer je jak i može da zbog jake stimulacije srca izazove
infarkt miokarda.
Kod postojanja tumora štitne želzde, ili kod autoimunog oboljenja (sin-
teza IgG koji imaju osobine TSH) štitna želzda obično luči više hormona štitne
žlezde nego što je optimalno, javlja se hipertireoidizam. U tom slučaju moraju
se davati lekovi koji smanjuju delovanje hormona štitne žlezde – tzv. tireostatici.
To su danas najčešće metimazol i propiltiouracil. Ova dva leka deluju u štitnoj
žlezdi tako što smanjuju vezivanje joda za tirozin, i tako smanjuju stvaranje
hormona štitne žlezde. Propiltiouracil osim toga u krvi smanjuje pretvaranje
tiroksina u aktivnu formu, trijodtironin. Njihovo delovanje nastupa sporo, i
potrebno je par nedelja da bi se potpuno ispoljilo. Ovi lekovi mogu da izazovu
leukopeniju, odnosno da smanje otpornost organizma. Zbog toga je na početku
primene potrebno pratiti pacijenta i ako se žali na neku infekciju, npr. prehladu
koja može biti znak pada imuniteta, prekontrolisati bela krva zrnca. Hipertire-
oza se može lečiti i hirurški. Često se pre operacije daje kalijum jodid u obliku
Lugolovog rastvora nekoliko dana. Lugolov rastvor ima visoku koncentraciju joda,
koji paradoksalno naglo smanjuje lučenje hormona i smanjuje štitnu žlezdu, te
se ona lakše operiše. Ako štitna žlezda ne može da se operiše, može se lečiti ra-
dioaktivnim jodom. Radioaktivni jod se poput običnog joda koncentruje u štitnoj
žlezdi i uništava njene delove. Na taj način se smanjuje lučenje hormona štitne
žlezde.
Kalcitonin se luči u štitnoj žlezdi kada se koliina kalcijuma u krvi poveća.
Njegova osnovna funkcija je da se smanji količinu kalcijuma u krvi tako što
povećava njegovu ugradnju u kosti. Mnogi učinci kalcitonina suprotni su učincima
paratireoidnog hromona (PTH). Kalcitonin deluje tako da: smanjuje resorpciju
kalcijuma u gastrointestinalnom traktu, inhibira aktivnost osteoklasta u kosti-
ma, te inhibiše njihovu razgradnju, inhibira reapsorpciju kalcijuma u bubregu i
preko D vitamina povećava ugradnju kalcijuma u kosti. Koristi se za sprečavanje
razaranja kosti zbog postojanja metastaza u njima, kao i za smanjenje hiper-
kalcijemije nastale zbog pojačane razgradnje kosti malignim bolestima. Zbog
potencijalnog prokancerogenog delovanja, upotreba kalcitonina ne bi trebala da
traje duže od 4 nedelje. Danas se primenjuje kalcitonin lososa, intranazalno.

64
 POLNI HORMONI

Ženski polni hormoni

Ženski polni hormoni osnova su polne funkcije žene. Uslovljavaju rast

i razvoj polnih organa, sekundarnih polnih osobina, reprodukciju, oblikovanje
koštanog sistema i složenog ponašanja. Polni hormoni se pretežno luče u jajnici-
ma. Ćelije folikula jajnika luče estrogene pod uticajem folikulo stimulišućeg hor-
mona hipofize (FSH). Nakon ovulacije folikul se puni krvlju (corpus rubrum), i sa
okolnim ćelijama čini žuto telo (corpus luteum) koje traje do sledeće menstruaci-
je, ili, u slučaju trudnoće, luči estrogene i progesteron, zajedno s posteljicom.

Estrogeni

Estrogeni se primenjuju kod nedostatka - primarnog hipogonadizma

(supstituciona terapija), kao hormonska kontracepcija, terapija u menopauzi i
kod karcinoma prostate. Zbog rastvorljivosti u lipidima mogu se primenjivati per
os, intramuskularno, transdermalno ili vaginalno. Zanimljivo je da je estradiol
jedan od lekova koji se može koristiti u transdermalnim oblicima. To su flasteri
koji se lepe na meke delove kože (npr. podlaktica), sadrže aktivnu materiju koju
lagano ispuštaju tokom dužeg vremena pa nije potrebno često uzimanje oralnih
preparata.
Nuspojave su hiperplazija endometrijuma (i karcinom), mučnina,
povraćanje, edemi, napetost dojki, poremećaj funkcije jetre, povećan rizik od
nastanka tromboembolije. U trudnoći se ne smeju uzimati jer uzrokuju malfor-
macije fetusa, a nije isključeno, i povišeni rizik nastanka karcinoma kasnije.
Osim prirodnih estrogena danas su sintetisana brojna sintetska jedinjen-
ja koja imaju estrogeno delovanje. Za njih je tipično da imaju estrogene efekte
u daleko manjoj količini nego pravi estradiol. To su etinilestradiol, mestranol,
kvinestrol, dietilstilbestrol.

Progestageni

Progestageni su steroidni polni hormoni koji imaju delovanje slično ili

jednako progesteronu, prirodnom ženskom polnom hormonu kog luči žuto telo ja-
jnika nakon ovulacije. Prirodni progesteron se danas vrlo retko koristi u kliničkoj
praksi. Sam progesteron ima dodatno estrogeno, androgeno, anaboličko i kortiko-
steroidno delovanje, pa je zbog toga problematičan. Noviji progestageni imaju
vrlo malo nuspojava za razliku od klasičnog prirodnog progesterona i daleko man-
je povećavaju rizik od tumora.
Progestageni se koriste u brojnim stanjima kada je potrebno dodatno
progestageno delovanje, ali najviše u hormonskoj terapiji u menopauzi i kao pro-
gestagenska komponenta oralnih kontraceptiva.
Početkom menopauze u ženi se stvara sve manje polnih hormona i nji-
hova koncentracija u organizmu se smanjuje, što uzrokuje brojne promene u
organizmu. Lečenje hormonima uklanja tegobe poput vazomotornih (napadi
vrućine i znojenje), promene raspoloženja, atrofični vaginitis, smanjuje rizik od
cirkulatornih bolesti i od osteoporoze.

65
 Kombinacije estrogena i progestagena

Ove kombinacije se vrlo često koriste zbog supstitucione terapije.

Sadrže i estrogenu i komponentu progestagena. Sigurnije su za kliničku upotrebu
od samih progestagena, a svrha im je imitiranje normalnih hormonskih uslova kod
žena pre menopauze. Puno su povoljniji sekvencijalni preparati, jer menjanjem
koncentracija estrogena i progestagena u potpunosti se simuliraju funkcije ja-
jnika tokom ciklusa.

Muški polni hormoni - androgeni

Muške polne hormone luče testisi, a u manjoj meri i nadbubrežna žlezda.

Testisi luče nekoliko muških polnih hormona koji se zajedno nazivaju androgeni-
ma. To su testosteron, dihidrotestoseteron i androstendion. Izlučivanje hormona
pod potpunim je nadzorom hipofize dok je hipofiza pod nadzorom hipotalamu-
sa, te postoji negativna povratna sprega između koncentracije polnih hormona
i lučenja hipofiznih i hipotalamičkih hormona. To znači: ako je koncentracija,
recimo, testosterona u krvi prevelika tada se smanjuje lučenje LH (lutinizirajući
hormon) i FSH (folikulostimulišući hormon) iz hipofize, hormona koji podstiču
lučenje polnih hormona iz gonada (polnih žlezda), i obrnuto, ukoliko se koncenta-
racija testosterona ili estrogena smanji ispod kritičnog nivoa dolazi do povećanog
lučenja LH i FSH.
Testosteron je odgovoran za polne karakteristike muškarca. Deluje na
fetus, na formiranje polnih organa, na spuštanje testisa, posle puberteta osmo-
struko povećava penis, skrotum i testise, takođe omogućava razvoj sekundarnih
polnih karakteristika muškarca (raspored dlaka na telu, glas, povećava debljinu
kože, izaziva izraženiji razvoj mišićne mase, povećava gustinu kosti i rast u ce-
lini).
Klinički se testosteron koristi vrlo retko, dok se sintetski androgen mes-
terolon koristi više. Primenjuju se kod tzv. muškog klimaksa, lečenja neplodnosti
u muškaraca i hipogonadizma, kod problema sa potencijom, hormonskoj sup-
stituciji kod disfunkcije testisa i u vidu anaboličkih sredstava. Sam testosteron
može se davati u vidu potkožnih implantata. Njegovi različiti estri daju se u ob-
liku intramuskularne depo injekcije. Testosteron undekanoat i mesterolon mogu
se davati i oralnim putem.
Neželjeni efekti pri upotrebi testosterona ogledaju se u smanjenom
oslobađanju gonadotropina, što za posledicu ima neplodnost i zadržavanje vode
i soli, a zatim i nastajanje edema. Može se, mada retko, javiti adenokarcinom
jetre. Androgeni nepovoljno utiču na rast dece (prerano spajanje epifiza), mogu
uzrokovati pojavu akni i maskulinizaciju kod devojčica.

ENDOKRINI PANKREAS

Hormoni Langerhansovih ostrvaca

Pankreas (gusterača) je organ koji se sastoji iz dva dela: pankreas

66
kao žlezda sa spoljapšnjim lučenjem i Langerhansova ostrvca u pankreasu kao
žlezda sa unutrašnjim lučenjem. Većina tkiva gušterače je žlezda sa spoljašnjim
lučenjem. Ona stvara i izlučuje u tanko crevo enzime proteazu, amilazu i li-
pazu, odgovorne za razgradnju belančevina, ugljenih hidrata i masti iz hrane.
Ovi enzimi razgradjuju hranu u jednostavne sastojke: masti u masne kiseline, ug-
ljene hidrate u jednostavne šećere, a belančevine u aminokiseline, koji prelaze
iz tankog creva u krv. Drugi deo pankreasa predstavlja žlezdu sa unutrašnjim
lučenjem i sastoji se od tzv Langerhansovih ostrvaca koja su rasuta po gusterači.
Langerhansova ostrvca sadrže više vrsta ćelija od kojih su za nas značajne beta
ćelije koje izlučuju u krv insulin i alfa ćelije koje izlučuju u krv glukagon, dva
hormona koja delujući suprotno regulišu metabolizam glukoze.
Insulin se izlučuje iz beta ćelija gušterače kada se uzme hrana bogata
ugljenim hidratima-šećerima. Glukoza nakon resorpcije iz tankog creva, dolazi
do beta ćelija pankreasa i povećava izlučivanje insulina. Insulin ulazi u krv, i
putem krvi dolazi do ciljnih tkiva - mišićnog i masnog, gde se vezuje za posebne
insulinske receptore i stimuliše ih. Insulinski receptori pokreću ceo niz aktivnosti
unutar ćelije, čiji je rezultat povećano stvaranje nosača za glukozu (takozvani
GLUT receptori) koji idu ka spoljašnjoj membrani ćelije, vezuju glukozu iz krvi, i
zajedno s njom se uvlače u ćeliju. Glukoza se u ćeliji koristi kao izvor energije,
ili se skladišti kao rezerva energije.
Insulin osim toga povećava i iskorišćavanje masnih kiselina, koje se pod
njegovim uticajem pretvaraju u masno tkivo i iskorišćavanje aminokiselina koje
se pretvaraju pod njegovim uticajem u belančevine. Zbog toga govorimo da je
insulin anabolički hormon, pomaže stvaranje složenih jedinjenja u organizmu.
Nedostatak insulina zove se šećerna bolest - diabetes mellitus. Može da
bude posledica potpunog odsustva insulina - insulin zavisni diabetes mellitus ili
diabetes mellitus tip I, ili nedovoljnog delovanja insulina uz njegovo prisustvo -
insulin nezavisni diabetes mellitus ili diabetes mellitus tip II.
Diabetes mellitus tip I nastaje kao posledica virusnog oštećenja gušterače
ili kao posledica autoimunih bolesti. Ovde dolazi do potpunog razaranja beta
ćelija i insulina u organizmu nema. Ovaj vid šećerne bolesti zavisi od supstitucije-
svakodnevne nadoknade insulina, i javlja se najčešće kod dece i mladih (juvenilni
diabetes mellitus).
Diabetes mellitus tip II nastaje kao posledica dugogodišnje hronične
stalne stimulacije beta ćelija pankreasa glukozom. Ovaj vid se javlja kod go-
jaznih osoba koje unose puno ugljenih hidrata. Kao posledica stalnog prisustva
velikih količina glukoze u krvi, beta ćelije stalno luče insulin. Velike količine
insulina najpre efikasno uvlače glukozu u ćeliju. Vremenom, ćelije počinju da
se brane od stalnog delovanja insulina time što smanjuju broj receptora za in-
sulin, što se zove nishodna regulacija receptora. Kao posledica smanjenja broja
receptora dolazi do toga da su ćelije okružene sa velikom količinom insulina, ali
on ne može da ispolji svoje delovanje jer je broj receptora na koje insulin deluje
mali. I tako se pored hiperinsulinemije i očuvane gušterače javlja hiperglikemija,
odnosno početni diabetes mellitus. Pošto se javlja obično kod starijih osoba, zove
se diabetes mellitus odraslih, a pošto ovde ima insulina zove se i insulin nezavisni
diabetes mellitus, jer kod njega nije potrebno dodavati insulin u lečenju.
Kao posledica primene lekova, koji po svom delovanju izazivaju dia-
betes mellitus može se javiti tzv. sekundarni dijabetes melitus. Npr. davanje
kortikosteroida dugo vreme može da izazove diabetes mellitus jer kortikosteroidi
povećavaju nivo glukoze u krvi.

67
 Lekovi u lečenju insulin zavisnog diabetes mellitusa

Insulin

Ovaj hormon se daje kod insulin zavisnog diabetes mellitusa kao sup-
stituciona terapija. Nekad se daje u malim dozama i kao dopunska terapija kod
insulin nezavisnog diabetes mellitusa. Počeo je da se koristi kao lek 1922. godine,
i lekar koji je zaslužan za njegovo uvođenje u terapiju, Banting, dobio je za to
Nobelovu nagradu. Insulin koji se tada koristio dobijao se iz gušterače goveda
i svinja, tako što je pravljen običan ekstrakt, prečišćavan je samo filtracijom
i davan je injekciono, jer je insulin polipeptid i kao takav se ne može davati
oralno. Ti prvi preparati insulina imali su puno nečistoća poreklom iz životinjske
gušterače i često su izazivali alergijske reakcije. Kasnije, preparati insulina su
više prečišćavani, tako da danas sadrže samo čist insulin bez onečišćenja. Danas
se ne koriste više životinjski insulini, jer su se oni strukturno razlikovali od ljud-
skih, pa su povećavali imunogenost preparata. Danas se koriste humani-ljudski
insulini, koji se dobijaju ili tako što ih proizvode bakterije ili gljivice, u koje se
ugradjuju geni za proizvodjnju insulina, ili se pak dobijaju izmenom molekule
životinjskih insulina. Preparati insulina danas se daju najčešće potkožno, ali se
mogu dati i intravenski. Postoje i posebne pumpice koje se stave pod kožu.
Insulin ima dosta kratko dejstvo. Kada se primeni potkožno, počinje da
deluje nakon pola sata, a delovanje traje do 8 sati. Delovanje počinje tek nakon
pola sata zato što je insulin u preparatima u obliku heksamera - uvek je vezano 6
molekula i potrebno je izvesno vreme da se insulin iz njih oslobodi i pređe u krv.
Primenjuje se pola sata pre jela. Tako pacijent dobije insulin i mora da čeka pola
sata da bi počeo da jede kada insulin počne da deluje. Danas se zbog toga prave
analozi insulina koji imaju vezane same dve molekule insulina iz kojih se insulin
oslobađa brže nakon primene i delovanje počinje nakon 15 minuta, te pacijent
ne mora da čeka sa jelom. Takvi preparati su npr. lispro i aspart insulin.
Da se insulin ne bi morao davati više puta dnevno, u prometu su i
dugodelujući insulini. Delovanje insulina se produžava na tri načina:
1. Insulin se spaja sa belančevinom protaminom u suvišku, i dobija se nerast-
vorljiva so - protamin insulin koji se daje samo potkožno jer je suspenzija na-
kon mešanja sa vodom. Kada se protamin insulin da potkožno, insulin se polako
oslobađa iz soli i prelazi u krvi. Tako mu delovanje počinje nakon 3-4 sata, a
traje do ceo dan. Danas se pravi i protamin insulin sa istom količinom molekula
protamina i insulina - izofan insulin. Izofan insulin se može mešati sa insulinima
kratkog delovanja.
2. Pravljenjem insulina u obliku kristala. Što su kristali veći, delovanje insulina
traje duže. To su tzv lente insulini.
3. Danas se prave posebni oblici insulina koji deluju dugo te se obično daju jed-
nom dnevno. To su npr glargin insulin, detemir insulin.
Osnovno neželjeno delovanje insulina je hipoglikemija. Javlja se ako
se kod davanja insulina da više insulina nego što je potrebno, ili ako se uzme
manje hrane nego što je potrebno. Hipoglikemija se leči oralnim uzimanjem glu-
koze, a kod težih slučajeva hipoglikemije se daje intravenski glukoza ili hormon
alfa ćelija gušterače - glukagon, u dozi od 1 mg. Retko se mogu javiti alergijske
reakcije, ili hipertrofija na mestu primene, zbog metaboličkog delovanja insu-
lina.

68
 Lekovi u lečenju insulin nezavisnog diabetes mellitusa

Lekovi koji se daju kod insulin nezavisnog diabetes mellitusa su:

- antihiperglikemici;
- hipoglikemici.

Antihiperglikemici

Antihiperglikemici su:
- derivati bigvanida;
- tiazolidindioni-glitazoni.
- inhibitori 5-alfa glukozidaze
Ovi lekovi deluju tako što povećavaju iskorišćavanje glukoze u perifern-
im tkivima. Pošte ne deluju na insulin, ne izazivaju hipoglikemiju. Samo smanjuju
nivo glukoze do fiziološkog. Zbog toga se zovu antihiperglikemici.

