STRATEGI VI: REGIOSELECTIVITY

Background Needed For the Chapter References to Clayden, Organic Chemistry: Chapter 10:
Conjugate Adittion, Chapter 26: The Alkylation of Enolates

Chapter 5 dealt with chemoselectivity: how to react one functional group rather than another. Now
we must face a more subtle and demaning problem: how to react one specific part of a single
functional group and no other. This is regioselectivity. We have already seen that anions of phenols2
are alkylated at oxygen to give ethers 3 while enolate anions 5 are alkylated at carbon to form a new
C-C bond 6.

By and large in those two cases what you get is want. We shall look at two important aspects of
regioselectivity where we may want either result. We should like to be able to alkylate usymmtrical
ketones 8 on one side or the other sto give 7 or 9. We should like to add nucleophiles to enones 11
either directly at the carbonyl group to give 12 or in conjugate fashion, as we have been discussing in
the last chapter, to give 10.

The Regioselectivity Alkylation of Ketones

In the last chapter we used two specific enol equivalents for alkylation reactions: lithium neolates
and 1,3-dicarbonyl compounds. Both will help us to solve the regioselectivety problem in the
alkylation of unsymmetrical ketone on the more subtitued side. But, if we remove the benzyl group
and add our activating CO₂Et group to give 14 it is clear that we can make this by another alkylation
and the activating group will promote both.

Benzyl is the more reactive bromide so it makes sense to add it last since making the quaternary
carbon will be difficult. This we the order followed in the published synthesis.

If we had wanted the isomeric ketone 19 with the benzyl group on the other side of the carbonyl, we
could use a property of lithium enolates we have kept secret until now. Enolare formation with LDA
goes on the less hindered alkyl side chain, particlary if it is a methyl group. We could start with
acetone 16, alkylate on one side with PeBr to give 17 and then treat again with LDA. Now kinetic
selectivity gives the lithium enolate 18 (not isolated) and benzylation must give 19. This
regioselectivity might be clear if you look at the intramolecular mechanism for proton removal in
chapter 13, diagram 43. An alkyl group on the carbon atom veing deprotonated would be sterically
hindering.

This looks very clean but a careful study(2) of the closely related ketone 20 sows that the ratio of less
subtitued 21 to enolate 23 is 87:13 so the product 22 is inevitably contaminated with 24.

Regioselectivity is better when the contrast is between secondry and tertiary contres as with cylic
ketone 25. The less substituted lithium enolate 26 is formed almost exclusively (99:1) in
dimetoxymethane.(3)
It is however possible to make such compounds in good yield form 1,3-dicarbonyl starting materials.
Another isomer of 13 and 19 is the branched ketone 28. Disconnecting by a method form chapter
13, we can use the acid derivative 29 which could be made form malonate 31 by two alkylations via
30.

The published synthesis uses a cadmium reagent but we should rather use copper nowadays. (4)
Double alkylation of malonate, again adding benzyl group last, give 33. Hydrolysis and
decarboxylation releases the free acid 34 which is easily converted into its acid chloride and then
with Pr₂Cd, or oerhaps better Pr₂CuLi, into the target molecule.

Regioselectivity In Nucleophilic Addition to Enones

The problem of getting direct (1,2-) or conjugate (1,4- Mchael) addition α,β-unsaturated compounds
such as enones 11 can be solved without finding abstruse strategies by choice of reagents.

The general principles are:

1. The conjugate addition product 10 is thermodynamically favoured as the weak C=C bond has been
lost but strong C=C bond retained. The direct addition product 12 is kinetically favoured.

2. Direct addition is more easily reversed than conjugate addition. So the more stable the
nucleophile, the more 1,2-addition becomes the more 1,4-addition predominates.

3. The C=O site is the ‘hsrder’ and the site of conjugate addition the ‘softer’ electrophilic site so more
basic nucleophilic tend to do 1,2-addition and less basic nucleophiles tend to prefer 1,4-addition.

We saw in chapter 6 that the more electrophilic the ɑ,ɞ-unsaturated compound, the more likely it is
to do direct addition with heteroatoms and the same is true for carbon nucleophiles. Grignard
reagents normally add direct to ɑ,ɞ-unsaturated aldehydes(⁵) such as 35 but may add in conjugate
fashion to ɑ,ɞ-unsaturated eters,(6) particularly if they have a large esterifying group, such as the
sec-butyl group in 37.

