Review Article

Vasoactive Agents for Adult Septic Shock:

Journal of Pharmacy Practice 1-10
ª The Author(s) 2019

An Update and Review

Article reuse guidelines: sagepub.com/journals-permissions
DOI: 10.1177/0897190019844124
journals.sagepub.com/home/jpp

Mark A. Dalimonte, PharmD, BCPS, CLS1, Jeremy R. DeGrado,

PharmD, BCPS, BCCCP2, and Kevin E. Anger, PharmD, BCPS3

Abstract
Purpose: The objective of this article is to discuss the pharmacology, side effects, and clinical application of vasoactive therapy in the management of adult septic shock. Summary: Sepsis is one of the most common
reasons for admission to an intensive care unit with the incidence estimated to be greater than 750 000 cases per year in the United States. Clinicians should understand the basic pharmacology of available
vasoactive agents to allow for routine and complex management of septic shock. Conclusion: While advances in research, identification, and early implementation of best practices for the treatment of sepsis
has reduced
mortality, rates remain high. Vasopressors and inotropes remain part of the core therapeutic modalities of sepsis management. Norepinephrine is the first-line vasopressor of choice for septic shock, though secondary
vasopressors can be used depending on the patient’s circumstances.

Keywords
vasoactive agent, sepsis, septic shock

Introduction
Sepsis is one of the most common reasons for admission to an intensive care unit (ICU)
with the incidence estimated to be greater than 750 000 cases per year in the United
States.1 Mortality rates remain high as clinicians seek to overcome barriers to
implementing therapy into clinical practice.2-4 Vaso- pressors and inotropes remain part
of the core therapeutic mod- alities of sepsis management as recommended by the
Surviving Sepsis Campaign (SSC) guidelines; however, recent literature has resulted in
changes to the recommendations and use of these agents in clinical practice. 5-7 The
objective of this article is to discuss the clinical pharmacology, side effects, and clin- ical
application of vasoactive therapy in the management of septic shock based on evidence
from the literature.
Overview of Septic Shock
Definitions
The current definition of sepsis includes a life-threatening
organ dysfunction caused by a dysregulated host response to an infection.7-9,10 Organ
Septic shock is a subset of sepsis in which underlining circu- latory, cellular, and
metabolic abnormalities are profound enough to ≥increase mortality. 7,10 Clinical criteria to
identify septic shock includes sepsis requiring vasopressors to maintain mean arterial
pressure (MAP) 65 mm Hg and lactate >2 mmol/L.10 This differs from the previous
definition which clas- sified sepsis as 2 or more criteria of the systemic inflammatory
response syndrome (SIRS; temperature >38◦C or <36◦C, heart rate [HR] >90 beats per
minute, RR <20/minute or PaCO2 <32
mm Hg, white blood cell count >12 000/mm3 or <4000/mm3 or
>10% immature bands).10 Severe sepsis was defined as sepsis resulting in organ
dysfunction and septic shock as severe sepsis resistant to fluid resuscitation.10 These
terms were found inadequate considering SIRS doesn’t necessarily involve a life-
threatening response and isn’t always the result of an infec- tion.10 Regardless of the
physiological marker, patients in septic shock should receive rapid and appropriate
resuscitation measures.
1
Department of Pharmacy, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA 2 Department of Pharmacy, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA 3 Investigational Drug Services, Department of Pharmacy, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA, USA

dysfunction is defined by the Sequen- tial Organ Failure Assessment (SOFA) which
quantifies dys- function of various organ systems based on laboratory values. For out-of- Corresponding Author:

Mark A. Dalimonte, PharmD, BCPS, CLS, Department of Pharmacy, Brigham and Women’s Hospital, L-2, 75 Francis Street, Boston, MA 02115, USA. Email: mdalimonte@bwh.harvard.edu

hospital, emergency rooms, or general units, the

quickSOFA can be used and 2 or more of the following indicate poor outcomes
(respiratory rate [RR] ≥22/minute, altered men- tal status, systolic blood pressure
(SBP) ≤100 mm Hg).10
 2 Journal of Pharmacy Practice XX(X)