Derivati bigvanida

Osnovni predstavnik bigvanida je metformin. Najviše se koristi od svih

lekova u lečenju diabetes mellitusa tipa II. Prema Svetskoj zdravstvenoj orga-
nizaciji spada u esencijalne, neophodne lekove. To je lek prvog izbora u lečenju
diabetes mellitusa tip II. Deluje tako što smanjuje resorpciju glukoze iz creva,
smanjuje proizvodnju glukoze u jetri i njeno otpuštanje u krv, naročito posle jela,
i povećava iskorišćavanje glukoze na periferiji. Metformin ne povećava telesnu
proizvodnju insulina i zato ne povećava telesnu težinu, čak je može smanjiti.
Zbog toga je metformin dobar izbor za gojazne osobe. Daje se uz najveći obrok.
Najuobičajenija nuspojava primene metformina vezana je za digestivni trakt.
Može doći do mučnine i povraćanja, promene stolice ako se uzimaju velike doze.
Veoma retko može izazvati potencijalno fatalnu mlečnu acidozu.

Tiazolidindioni

Osnovni predstavnik je pioglitazon. Deluje poput insulina povećanjem

osetljivosti perifernih tkiva na insulin. Može izazvati oštećenje jetre, te se ne
daje kao lek prvog izbora.

Inhibitori 5-alfa glukozidaze

Osnovni predstavnici su akarboza i miglitol. Deluju tako što usporavaju

resorpciju glukoze iz creva. Zbog toga ne izazivaju hipoglikemiju nego spadaju u
antihiperglikemike. Primenjuju se uglavnom sa drugim lekovima za lečenje dia-
betes mellitusa tip II. Od neželjenih delovanja javljaju se uglavnom ona izazvana
povećanom količinom šećera u crevima - nadutost, proliv, vetrovi.

Hipoglikemici

Hipoglikemici su:
- derivati sulfonilureje;
- meglitinidi.

69
 Ovi lekovi deluju povećavajući izlučivanje već sintetisanog insulina iz
beta ćelija pankreasa te mogu posredstvom insulina izazvati hipoglikemiju. Zbog
toga se zovu hipoglikemici.

Derivati sulfonilureje

Osnovni predstavnici su: glibenklamid, gliklazid, glipizid, glimepirid i

tolbutamid. Svi lekovi iz ove grupe podstiču pankreas na izlučivanje više insulina
nego obično. Osnovno mesto delovanja sulfonilureja su β-ćelije Langerhansovih
ostrvaca gde stimuliše sekreciju insulina i time smanjuju glikemiju. Tako mogu de-
lovati u slučaju diabetes mellitusa tipa II zato što pankreas, iako prirodno ne luči
dovoljno insulina, i dalje funkcioniše pa može da poveća lučenje insulina. Daju
se jednom do dva puta na dan. Od neželjenih delovanja mogu zbog povećanja
lučenja insulina dovesti do povećanja telesne težine. Mogu se javiti i neželjena
dejstva u gastrointestinalnom traktu. Ovi lekovi se najčšeće primenjuju u kombi-
naciji sa metforminom.

Meglitinidi

Osnovni predstavnici su nateglinid i repaglinid. To je novija grupa lekova.

Deluju tako što poput derivata sulfonilureje povećavaju izlučivanje već sinteti-
sanog insulina iz beta ćelija pankreasa. Delovanje im je brzo i kratko, te se daju
uz svaki obrok. Naročito su pogodni za osobe koje neredovno uzimaju obroke. Od
neželjenih delovanja spominju se dobijanje na telesnoj težini i hipoglikemija.

Ostali lekovi u lečenju diabetes mellitusa tip II

Lekovi sistema hormona inkretina su:

- analozi hormona inkretina: eksenatid, liraglutid;
- inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP4): sitagliptin, vildagliptin.
Ovi lekovi deluju tako što kod uzimanja obroka u CNS-u pojačavaju
osećaj sitosti, u želucu usporavaju pražnjenje, čime povećavaju osećaj sitosti i
dovode do smanjenja uzimanja hrane. U jetri sprečavaju oslobađanje glukoze u
krv posle hrane, a u pankreasu povećavaju izlučivanje insulina. Po tome spadaju
u hipoglikemike. Ali, interesantno je da se hipoglikemija javlja dosta retko, i to
prvenstveno kod analoza hormona inkretina, a kod inhibitora DPP4 mnogo ređe.
Analozi hormona inkretina se daju injekciono, a inhibitori DPP4 oralno.

LEKOVI U LEČENJU POREMEĆAJA METABOLIZMA KALCIJUMA

Osnovnu strukturu koštanog tkiva čini proteinski matriks u kome se nal-

azi mineral, hidroksiapatit -Ca5(PO4)3OH, zbog čega je koštano tkivo depo ka-
lcijuma u organizmu. U uslovima hipokalcijemije, kalcijum se iz kostiju povlači
u krv, a kada postoji povišen nivo kalcijuma u krvi, tada se višak kalcijuma de-
ponuje u koštano tkivo. Pored uloge kalcijuma u održavanju strukture kostiju,
kalcijum je neophodan i za funkciju neuromišićnog sistema (u uslovima hipokalci-
jemije pojačana je učestalost napada epilesije). Takođe, kalcijum je neophodan
i za odvijanje procesa koagulacije krvi, kao i za pravilnu aktivnost enzima. Na
koncentraciju ekstracelularnog kalcijuma utiču hormoni, koji regulišu resorpciju,
70
izlučivanje i razmenu kalcijuma između kosti i ekstracelularne kosti. Hormoni su
odgovorni i za proces remodeliranja kostiju tj. za sintezu koštanog tkiva. Remod-
eliranje kostiju se odvija aktivnošću koštanih ćelija (osteoblasta i osteoklasta),
obuhvata procese mineralizacije i demineralizacije i traje oko 100 dana. Os-
teobolasti sintetišu proteinski matriks kosti, u koji se potom taloži hidroksiapatit.
Osteoklasti vrše razlaganje organskog matriksa kosti i dekalcifikaciju. Takođe, na-
kon frakture, osteoklasti daju normalan oblik novostvorenoj kosti. U fiziološkim
uslovima, ze remodeliranje kosti, odgovorni su polni hormoni. Do perioda 30 – 40
godine, uravnotežen je odnos osteblasta i osteoklasta. Starenjem (smanjenjem
koncentracije polnih hormona) i fizičkom neaktivnošću, preovladava funkcija os-
teoklasta i gustina koštanog tkiva se smanjuje. Na gustinu kostiju, pored polnih
hormona, deluju i fizička aktivnost (na napor i pritisak, kosti reaguju uvećanjem
mase) i ishrana (nedovoljan unos kalcijuma dovodi do povlačenja kalcijuma iz
kosti i smanjena koštane mase).
Osteoporoza predstavlja bolest kostiju koja se karakteriše smanjenjem
koštane gustine. Najčešće je bolest bez simptoma, a kliničke manifestacije se
vide kod uznapredovale bolesti. Kod obolelih od osteoporoze i pri najmanjim
povredama dolazi do preloma. Najčešće prelomi zahvataju vrat butne kosti
(kuk), palčanu kost (lat. radius) i kičmene pršljenove. Takođe, dolazi do kriv-
ljenja kičme, smanjenja visine i bolova u leđima i vratu zbog pritiska izmenjenih
pršljenova na nerve. Bolest nastaje zbog smanjenja polnih hormona starenjem
(smanjuje se broj osteoblasta, dok aktivnost osteoklasta ostaje nepromenjena),
kod pacijenata koji dugo leže (koštana gustina se značajno smanjuje već pos-
le nekoliko nedelja ležanja-osteoporoza zbog neaktivnosti). Kod pacijenata sa
težim bubrežnim bolestima, postoji povišena koncentracija fosfata u krvi, što je
stimulus za pojačano lučenje parathormona, koji snižava fosfate u krvi. Pojačana
aktivnost parathormona značajno smanjuje koštanu gustinu, jer parathormon
razara kost. Hronična primena kortikosteroida dovodi do lekovima izazvane os-
teoporoze.
U prevenciji osteoporoze najznačajnija je fizička aktivnost, dovoljan
unos kalcijuma, a ako i pored toga gustina kostiju opada, primenjuje se vitamin
D u kombinaciji sa kalcijumom (500 – 1200 mg/dan). Vitamin D se primenjuje za-
jedno sa kalcijumom, zato što samo ako je nivo kalcijuma u krvi zadovoljavajući,
pod delovanjem vitamina D, kalcijum se ugrađuje u kost. Vitamin D, pored toga,
stimuliše resorpciju kalcijuma iz digestivnog trakta i sprečava izlučivanje ka-
lcijuma bubrezima. Neželjena delovanja vitamina D se javljaju samo ako se
hronično uzimaju visoke doze (preko 50.000 i.j.) i ispoljavaju se taloženjem kal-
cijuma u organima (metastatske kalcifikacije), urolitijazom (kamenci u bubregu)
i poremećajem nervno-mišićne aktivnosti. Tada se primenjuju glikokortikoidi
(deksametazon), jer smanjuju resorpciju kalcijuma iz kosti i diuretici Henleove
petlje (furosemid), koji izbacuju kalcijum mokraćom. Kada se per os unose visoke
doze kalcijuma, kao neželjeno delovanje se može javiti opstipacija.
U prevenciji i lečenju osteoporoze, pored vitamina D i kalcijuma, kao
lekovi I izbora se primenjuju bifosfonati. Prvenstveno deluju na osteoklaste i
inhibišu njihovu aktivnost. Stimulišu i aktivnost osteoblasta i pojačavaju sekun-
darnu mineralizaciju kosti. Nakon nekoliko godina lečenja ovim lekovima, koštana
gustina se povećava za nekoliko procenata, ali se rizik preloma kuka i kičmenih
pršljenova smanjuje za preko 50%. Glavni predstavnici su alendronat, zolen-
dronat, pamidronat i klodronat. Kada se uzimaju per os, pacijenti se moraju upo-
zoriti da tablete uzimaju na prazan stomak i da posle toga ne smeju da spavaju,

71
jer je procenat resorpcije ovih lekova mali, a ležanje/spavanje bi ga dodatno
smanjilo. Takođe, da bi tableta bifosfonata što pre došla u donje delove creva
(da se ne bi zaustavila u donjem delu jednjaka i izazvala oštećenje sluznice i kr-
varenje), uzima se u stojećem položaju, nakon čega se popije puna čaša vode.
Kod žena kod kojih rano nastupi period menopauze (pre 40-te godine) i
praćen je znacima nedostatka estrogena (napadi vreline, noćno preznojavanje,
atrofija vagine, nesanica, promene raspoloženja, smanjenje gustine kostiju), za
sprečavanje osteoporoze se primenjuju ženski polni hormoni (estradiol u kombi-
naciji sa progestagenima – progestageni kontrolišu neželjena delovanja estradi-
ola-smanjuju rizik za nastanak karcinoma endometrijuma). Ova terapija se zove
hormonalna supstituciona terapija i efikasna je kada se primeni u ranoj meno-
pauzi. Za prevenciju i lečenje osteoporoze, potrebno je bar 5 godina.

Ostali lekovi u lečenju osteoporoze

Selektivni modulatori estrogenskih receptora: raloksifen i bazedoksifen.

Na estrogenim receptorima u kostima deluju kao agonisti (sprečavaju gubitak
koštane mase i nastanak preloma kičmenih pršljenova), a na estrogenim recep-
torima u dojci deluju kao antagonisti. Ključna prednost ovih lekova u odnosu
na polne hormone je u tome što ne povećavaju rizik nastanka karcinoma dojke.
Povećavaju sklonost ka trombozi dubokih vena.
Teriparatid je deo molekule parathormona, koji ispoljava snažni
anabolički efekat na kost (primenjuje se supkutano, tokom dve godine, a posle
18 meseci lečenja, smanjuje rizik preloma pršljenova za 65 i ostalih kostiju za
53%). Primenjuje se kod pacijenata kod kojih se lečenje bifosfonatima pokazalo
neefikasnim.
Stroncijum ranelat – deluje anabolički na kost. Primenjuje se kod paci-
jenata kod kojih su bifosfonati neefikasni. Stimuliše trombozu dubokih vena.
Kalcitonin – videti hormone štitne žlezde. Ranije se primenjivao za lečenje os-
teoporoze kao lek drugog izbora, ali se danas lečenje ovim lekom ograničava na
period koji ne treba da bude duži od 4 nedelje zbog povezanosti maligniteta i
hronične primene ovog hormona.
Denosumab – humano monoklonsko antitelo (IgG), koje je visoko selek-
tivno za receptor koji reguliše lučenje citokina koji stimulišu osteoklaste. Pri-
menjuje se za lečenje osteoporoze kod žena i muškaraca, naročito kada postoji
povišen rizik od preloma. Može izazvati hipoklacijemiju, teže oblike infekcija
kože (celulitis) i ekcem.

HORMONI KORE NADBUBREŽNE ŽLEZDE

Hormoni kore nadbubrežne žlezde su:

- mineralokortikoidi – aldosteron;
- glikokortikoidi – kortizol;
- androgeni - dehidroepiandrosteron.
Aldosteron se luči prvenstveno pod kontrolom angiotenzina II i koncen-
tracije kalijuma u krvi (angiotenzin II i hiperkalijemija stimulišu lučenje aldoste-
rona, pod čijim delovanjem dolazi do zadržavanja vode i natrijuma, a izlučivanje
kalijuma se pojačava). Lučenje kortizola i androgena se kontroliše mehanizmom
negativne povratne sprege između hipotalamusa, prednjeg režnja hipofize i dela
72
nadbubrežne žlezde gde se luče ova dva hormona. Mehanizmom negativne pov-
ratne sprege, kada u krvi postoji povišena koncentracija kortizola, smanjuje se
lučenje hormona hipotalamusa (“releasing” hormon za ACTH) i prednji režanj
hipofize smanjeno luči ACTH (adrenokortikotropni hormon), koji kontroliše
lučenje kortizona. Sintetisani androgeni se kod žena konvertuju u estrogene pod
delovanjem enzima aromataze.

Glikokortikoidi

Glikokortikoidi deluju preko citoplazmatskih steroidnih receptora, sa

kojima formiraju komplekse koji potom deluju na jedro. Kompleks glikokortikoid-
receptor utiče na aktivnost gena koji regulišu metabolizam i preko kojih se ost-
varuje antiinflamatorno delovanje. Iako endogeni glikokortikoidi (kortizol) deluju
daleko manje na metabolizam vode i natrijuma u poređenju sa mineralokortikoi-
dima, dovode do zadržavanja natrijuma i vode u organizmu.
Antiinflamatorno delovanje glikokortikoida je posledica njihovog inhibi-
tornog delovanja na T limfocite. Pored toga, glikokortikoidi smanjuju oslobađanje
hemijskih medijatora zapaljenja, kao što su histamin, prostaglandini i leukotri-
jeni i stabilizuju membrane lozozoma, čime se sprečava oslobađanje enzima koji
oštećuju ćelije tokom zapaljenja. Rezultat nabrojanih procesa su smanjenje va-
zodilatacije i izlaska plazme iz krvnih sudova.
Glikokortikoidi utiču i na broj leukocita. Smanjuju broj limfocita, a
povećavaju broj neutrofila.
Metabolički efekti glikokortikoida su suprotni efektima insulina. Dok je
insulin tipičan anabolički hormon, glikokortikoidi deluju katabolički. Dovode do
razgradnje proteina do aminokiselina i lipida do masnih kiselina. Antagonizujući
efekte insulina na metabolizam glukoze, glikokortikoidi sprečavaju preuzimanje
glukoze u masno tkivo i mišiće (dovode do rezistencije ovih tkiva na insulin i
do hiperglikemije). U jetri, stimulišu sintezu glukoze iz aminokiselina i masnih
kiselina (stimulišu glukoneogenezu).
Predstavnici glikokortikoida su:
1. kratkodelujući preparati, blagog glikokortikoidnog delovanja: hidrokortizon i
kortizon – imaju i mineralokortikoidno delovanje. Prednost imaju kada su orga-
nizmu potrebne fiziološke doze tj. daju se kao supstituciona terapija;
2. preparati srednje dugog delovanja, umerene jačine: prednizon, metilpred-
nozolon; imaju manje izražena mineralokortikoidna delovanja. Primenjuju se u
lečenju bolesti u kojima su potrebne više, terapijske doze glikokortikoida, kao
što su zapaljenja, autoimune i alergijske bolesti;
3. fluorisani glikokortikoidi, deksametazon, betametazon: uvođenjem fluora
u osnovnu strukturu glikokortikoida, mineralokortikoidno delovanje se gubi, a
značajno produžava trajanje dejstva i glikokortikoidni efekti. Fluorisani glikokor-
tikoidi su dugodelujući preparati sa jakim glikokortikoidnim delovanjem.
Glikokortikoidi koji se primenjuju inhalatorno, u lečenju bronhijalne
astme i opstruktivne bolesti pluća: beklometazon i budesonid.
Većina predstavnika glikokortikoida (izuzev prednizona) se može pri-
menjivati lokalno u lečenju očnih bolesti i bolesti kože.
Indikacije za primenu glikokortikoida su:
- bolesti u kojima su potrebne fiziološke doze, kao što je insuficijencija kore
nadbubrežne žlezde, kada se ne produkuje dovoljno kortizola i aldosterona, kada
pacijenti pored hipoglikemije imaju i izražen nedostatak natrijuma, hipotenziju i

73
dehidraciju. Tada se, pored kortizola, primenjuje per os i fludrokortizol koji ima
izražene mineralokortikoidne efekte;
- alergijska oboljenja: bronhijalna astma, reumatska bolest zglobova, alergije
na lekove;
- autoimuna oboljenja: sistemski lupus, autoimune bolesti creva (Kronova bolest
i ulcerozni kolitis);
- kožne bolesti: psorijaza, ekcem;
- stanja u kojima je potrebno postići imunosupresivno delovanje: transplantacija
organa.
Za postizanje antialergijskog i imunosupresivnog delovanja potrebne
su visoke doze glikokortikoida (5-10 puta veće u odnosu na fiziološke). Zbog
toga se tokom inicijalne terapije daju visoke doze, koje se postepeno snižavaju
(tokom nekoliko nedelja). Nagli prekid terapije glikokortikoidima može izazva-
ti pogoršanje bolesti ali i smanjenu funkciju kore nadbubrega, jer je primena
glikokortikoda mehanizmom negativne povratne sprege smanjio lučenje endog-
enog kortizola.
Neželjena delovanja glikokortikoida su:
- nefluorisani glikokortikoidi (hidrokortizon, kortizol), zbog mineralokortikoidnog
delovanja dovode do zadržavanja natrijuma i vode, pogoršanja srčane insufici-
jencije i hipertenzije;
- metabolički poremećaji: dijabetes (pri hroničnoj primeni), razgradnja proteina
mišića i kosti (miopatija i osteoporoza), preraspodela masnog tkiva (nakupljenje
masnog tkiva u predelu stomaka i grudi, na licu-“moon facies”;
- usporeno zarastanje rana (kontraindikovano je lokalno primeniti glikokortikoide
kod povrede oka);
- sklonost ka infekcijama posredovanim T limfocitima: gljivične, virusne, tu-
berkuloza;
- peptički ulkus i gastrointestinalna krvarenja se javljaju posle dugotrajne
primene glikokortikoida zbog toga što ovi lekovi sprečavaju stvaranje prostaglan-
dina, lokalnih medijatora koji štite sluznicu želuca i duodenuma od delovanja
hlorovodonične kiseline i žučnih soli. Pored toga, dovode i do pojačanog lučenja
pepsina i hlorovodonične kiseline i usporavaju zarastanje oštećene sluznice;
- poremećaj raspoloženja, koji mogu varirati od depresivnog ponašanja do eu-
forije, nekada i do psihotične reakcije;
- zbog mehanizma negativne povratne sprege, glikokortikoidi smanjuju lučenje
ACTH. Zbog toga se na početku primene ovih lekova daju “udarne” doze, koje se
postepeno snižavaju;
- lokalna primena glikokortikoida na kožu dovodi do njene atrofije. Neohodan je
oprez pri primeni ovih lekova na lice;
- bolesti oka: katarakta i povišen pritisak u očima.