Among nucleophiles we saw again in chapter 6 that the softer, less basic nucleophilies such as sulfur
are good at conjugate addition, hydride reducing agents and RO⁻ are better t direct addition, while
amines are somewhere in the middle. This means(7) that ɑ,ɞ-unsaturated aldehydes, ketones and
eters my all be reduced at the carbonyl group with NaBH₄ (for aldehydes and ketones) or LiAlH₄ for
eters such as 40. Catalytic hydrogenation however is not an ionic reaction and simply reduces weak
bonds (8)such as C=C and not C=O.

An example is the preparation of the unsaturated alcohol 42 whose benzlyl ether was needed for a
Diels-Alder reaction. Reduction of the diane ester 43 with LiAlH₄ gave 85% of the alcohol. The
starting material 43 is easily made(9) by methods discussed in chapter 16 and 19.

Carbon nucleophiles in conjugate addition

The very basic and aggressive nucleophilic organo-lithiums tend to do direct addition to all to ɑ,ɞ-
unsaturated carbonyl compounds. The reather less basic Grignard reagents may add in eithr sense,
as we saw for compounds 35 and 37. We saw in the last chapter how Cu(I)is the key to persuading
either RLi or RMgBr to add in conjugate fashion.(10) If we react 11 with a Grignard reagent with Cu(I)
catalysis we get 44 as the product. With R₂CuLi the initial product is actually the lithium enolate 45
giving us the opportunity to add an electrophilie to make 46. Of course, if the clectrophile is a
proton, the product is still 44.

As we saw in chapter, addition of a cuprate to a cyclic enone such as 47 followed by trapping with
an electrophile gives anty stereochemistry 48.

So when cheists at Dortmund wished to make the syn compound 49, they chose to ad diallyl copper
lithium to the enone 50 with one side chain already in pleace.(11) This gave the lithium enolate 51
and protonation gave the syn compound 49. The choise of acid was important phenols were good
and 52 was the best.

Thermodynamic control dominates when a cis ring junction is preferred, as between the flat five-
membered an the six-membered ring in 55. Riversible protonation of the lithium enolate 54 occurs
on the same face as the methyl group on the exo face (chapter 12) The molecule prefers a folded
conformation.

Sterecohemistry may be created during the addition step as in the formation of 57 and 59. Cuprate
addition to 56 gives(12) a 98:2 rtio of anti: syn products 57. The addition of PhCu, prepared form
PhLi and Cu₂I₂ (and perhaps Ph₂CuLi) to 58 gives (13) a 96:4 anti: syn ratio 59. In both cases the
cuprate has added form the oppsite face to the subtituent but the stereochemistry of 57 is probsbly
dominated by axial attack giving a chair product (hhaoter 12) while 59 has both substituents
equatorial.

But most of the time we are chiefly concerned with gentting the carbon nucleophile to add 1,4. The
synthesis of the unsaturated ketone 62 makes two more points. While we cannot do SN2 Reactions
of vinyl alides, they make good organo-lithium and copper reagents and, in the additions to
cyclohexanone, propenyl bromide both forms the cuprate and ads with retention at the alkene.(14)
This leads us on to the next chapter
STRATEGI VI: REGIOSELECTIVITY

Latar Belakang Yang Dibutuhkan Untuk Bab Referensi untuk Clayden, Kimia Organik: Bab 10:
Konjugat Adittion, Bab 26: Alkilasi Enolate

Bab 5 membahas chemoselectivity: bagaimana bereaksi satu kelompok fungsional daripada yang
lain. Sekarang kita harus menghadapi masalah yang lebih halus dan sulit: bagaimana bereaksi satu
bagian spesifik dari kelompok fungsional tunggal dan tidak ada yang lain. Ini adalah regioselektivitas.
Kita telah melihat bahwa anion fenol 2 dialkilasi pada oksigen untuk menghasilkan eter 3 sedangkan
anion anion 5 dialkilasi pada karbon untuk membentuk ikatan C-C baru 6.

Pada umumnya dalam dua kasus itu yang Anda inginkan adalah yang diinginkan. Kami akan melihat
dua aspek penting regioselectivity di mana kami mungkin menginginkan hasil baik. Kita harus dapat
membuat alkilasi keton-keton asimetris 8 pada satu sisi atau lainnya memberi 7 atau 9. Kita
hendaknya menambahkan nukleofil ke enon 11 baik secara langsung pada gugus karbonil untuk
memberikan 12 atau dengan cara konjugasi, seperti yang telah kita lakukan sebelumnya. membahas
dalam bab terakhir, untuk memberikan 10.