Epidemiology
Sepsis in the United States includes 2% of all patients admitted to the hospital and 10%
of all ICU admissions.11,12 With
advances in training, monitoring, and initiation of early goal- directed therapy, in- and a low quality of life.11,12 Risk factors for septic shock include
hospital mortality from septic shock has been reduced from 80% to less than 30% over a
30-year period.11,12 Patients with sepsis who do survive to hospital discharge remain at
increased risk of death for months to years and often have impaired physical and
neurological functioning
chronicdiseasesthat increase risk of infection such as acquired immunodeficiency syndrome, intravascular volume, or myocardial dysfunc-
certain cancers, and chronic obstructive pulmonary disease.11,12 Other risk factors include age Tion.15 Compensatory responses of endogenous catechola-
(infants, elderly), male sex, and black race.11 Sev- eral vasoactive agent–related complications
have been identi- fied as increasing the risk of mortality in septic shock. 11,12 Choice of vasoactive mines, vasopressin, and cortisol can serve to maintain the patient in the early phases
agent, number of vasopressors, dose, and duration are associated with differences in of sepsis; these responses can become blunted or deficient themselves.15,16
11,12
outcomes.

Pathophysiology and Hemodynamic Concepts of Septic Principles of Management

Shock Management of septic shock is a complex array of bundled therapies pertaining to
resuscitation, infection control, respira- tory support, central nervous system support,
Sepsis is a complex mix of inflammatory and anti- inflammatory mechanisms that result
and other general supportive therapies that begin within 6 hours of presentation and
in multifocal changes that manifest within most organ systems.4,13 Infection leads to
can continue upon presentation to the ICU. 4 The current treatment guidelines are
an activation of monocytes, macrophages, and neutrophils that interact with endothelial
driven by the SSC which published its fourth installment of the guidelines for the
cells resulting in a mobilization of plasma substances such as cytokines, interleukins,
management of sepsis and septic shock in 2016 (see Table 1).7 Studies have
nitric oxide, platelet activating factor, and eicosanoids.2,13 In the septic shock state,
demonstrated that optimizing the local implementation of best practices for the
increased production of nitric oxide can contribute to vasodilation and hypotension, the
management of sepsis is associated with sig- nificant reduction in hospital mortality.17
mechanism for this is likely a result of the effect nitric oxide has on activating myosin
Hemodynamic management of septic shock involves main- taining cardiac output
phosphatase, thereby dephosphorylating myosin causing vaso- dilation. This can
(CO) and MAP to deliver sufficient oxy- gen to maintain organ function and keep the
contribute to resistance of vasoactive drugs in shock states.14 The microvascular injury
patient alive until source control of the infection can be attained. 4,5,7 Fluid resus- citation
that occurs results in a loss of endothelial integrity and tissue ischemia. 2 Global tissue
should be started in patients with sepsis. Crystalloids (normal saline or balanced solution)
hypoxia leads to further endothelial activation and generalized inflammation resulting in
are the initial fluid of choice but albumin can be added when patients require sub- stantial
multiple organ dysfunction.2
amounts of crystalloids.7,18,19 Vasopressors should be
Hypotension in sepsis can be linked to the loss of vascular tone, insufficient

used to maintain MAP with an initial target of 65 mm Hg or higher regardless of central