74
 LEKOVI U LEČENJU MALIGNIH BOLESTI

Danas se u lečenju malignih bolesti koristi veliki broj lekova, različitih

po strukturi, mehanizmu delovanja i neželjenim reakcijama koje izazivaju.
Za uspešnu terapiju malignih bolesti važno je znati fazu ćelijskog ciklusa
u kojoj se nalaze maligne ćelije u momentu primene leka. Postoje citostatici koji
selektivno i specifično deluju na pojedine faze ćelijske deobe tzv. fazno specifični
(metotreksat, cisplatin npr.) i oni su efikasni u lečenju tumora kod kojih se is-
tovremeno deli veliki broj ćelija. Za razliku od njih, ciklus nespecifični lekovi
deluju na maligne ćelije nezavisno od faze ćelijske deobe (bleomicin npr). Da bi
lečenje malignih tumora bilo efikasnije i da bi se izbegla rezistencija na lekove,
često se primenjuju tzv. protokoli koji obuhvataju primenu većeg broja antitu-
morskih lekova. Cilj kombinacije antitumorskih lekova je da se primenom ciklus
nespecifičnih lekova što veći broj malignih ćelija dovede u istu fazu ciklusa, na
koje će potom delovati ciklus specifični lekovi.
Prema mehanizmu delovanja i poreklu, antitumorski lekovi se dele na:
1. lekove koji različitim mehanizmima sprečavaju umnožavanje genetskog ma-
terijala malignih ćelija (klasični citotoksični lekovi). Osnovna karakteristika ove
grupe lekova je da se primenjuju u lečenju velikog broja različitih malignih boles-
ti tj. imaju mnogo indikacija. Tako se npr. metotreksat, lek iz grupe antimetabo-
lita, primenjuje u lečenju različitih oblika karcinoma (bronha, jajnika, testisa),
sarkoma i leukemija, kao i lečenju nemalignih bolesti: reumatskog zapaljenja
zglobova i težih oblika psorijaze.
2. lekove koji selektivno deluju na faktore rasta ili enzime malignih ćelija. To su
monoklonska antitela (rituksimab, cetuksimab) ili selektivni inhibitori protein ki-
naze (imatinib). Odlika ove grupe lekova je da imaju znatno uži spektar indikaci-
ja u poređenju sa predstavnicima I grupe. Tako npr. rituksimab deluje samo na
maligne bolesti koje zahvataju B limfocite, a imatinib na poseban oblik hronične
leukemije. Ovi lekovi su noviji lekovi i visoko efikasni antitumorski preparati.
3. hormone ili njihove antagoniste, efikasne u lečenju tzv. hormon-zavisnih tu-
mora, kao što su karcinom dojke i karcinom prostate.
Terapijski indeks klasičnih citotoksičnih lekova je mali, što znači da će se
i prilikom primene uobičajenih terapijskih doza ovih lekova javiti teška neželjena
delovanja, koja su posledica nesektivnosti njihovog delovanja tj. činjenice da
pored malignih, deluju na sve ćelije u organizmu koje se ubrzano dele (matične
ćelije koste srži koje su prekursori u sintezi krvnih ćelija, epitel gastro-intestinal-
nog trakta).
Neželjena dejstva citotoksičnih lekova mogu biti opšta ili zajednička,
koja se mogu javiti tokom ili neposredno posle primene leka (akutna), mogu biti
odložena i kasna. Akutna neželjena delovanja obuhvataju mučninu i povraćanje,
febrilno stanje, crveno prebojavanje urina, alergijske reakcije, hemolizu
(razaranje eritrocita), povećanje koncentracije mokraćne kiseline (hiperurikemi-
ja), akutno otećenje bubrežne funkcije. Pripremom pacijenta pre primene ovih
lekova (uzimanjem veće količine tečnosti i lekova koji sprečavaju mučninu i
povraćanje), akutna neželjena delovanja se mogu značajno ublažiti.
U odložena neželjena delovanja citotoksičnih lekova spadaju oštećenje
kostne srži u kojoj se stvaraju krvne ćelije, zbog čega nastaju anemija, tromboci-
topenija i leukopenija. Vrednosti leukocita, trombocita i hemoglobina su najniže

75
10-14 dana od primene terapije i postepeno se vraćaju u granice normalnih vred-
nosti nakon 4 nedelje. Kod teških oblika smanjenja vrednosti krvnih ćelija, pri-
menjuju se faktori stimulacije kolonija ćelija iz kojih ove ćelije nastaju u kostnoj
srži. U odložena neželjena delovanja citotoksičnih lekova spadaju i ulceracije
(rane) u ustima, jednjaku, bolovi u stomaku, dijareja i opadanje kose.
Kasna neželjena delovanja ovih lekova su smanjenje imunog odgovora
(imunosupresija), teratogenost, mutagenost – promene genetskog materijala,
mogućnost izazivanja sekundarnog malignog oboljenja i sterilitet.
Pored opštih, postoje i neželjena delovanja koja su karakteristična
samo za pojedine predstavnike – specifična neželjena delovanja. U njih spadaju
oštećenje srčanog mišića posle primene doksorubicina, oštećenje sluha i bubre-
ga izazvano cisplatinom, hiperglikemija i povećanje lipida u krvi posle primene
glikokortikoida, teški oblici alergijskih reakcija (“imunološka oluja”) posle
primene monoklonskih antitela, znaci nedostatka estrogena (napadi vreline –
valunzi, preznojavanje, promene raspoloženja) nakon primene antagonista es-
trogena.
Mučnina i povraćanje (emetogeno delovanje) koji se javljaju tokom uzi-
manja citotoksičnih lekova objašnjavaju se činjenicom da se zbog uništavanja
ćelija crevnog epitela koje su bogate neurotransmiterom serotoninom, koncen-
tracija ove supstance povećava i stimuliše centar za povraćanje u produženoj
moždini. Zbog toga je i najefikasnija grupa lekova koji sprečavaju muku i
povraćanje zbog primene citostatika upravo grupa antagonista serotoninskih
receptora (ondasetron, tropisetron i palonosteron). Ovi lekovi se daju kada se
primenjuju citotoksični lekovi koji imaju najveći potencijal izazivanja muke i
povraćanja (cisplatin, doksorubicin, ciklofosfamid).
Kada se primenjuju citotoksični lekovi koji imaju umereni potencijal
proemetogenog delovanja (metotreksat), za sprečavanje mučnine i povraćanja
se mogu primeniti antagonisti dopaminskih receptora (metoklopramid, fenoti-
jazini i butirofenoni), glikokortikoidi (deksametazon), H1 antihistaminici, benzo-
dijazepini (lorazepam i diazepam), antagonisti neurokininskog receptora i ago-
nisti kanabionoidnih receptora.
Pomenute grupe antiemetika imaju sinergističko delovanje, odnosno
efekat im se pojačava kada se međusobno kombinuju. Zbog toga postoje smer-
nice za kombinovanu primenu antiemetika za sprečavanje citostaticima izazvane
mučnine i povraćanja. Prema njima, najveći antiemetogeni efekat se postiže
kada se npr. antagonisti serotoninskih receptora ili antagonisti neurokininskog
receptora primenjuju sa deksametazonom.
Da bi se izbegla ili umanjila neželjena delovanja citotoksičnih lekova,
za pojedine predstavnike postoje specifični antidoti. Primenom folinske kiseline,
značajno se smanjuju neželjena delovanja metotreksata, pre svega se sprečava
pojava teškog oštećenja sluzokože usta i creva i ovaj lek se zahvaljujući antidotu
bolje podnosi čak i posle primene visokih doza (čime se i efikasnost značajno
povećava). Kod primene ciklofosfamida, da bi se sprečilo krvarenje iz mokraćne
bešike i njena upala, primenjuje se antidot „mesna“.
Primenom citotoksičnih lekova se izaziva oštećenje gastrointestinalnog
trakta lečenih pacijenata, kod kojih se zbog toga razvoja sindrom anoreksije – ka-
heksije (gubitak apetita i izraženo mršavljenje). Pomenuti sindrom u velikoj meri
smanjuje imunitet obolelih od malignih bolesti kao i kvalitet njihovog života.
Otkrićem omega-3 masne kiseline, eikozapantenoične kiseline, iz plavih masnih
riba, može se povećati indeks telesne mase obolelih od malignih tumora i sprečiti

76
nastanak tumorske kaheksije.
Tabela 4. Grupe citotoksičnih antitumorskih lekova

Karakteristična
indikacije
neželjena delovanja
Oštećenje kostne srži,
alkilirajući agensi
Većina malignih bolesti mučnina i povraćanje,
(ciklofosfamid)
upala mokraćne bešike
derivati platine Karcinom jajnika, testisa, Mučnina i povraćanje,
(cisplatin) grlića materice oštećenje sluha i bubrega
Oštećenje sluznice usta
antimetaboliti
Većina malignih bolesti i creva, depresija kostne
(metotreksat)
srži
Inhibitori
Kardiotoksičnost,
topoizomeraze II
depresija kostne srži,
(sprečavaju dvostruko Većina malignih bolesti
mučnina i povraćanje,
- helikoidalnu struktu-
opadanje kose
ru DNK) - doksorubicin
Hodgkin-ova bolest, Oštećenje sluznice usta
Anti-mikrotubularni
karcinom bronha, testisa i i creva, depresija kostne
lekovi (vinblastin)
mokraćne bešike srži

Tabela 5. Hormoni i njihovi antagonisti

Agonisti gonadorelina
(Inhibišu lučenje testos-
terona)
Antagonisti testosterona
na androgenim recep-
torima
Antagonisti estrogenskih
receptora u tkivu dojke
(tamoksifen)
Inhibitori pretvaranja
androgena u estrogene
Glikokortikoidi (pred-
nizon, deksametazon) – Akutna leukemija,
sprečavaju umnožavanje limfomi
limfocita
Karakteristična neželjena
indikacije
delovanja
Znaci nedostatka androgena -
Karcinom prostate
ginekomastija
Ginekomastija, smanjen
Karcinom prostate libido, inhibicija spremato-
geneze
Napadi vreline (valunzi), vagi-
Karcinom dojke
nalno krvarenje
Najčešće se dobro podnose
Karcinom dojke (simptomi menopauze kod
manjeg broja pacijentkinja)
Hiperglikemija, povećanje
holesterola i triglicerida,
psihički poremećaji, smanjen-
je koštane gustine, peptički
ulkus

77
Tabela 6. Lekovi koji selektivno deluju na faktore rasta ili enzimske sisteme malignih
ćelija

Karakteristična
indikacije
neželjena delovanja
Groznica, mučnina i
rituksimab Maligne bolesti koje vode
hipotenzija tokom in-
(monoklonsko antitelo) poreklo od B limfocita
fuzije leka
cetuksumab
Karcinom kolona raš
(monoklonsko antitelo)
Hronična mijeloidna Najčešće se dobro
imatinib
leukemija podnosi

78
 LEKOVI U LEČENJU BOLESTI
CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA

FARMAKOLOGIJA LEKOVA U CENTRALNOM NERVNOM SISTEMU

Dejstvo lekova u centralnom nervnom sistemu (CNS) predstavlja veoma

značajnu oblast farmakologije, s obzirom da CNS utiče na većinu procesa u or-
ganizmu. Složenost funkcija CNS-a u značajnoj meri utiče kako na razumevanje
dejstva lekova u njemu, tako i na razumevanje efekata tih lekova na druge ora-
ganske sisteme i procese koji se ostvaruju posredstvom nervnih struktura.
Strukturno, CNS čine mozak i kičmena moždina. Osnovna funkcionalna
jedinica nervne strukture je nervna ćelija - neuron, koji je okružen drugim neu-
ronima ili potpornim ćelijama glije. U pojedinim delovima mozga su uočljive
posebne nakupine neurona (jedra - lat. nuclei), koji učestvuju u određenim
funkcijama CNS-a. Neuroni su međusobno (ali i sa ćelijama glije) povezani si-
napsama, koje predstavljaju funkcionalne jedinice u njihovoj međusobnoj komu-
nikaciji (slika 5).

Slika 5. Mesta dejstva lekova u osnovnoj funk-

cionalnoj jedinici CNS-a – sinaptičkoj pukotini sa
neuronima koji je čine
U osnovi, funkcija CNS-a predstavlja procese prenošenja hemijskih sig-
nala, koji se nazivaju procesima neurotransmisije (neurosignalizacije). Oni
se odigravaju kako među neuronima, tako i između neurona i ćelija glije koje
ih okružuju. Pod neurotransmisijom se podrazumeva oslobađanje supstance iz
presinaptičkog završetka jednog neurona, koja ubrzo potom na membrani sused-
nog neurona izaziva reakciju u vidu ekscitatornog ili inhibitornog odgovora, odn.
postsinaptičkog potencijala (EPSP, IPSP). Supstance koje učestvuju u ovom proce-
su se nazivaju neurotransmiteri. Prema hemijskim osobinama, neurostransmiteri
se dele u više grupa.

79
 Acetilholin, koji hemijski predstavlja estar holina, u CNS-u ostvaruje
sporo ekscitatorno dejstvo preko holinergičkih (muskarinskih - M) receptora.
Holinergički neuroni (putevi) imaju važnu ulogu u pamćenju, a značajni su i zbog
dejstava na ceo organizam, koja ostvaruju preko vegetativnog nervnog sistema.
Grupu biogenih amina čini više neurotransmitera. Dopamin, koji je
prisutan u brojnim neuronima i putevima CNS-a, uključen je u procese kontrole i
regulacije pokreta, te psihičkih i endokrinih funkcija. Ispoljava sporo inhibitorno
delovanje na neuronima posredstvom dopaminskih (D1-5) receptora. Noradrena-
lin je uključen u mnoge procese ponašanja (npr. pažnja, budnost), a svoje de-
jstvo ostvaruje posredstvom α ili β receptora u mozgu. Serotonin je prisutan u
većini regija u CNS-u i deluje preko mnogobrojnih serotoninskih (5-HT) receptora.
Uključen je u psihičke funkcije, spavanje, termoregulaciju i neuroendokrinu kon-
trolu. Histamin deluje preko histaminskih H1 receptora. Utiče na stanje budnosti
i učestvuje u osećaju mučnine.
Značajnu ulogu neurotransmitera imaju i određene aminokiseline.
Glutamat dovodi do snažnog razdraženja (ekscitacije) neurona, posredovane
glutamatnim receptorima koji su uključeni u procese pamćenja i memorije, a
poremećaj ekscitacije je prisutan kod konvulzija i epilepsije. Gama-aminobuter-
na kiselina (GABA) i glicin spadaju u inhibitorne neurotransmitere koje otpuštaju
lokalni neuroni. Delujući preko specifičnih receptora ispoljavaju značajno anti-
konvulzivno i antispastičko dejstvo.
Da bi lekovi ostvarili svoje dejstvo u CNS-u moraju u njega i dospeti, a to
zavisi od propustljivosti hemato-encefalne barijere (HEB) za njih. Uglavnom mali,
nepolarizovani molekuli mogu proći procesom difuzije, dok ostali lekovi to čine
putem specifičnih transportera. Osnovne ćelijske strukture preko kojih lekovi de-
luju u CNS-u su jonski kanali, receptori, enzimi i transportni proteini (vidi stranu
7). Uzimajući u obzir farmakokinetske osobine lekova i funkcionisanje sinaptičke
transmisije, lekovi u CNS-u bi mogli da deluju na (slika 5):
1. biosintezu neurotransmitera od prekursora i njihovo deponovanje u veziku-
lama. To može biti otežano usled smanjene propustljivosti HEB za lek/prekursor,
usled prisustva inhibitora sinteze neurotransmitera u neuronu, ili usled ometanja
deponovanja u vezikulama (npr. rezerpin);
2. propagaciju akcionog potencijala u presinaptičkom vlaknu, koja može biti
blokirana primenom blokatora voltažnih Na kanala (npr. anestetici, toksini);
3. aktivaciju voltažnih Ca kanala i povećanje Ca u presinaptičkom delu neurona,
pri čemu različiti neurotoksini mogu blokirati ove kanale;
4. fuziju vezikula sa memebranom i oslobađanje neurotransmitera u sinaptičku
pukotinu, što može piti pojačano (npr. dejstvom amfetamina) ili blokirano (npr.
dejstvom toksina tetanusa);
5. vezivanje neurotransmitera za receptore (jonotropne - 5a, metabotropne -
5b). Ovaj način predstavlja mesto za dejstva lekova koji se klasifikuju kao direk-
tni agonisti (npr. morfin - agonista opijatnih receptora) ili antagonisti (npr. fluma-
zenil - antagonista benzodijazepinskih receptora);
6. završetak transmisije uklanjanjem neurotransmitera iz sinaptičke pukotine,
bilo enzimskom razgradnjom u sinaptičkoj pukotini (6a; npr. inhibitori acetilholin-
esteraze produžavaju dejstvo acetilholina) ili ponovnim preuzimanjem transmit-
era u presinaptički deo neurona (6b; npr. inhibitori ovog transportera-receptora
deluju kao antidepresivi);
7. završetak transmisije u postsinaptičkom neuronu razgradnjom intracelularnih
signalnih molekula, kao fiziološkom posledicom neurotransmisije.