Alkilasi Regioselektivitas Keton

Dalam bab terakhir kami menggunakan dua ekivalen enol spesifik untuk reaksi alkilasi: litium neolat
dan senyawa 1,3-dikarbonil. Keduanya akan membantu kita untuk memecahkan masalah
regioselektivety dalam alkilasi keton tidak simetris pada sisi yang lebih subtituasi. Tetapi, jika kita
menghapus gugus benzil dan menambahkan gugus pengaktif CO₂Et kita untuk memberi 14, jelas
bahwa kita dapat membuatnya dengan alkilasi lain dan gugus pengaktif akan mempromosikan
keduanya.

Benzil adalah bromida yang lebih reaktif sehingga masuk akal untuk menambahkannya terakhir
karena membuat karbon kuaterner akan sulit. Ini kami urutan diikuti dalam sintesis yang diterbitkan.

Jika kita menginginkan keton isomer (19) dengan gugus benzil di sisi lain karbonil, kita dapat
menggunakan properti enolat litium yang kita simpan rahasia sampai sekarang. Pembentukan
enolare dengan LDA terjadi pada rantai samping alkil yang kurang terhambat, terutama jika itu
adalah gugus metil. Kita bisa mulai dengan aseton 16, alkilat di satu sisi dengan PeBr untuk memberi
17 dan kemudian memperlakukan lagi dengan LDA. Sekarang selektivitas kinetik memberikan lithium
enolate 18 (tidak terisolasi) dan benzilasi harus memberikan 19. Regioselektivitas ini mungkin jelas
jika Anda melihat mekanisme intramolekul untuk menghilangkan proton pada bab 13, diagram 43.
Suatu gugus alkil pada pelepasan atom karbon yang dideprotonasi akan menghalangi secara sterik.
Ini terlihat sangat bersih tetapi sebuah penelitian yang cermat (2) dari keton yang berhubungan erat
20 menabur bahwa rasio yang kurang disubstitusikan 21 dengan enolat 23 adalah 87:13 sehingga
produk 22 pasti terkontaminasi dengan 24.

Regioselektivitas lebih baik bila kontrasnya antara kontri sekunder dan tersier seperti halnya dengan
sikon keton 25. Enolat litium 26 yang kurang tersubstitusi terbentuk hampir secara eksklusif (99: 1)
dalam dimetoksimetana. (3)

Namun dimungkinkan untuk membuat senyawa tersebut dalam hasil yang baik dari bahan awal 1,3-
dicarbonyl. Isomer lain dari 13 dan 19 adalah keton bercabang 28. Putus dengan metode bentuk bab
13, kita dapat menggunakan turunan asam 29 yang dapat dibuat dari malonat 31 dengan dua alkilasi
melalui 30.

Sintesis yang diterbitkan menggunakan pereaksi kadmium tetapi kita lebih suka menggunakan
tembaga saat ini. (4) Alkilasi ganda malonat, lagi-lagi menambahkan kelompok benzil terakhir,
berikan 33. Hidrolisis dan dekarboksilasi melepaskan asam bebas 34 yang mudah diubah menjadi
asam klorida dan kemudian dengan Pr₂Cd, atau mungkin Pr₂CuLi yang lebih baik, ke dalam molekul
target.

Regioselektivitas dalam Penambahan Nukleofilik pada Enones

Masalah mendapatkan penambahan langsung (1,2-) atau konjugat (1,4-Mchael) α, senyawa tak
jenuh β seperti enone 11 dapat diselesaikan tanpa menemukan strategi yang sulit dengan pilihan
reagen.

Prinsip-prinsip umum adalah:

1. Produk adisi konjugat 10 disukai secara termodinamika karena ikatan C = C yang lemah telah
hilang tetapi ikatan C = C yang kuat dipertahankan. Produk tambahan langsung 12 disukai secara
kinetik.

2. Penambahan langsung lebih mudah dibalik dari penambahan konjugat. Jadi semakin stabil
nukleofil, semakin banyak penambahan 1,2 menjadi dominan penambahan 1,4.

3. Situs C = O adalah 'hsrder' dan situs penambahan konjugat, situs elektrofilik yang 'lebih lunak'
sehingga nukleofilik yang lebih dasar cenderung melakukan penambahan 1,2 dan nukleofil yang
lebih dasar cenderung lebih memilih penambahan 1,4.