venous pressure (CVP) if patients fail to respond to fluid resuscitation.2,7
Vasoactive Agents: Vasopressors and Inotropes
Vasopressor and Inotrope Pharmacology
Vasopressors are agents used to increase vascular tone and inotropes are agents that are
used to increase myocardial con- tractility (see Table 2). 20,21 Vasoactive agent is a term
often used to describe the variety of pharmacological agents with vasopressor and
inotropic activity used in the management of shock states.21 Vasoactive agents can also
be classified into catecholamine- or noncatecholamine-based agents. 22 Catecho- lamines
encompass a large group of endogenous and synthetic sympathomimetics that exert their
cardiovascular mechanisms via agonism of alpha-1 (a1), beta-1 (b1), beta-2 (b2),
and
dopaminergic receptors.22 Noncatecholamine agents include vasopressin receptor
agonists, phosphodiesterase inhibitors, calcium-sensitizing agents, nitric oxide–inhibiting
agents, and angiotensin II (ATII).22
Norepinephrine, epinephrine, and dopamine are endogenous catecholamines, while
synthetic catecholamines include phe- nylephrine and dobutamine.20 Adrenergic
receptors include a1, b1, and b2 adrenergic receptors.23,24 The a1 receptor is located
throughout the peripheral vasculature and centrally in the heart, and stimulation leads to
vasoconstriction and an increase in blood pressure (BP) and systemic vascular resistance
(SVR).23,24,25 b1 receptors are found in the heart and when activated cause an increase in
HR, contractility, and cardiac index (CI).23,24 b2 receptors are found throughout the
periph- eral vasculature and stimulation causes smooth muscle relaxa- tion, vasodilation,
and a decrease in SVR.23,24
Other receptors include the dopaminergic and vasopressin
receptors. There are 5 dopamine receptors located in the kid- neys and the brain; D1,
D2, D3, D4, and D5.26 Stimulation of
renal dopamine receptors leads to vasodilation of renal and mesenteric vasculature.24
There are 3 vasopressin receptors found throughout the body; V1, V2, and V3.23
Stimulation of the V1 receptor, located in vascular smooth muscle, increases intracellular
calcium through voltage-gated calcium channels resulting in systemic, splanchnic, renal,
and coronary vasocon- striction.23 Activation of the V2 receptor, located in kidney
tubules, leads to antidiuretic effects. 23 The V3 receptors are located in the anterior
pituitary gland and activation causes secretion of the adrenocorticotropin hormone
(ACTH).23
Clinical observations found that shock patients responded poorly to epinephrine and
norepinephrine when acidosis was present.27 It has been postulated that elevated blood
pH may enhance the effect of endogenous epinephrine. 27 Animal stud- ies found a
reduced pressor effect of epinephrine and norepi- nephrine in the presence of acidosis.27
As a result of this observation, 6 patients with acidosis and shock were studied and it was
discovered that the MAP remained between 40 to 60 mm Hg even when receiving high
doses of norepinephrine.27 After the pH was raised from a low of 7.06 to a high of 7.51
following the administration of 300 to 1000 mL of a molar solution of sodium lactate, the
BP returned to normal despite reducing or discontinuing vasopressor therapy.27 The
results of this study were not replicated by the results of Cooper, a pro- spective,
randomized, crossover study. Fourteen critically ill patients with metabolic acidosis and
increased arterial lactate received both sodium bicarbonate and sodium chloride in
sequence. Seven subjects were randomized to receive sodium bicarbonate first.
Correcting acidosis had no effect on cardio- vascular response to catecholamines or
hemodynamics (95% confidence interval: 0.06 to 0.36 for CO; 95% confidence interval:
2.43 to 1.85 for MAP). 23 In view of these findings, monitoring of acid–base status and
treatment of acidosis may be considered in some patients with septic shock.27
Goals and Monitoring of Vasoactive Therapy
The goal of vasoactive therapy in septic shock is to enhance organ perfusion by
increasing vascular tone and CO once fluid resuscitation has been optimized.
Hemodynamic goals of ther- apy are patient-specific, with the current set of guidelines
focusing on maintaining a target MAP. 7 In a recent trial of patients with septic shock,
norepinephrine titrated to a higher target MAPs of 80 to 85 mm Hg versus a lower MAPs
of 65 to 70 mm Hg found a higher rate of atrial fibrillation in the higher target group with
no differences in mortality. 28 In light of this trial, current SSC guidelines recommend a
target MAP of 65 mm Hg or higher.7,28 Patients on vasoactive therapy require
continuous monitoring of static — and dynamic markers of fluid resuscitation to assess
adequate response.29 Static markers such as CVP alone are no longer routinely
—
recommended in all patients as it may not be a reliable predictor of fluid respon- siveness
in all patients. Dynamic markers of fluid resuscitation are currently recommended such
as passive leg raises or fluid challenges against stroke volume measurements. Serum
lactate is used as a measurement of tissue hypoperfusion or an adverse
Early administration of norepinephrine in patients with sep- tic shock was