80
 ANKSIOLITICI I HIPNOTICI

Lekovi koji se koriste u ublažavanju i otklanjanju simptoma anksioznosti

se nazivaju anksiolitici, dok se u terapiji nesanice upotrebljavaju hipnotici. To
su supstance koje imaju osobinu da umiruju, sediraju i izazivaju san.
Anksioznost predstavlja takvo stanje organizma u kome dominira osećaj
bezrazložnog straha, napetosti i teskobe, često praćeno i fizičkim smetnjama,
kao što su lupanje srca (palpitacije), bol u grudima, tremor, glavobolja, vrtoglav-
ica, osećaj otežanog gutanja, smetnje gastrointestinalnog trakta, gubitak libida
i drugo. Oboleli nisu u mogućnosti da ispunjavaju svakodnevne obaveze i zato im
je potrebno lečenje. Anskioznost može biti često udružena sa nesanicom. Nesani-
ca predstavlja poremećaj spavanja sa povećanjem stanja budnosti koji dovodi do
nedovoljnog spavanja i odmora.
Razlozi za pojavu anksioznosti (i nesanice) mogu biti brojni. Na prvom
mestu se često navodi stres, koji zapravo predstavlja nesposobnost organizma da
odgovori na postavljene zadatke, bilo psihološke, bilo fizičke prirode. Upotre-
ba sredstva koja izazivaju stimulaciju CNS-a (psihostimulansi, npr. amfetamin,
kofein) često može biti uzrok anksioznosti i nesanice. Takođe, prekid upotrebe
supstanci koje su depresori CNS-a (npr. alkohol, benzodiazepini) omogućava pon-
ovnu prenadraženost i razvoj anksioznog poremećaja i nesanice. Metaboličke
bolesti poput hiperfunkcije štitne žlezde (tireotoksikoza) i smanjenja šećera u
krvi (hipoglikemije), kao i različiti bolovi mogu pogodovati nastanku anksioznosti
i nesanice. Nesanica se može javiti odvojeno od anksioznosti, u situacijama kada
se remeti normalan ritam spavanja (npr. česte noćne smene, transkontinentalni
letovi ili promena mesta života).
Lekovi izbora u kratkotrajnoj terapiji anksioznosti i nesanice su ben-
zodiazepini. Kod dugotrajne terapije anksioznosti koriste se neki antidepresivi i
buspiron, a nesanicu koja duže traje treba lečiti u okviru osnovne bolesti kod koje
se javlja.

Benzodiazepini

Benzodiazepini su lekovi koji se koriste u terapiji anskioznosti i nesanice.

Oni poseduju anksiolitičko, sedatvno i hipnotičko dejstvo.
Svoje dejstvo u CNS-u benzodiazepini ostvaruju preko GABA-A receptora
za koje se vezuju u jednom delu i tako omogućavaju lakše vezivanje endogenog
inhibitornog neurotransmitera GABA-e. Kao posledica vezivanja benzodiazepina i
GABA-e za GABA-A receptor (koji predstavlja jonski kanal za prolazak jona hlora),
dolazi do njegove aktivacije i tom prilikom joni hlora ulaze u neuron i izazivaju
hiperpolarizaciju i blokadu dalje ćelijske funkcije. Tako se ostvaruje depresorno
(inhibitorno) dejstvo na funkcije CNS-a, što dovodi do oslobađanja od straha i
napetosti, smirenja i olakšava uspavljivanje.
Uzimajući u obzir sve efekte na organizam koje mogu da proizvedu,
benzodiazepini se primenjuju kao: hipnotici, anksiolitici, antikonvuzivi i miore-
laksansi.
Tako se benzodiazepini koriste u terapiji nesanice, anskioznosti, u pre-
operativnoj sedaciji (premedikacija) i intravenskoj anesteziji, terapiji epilepsije
i drugih konvulzivnih stanja, mišićnoj reaksaciji kod hroničnih bolnih spazama
mišića, za ublažavanje nemira i grčeva kod akutnog alkoholnog apstinencijal-
nog sindroma i dr. Neki benzodiazepini deluju amnestički (poremećaj, gubitak

81
pamćenja), pa su pogodni u preoperativnoj pripremi pacijenta. Preporučljivo je
da upotreba benzodiazepina u terapiji traje što je kraće moguće zbog navika-
vanja i pojave apstinencijalnog sindroma kod ukidanja (vidi neželjena dejstva i
mere opreza)!
Bezodijazepini se primenjuju peroralno i parenteralno, intravenski i
intramuskularno. Nakon resorpcije, dobro se raspoređuju u sva tkiva i prolaze
biološke barijere (hematoencefalnu, što omogućuje dejstvo u CNS-u, ali i feto-
placentarnu, što omogućuje dejstvo i nagomilavanje u fetusu). Metabolišu se u
jetri. Tom prilikom od nekih nastaju inaktivni metaboliti, a od drugih, pak nas-
taju aktivni metaboliti, koji produžavaju dejstvo leka. Kod osoba sa oštećenom
funkcijom jetre ili kod starijih osoba postoji usporeno izlučivanje leka. Zbog toga,
ukoliko se ne smanje doze odn. ukoliko se ne poveća razmak između njih postoji
opasnost od nagomilavanja benzodiazepina u organizmu i ispoljavanja neželjenih
dejstava. Inaktivni metaboliti se izlučuju putem bubrega.
Uzimajući u obzir farmakokinetske osobine pojedinih predstavnika, ben-
zodiazepini se dele prema dužini dejstva u tri osnovne grupe (tabela 7).

Tabela 7. Klinička upotreba i dužina dejstva pojedinih benzodiazepina

Benzodiazepini Klinička upotreba Dužina dejstva

midazolam hipnotik, i.v. anestetik kratko dejstvo (t0.5 < 5 časova)
hipnotik, anksiolitik,
lorazepam
antikonvulziv
nitrazepam hipnotik srednje dugo dejstvo
oksazepam anksiolitik (t0.5 5-24 časa)
bromazepam anksiolitik
anksiolitik, za panična
alprazolam
stanja
hipnotik, anksiolitik,
diazepam
antikonvulziv, miorelaksans dugo dejstvo (t0.5 > 24 časa)
klonazepam antikonvulziv

Benzodiazepini su lekovi koji su relativno bezbedni u odnosu na druge

lekove koji deluju kao depresori CNS-a. Ako se pravilno koriste (doziraju), ovi
lekovi se dobro podnose. Međutim, kod nekih pacijenata mogu ispoljiti neželjena
dejstva. Tako se pacijenti najčešće žale na pospanost, mamurluk i nesigurnost u
hodu (ataksiju) tokom dana. S obzirom da ovi lekovi utiču na smanjenje budnosti
i koordinaciju pokreta (nazivaju se trigonici i označavaju crvenim trouglom na
kutiji), obavezno pacijente koji ih piju obavestiti o tome i preporučiti da ne up-
ravljaju vozilom ili da ne rade za mašinama gde mogu biti povređeni ili povrediti
druge. Kod dece i starijih osoba se mogu javiti amnezija i konfuzija, ili para-
doksalna agitacija (razdražljivost). Kod naglog ukidanja benzodiazepina nakon
dugotrajne upotrebe može se pojaviti apstinencijalni sindrom koji se manifestuje
nesanicom, psihomotornim nemirom, konfuzijom, te se smatra da se na benzo-
diazepine razvija određeni stepen fizičke zavisnosti. Zato se savetuje da lečenje
benzodiazepinima traje što kraće, koliko je to moguće. Kod nekih pacijenata je
potrebno povremeno povećanje doze usled razvoja tolerancije.

82
 Benzodiazepini koji uz hipnozu dovode i do amnezije se mogu
zloupotrebiti, naročito u kombinaciji sa alkoholom, za krivična dela silovanja
(npr. flunitrazepam), jer obezbeđuju onesposobljavanje „žrtve“ i nesećanje na
događaje koji uslede nakon konzumacije.
Benzodiazepine je kontraindikovano davati pacijentima koji imaju
poremećaje disanja (teška respiratorna oboljenja, apneju tokom spavanja), mi-
asteniu gravis, teško oštećenje jetre ili su alergični na ove lekove.
Kombinovanje benzodiazepina sa drugim depresorima CNS-a (alkohol,
opijati, antidepresivi, anestetici) može da potencira depresorno dejstvo u CNS-u
i izazove komu, a u najgorem slučaju kardiorespiratornu depresiju i smrt paci-
jenta.
U slučaju predoziranja (trovanja) benzodiazepinima može se upotrebiti
specifični antagonista (antidot) benzodiazepina - flumazenil. On deluje kao kom-
petetivni antagonista na mestu vezivanja benzodiazepina na GABA-A receptoru.
Tako, on svojim vezivanjem onemogućava vezivanje benzodiazepina i blokira nji-
hovo dejstvo u CNS-u. Primenjuje se parenteralno i zbog kratkog poluvremena
eliminacije potrebno ga je primeniti i nekoliko puta tokom terapije. Flumazenil
ne antagonizuje dejstvo barbiturata i alkohola na GABA-A receptoru, jer se oni
vezuju na drugim mestima na receptoru.

Nebenzodiazepinski anksiolitici i hipnotici

Buspiron

Buspiron je lek koji se koristi u dugotrajnoj terapiji ansksioznosti, za

koju nije prikladna primena benzodiazepina. On deluje kao agonista serotonin-
skog (5HT1A) receptora. Za razliku od benzodiazepina, buspiron ne izaziva sedac-
iju, poremećaj motorne koordinacije, apstinencijalni sindrom. Ima spor početak
dejstva (tokom 1-2 nedelje) te je obično nastavak započete terapije benzodi-
azepinima. Primenjuje se peroralno. Kao neželjena dejstva se mogu javiti vr-
toglavica, mučnina, glavobolja, poremećaj raspoloženja, koja se čine blažim
od neželjenih dejstava kod upotrebe benzodiazepina. Sa lekovima koji u jetri
inhibišu metabolizam preko citohroma P450, buspiron može stupiti u interakcije,
jer se metaboliše tim putem i tako mu se produžava eliminacija.

Zolpidem

Zolpidem je nebeznodiazepinski hipnotik, koji deluje posredstvom GA-

BA-A receptora (ali se vezuje na samo jednoj podjedinici). On je kratkog dejstva
(do 4 sata) i pogodan je za brzo uspavljivanje, ali ne i za održavanje spavanja.
Koristi se u terapiji akutnih poremećaja spavanja, npr. kod transkontinentalnih
putovanja, nesanice nakon rada u noćnoj smeni i sl. U terapiji se ne koristi dugo
jer se na njega može razviti tolerancija (potreba za većim dozama) i apstinenci-
jalni sindrom (nemogućnost uspavljivanja bez upotrebe leka). Dozu leka ne treba
povećavati iznad propisane, jer se mogu javiti psihotične reakcije.
Zolpidemu slično dejstvo pokazuju i zopiklon i zaleplon.

83
 Ostali nebenzodiazepinski anksiolitici i hipnotici

Osim ovih lekova postoje i drugi lekovi koji mogu imati anksiolitičko i
sedativno dejstvo, ali u osnovu ne pripadaju ovoj farmakoterapijskoj grupi lek-
ova. Tako, anksiolitičko dejstvo poseduje adrenergički β blokator, propranolol,
koji se koristi u terapiji srčanih oboljenja (vidi antihipertenzive). To je značajno
jer opušta pacijente i smanjuje tahikardiju, manifestaciju povišenog tonusa
simpatičkog nervnog sistema kod anksioznog stanja. Neki antidepresivi mogu
delovati anksiolitički, ali i sedativno, te se u depresivnim stanjima praćenim i
anksioznošću i/ili nesanicom mogu primeniti ovi lekovi (vidi antidepresivi). Lekovi
koji imaju sedativno dejstvo ali nisu hipnotici, su tzv. sedativni H1 antihistamin-
ici (kao npr. prometazin, difenhidramin; vidi antihistaminici). Oni prolaze HEB i
ispoljavaju depresorno dejstvo u CNS-u, dovodeći do sedacije i sna, naročito kod
dece i starijih osoba.

Barbiturati

Barbiturati su depresori CNS-a koji su se ranije često koristili kao anksi-

olitici, sedativi i hipnotici. Danas su zbog svojih neželjenih dejstava zamenjeni
mnogo sigurnijim benzodiazepinima, ali su neki ostali u upotrebi kao anestetici i
antiepileptici.
Barbiturati poseduju jače depresorno dejstvo na CNS od benzodiaz-
epina, jer to ostvaruju putem nekoliko mehanizama (aktivacija GABA-A recep-
tora vezivanjem za tzv. barbituratni deo, blokada glutamatnih (AMPA) receptora
čime dovode do blokade ekcitatornog dejstva glutamata i sledstvene inhibicije u
CNS-u, smanjenje aktivnosti voltažnih Na kanala, čime smanjuju normalnu neu-
ralnu ekcitabilnost).
Danas se barbiturati kod nas koriste uglavnom u terapiji konvulzivnih
stanja (epilepsije) i u bazalnoj (i.v.) anesteziji (tabela 8).

Tabela 8. Klinička upotreba i dužina dejstva barbiturata registrovanih u našoj zemlji

Barbiturati Klinička upotreba Dužina dejstva
- uvod u anesteziju,
ultrakratko dejstvo
tiopental - kratkotrajna opšta anestezija,
(5–15 minuta)
- urgentna antikonvulzivna terapija
- antikonvulzivna terapija
fenobarbiton dugo dejstva (dani)
(epilepsija, status epilepticus)

Barbiturati deluju na sve strukture CNS-a i pri tome ispoljavaju dozno

zavisno dejstvo. U nižim dozama dovode do sedacije, zatim se sa povećanjem
doze javlja hipnoza (uspavljivanje) i anestezija, a kod predoziranja - koma i
depresija vitalnih centara u CNS. Za razliku od barbiturata, sami benzodiazepini
mogu dosegnuti jedino određene stepene anestezije, i zbog toga su sigurniji lek-
ovi za upotrebu. Visoke doze barbiturata mogu smanjiti srčanu kontraktilnost.
Barbiturati se nakon peroralne primene brzo i skoro potpuno resorbuju.
Mogu se primenjivati i u vidu duboke i.m. injekcije, kao i i.v. (u anesteziji i
terapiji status epilepticu-a). Pošto su barbiturati veoma liposolubilni dobro se
raspoređuju u sva tkiva i prolaze kroz sve membrane (HEB, kao i FPB!). Ova oso-

84
bina omogućava i redistribuciju barbiturata (preraspodelu, npr. u masno tkivo)
što utiče na prestanak njihovog dejstva u CNS-u i pored visokih koncentracija
u organizmu. Barbiturati se metabolišu u jetri putem mikrozomalnih enzima na
koje deluju inducibilno. Kod starijih osoba i osoba sa oštećenjem jetre, kao i u
trudnoći, poluvreme eliminacije barbiturata je produženo, o čemu treba voditi
računa kod doziranja kako bi se izbeglo nagomilavanje (kumulacija) i potenciran-
je neželjenih dejstava. Barbiturati se izlučuju putem bubrega, delom nepromen-
jeni, a delom u obliku metabolita. Pojačano izlučivanje nemetabolisanog leka
se koristi tokom tzv. forsirane diureze sa alkalizacijom urina, kao mera detok-
sikacije kod trovanja barbituratima.
Kod dugotrajne primene barbiturata javlja se tolerancija i zavisnost
barbituratnog tipa (i fizička i psihička). Simptomi apstinencijalnog sindroma su:
znojenje, razdražljivost, nesanica, halucinacije, konvulzije.
Tokom terapije barbituratima se može javiti pospanost, poremećaj
rasuđivanja i motornih funkcija (pod dejstvom ovih lekova se ne sme npr. uprav-
ljati vozilom). Kod bolnih stanja može se javiti paradoksalno razdraženje (nemir,
delirijum), i zato se tada ne smeju davati. Zbog indukcije mikrozomalnih enzima
dolazi do ubrzanja metabolizma lekova koji se koriste sa njima, kao i drugih ma-
terija (npr. kalcitriola – vitamina D3, čime dovode do poremećaja metabolizma
kalcijuma, te se kod dece može javiti rahitis, a kod odraslih osteomalacija). Bar-
biturati mogu izazvati alergijske reakcije kod osetljivih osoba ili napad porfirije
(u vidu akutnog abdomena, najčešće) kod osoba koje boluju od ovog naslednog
poremećaja metabolizma porfirina. Visoke doze kao i kombinovanje sa drugim
depresorima CNS-a (alkohol, drugi sedativi/hipnotici, opijati) nose rizik od kar-
diorespiratorne depresije i smrtnog ishoda.

PSIHOTROPNI LEKOVI - PSIHOFARMACI

Lekovi koji leče ili poboljšavaju psihičke poremećaje i bolesti se na-

zivaju psihofarmaci. Tu spadaju antipsihotici (neuroleptici), koji se koriste
prvenstveno u terapiji shizofrenije, lekovi za stabilizaciju raspoloženja i an-
tidepresivi, koji se koriste u terapiji poremećaja raspoloženja (tzv. afektivnim
poremećajima).