Kita telah melihat dalam Bab 6 bahwa semakin banyak senyawa elektrofilik ɑ, ɞ-tak jenuh, semakin
besar kemungkinan untuk melakukan penambahan langsung dengan heteroatom dan hal yang sama
berlaku untuk nukleofil karbon. Pereaksi Grignard biasanya menambahkan langsung ke aldehida tak
jenuh ɑ, ɞ (⁵) seperti 35 tetapi dapat menambahkan secara konjugasi ke ɑ, eter tak jenuh, (6)
khususnya jika mereka memiliki gugus esterifikasi besar, seperti sek-butil grup dalam 37.
Di antara nukleofil kita melihat lagi dalam bab 6 bahwa nukleofilik yang lebih lunak dan kurang basa
seperti belerang baik dalam penambahan konjugasi, zat pereduksi hidrida dan RO⁻ adalah
penambahan langsung yang lebih baik, sementara amina berada di suatu tempat di tengah. Ini
berarti (7) bahwa ɑ, ɞ-aldehida tak jenuh, keton dan eter semua saya tereduksi pada gugus karbonil
dengan NaBH₄ (untuk aldehida dan keton) atau LiAlH₄ untuk eter seperti 40. Namun hidrogenasi
katalitik bukan merupakan reaksi ion dan hanya mengurangi ikatan lemah (8) seperti C = C dan
bukan C = O.

Contohnya adalah pembuatan alkohol tak jenuh 42 yang benzil eter dibutuhkan untuk reaksi Diels-
Alder. Pengurangan ester diane 43 dengan LiAlH₄ menghasilkan 85% alkohol. Bahan awal 43 mudah
dibuat (9) dengan metode yang dibahas dalam bab 16 dan 19.

Nukleofil karbon sebagai tambahan konjugat

Organo-lithium nukleofilik yang sangat dasar dan agresif cenderung melakukan penambahan
langsung ke semua senyawa karbonil tak jenuh ɑ, ɞ. Reather yang kurang mendasar dari pereaksi
Grignard dapat menambahkan dalam arti eithr, seperti yang kita lihat untuk senyawa 35 dan 37. Kita
melihat dalam bab terakhir bagaimana Cu (I) adalah kunci untuk membujuk RLi atau RMgBr untuk
menambahkan secara konjugat. (10) Jika kita bereaksi 11 dengan pereaksi Grignard dengan katalis
Cu (I), kita mendapatkan 44 sebagai produk. Dengan R₂CuLi, produk awalnya adalah lithium enolate
45 yang memberi kita kesempatan untuk menambahkan electrophilie menjadi 46. Tentu saja, jika
clectrophile adalah proton, produk tersebut masih 44.

Seperti yang kita lihat dalam bab, penambahan cuprate ke siklik enon seperti 47 diikuti oleh
penjebakan dengan elektrofil memberikan stereokimia anty 48.

Jadi ketika para cheists di Dortmund ingin membuat senyawa syn (49), mereka memilih untuk
memasang litium tembaga ke enone 50 dengan satu rantai samping yang sudah siap. (11) Ini
memberikan lithium enolate 51 dan protonation memberikan senyawa syn 49. The pilihan asam
adalah fenol penting yang baik dan 52 adalah yang terbaik.

Kontrol termodinamik mendominasi ketika persimpangan cincin cis lebih disukai, seperti antara flat
beranggota lima dan cincin beranggota enam di 55. Protonasi yang dapat ditelusuri dari lithium
enolate 54 terjadi pada wajah yang sama dengan gugus metil pada permukaan exo (bab 12). )
Molekul lebih suka konformasi yang terlipat.

Sterecohemistry dapat dibuat selama langkah penambahan seperti dalam pembentukan 57 dan 59.
Penambahan Cuprate ke 56 menghasilkan (12) sebuah 98: 2 rtio produk anti: syn 57. Penambahan
PhCu, disiapkan dari PhLi dan Cu₂I₂ (dan mungkin Ph₂CuLi) to 58 memberikan (13) rasio anti: syn 96:
4 59. Dalam kedua kasus cuprate telah menambahkan bentuk wajah situs ke subtituen tetapi
stereokimia dari 57 kemungkinan didominasi oleh serangan aksial yang memberikan produk kursi
(hhaoter 12 ) sedangkan 59 memiliki kedua substituen khatulistiwa.
Tetapi sebagian besar waktu kita terutama terkait dengan membersihkan nukleofil karbon untuk
menambah 1,4. Sintesis keton tak jenuh 62 menghasilkan dua poin lagi. Meskipun kita tidak dapat
melakukan SN2 Reaksi dari vinil alida, mereka membuat reagen organo-lithium dan tembaga yang
baik dan, dalam penambahan sikloheksanon, propenil bromida membentuk cuprate dan iklan
dengan retensi pada alkena. (14) Bab selanjutnya