Antipsihotici (neuroleptici)

Antipsihotici (neuroleptici) predstavljaju grupu lekova koji se koristi u

terapiji shizofrenije, ali i drugih psihoza i agitiranih stanja. Oni izazivaju tzv.
neuroleptički sindrom (otuda naziv neuroleptici), koga karakterišu psihomotor-
no kočenje i afektivna indiferentnost, bez gubitka intelektualnih funkcija.
Shizofrenija је oboljenje koje se karakteriše najtežim mentalnim
poremećajima, pri čemu kod pacijenta dolazi do gubitka racionalnog kontakta sa
spoljašnjom sredinom i realnošću. Glavni simptomi shizofrenije su psihomotorni
nemir koji čine: deluzije (npr. sumanute ideje da bolesnika neko prati, sklapa za-
veru itd.), halucinacije (čulne obmane poput javljanja “glasova” ili priviđanja),
poremećaji mišljenja koji vode iracionalnim zaključcima i promene ponašanja
(stereotipno ponavljanje pokreta ili reči, nerazgovetan govor, bezrazložan smeh,
agresivnost, zauzimanje bizarnih poza, itd). Iako se shizofrenija ne može izlečiti
lekovima, njihova upotreba ublažava simptome koji remete život pacijenta. Na
85
žalost, primena ovih lekova je dugotrajna (doživotna), a brojna neželjena dejstva
utiču na kvalitet života pacijenata.
Postoji više teorija o poreklu bolesti i one su uticale na razvoj terapijskog
pristupa. Dopaminergička teorija shizofrenije (koja podrazumeva povećanje nivoa
dopamina i gustine dopaminskih (D2) receptora u pojedinim strukturama mozga)
je bila prvi pokušaj objašnjenja bolesti, te se na temelju ovog poremećaja bazira
osnovni pristup u lečenju – smanjenje dopaminergičke aktivnosti. Međutim, simp-
tomi koji se javljaju kod upotrebe nekih halucinogena (npr. LSD-a, fenciklidina
ili ketamina) koji deluju na serotoninske i glutamatne receptore, upućuju na
mogući udeo i ovih neurotransmitera u simptomatologiji i razvoju bolesti. Tako
novije grupe antipsihotika deluju i na ove sisteme.
Antipsihotici su po hemijskoj strukturi raznovrsna jedinjenja, te se mogu
podeliti na više načina. Najčešća podela je na starije, „klasične“ antipsihotike i
novije, tzv. atipične antipsihotike.
Stariji, „klasični“ neuroleptici su triciklična jedinjenja koja se razlikuju
po bočnim lancima, odn. strukturi molekula. Tako postoje:
- fenotiazini, čiji su glavni predstavnici: hlorpromazin, flufenazin i tioridazin;
- tioksanteni, u koje spada hlorprotiksen;
- butirofenoni, koje predstavljaju haloperidol i droperidol.
Novije, tzv. atipične neuroleptike čine raznorodna heterociklična jedin-
jenja, a predstavnici su: risperidon, klozapin, olanzapin i kvetiapin.
Antipsihotici starije generacije blokiraju dopaminske (naročito D2) re-
ceptore u CNS-u. Međutim, oni su samo delimično efikasni kod pojedinih pacije-
nata. Zato noviji, atipični antipsihotici deluju i na druge receptore (npr. seroton-
inske 5-HT2A tipa) i pokazuju bolje rezultate u kontroli bolesti. Osim pomenutih
receptora, antipsihotici takođe blokiraju i adrenergičke α1, histaminske H1 i
muskarinske receptore u CNS-u, u različitom stepenu. Ova neselektivnost u de-
lovanju je jedan od razloga pojave brojnih neželjenih dejstava ovih lekova.
Većina antipsihotika se primenjuje peroralno, nakon čega se dobro re-
sorbuje i, zbog velike lipofilnosti, dobro raspoređuje u organizmu. Metabolišu se
u jetri, putem različitih izoenzima citohroma P450, što može biti razlog brojnih
metaboličkih interakcija. Zbog enterohepatičke recirkulacije, pojedini prestavni-
ci se mogu duže izlučivati, fecesom i urinom, pa se uglavnom uzimaju jednom
dnevno.
Antipsihotici za parenteralnu primenu se primenjuju kod agitiranih
pacijenata i kada je potrebno brzo neuroleptičko dejstvo. Parenteralni oblici
mogu biti i u obliku depo preparata za tzv. ambulantu terapiju (kao npr. flufenazin
dekanoat), kada se daju kao duboke i.m. injekcije, čija je resorpcija, izlučivanja,
a time i samo dejstvo, značajno produženo (2-4 nedelje). Loša strana ovog načina
davanja leka je u tome što se u periodu posle primene depo injekcije leka u
slučaju pojave neželjenih dejstava, lek ne može obustaviti-ukinuti (jer je ubriz-
gan - prisutan u tkivu). Tada se može samo simptomatski, koliko toliko, delovati
na ispoljena neželjena dejstva, i razmotriti zamena za lek u periodu koji dolazi.
Delujući na CNS, ANS i endokrini sistem, klasični antipsihotici su našli
primenu u terapiji psihoza i pojedinih neurovegetativnih poremećaja. Tako de-
luju:
- antipsihotički (u terapiji shizofrenije, akutne manije i dr. psihotičnih
poremećaja) i antiemetički (protiv mučnine i povraćanja), blokadom dopamin-
skih receptora,
- sedativno i antipruriginozno (protiv svraba), blokadom H1 receptora.

86
 Droperidol se koristi u kombinaciji sa opijatnim analgetikom fentanilom
u neuroleptanalgeziji (vrsta anestezije u kojoj se postiže gubitak osećaja bola
uz očuvanu svest pacijenta).
Neželjena dejstva ovih lekova su brojna. Najizraženija i najbrojnija su
kod primene klasičnih antipsihotika, dok se neka mogu izbeći primenom novijih,
atipičnih antipsihotika. Prema mestu i načinu ispoljavanja, neželjena dejstva se
mogu podeliti na:
- neurološka - koja uključuju: ekstrapiramidni sindrom (znaci kao kod Parkin-
sonove bolesti – ukočenost mišića, tremor (podrhtavanje mišića), otežani i us-
poreni pokreti (bradikinezija), nestabilnost u hodu i stojećem položaju), akatiziju
(nekontrolisani nemir, nemogućnost mirnog sedenja), akutne distonične reakcije,
tardivnu diskineziju nakon dugotrajne primene ovih lekova (koju karakterišu
nevoljni i nesvrsishodni pokreti – stalno žvakanje, treptanje, protruzija jezika,
grimase);
- psihička - sedacija, konfuzija, obično kod visokih doza;
- vegetativna - u vidu ortostatske hipotenzije (usled blokade adrenergičkih α1
receptora), antimuskarinskih efekata (suvoća sluznica, opstipacija, retencija
urina), smetnje akomodacije oka i vida;
- endokrinološka - koja se ispoljavaju kao galaktoreja, ginekomastija, poremećaj
ovulacije, nastala usled blokade dopaminskih receptora i pojave hiperprolaktine-
mije;
- toksična i alergijska - koja mogu uključivati oštećenje kostne srži (leukopenija,
agranulocitoza), jetre (holestatska žutica), srca (poremećaji ritma koji se na
EKG-u vide kao produženje QT-intervala i aritmije; miokarditis);
- i ostala: poremećaj telesne mase, šećera i masnoća u krvi, maligni neuroleptički
sindrom (najteži i najopasniji poremećaj, visoke smrtnosti, ali relativno redak;
karakteriše ga hipertermija, ukočenost mišića, poremećaj svesti, pritiska i rada
srca, i dr.).
Zbog mogućnosti interakcije sa drugim lekovima - sinergističkog efekta i
potenciranja neželjenih dejstava, treba izbegavati istovremenu upotrebu antip-
sihotika i depresora CNS-a (alkohla, benzodiazepina, barbiturata, opštih anest-
etitka, opijatnih analgetika), antihipertenziva, antiaritmika, antiholinergika.

Stabilizatori raspoloženja

Stabilizatori raspoloženja su lekovi koji se koriste u terapiji bipolarnog

poremećaja rasploženja (tzv. manično-depresivnog poremećaja koji karakteriše
smenjivanje perioda manije i depresije). Iako je litijum dugogodišnji lek izbora u
terapiji ovog oboljenja, u poslednje vreme se potiskuje upotrebom antiepileptika
i novijih antipsihotika.

Litijum

So litijuma (litijum - karbonat) primenjuje se u prevenciji i terapiji bi-

polarnog afektivnog poremećaja, smanjujući učestalost i intenzitet maničnih epi-
zoda.
Mehanizam dejstva nije potpuno poznat, ali se pretpostavlja da litijum
utiče na elektrolitne procese razdraženja neurona (ometa natrijum u depolar-
izaciji membrane i prenošenju akcionog potencijala). Takođe se smatra da utiče
na sistem drugih glasnika i intraćelijskih enzima koji učestvuju u neurotrans-
87
misiji.
Litijum se primenjuje peroralno, dobro se resorbuje, raspoređuje u or-
ganizumu i izlučuje bubrezima. To je lek male terapijske širine, te je potrebno
pratiti njegove koncentracije u krvi/serumu (0,5-1 mmol/L optimalno), a moguće
ga je odrediti i u pljuvački. Neželjena dejstva litijuma (simtomi predoziranja)
su:
- od strane gastrointestinalnog trakta – mučnina, povraćanje, dijareja, a kod nekih
i poliurija i polidipsija; karakteristični su za blago prekoračenje preporučene kon-
centracije (>1,2 mmol/L);
- od strane CNS-a - vrtoglavica, tremor, ataksija, afazija, konfuzija;
- od strane KVS-a - tahikardija, bradikardija, aritmije, hipotenzija, karakteristični
kod predoziranja (>2 mmol/L).
Tokom dugotrajne terapije litijum može dovesti do hipotireoidizma.
U trudnoći se ne primenjuje jer je teratogen (može dovesti do pojave rascepa
nepca), kao ni kod osoba sa oštećenjem bubrežne funkcije i i oboljenjem kardio-
vaskularnog sistema.
Koncentracije litijuma se mogu poremetiti usled dehidratacije i hipona-
trijemije, ali i u slučaju interakcije sa drugim lekovima. Ne treba ga kombino-
vati sa diureticima, ACE inhibitorima i nesteroidnim antiinflamatornim lekovima
(naročito brufenom, naproksenom, ali i ostalima), jer se tada javljaju veće kon-
cetracije u krvi i simptomi predoziranja.

Antidepresivi

Depresija je mentalno oboljenje koje se manifestuje poremećajem

raspoloženja (afekta). Poremećaji raspoloženja se u osnovi dele u dve katego-
rije: na unipolarni poremećaj - depresiju, gde se kod pacijenta uočava samo
depresivna faza bolesti, koja može biti različitog porekla (reaktivna, endogena,
organska), i bipolarni afektivni poremećaj, gde pacijent „oscilira“ između epi-
zoda depresije i manije.
Simptomi koji se javljaju u depresiji mogu biti emocionalni i so-
matski. Emocionalni simptomi - apatija, pesimizam, beznađe, gubitak samo-
pouzdanja, osećaj krivice i nedostojnosti, gubitak motivacije, obično vode ka
samopovređivanju i pokušajima samoubistva. Somatski simptomi su najčešće
usporenost misli i pokreta, gubitak libida, apetita i poremećaji spavanja (od
nesanice do preteranog spavanja). Kod teških oblika depresije se javljaju simpto-
mi karakteristični za psihoze (deluzije, halucinacije) i visok stepen nemira i nape-
tosti (anksioznosti). Česta situacija je „maskiranje“ depresivnog poremećaja sa
zloupotrebom alkohola i psihoaktivnih supstanci, što sve otežava pravovremeno
postavljanje dijagnoze i lečenje.
Mehanizmi nastanka depresije se objašnjavaju na više načina koji utiču
i na terapijski pristup pacijentu. Kao glavni uzrok depresije, prema monoamin-
skoj teoriji, prepoznaje se nedostatak neurotransmitera (noradrenalina i sero-
tonina) u CNS-u. Tako su antidepresivi lekovi koji po mehanizmu dejstva nastoje
da povećaju količinu biogenih amina u CNS-u.
Antidepresivi se dele u više grupa jer su po hemijskoj strukturi veoma
raznovrsni lekovi, a i mehanizmi delovanja, kao i neželjena dejstva im se razli-
kuju.

88
 Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)

Ovo su lekovi prvog izbora u početku terapije raznih oblika depresije.

Danas su to najčešće propisivani antidepresivi. Takođe, ovi lekovi se primen-
juju i u dugotrajnom lečenju anksioznosti, opsesivno-kompulzivnih i paničnih
poremećaja.
Oni selektivno inhibišu preuzimanje serotonina iz sinaptičke pu-
kotine, blokirajući transportni protein u presinaptičkom nervnom završetku,
čime se produžava zadržavanje serotonina u sinaptičkoj pukotini i delovanje na
postinaptičke serotoninske receptore. Za ispoljavanje punog - kliničkog dejstva
leka su potrebne (oko 4) nedelje.
Predstavnici SSRI su brojni, ali se najčešće koriste: fluoksetin, parokse-
tin, sertralin i citalopram.
SSRI pokazuju najmanje neželjenih dejstava od svih antidepresiva. Tako
se mogu javiti: mučnina, dijareja, glavobolja, nervoza, nesanica, smanjenje sek-
sualne želje, ali i sklonost suicidu (naročito kod mladih pacijenata, pa se ne
preporučuju mlađima od 18 godina!). Retko se javljaju poremećaji krvarenja,
konvulzije ili produženje QT intervala.
Primenjuju se peroralno. Metabolišu se u jetri, gde deluju kao inihibitori
citohroma. Daju i aktivne metabolite, tako da ih karakteriše dugo izlučivanje,
odn. prisustvo u organizmu. Zbog toga se mora paziti na mogućnost pojave inter-
akcija tokom terapije ili tokom promene terapije (npr. kod prelaska na inhibitore
monoaminooksidaze (MAOI) postoji opasnosti od pojave serotoninskog sindroma
ako ne prođe dovoljno vremena da se SSRI izluči iz organizma, a to može biti oko
5 nedelja).
Serotoninski sindrom karakteriše povećanje nivoa serotonaina u CNS-u,
ali i u perifernim tkivima što se manifestuje promenama u:
- mentalnom statusu (konfuzija, agitacija, halucinacije, delirijum i koma);
- neuromišićnoj aktivnosti (tremor, okularni klonus, mioklonus i hiperrefleksija);
- ANS-u (midrijaza, dijareja, znojenje, napadi crvenila, tahikardija i poremećaj
pritiska), kao i pojavom hipertermije, rabdomiolize, diseminovane intravasku-
larne koagulopatije (DIK) i bubrežne insuficijencije. Potpuno razvijena, teška
klinička slika može rezultirati smrtnim ishodom. Terapija je uglavnom simptom-
atska uz obaveznu obustavu lekova koji su doveli do pojave ovog sindroma.

Triciklični antidepresivi (TCA)

Triciklični antidepresivi su najstarija grupa lekova u lečenju depresi-

je. Oni pojačavaju delovanje endogenih monoamina inhibišući preuzimanje
noradrenalina i serotonina u nervne završetke, čime se oni duže zadržavaju
u presinaptičkoj pukotini i deluju na receptore. Međutim, oni blokiraju i
presinaptičke α1 adrenergičke receptore, kao i muskarinske i histaminske H1
receptore, što dovodi do pojave neželjenih dejstava.
U ovu grupu lekova spadaju: imipramin, klomipramin, amitriptilin i
doksepin.
TCA se uglavnom primenjuju peroralno, dobro resorbuju, metabolišu u
jetri i izlučuju urinom. Neki daju i aktivne metabolite što im značajno produžava
dejstvo i izlučivanje. Za kliničku procenu uspešnosti terapije potrebno je više
(4-6) nedelja.
Kako je ova grupa antidepresiva po hemijskoj strukturi ali i neselek-

89
tivnosti dejstva veoma slična fenotijazinskim neurolepticima, tako su im i
neželjena dejstva slična:
- sedacija (usled antihistaminskog dejstva);
- antimuskarinski efekti (suvoća sluznica, opstipacija, retencija urina, smetnje
akomodacije oka i vida; a zbog suvoće usta je uočena povećana učestalost kar-
ijesa);
- ortostatska hipotenzija (usled blokade adrenergičkih α1 receptora);
- kadiotoksično dejstvo, naročito opasno kod predoziranja (u pokušaju suicida!),
kada može biti udruženo i sa depresijom CNS-a; manifestuje se: hipertenzijom,
aritmijama, produženjem QT intervala, AV blokom i srčanim zastojem.
Mogu se javiti i alergijske rekacije.
Brojne su i interakcije TCA sa drugim lekovima. Sinergistički efekat poka-
zuju ako se uzmu sa ekscitatornim sredstvima (npr. amfetaminom, ekstazijem i
sl.). Ako se kombinuju sa inhibitorima momoaminooksidaze (MAOI), antihistamin-
icima i antiholinergicima pojačavaju im se neželjena dejstva. TCA potenciraju
dejstvo adrenergičkih lekova (adrenalin, odn. vazokonstriktori) na KVS. Efekti
TCA mogu biti pojačani ako se primene sa drugim lekovima koji ih npr. istiskuju iz
veze sa proteinima plazme (acetilsalicina kiselina, fenitoin) ili utiču na metabo-
lizam u jetri (induktori mikrozomalnih enzima - barbiturati im smanjuju dejstvo,
dok inhibitori mikrozomalnih enzima im značajno produžavaju dejstvo i postoji
mogućnost od kumulacije i toksičnog efekta).

Noviji (atipični, heterociklični) antidepresivi

Danas se ova grupa antidepresiva deli u više podgrupa, ali je im

zajednička karakteristika da imaju manje neželjenih dejstava od TCA, odn. bolju
selektivnost. Tu spadaju:
- mianserin, koji poseduje blaže antimuskarinsko dejstvo i dejstvo na KVS, ali
utiče na pojavu krvnih poremećaja (diskrazija),
- venlafaksin, inhibitor preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), gde je ta
selektivnost u odnosu na TCA dozno zavisna, te daje manje neželjenih dejstava i
spada u grupu antidepresiva koja se sve više koristi,
- reboksetin, selektivni inhibitor preuzimanja noradrenalina (NaRI), relativno
slabijeg dejstva, ali sa manje neželjenih dejstava,
- mirtazapin, noradrenergički i specifični serotoninski agonista (NaSSA), dobro se
podnosi i sve više se koristi kao lek izbora u terapiji depresije,
- trazodon, antagonista i inhibitor preuzimanja serotonina (SARI), poseduje seda-
tivno i hipotenzivno (neželjeno) dejstvo.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI)

Inhibicijom (blokadom) monoaminooksidaze (MAO), enzima koji je

uključen u razgradnju biogenih amina – noradrenalina, dopamina i serotonina,
postiže se povećanje njihove koncentracije u sinapsama i neuronima, što se ko-
risti u terapiji bolesti CNS-a. Enzim MAO je prisutan u CNS-u i u perifernim tkivi-
ma (gde metaboliše adrenalin i druge amine, npr. tiramin iz hrane), te terapijski
efekti i neželjena dejstva lekova koji ga inhibišu zavise od njihove selektivnosti.
Ako je rezultat inhibicije MAO u CNS-u porast koncentracije serotonina
i noradrenalina onda se takvim lekovima pripisuje antidepresivni efekat. Ako se
javlja porast dopamina, onda se takvi lekovi koriste u terapiji Parkinsonove boles-
90
ti, s tim da mogu izazvati i psihotične reakcije, što je njihovo neželjeno dejstvo.
Kao rezultat inhibicije MAO u perifernim tkivima (jetri, sluznici GIT-a) dolazi do
povećanje koncentracije adrenalina (i tiramina iz hrane) što može dovesti do
opasne hipertenzije!
Tako se prema selektivnosti MAOI dele na:
- neselektivne MAOI – tranilcipromin, koji može dati interakcije sa tiraminom iz
hrane (pivo, sirevi, riba, čokolada) i dovesti do hipertenzivne krize, te se ređe
koriste u terapiji depresije;
- selektivne MAOI, koji u zavisnosti na koji tip MAO deluju mogu biti:
- selektivni, revezibilni inhibitori MAO-A (RIMA) – moklobemid, koji se
danas koristi u terapiji depresije, ali ne kao lek prvog izbora;
- selektivni inhibitori MAO-B, koji više utiču na promenu nivoa dop-
amina u CNS-u i koriste se u terapiji Parkinsovnove bolesti.
MAOI mogu dati brojne interakcije, te se mora voditi računa o njiho-
vom kombinovanju sa drugim lekovima. Takođe, veoma je važno da pri prelasku
na MAOI sa drugih antidepresiva, i obrnuto, prođe dovoljno vremena! Sa drugim
antidepresivima MAOI mogu dati po život opasan serotoninski sindrom, a sa an-
tipsihoticima i maligni neuroleptički sindrom. MAOI potenciraju depresorno de-
jstvo anestetika i drugih depresora, hipotenziju kod primene antihipertenziva i
diuretika, hipoglikemiju kod hipoglikemika i insulina, hipertenziju kod upotrebe
vazokonstriktora, kofeina. Sa karbamazepinom mogu izazvati hipertenzivnu krizu
i pojavu konvulzija.

LEKOVI U TERAPIJI PARKINSONOVE BOLESTI

Jedno od najčešćih neuroloških oboljenja je Parkinsonova bolest. To

je degenerativno neurološko oboljenje koju karakteriše propadanje dopaminskih
neurona u bazalnim ganglijama CNS-a. Može biti posledica oštećenja moždanog
tkiva (encefalitis, stanje posle insulta), dejstava lekova ili otrova (antipsihotici,
alkohol i sl.) ili genetskih faktora. U biohemizmu bolesti dolazi do poremećaja
ravnoteže dopaminergičkog i holinergičkog sistema, pri čemu se javlja manjak
dopaminergičke transmisije i pojačanje holinergičke stimulacije. Simptomi koji
se javljaju kao posledica ovakvog poremećaja su: rigidnost poprečno-prugaste
muskulature, tremor, bradikinezija (smanjena i otežana pokretljivost). Pacijenti
imaju poremećaj posture i kretanja, a kod težih oblika (npr. bulbarni oblik boles-
ti) otežano-onemogućeno gutanje. Karakteristična je i obilno lučenje pljuvačke.
Lekovi koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti – antiparkinsonici,
nastoje da povećaju aktivnost dopaminergičkog sistema i uspostave izgubljenu
ravnotežu. Tako se primenjuju lekovi koji po mehanizmu delovanja pripadaju
različitim grupama.

Prekursori dopamina

Levodopa je aminokiselina koja se u nervnom tkivu pod dejstvom en-

zima dopa-dekarboksilaze pretvara u dopamin. Ona poseduje dobru osobinu da
prolazi HEB, za razliku od dopamina. Takođe, levodopa se pod dejstvom ovog en-
zima u perifernim tkvima (crevna sluznica, jetra, bubrezi) metaboliše u dopamin,
čime se smanjuje količina koja stiže u CNS, a ispoljavaju neželjena dejstva. Zato
se levodopa kombinuje sa benzerazidom ili karbidopom (inhibitorima enzima
91
dopa-dekarboksilaze, koji ne prolazi HEB!), i ta kombinacija se primenjuje kao
lek izbora.
Uzima se peroralno, doživotno, i pokazuje značajan popravak simptoma
u početku terapije. Kasnije se javljaju promene i slabljenje u odgovoru (fluktu-
acije) na dejstvo leka što predstavlja značajan terapijski problem.
Neželjena dejstva levodope su: od strane gastrointestinalnog trakta
– mučnina i povraćanje (uglavnom na početku terapije), od strane KVS – hipo-
tenzija i poremećaji ritma, a od strane CNS-a: nevoljni pokreti, nemogućnost
održavanja ravnoteže i željene posture, pojava psihijatrijskih poremećaja (psi-
hoze). Tako se levodopa ne primenjuje kod pacijenata sa psihozom, peptičkim
ulkusom (može izazvati krvarenje), poremećajima ritma, malignim melanomom,
a zbog antiholinergičkih efekata i kod pacijenata sa glaukomom.

Agonisti dopaminskih receptora

Lekovi iz ove grupe direktno stimulišu dopaminske receptore čime po-

pravljaju simptomatologiju bolesti. Tu spadaju: bromokriptin, pergolid, prami-
peksol i ropinirol, i koriste se kao dopuna terapije levodopom kod fluktuacija
terapijskog odgovora. Takođe se koriste i u terapiji hormonskih poremećaja (npr.
hiperprolaktinemije) zbog toga što stimulacija D receptora može dovesti do in-
hibicije lučenja prolaktina. Neželjena dejstva su im slična kao za levodopu, a
naročito je velik problem mučnine i hipotenzije na početku terapije što pacijen-
tima treba naglasiti. Kontraindikacije za primenu ovih lekova su kao za levodopu.
Pramipeksol i ropinirol se bolje podnose.

Inhibitori degradacije (metabolisanja) dopamina

Dopamin u CNS-u razgrađuju dva enzima – monoamino-oksidaza (MAO) i

katehol-O-metil-transferaza (COMT). Inhibicijom dejstva ovih enzima se povećava
količina dopamina, pa se to koristi i u terapiji Parkinsonovoe bolesti. Tako ima-
mo:
- slegilin, selektivni inhibitor MAO-B, koji se koristi kao dopuna terapije levodo-
pom, ili kao monoterapija kod blažih oblika bolesti,
- entakapon i tolkapon, inhibitore COMT-a, koji značajno povećavaju terapijske
(ali i neželjene) efekte levodope i dodaju se kada postoji fluktuacija u odgovoru
na terapiju levodopom. Neželjena dejstva su im kao za levodopu, ali se javlja i
poremećaj spavanja, povećanje aktivnosti jetrenih enzima.

Antiholinergički lekovi

Blokadom muskarinskih receptora u CNS-u se nastoji smanjiti neravnoteža

dopaminergičkog i holinergičkog sistema koja postoji u Parkinsonovoj bolesti.
Centralni antiholinergici koji se primenjuju u tu svrhu su: triheksifenidil, biper-
iden i benzatropin. Njihova terapijska efikasnost je ograničena jer popravljaju
samo neke znake bolesti (tremor, rigidnost muskulature), i uglavnom se daju za
smanjenje salivacije. Ispoljavaju sva antiholinergička neželjena dejstva, a kon-
traindikacije za njihovu primenu su kao i za druge antiholinergičke lekove.

92
 Ostali lekovi u terapiji parkinsonove bolesti

Amantadin je u osnovi antivirotik (u terapiji influence tip A) koji takođe

stimuliše oslobađanje dopamina iz nervnih završetaka i smanjuje njegovo pon-
ovno preuzimanje, povećavajući na taj način nivo dopamina u sinapsama. Njegov
efekat je kratkotrajan, te se ne koristi kao monoterapija već u kombinaciji sa
levodopom.

LOKALNI ANESTETICI

Sredstva koja revrzibilno prekidaju provođenje nadražaja u perifernim

senzitivnim nervnim vlaknima dovodeći prvenstveno do odsustva osećaja dodira
i bola, nazivaju se lokalnim anesteticima. Postupak primene ovih sredstava se
naziva lokalna anestezija, koja ujedno predstavlja i lokalnu analgeziju!
Osetljivost pojedinih nervnih vlakana prema dejstvu lokalnih anestetika
zavisi od njihovog promera i građe, kao i od brzine pražnjenja. Nervna vlakna bez
mijelinskog omotača su najmanjeg promera (C tip) i ona se najbrže anesteziraju.
Senzorna vlakna (koja prenose osećaj bola, temperature, dodira) su tanja od
motornih vlakana i imaju češće pražnjenje, te se brže i lakše anesteziraju od
motornih vlakana, za koje je potrebna velika količina anestetika.
Prema mestu i načinu primene, lokalna anestezija može biti:
- površinska anestezija, koja se postiže primenom anestetika u obliku kapi, spre-
ja, masti, tečnog ili običnog pudera na površinu tela (koža i sluznice - oka, usne
duplje, disajnih puteva, mokraćne bešike, anusa);
- infiltraciona anestezija, koja se postiže injektovanjem/ubrizgavanjem anest-
etika u tkivo oko operativnog polja, na potrebnu dubinu zavisno od operativne
tehnike;
- regionalna anestezija, gde se anestetik ubrizgava u blizinu živca ili nervnog
pleksusa, pri čemu se poštiže neosetljivost na bol jedne veće regije na telu.
Zavisno od lokacije gde se primenjuje, anestetitik može predstavljati centralnu
blok anesteziju, koju čine:
- spinalna (subarahnoidalna, odn. subduralna) anestezija, gde se anest-
etik ubrizgava u lumbalni subarahnoidalni prostor, ispod završetka
kičmene moždine, te se primenjuje za hirurške zahvate na nogama, ku-
kovima, u karlici, donjem delu trbuha;
- epiduralna anestezija, kada se anestetik daje u prostor između
pršljenova i ovojnice kičmene moždine (epiduralni prostor), te se takođe
primenjuje za razne hirurške zahvate na nogama, karlici, donjem delu
trbuha, ali i grudnom košu, za uklanjanje bola kod pacijeanata sa malig-
nom bolešću, tokom porođaja. Primenom nižih koncentracija anestetika
može se blokirati samo osećaj bola dok je mišićna snaga očuvana;
- periferna blok anestezija (tzv. sprovodna anestezija), kod koje se anestetik
ubrizgava u blizini živca ili živčanog snopa koji inerviše određeni (manji) deo tela
(npr. područje šake, ruke, ramena, stopala, noge, i u stomatologiji).
Prema svojoj hemijskoj strukturi lokalni anestetici su estri ili amidi.
Njihov molekul poseduje dualnu prirodu jer se sastoji iz lipofilnog aromatičnog
jezgra i hidrofilne amino grupe koji su međusobno vezani estarskom (-CO-) ili
amidnom (-NHC-) vezom. (Slika 6). Lipofilni deo molekula omogućava prolaz kroz
biološke membrane (resorpciju sa mesta primene, ulazak u ćelije), dok je hidro-

93
filna (tercijerna) amino grupa, slabo baznog karaktera, odgovorna za rastvorlji-
vost u vodenim rastvorima (farmaceutskim formulacijama odgovarajućeg pH) i
tkivnim.

Slika 6. Hemijska struktura osnovnih grupa lokalnih anestetika

Lokalni anestetici dovode do reverzibilnog bloka/prekida u sprovođenju

nervnih impulsa, blokadom stvaranja i sprovođenja akcionog potencijala. Ta
blokada je posledica smanjene propustljivosti ćelijske membrane za jone natri-
juma, usled čega izostaje nastajanje akcionog potencijala.
Većina lokalnih anestetika se brzo resorbuje sa mesta primene, što znat-
no utiče na dužinu njihovog dejstva. Lokalni anestetici se iz krvi raspoređuju
svuda po organizmu i lako prolaze kroz biološke barijere (HEB, FPB). Metabolizam
zavisi od tipa anestetika:
- estarski anestetici se hidrolizuju pod dejstvom esteraza; to se dominantno
dešava u plazmi i tkivu (pod dejstvom enzima pseduoholinesteraze), ili u jetri
u manjem delu, a pri tome kao glavni metabolit nastaje para-aminobenzojeva
kiselina (PABA, koja može da ima alergogena svojstva!),
- amidni anestetici se metabolišu u jetri. Svi nastali metaboliti, kao i nemetabo-
lisane frakcije leka se izlučuju bubrezima.
Kako brzina resorpcije lokalnih anestetika sa mesta primene znat-
no može da utiče na dužinu njihovog delovanja i krajnji efekat, značajna je
mogućnost usporenja tog procesa. U tom procesu je značajna uloga krvnih su-
dova i prokrvljenosti tkiva. Gotovo svi lokalni anestetici prouzrokuju određen ste-
pen vazodilatacije, čime pogoduju sopstvenoj resorpciji. Tako je vreme trajanja
lokalne anestezije skraćeno, a usled povećane resorpcije i mogućnost sistemskih
neželjenih efekata je povećana. Stoga se rastvorima lokalnih anestetičkih sred-
stava dodaju supstance sa vazokonstrikriktornim dejstvom, najčešće adrenalin
(simpatomimetik).
Praktični značaj kombinovanja lokalnih anestetika sa adrenalinom je u:
- produženju vremena trajanja lokalne anestezije;

94
- smanjenju toksičnosti lokalnog anestetika, usled smanjenja resorpcije lokalnog
anestetika sa mesta primene;
- smanjenom krvarenju na mestu intervencije, usled vazokonstrikcije.
Kod urođenog nedostatka enzima pseudoholinesteraze metabolizam es-
tarskih anestetika može biti značajno usporen, pa se time i njihovo dejstvo na
mestu primene produžava.
Kako se lokalni anestetici nakon resorpcije sa mesta primene raspoređuju
po celom organizmu, prolazeći i biološke barijere, neizostavno je njihovo ug-
lavnom neželjeno dejstvo na druge ekcitabilne organske sisteme – CNS i KVS.
Na CNS, lokalni anestetici deluju uglavnom stimulativno, te mogu dove-
sti do nemira, tremora, razdražljivosti, mentalne konfuzije, grčeva mišića i po-
jave konvulzija. Kod primene i resorpcije visokih (toksičnih) doza mogu delovati
depresorno, dovodeći do kome, kardiorespiratorne depresije i smrti.
Lokalni anestetici mogu delovati depresorno na sprovodni sistem mi-
okarda, dovodeći do smanjenja srčane frekvence (bradikardno) i snage kontrakci-
je. Tako je lidokain našao svoje mesto u terapiji aritmija (npr. nakon infarkta
miokarda). Međutim, više doze mogu dovesti i do promena ritma uzrokujući
aritmije, ventrikularnu tahikardiju, fibrilaciju. Lokani anestetici (osim kokaina),
usled simpatičke blokade, dovode do vazodilatacije i smanjenja krvnog pritiska.
Alergijske reakcije su čest problem kod primene lokalne anestezije. Pre-
vashodno se javljaju na estarske lokalne anestetike, ali mogu i na amidne. Alergi-
jska reakcija između ove dve grupe lekova nije ukrštena, što daje mogućnost za
zamenu sredstva. Manifestacije alergijske reakcije mogu biti raznovrsne: blage
– otok i crvenilo na mestu primene, urtikarija, svrab, umerene do teške – napad
astme, pojava angioedema, anafilaktički šok!
Kod osoba osetljivih na prisustvo sumpornih jedinjenja (sufite, sulfa-
preparate) mogu se javiti tzv. alergijske reakcije u vidu napada sličnog astmi,
generalnog eritema, urtikarije, angioedema, svraba, rinitisa, konjuktivitisa,
poremećaja gastrointestinalnog sistema nakon primene nekih lokalnih anestetika
(npr. kartikaina).
Kod primene lokalnog anestetika u kombinaciji sa adrenalinom, neželjena
dejstva mogu nastati i od strane vazokonstriktornog sredstva u vidu simpatičke
stimulacije (pojava palpitacija, tahiaritmije i povećanja krvnog pritiska), pojave
anksioznosti i nemira, a kod viših doza se mogu pojaviti aritmije i infarkt mi-
okarda kao posledica direktnog dejstva na srce.
Primena lokalnih anestetika je kontraindikovana kod osoba koje su
osetljive (alergične) na odgovarajuća sredstva i kod infekcija/upala na mestu
primene. Lokalne anestetike u kombinaciji sa adrenalinom ne bi trebalo primen-
jivati kod osoba koje imaju neregulisanu hipertenziju (pritisak viši od 110/200
mmHg), poremećaje ritma, vazospastičnu anginu pektoris ili su preležali akutni
infarkt miokarda ili moždani udar (u poslednjih 6 meseci), kao i kod obolelih od
hipertireoze, neregulisanog diabetesa, pacijenata koji uzimaju inhibitore MAO,
triciklične antidepresive, fenotiazin ili (zlo)upotrebljavaju kokain.
Interakcije lokalnih anestetika (naročito primenjenih u višim dozama)
i depresora CNS-a mogu dovesti do depresije kardio-respiratornog centra. Pri-
mena antiaritmika verapamila sa bupivakainom potencira kardiotoksični efekat
(bradikardija, hipotenzija) ovog lokalnog anestetika. Metabolizam amidnih loka-
lnih anestetika u jetri može biti usporen kod istovremene primene inhibitora
citohroma.

95
 Prokain

Prokain je (uz kokain, koji se medicinski više ne koristi) jedan od prvih

lokalnih anestetika. Spada u grupu lokalnih anestetika estarskog tipa, kratkog
dejstva i značajnog vazodilatoatornog efekta, te se uglavnom primenjuje sa va-
zokonstriktorom. Uglavnom se koristi za infiltrativnu, ređe sprovodnu anesteziju.
Najčešća neželjena dejstva su alergijske reakcije i dejstvo na CNS.

Tetrakain

Predstavlja lokalni anestetik estarskog tipa, dugog dejstva, ali i znatne

toksičnosti nakon resorpcije. Zato se koristi samo za površinsku anesteziju (2%
sprej).

Benzokain (etilaminobenzoat)

Spada u grupu estarskih lokalnih anestetika koji se jako slabo resorbuje,

te je namenjen za spoljašnju primenu u obliku masti, tečnog pudera ili praška
(5%). Često dovodi do alergijskih reakcija i senzibiliše organizam prema lokalnim
anesteticima ovog tipa.

Lidokain

Lidokain je lokalni anestetik amidnog tipa, srednje dugog dejstva koji

može da se koristi sa ili bez vazokonstriktora. To je jedan od najčešće korišćenih
lokalnih anestetika, a primenjuje se za površinsku, infiltrativnu i sprovodnu
anesteziju. Lidokain se primenjuje u kordiologiji kao antiaritmik (bez dodatka
adrenalina!).

Mepivakain

Mepivakain je lokalni anestetik amidnog tipa, srednje dugog dejstva,

pri čemu je ono nešto kraće od lidokaina. Slabiji je vazodilatator od lidokaina,
te se može primeniti i bez vazokonstriktora, što je korisno tamo gde je on kon-
traindikovan. Koristi se za infiltrativnu i sprovodnu anesteziju.

Prilokain

Spada u grupu lokalnih anestetika amidnog tipa, srednje dugog dejstva

(slično lidokainu). Poseduje slabije izraženo vazodilatatorno dejstvo te se može
koristiti bez, ali i sa vazokonstriktorom. Prmenjuje se uglavnom za infiltrativnu
i sprovodnu anesteziju.

Kartikain (artikain)

Ovaj lokalni anestetik je po svojim anestetičkim osobinama veoma sličan

lidokainu. Spada u grupu amidnih lokalnih anestetika, srednje dugog dejstva.
Može se primeniti bez i sa dodatkom vazokonstriktora u okviru infiltrativne
i sprovodne anestezije. Primenjuje se i za epiduralnu anesteziju. Kao derivat

96
tiofena, kartikain poikazuje unakrsnu alergijsku reakciju sa sufa-preparatima i
lekovima koji sadrže u svom molekulu sumpor (sulfonamidski antibiotici, derivati
tioureje i sulfonilureje, derivati cisteina ...). Takođe, može dovesti do pojave
methemoglobinemije.

Bupivakain

Spada u grupu anestetika amidnog tipa, dugog dejstva (1,5-8 sati), koji
može ali i ne mora da se primenjuje sa vazokonstriktorom. Uglavnom se koristi
za spinalnu i epiduralnu anesteziju, radi suzbijanja jakih postopertivnih bolova
ili u porodiljstvu. Za razliku od ostalih lokalnih anestetika, bupivakain pokazuje
češću pojavu kardiotoksičnih neželjenih dejstava (aritmije, srčani zastoj).

Ropivakain

Ropivakain je lokalni anestetik sličan bupivakainu, ali sa manje

kardioloških neželjenih dejstava.

OPŠTI ANESTETICI

Primenom opštih anestetika se postiže stanje bez svesti, bez osećaja

bola (analgezija) i stanje sa dovoljnom miorelaksacijom (opuštenost skeletnih
mišića), kako bi se mogle izvoditi hirurške intervencije. S obzirom na način
primene, opšti anestetici mogu biti inhalacioni (primenjuju se udisanjem) i in-
travenski. Pre uvođenja pacijenata u anesteziju, sprovodi se tzv. premedikacija
koja podrazumeva primenu lekova u cilju smirivanja pacijenta, izazivanja anal-
gezije i smanjenja neželjenih delovanja opštih anestetika. Premedikacijom se
takođe smanjuju potrebe za većim dozama opštih anestetika, čime se i njihova
neželjena delovanja javljaju u manjoj meri.

Inhahalacioni opšti anestetici

Ranije se smatralo da je glavni mehanizam delovanja inhalacionih opštih

anestetika narušavanje dvostruke lipoproteinske strukture membrane neurona,
čime se onemogućava protok jona kroz ćelijsku membranu. Inhalacioni opšti
anestetici stimulišu efekat inhibitornih neurotransmitera, gama amino buterne
kiseline (GABA) i glicina, a inhibiraju dejstvo ekscitatornih transmitera, kao što
su glutamat, acetilholin i serotonin.
Predstavnici inhalacionih anestetika su:
- halotan - Početak i prestanak anestezije je spor. Halotan je dobar anest-
etik, ali ima slabo analgetičko i miorelaksantno delovanje. Može izazvati arit-
mije jer pojačava osetljivost miokarda na kateholamine. Zbog potencijalne
hepatotoksičnosti, period ponovnog izlaganja halotanu ne sme biti kraći od 6
meseci. Retko, ali teško neželjeno delovanje halotana je maligna hipertermija.
- izofluran - Početak delovanja i buđenje su znatno brži u odnosu na halotan; ne
primenjuje se kod ljudi koji pate od angine pektoris ili su preživeli infarkt srca,
jer dovodi do “fenomena pogrešne preraspodele krvi” – nepravilna i nejednaka
raspodela krvi u svim delovima srčanog mišića.

97
- enfluran - izaziva bržu indukciju i oporavak od anestezije nego nakon primene
halotana; može izazvati grčeve slične onima tokom epilepsije; muka i povraćanje
se ređe javljaju nego kod primene halotana.
- dezfluran - sličan izofluranu; brz uvod i oporavak od anestezije. Deluje iri-
tantno na respiratorni trakt (pojačava lučenje sluzi).
- sevofluran - Poseduje osobine idealnog opšteg anestetika.
- azotni oksidul - Slab anestetik, pa se mora kombinovati sa drugim opštim anest-
eticima. Izaziva brzu indukciju i oporavak od anestezije, a poseduje izraženo
analgetičko dejstvo; pri ponavljanoj primeni postoji rizik od smanjenja broja
leukocita i megaloblastne anemije (azot oksid inaktiviše vitamin B12).

Intravenski anestetici

Intravenski anestetici uvode pacijente u stanje bez svesti brzo, posle

nekoliko sekundi. Trajanje njihovog delovanja je kratko, a najveći nedostatak
intravenske anestezije je u težoj kontroli dubine anestezije u odnosu na inhala-
cionu, tako da se u slučaju predoziranja intravenskim anesteticima može javiti
nagla i jaka depresija disanja.
Najčešće korišćeni intravenski anestetici su natrijum tiopental, etomi-
dat, ketamin i propofol.
Tiopental, propofol i etomidat potenciraju efekte gama amino buterne
kiseline, dok ketamin antagonizuje ekscitatorne efekte glutamata.
Zbog nagomilavanja u masnom tkivu, pri ponovljenoj primeni tiopentala
je moguća kumulacija i zato se primenjuje samo jedna doza ovog anestetika.
Propofol se brzo eliminiše glukuronidacijom i pri njegovoj primeni se ne javlja
kumulacija. Zbog toga se primenjuje ne samo za uvod, već i za održavanje anest-
ezije.
Intravenski opšti anestetici mogu dovesti do hipotenzije i tahikardije.
Najmanji potencijal izazivanja kardiovaskularnih neželjenih delovanja ima eto-
midat.
Ketamin može izazvati hipertenziju i disocijativnu anesteziju (pacijent
ima halucinacije tj. osećaj odvojenosti od okruženja). U pedijatrijskoj populaciji
ovaj anestetik se dobro podnosi.
Danas se pri izvođenju opšte anestezije, intravenski anestetici daju za
brzo uvođenje u anesteziju, a onda se inhalacionim anesteticima održava dubina
anestezije koja je potrebna za izvođenje hirurških intervancija. Kombinacija in-
travenskih i inhalacionih opštih anestetika se naziva balansirana anestezija.
Neuroleptanalgezija predstavlja poseban vid analgezije, pri čemu je
svest pacijenta očuvana. Zasniva se na kombinovanoj primeni neuroleptika (dro-
peridol) i opioidnih analgetika (fentanil). Pri tome, neuroleptik droperidol snažno
pojačava analgeziju izazvanu fentanilom.
Lekovi koji se daju u premedikaciji su:
- Parasimpatolitici (atropin) - smanjenje aktivnosti n. vagusa – smanjenje sekre-
cije pljuvačke; smanjenje sekrecije i nadražaja disajnih puteva; sprečavanje
bradikardije.
- Opioidni analgetici (fentanil, remifentanil, morfin) - analgezija, sedacija.
- Benzodijazepini (midazolam, diazepam, lorazepam) - smirivanje pacijenata,
izazivanje amnezije (pacijenti se ne sećaju neprijatnog uvoda u anesteziju).
- Antihistaminici H1 (prometazin) i H2 (ranitidin) - prometazin se daje u cilju
postizanja sedacije i za sprečavanje povraćanja, ranitidin za smanjenje lučenja

98
HCl i njenog udisanja u pluća što može dovesti do upale pluća (aspiracione bron-
hopneumonije).
- Mišićni relaksansi (sukcinil holin, galamin) - Relaksacija skeletnih mišića.

ANTIEPILEPTICI

Epilepsija je bolest centralnog nervnog sistema koja se karakteriše

povećanjem razdražljivosti grupe neurona (fokus), zbog čega dolazi do spontanih
napada epilepsije.
U području fokusa je hronično snižen prag nadražaja neurona, tako da
zbog njihove pojačane osetljivosti (hiperekscitabilnosti) dolazi do napada epi-
lepsije. Postoji više oblika epilepsije. Generalizovana, kod koje dolazi do gubitka
svesti, a potom i do grčeva skeletnih mišića (konvulzije). Parcijalna, kod koje je
svest očuvana ali dolazi do grčeva određene grupe skeletnih mišića. “Petit mal”
je oblik epilepsije koji se najčešće viđa kod dece. Karakteriše se prekidanjem
započete aktivnosti, “otsutnošću”, motornim nemirom. Za vreme napada, dete
nije svesno svoje okoline, a oporavlja se brzo. Tokom napada epilepsije, na elek-
troencefalogramu se uočava odstupanje od uobičajenog nalaza koji postoji kod
zdravih osoba.
Cilj terapije epilepsije je da se potpuno spreči pojava napada. Za to je
potrebno održavati stalno terapijske koncentracije antiepileptika u krvi. Početak
terapije je postepen, a doze se postepeno povećavaju do potpunog prestanka
napada ili do pojave znaka predoziranja. Tokom lečenja epilepsije, neophodno
je praćenje koncentracija leka u plazmi, čime se proverava i redovnost uzimanja
terapije. Takođe, praćenjem laboratorijskih nalaza stiče se uvid u krvnu sliku i
funkciju jetre i bubrega pacijenta. Kombinacija antiepileptika nije uobičajena.
Drugi lek se može dodati samo ako se utvrdi da se napadi nastavljaju uprkos re-
dovnom uzimanju jednog leka u višoj terapijskoj dozi. Promena terapije ne sme
biti nagla. Primena leka kojim se pacijent prethodno lečio se potpuno obustavlja
tek kada lek koji se uvodi u terapiju dostigne terapijske koncentracije. Ukoliko
se napadi epilepsije ne javljaju tokom 2 – 3 godine, razmatra se prekid terapije,
koji takođe mora biti postepen.
Mehanizmi delovanja antiepileptika su:
- Povećanje sinteze inhibitornog neurotransmitera, GABA-e (gama-amino buterne
kiseline) sprečavanje njene razgradnje. GABA sprečava pojavu napada epilepsi-
je.
- Neki antiepileptici inhibišu glutamatne receptore koji stimulišu CNS.
- Blokada natrijumovih i kalcijumovih kanala, čime se takođe sprečava stimu-
lacija CNS-a.
Lekovi prvog izbora u lečenju parcijalne i generalizovane epilepsije su
karbamazepin, valproat i fenitoin, a lek drugog izbora je fenobarbiton.
U lečenju male epilepsije se kao lekovi prvog izbora primenjuju etosuk-
simid i valproat. Pored ova dva leka, u lečenju male epilepsije se mogu primen-
jivati još i klonazepam i lamotrigin.
Noviji antiepiletici koji se primenjuju kao dodatna terapija u lečenju
parcijalne epilepsije, kada lekovi prvog izbora ne dovedu do željenog terapi-
jskog odgovora su gabapentin, lamotrigin, topiramat, levetiracetam, pregabalin
i zonisamid. Gabapentin se može primeniti i kao monoterapija, a lamotrigin se
pored parcijalne, može primeniti i u lečenju ostalih oblika epilepsije.

99
 Predstavnici antiepileptika

Natrijum valproat se primenjuje u lečenju svih oblika epilepsije. Os-

novna prednost valproata u odnosu na ostale antiepileptike u lečenju parcijalne i
generalizovane epilepsije je u tome što u najmanjoj meri izaziva sedaciju. Većina
pacijenata dobro podnosi valproat, samo mali broj je doživeo blaga, gastrointes-
tinalna neželjena delovanja, koja se izbegavaju postepenim uvođenjem većih
terapijskih doza. Valproat može izazvati povećanje telesne mase, povećanje
apetita, tremor i prolazno opadanje kose. Ako se primenjuje kod male dece,
naročito u prva 4 meseca terapije, može doći do oštećenja jetre. Primena
ovog leka u trudnoći može izazvati urođene anomalije (spina bifida-poremećaj
kičmenog stuba i kičmene moždine). Valproat je snažan inhibitor mikrozomalnih
enzima i za to može značajno povećati koncentraciju lekova sa kojima se istovre-
meno koriste.
Karbamazepin se primenjuje u lečenju generalizovane i parcijalne epi-
lepsije; neefikasan je u lečenju petit mal napada. Gastrointestinalne tegobe,
poremećaj vida (dvostruke slike), poremećaj koordinacije pokreta, nestabilnost
pri hodu i sedacija (pri uzimanju većih doza) su najčešća neželjena delovanja
ovog leka. Ako se primenjuje u trudnoći, moguća su teška neželjena delovanja
na plod kao i nepovoljan uticaj na tok trudnoće. Zbog indukcije mikrozomalnih
enzima, karbamazepin može značajno smanjiti koncentracije lekova sa kojima se
istovremeno primenjuje.
Fenitoin se primenjuje u lečenju generalizovane i parcijalne epilepsije.
Fenitoin je lek male terapijske širine. Većina neželjenih delovanja zavise od doze
primenjenog leka. Fenitoin može izazvati mučninu i povraćanje, nestabilnost pri
hodu, pospanost, poremećaj vida i tremor. Neželjena delovanja tipična samo za
ovaj antiepileptik su uvećanje desni (čak kod 30% pacijenata), akne i hirzutizam
(pojačan rast dlaka). Fenitoin je induktor mikrozomalnih enzima, dovodi do in-
aktivacije folne kiseline (zbog toga nastaje megaloblastna anemija) i vitamina D
(moguć poremećaj metabolizma kalcijuma, osteopenija i osteoporoza. Postoje
podaci o štetnom delovanju fenitoina na plod i tok trudnoće.
Etosuksimid je efikasan u lečenju petit mal epilepsije. Dobro se pod-
nosi, ređe u odnosu na druge antiepileptike izaziva sedaciju. Moguće je oštećenje
ploda prilikom primene ovog leka u trudnoći.
Fenobarbiton je barbiturat dugog delovanja, koji se koristi u lečenju
generalizovane i parcijalne epilepsije, ali je neefikasan u lečenju petit mal napa-
da. Zbog sedacije koja se javlja u uobičajenim terapijskim dozama, danas se sve
ređe primenjuje. Ipak, još uvek se primenjuje kod dece i pacijenata alergičnih na
druge antiepileptike. Osim sedacije, kod dece i kod starijih pacijenata, fenobar-
biton može dovesti do neočekivane agresivnosti. Induktor je mikrozomalnih en-
zima, može ubrzati inaktivaciju folata i vitamina D i izazvati anemiju i poremećaj
metabolizma kalcijuma. Po FDA klasifikaciji, koja razmatra bezbednost primene
lekova u trudnoći, fenobarbiton pripada kategoriji D, što znači da može izazvati
teška neželjena delovanja od strane ploda.
Noviji lekovi u lečenju epilepsije su:
- gabapentin i pregabalin - imaju blaga neželjena delovanja i mogu se primenji-
vati u kombinaciji sa klasičnim antiepilepticima.
- lamotrigin je bezbedniji za primenu u trudnoći u poređenju sa klasičnim anti-
epilelticima.
Benzodijazepini nisu pogodni za dugotrajno lečenje epilepsije zbog se-

100
dacije koju izazivaju kao i zbog razvoja tolerancije na njih.
Diazepam je efikasan u lečenju produženog i pojačanog napada epilepsi-
je (Status epilepticus). Tada se primenjuje intravenski. Pored epilepsije, diaz-
epam se primenjuje i u lečenju febrilnih konvulzija kod beba i male dece u obliku
mikroklizme.
Kao i diazepam, lorazepam se takođe primenjuje u lečenju produženog
i pojačanog napada epilepsije.
Zajedničko neželjeno delovanje benzodijazepina je sedacija, poremećaj
koordinacije pokreta i moguća je neočekivana agresivnost.
Pored epilepsije, neki antiepileptici se primenjuju i u lečenju neuro-
patskog bola. Osnovna odlika neuropatskog bola je da se ne javlja kao posledica
stimulusa koji inače izazivaju bol (nociceptivni stimulusi), već nastaje zbog struk-
turnih i funkcionalnih promena somatosenzornog neurona. Pacijenti koji pate od
neuropatskog bola, doživljavaju nepodnošljiv osećaj bola i prilikom izlaganja
stimulusima koji ne izazivaju bol (oboleli od dijabetesne neuropatije ne mogu
da hodaju i da stoje zbog nepodnošljivog bola). U lečenju neuropatskog bola,
primena klasičnih analgetika (NSAIL), najčešće nije efikasna.
Antiepiletici koji se primenjuju u lečenju neuropatskog bola su:
- karbamazepin i gabapentin (efikasni naročito u lečenju postherpetične neu-
ralgije)
- pregabalin (efikasan u lečenju dijabetesne neuropatije).
Ostale indikacije za primenu antiepileptika su:
- karbamazepin i valproat - manična faza bipolarnog poremećaja raspoloženja;
- gabapentin i valproat – profilaksa migrene;
- topiramat i zonisamid – rezultati kliničkih studija su pokazali da ova dva leka
značajno smanjuju telesnu masu pacijenata. Za sadu su u toku preregistracione
studije kojima se dodatno ispituju efikasnost i bezbednost ova dva leka u lečenju
gojaznosti.

OPIOIDNI - JAKI ANALGETICI

Još od antičkih vremena, opijum - sasušen sok dobijen zasecanjem

čaura maka (Papaver somniferum), se primenjivao u lečenju bola i proliva (di-
jereje). U 19. veku, iz opijuma je izolovan morfin i utvrđena je većina njegovih
farmakoloških osobina (izolovana su posebna mesta vezivanja morfina u CNS-u).
Pored morfina, iz čaura maka su izolovani i drugi alokaloidi: papaverin, kodein,
noskapin i tebain. Danas se pored morfina, od prirodnih alkaloida maka, jedino
još kodein i noskapin primenjuju u farmakoterapiji.
Mehanizam delovanja opioida
Opioidi, tj. jaki analgetici, svoje efekte ostvaruju delovanjem na opijatne recep-
tore. U fiziološkim uslovima, za ove receptore se vezuju endogene supstance, tj.
peptidi koji postoje u organizmu i koji izazivaju efekte slične onima koji se jav-
ljaju posle primene jakih analgetika. Te endogene supstance se zovu endorfini,
dinorfini i enkefalini.
Svi opijatni receptori su povezani za inhibitorne proteine, tako da nji-
hovom aktivacijom dolazi do smanjenja aktivnosti neurona. Ovo delovanje je
posebno izraženo u nervnim ćelijama koje prenose osećaj bola.
Postoje 3 tipa opijatnih receptora (μ - mi, δ - delta i κ - kapa). Na njima
lekovi mogu delovati kao agonisti (stimulatori) kao antagonisti (inhibitori) i kao

101
agonisti-antagonisti (agonisti-antagonsiti na nekim opijatnim receptorima deluju
agonistički, a na nekim antagonistički).
Tipovi opijatnih receptora i efekti njihove stimulacije:
- μ (mi) - analgezija (gubitak osećaja bola), euforija, mioza, depresija disanja,
smanjenje pokretljivosti i grč glatkih mišića creva, sfinktera mokraćne bešike i
miometrijuma (materice);
- κ (kapa) - Analgezija, mioza, sedacija, disforija (anksioznost, depresija, nela-
goda), priviđanje (halucinacije);
- δ (delta) - Analgezija, grč glatkih mišića creva, mokraćnih i žučnih puteva.
Ostali efekti stimulacije opijatnih receptora i posledice primene opi-
oida:
- Morfin izaziva širenje velikih vena i zbog toga smanjuje opterećenje srca krvlju
koja dolazi iz venskog sistema. Zato je morfin efikasan u otklanjanju posledica
srčane slabosti kao što je edem pluća.
- Zbog širenja krvnih sudova moždanih ovojnica, opioidi dovode do povećanja
intrakranijalnog pritiska.
- Sprečavanje suvog, nadražajnog kašlja (antitusičko delovanje).
- Poremećaj menstrualnog ciklusa kod žena, kod muškaraca uvećanje dojki i im-
potencija. Ovi efekti su posledica oslobađanja prolaktina, zbog čega se smanjuje
lučenje polnih hormona.
- Mučnina i povraćanje.
- Poremećaj imuniteta (imunosupresivno delovanje).
Lekovi koji stimulišu sva tri tipa opijatnih receptora zovu se čisti ili puni
agonisti. Čisti agonisti su: morfin i njegovi derivati (heroin, oksikodon), kodein,
metadon, fentanil i njegovi derivati – sufentanil, remifentanil, meperidin (peti-
din), tramadol i dr.
Indikacije za primenu čistih agonista: lečenje najjačeg bola (bol posle
traume, opekotina, infarkta srca), u preoprerativnoj pripremi pacijenata i za
postizanje analgezije tokom hirurških intervencija, suzbijanje postoperativnog
bola, akutni edem pluća (morfin).
Morfin se dobro resorbuje posle per os primene, ali podleže izraženom
efektu prvog prolaska kroz jetru, tokom koga značajan procenat leka podleže glu-
kuronidaciji (morfin-3-glukuronid je neaktivan metabolit koji se izlučuje urinom,
dok je morfin-6-glukuronid metabolit koji ispoljava jače analgetičko delovanje i
čije delovanje traje duže od samog morfina). Manji deo glukuronida morfina se
izlučuje putem žuči i podleže enterohepatičkoj recirkulaciji. Pri fiziološkom pH
krvi, morfin se u značajnom procentu nalazi u jonizovanom obliku, što je razlog
sporog prolaska kroz krvno-moždanu barijeru. Novorođenčad i deca do 2 godine,
zbog nepotpuno razvijene krvno-moždane barijere, su značajno osetljivija na de-
lovanje morfina.
Derivat morfina, heroin (diacetil morfin – u položaju 3 i 6 umesto
hidroksilnih, poseduje acetil grupe), je liposolubilniji u odnosu na morfin i zbog
toga brže i lakše prolazi biološke membrane, uključujući i krvno-moždanu bari-
jeru.
Oksikodon je jedan od polusintetskih derivata morfina. Primenjuje se u
lečenju umerenog ili jakog bola (kancerskog, postoperativnog).
Kodein je prirodni alkaloid prisutan u soku čaura maka. Strukturno je
sličan morfinu, jedina razlika je što kodein na trećem C atomu umesto hidroksi,
ima metil (-CH3) grupu, zbog čega je biološka raspoloživost kodeina veća u odno-
su na morfin. Slabiji je analgetik u odnosu na morfin i za kontrolu blagog ili umer-

102
enog bola se nalazi u kombinacijama sa neopijatnim analgeticima. Zbog izraženog
antitusičkog delovanja, primenjuje se za suzbijanje suvog, nadražajnog kašlja.
Danas, zbog mogućnosti izazivanja zavisnosti, kodein se, kada god je moguće,
zamenjuje bezbednijim lekovima (folkodin).
Fentanil i njegovi analozi su sintetski (sufentanil, alfentanil i remifenta-
nil), izuzetno snažni agonisti opijatnih receptora, čije je analgetičko delovanje
jače u odnosu na morfin. Zbog izrazite lipofilnosti, fentanil se primenjuje u ob-
liku dugodelujućih transdermalnih flastera za kontrolu jakog, hroničnog bola.
Pareneteralno se primenjuje u preoperativnoj pripremi pacijenata i postopera-
tivno. Mučnina se ređe javlja posle primene fentanila u odnosu na morfin.
Alfentanil, sufentanil i remifentanil se primenjuju intravenski za posti-
zanje analgezije tokom različitih anestetičkih procedura. Za postizanje analgez-
ije je naročito pogodan remifentanil, kojim se analgetički efekat postiže već
tokom prvog minuta intravenske infuzije, a pošto se brzo razgrađuje delovanjem
tkivnih i esteraza u krvi, njegovo delovanje prestaje 5-10 minuta posle prekida
primene infuzije.
Metadon je sintetski opiodni analgetik. U odnosu na morfin izaziva blaži
apstinencijalni sindrom i zato se koristi za odvikavanje od zloupotrebe opijata (za
lečenje narkomanije).
Tramadol se primenjuje u lečenju umereno jakog bola. Ne deluje supre-
sivno na centar za disanje.
Parcijalni agonisti opijatnih receptora su:
- butorfanol i pentazocin - primenjuju se kao jaki analgetici. Osnovna prednost
u odnosu na čiste agoniste je u tome što u manjoj meri deluju depresivno na
centar za disanje;
- nalorfin - primenjuje se u slučaju depresije disanja izazvane primenom čistih
agonista.
Antagonisti opijatnih receptora su:
- nalokson;
- naltrekson.
Nalokson i naltrekson su antagonisti sva 3 tipa opijatnih receptora.
Nalokson se primenjuje pareneteralno u lečenju depresije disanja izazvane ago-
nistima opijatnih receptora (u lečenju akutnog trovanja opioidnim lekovima).
Naltrekson se primenjuje per os za sprečavanje ponovne zloupotrebe opijata kod
lečenih zavisnika, kao i u lečenju hroničnog alkoholizma.
Respiratorna depresija je najteže neželjeno delovanje opijata. Ipak,
imajući u vidu da je bol fiziološki antagonista opioidnih lekova, kada se ovi lekovi
doziraju na osnovu jačine bola, depresija disanja se neće javiti. Ovo neželjeno
delovanja se javlja kod ljudi koji zloupotrebljavaju opioidne lekove (narko-
mani).
Zbog delovanja na centar za ravnotežu i zbog usporavanja pražnjenja
želuca, opijati izazivaju mučninu i povraćanje kod 30% pacijenata. Zato se često
primenjuju sa antiemeticima (lekovi koji sprečavaju muku i povraćanje - metok-
lopramid).
Zbog izazivanja grča glatkih mišića, opijati dovode do opstipacije i
otežanog pražnjenja mokraćne bešike. Zbog toga se pri hroničnoj primeni opi-
oida, istovremeno primenjuju laksativi (bisakodil, preparati sene, laktuloza).
Pored neželjenih delovanja koja su karakteristična za sve opijatne analgetike,
metadon, naročito u višim koncentracijama izaziva produženje Q-T intervala, što
može biti razlog nastanka potencijalno fatalnih aritmija (torsade de pointes).

103
 Većina opijatnih analgetika remeti regulaciju telesne temperature.
Zbog toga se u uslovima snižene spoljašnje temperature smanjuje i telesna tem-
peratura. Ova osobina opijata se potencira pri njihovoj istovremenoj primeni sa
alkoholom.
Pri dužoj primeni nastaje tolerancija zbog čega je neophodno povećanje
doze da bi se postigao analgetički efekat opijata. Efekti opijata na koje se ne
razvija tolerancija su opstipacija i mioza.
Kontraindikacije: opioidni analgetici se ne primenjuju u lečenju kolika
(jakih bolova nastalih zbog kamenaca i grča glatkih mišića žučnih puteva ili bu-
brega). Zbog mogućnosti povećanja pritiska u lobanji, ne primenjuju se kod paci-
jenata sa traumom glave (intrakranijalne povrede).
S obzirom da morfin izaziva oslobađanje histamina, primena ovog leka
može izazvati ili pogoršati bronhijalnu astmu i hroničnu opstruktivnu bolest
pluća.
Zbog mogućnosti izazivanja depresije disanja ploda, opioidne analgetike
treba izbegavati u trudnoći i dojenju.
U akušerstvu, za postizanje analgezije najčešće se primenjuje meperi-
din (petidin), opioid koji na glatke mišiće materice ne deluje poput drugih opi-
oida (ne izaziva grč mišića materice, koji dovodi do hipoksije ploda).
Sintetski i polusintetski derivati opioida, koji se primenjuju za druge
indikacije, osima bola su:
- loperamid i difenoksilat, strukturno slični petidinu, primenjuju se za zaustavl-
janje neinfektivne dijareje;
- folkodin, polusuntetski derivat opioida, primenjuje se kao antitusik. Za razliku
od kodeina, ne izaziva zavisnost i nema analgetičko delovanje;
- metilnaltrekson, primenjuje se u lečenju opstipacije izazvane opiodima.

NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI - BLAGI ANALGETICI

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi:

- otklanjaju bol blagog do umereno jakog intenziteta, kao što su glavobolja, zu-
bobolja, bolovi u zglobovima, mišićima i bol koja se javlja tokom menstruacije
(dismenoreja), a neki, zbog toga što opuštaju glatke mišiće, primenjuju se i u
lečenju žučnih ili bubrežnih kolika (metamizol, ketorolak, diklofenak);
- pored analgetičkog, ovi lekovi smanjuju zapaljenje (deluju antiinflamatorno);
- snižavaju povišenu telesnu temperaturu (deluju antipiretički);
- neki od njih sprečavaju stvaranje trombocitnog tromba (acetilsalicilna kiselina
se primenjuje i kao antiagregacioni lek).
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi inhibišu delovanje enzima ciklooksi-
genaze. Postoje 2 oblika ovog enzima, tip 1, koja se zove još i konstitutivna cik-
looksigenaza i koja sintetiše zaštitne ili organizmu potrebne prostaglandine. Tako
npr. pod delovanjem konstitutivne ciklooksigenaze (tip 1), stvaraju se prosta-
glandini u želucu i duodenumu koji štite sluznicu od delovanja agresivnih faktora
(hlorovodonična kiselina i žučne soli). U bubrezima, konstitutivna ciklooksigenaza
sintetiše prostaglandine koji održavaju jačinu glomerularne filtracije.
Ciklooksigenaza 2 postoji na mestu patološkog procesa i tamo sintetiše
prostaglandine koji učestvuju u oštećenju tkiva, nastanku osećaja bola, povećanju
telesne temperature i zapaljenskom procesu. Većina nesteroidnih antiinflama-
tornih lekova deluje na oba tipa ciklooksigenaze.

104
 U cilju smanjenja neželjenih delovanja, danas su u prometu i lekovi koji
selektivno inhibišu samo ciklooksigenazu 2, a ne i ciklooksigenazu 1, tako da ne
sprečavaju stvaranje zaštitnih prostaglandina.
Antiagregaciono delovanje acetilsalicilne kiseline, ali i drugih pred-
stavnika ove grupe lekova nastaje zbog sprečavanja nastanka tromboksana A2,
koji dovodi do slepljivanja trombocita i sužava krvne sudove.
Indikacije za primenu analgoantipretika (NSAIL):
- bol umereno jakog intenziteta (glavobolja, zubobolja);
- zapaljenski procesi u zglobovima i mekim tkivima (reumatizam, upala mišića);
- postoperativni bol, kolike, dismenoreja. Primenjuju se kao antipiretici u fe-
brilnim stanjima;
- niže doze acetilsalicilne kiseline (100 mg, jednom na dan) se primenjuju za
postizanje antiagregacionog delovanja.
Neselektivni inhibitori ciklooksigenaze 1 i 2 su:
- acetilsalicilna kiselina – ispoljava analgetičko, antipiretičko, antiinflamatorno i
antiagregaciono delovanje (značajno za sprečavanje infarkta miokarda);
- paracetamol – otklanja blag ili umereno jak bol i snižava povišenu temperaturu.
Ne deluje na trombocite niti ispoljava antizapaljensko dejstvo (nije efikasan u
lečenju otoka zglobova);
- derivati propionske kiseline – ibuprofen, ketoprofen, naproksen. Deluju
analgetički, antiinflamatorno i antipiretički;
- derivati sirćetne kiseline – diklofenak, ketorolak – deluju analgetički i ispol-
java izraženo antiinflamatorno delovanje. Za lečenje bolova u zglobovima i
mišićima, primenjuje se lokalno. U obliku kapi za oči, diklofenak se primenjuje
za sprečavanje bola i upale očiju. Efikasni su u lečenju kolika;
- pirazoloni – metamizol, propifenazon. Metamizol je efikasan u otklanjanju
postoperativnog bola i u lečenju kolika.
Selektivni inhibitori ciklooksigenaze 2 su:
- meloksikam - u manjoj meri inhibiše cikloksigenazu 1 u odnosu na neselektivne
inhibitore i zato ne ispoljava nadražajno delovanje na želudac i dvanaestopalačno
crevo kao neselektvni inhibitori ciklooksigenaze.
- koksibi – celekoksib. Kao i meloksikam, ne dovode do čira želuca ili
dvanaestoplačnog creva i u manjoj meri deluju nadražajno na njihovu sluznicu.
Ipak, pri dugotrajnoj primeni koksiba povećava se rizik za nastanak srčanih obo-
ljenja (infarkt).
Neželjena delovanja nesteriodnih antiinflamatornih lekova - pošto
inhibišu i ciklooksigenazu 1, koja sintetiše “zaštitne” prostaglandine (prostaglan-
dini koji sprečavaju oštećenje sluznice želuca i doudenuma), najčešće neželjeno
delovanje neselektivnih inhibitora ovog enzima je nadražaj sluznice želuca i duo-
denuma i mogućnost izazivanja oštećenja zida želuca i krvarenja pri produženoj
primeni.
Paracetamol deluje samo na ciklookigenazu u CNS-u, ne sprečava st-
varanje zaštitnih prostaglandina u želucu i crevima i ne izaziva njihov nadražaj.
Uzet u višim dozama, paracetamol može izazvati teško oštećenje jetre.
Derivati pirazolona-metamizol dovode do smanjenja broja belih krvnih
zrnaca i zbog toga mogu izazvati pad imuniteta i pojačati sklonost ka infekci-
jama.
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi sprečavajući sintezu prostaglandina
u bubrezima, smanjuju protok krvi u njima i filtraciju kroz glomerule. Zbog toga
se u organizmu zadržavaju voda i natrijum, što može izazvati pogoršanje obo-

105
ljenja srca i krvnih sudova (hipertenziju i srčanu slabost).
Svi nesteroidni antiinflamatorni lekovi se metabolišu u jetri i njihova
primena može pogoršati oboljenje jetre i bubrega.
Zbog mogućnosti teškog oštećenja jetre i mozga (depresija CNS-a), ace-
tilsalicilna kiselina se ne primenjuje kod dece mlađe od 14 godina (Reye-ov sin-
drom).
Primenjeni pred kraj trudnoće, nesteroidni antiinflamatorni lekovi mogu
izazvati prevremeni početak disanja ploda i ugušenje plodovom vodom. Zato se
za lečenje blagog ili umereno jakog bola u trudnoći savetuje paracetamol.
Većina nesteroidnih antiinflamatornih lekova smanjuje efikasnost lekova
koji se primenjuju u lečenju kardiovaskularnih oboljenja i koji pri tome deluju na
funkciju bubrega. Tako je poznato da npr. acetil salicilna kiselina, ibuprofen, dik-
lofenak, umanjuju efekte diuretika, ACE inhibitora i antagonista angiotenzinskih
receptora, lekova koji stimulišu sintezu prostaglandina.
Povećana opasnost od krvarenja se javlja pri istovremenoj primeni acetil
salicilne kiseline i varfarina, jer se oba leka u visokom procentu vežu za proteine
plazme.
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi potenciraju neželjena delovanja liti-
juma.

106