found to increase CO according to Hamzaoui et al.38 One hundred five septic
shock patients were treated with norepinephrine following fluid resuscitation
and had a significant increase in MAP and CO as a result of an increase in
cardiac preload and contractility.38 In patients with a positive passive leg
raising test suggesting preload dependency, nore- pinephrine increased
cardiac preload and CI while reducing preload dependency according to
Monnet et al.39 Twenty-five patients with septic shock were given a passive
leg raising test, then were immediately given norepinephrine; once
hemodyna- mically stable, a second passive leg raising test was performed
followed by 500 mL of saline.39 Increasing the dose of nore- pinephrine
significantly increased CVP and CI. 39 As will be seen, as a result of these
studies and newer trials, norepinephr- ine has become the agent of choice for
septic shock due to its lower risk of tachyarrhythmias, though other
vasopressors con- tinue to play a role for different clinical circumstances.
drug event of epinephrine therapy that should be normalized as a goal of therapy.
Elevated lactate is considered evidence of tissue hypoxia in shock states, though it has
been demonstrated that epinephrine-induced hyperlactatemia can be due to the effect of
epinephrine on carbohydrate metabolism.30 Other measurements include BP, HR, arterial
oxygen saturation, RR, temperature, CI, and urine output (UO).7,28,31
Vasoactive agents can be associated with cardiovascular, metabolic, and vascular
adverse drug events including tachyar- rhythmia, bradycardia, and renal and splanchnic
hypoperfu- sion.21 Choice of agent and titration parameter can influence the development
of these reactions.21 Epinephrine has been associated with metabolic disorders such as
hyperglycemia and metabolic acidosis.30,21
Central access is vital for the administration of vasopressor therapy, particularly high
doses or multiple agents. However, in select patients for whom it isn’t possible to attain
central access, peripheral administration of vasopressors can safely be given for a
short term.32 Many vasopressor agents used in septic shock can cause phlebitis and can
extravasate when administered peripherally. Complications of extravasated vaso-
pressors can be as mild as edema and erythema, to tissue necro- sis requiring vascular or
plastic surgery.32
Norepinephrine
Norepinephrine is currently considered the first-line agent for patients with septic shock
who fail to reach a MAP of 65 mm Hg after adequate fluid resuscitation. 2,7 Because of its
effects on the a adrenergic receptor with less emphasis on the b adre- nergic receptor,
norepinephrine may be more potent in rever- sing hypotension than dopamine while
avoiding potential tachycardia.2,24,33 There is a significant amount of pharmaco- kinetic
variability between patients in response to norepinephr- ine based on factors such as age,
renal, and hepatic function.34 Norepinephrine has a rapid onset and a t½ ranging from 2 to
6.8 minutes.34 Norepinephrine is metabolized by catechol-O- methyl transferase and
monoamine oxidase (MAO) into inac- tive metabolites excreted in the urine. 35 A
retrospective, cohort study compared 100 obese subjects, defined as body mass index
>30, and 100 nonobese subjects following a norepinephr- ine infusion for 60 minutes. 36
The mean rate was 0.09 mg/kg/ min in the obese group versus 0.13 mg/kg/min in the
nonobese group (P .006) for weight-based dosing and 8 mg/min in the obese group
versus 9 mg/min in the nonobese group (P .72) for non-weight-based dosing.36 This
demonstrates that a lower weight-based norepinephrine dose is required for obese
patients with septic shock.36 A small, prospective, observa- tional, cohort study
monitoring the effect of norepinephrine on variables associated with outcome found
that norepinephr- ine had a significant reduction of in-hospital mortality.37 Of the 97
patients with septic shock included in the study, the 57 treated with norepinephrine had a
significantly lower hospital mortality (62% vs 82%, P < .001) than the 40 patients treated
with other vasopressors, although the study was limited due to its nonrandomized, open-
label, observational design.37
¼
Dopamine ¼
Dopamine has been used as a first-line vasopressor for septic shock if the BP fails to
reach effective perfusion of >65 mm Hg following adequate fluid resuscitation.23 It is
now used as an alternative to norepinephrine (see Table 3). 7 Dopamine is a precursor of
norepinephrine and epinephrine and has specific dose-dependent pharmacological
effects.24 Doses less than 5 mg/kg/min result in activation of dopaminergic receptors
causing renal and mesenteric vasodilation.24 At a dose range of 5 to 10 mg/kg/min, b1
adrenergic effects predominate result- ing in an increase in cardiac contractility and HR. 24
At doses greater than 10 mg/kg/min, a1 adrenergic effects predominate resulting in
arterial vasoconstriction and an increase in BP (see Table 2).24 Because of its b1 agonist
effects, dopamine may be of benefit to patients with compromised cardiac function.2
Other monitoring parameters for dopamine include BP, elec- trocardiogram, HR, CVP,
right atrium pressure, UO, CI,
pulmonary capillary wedge pressure, SVR, and pulmonary vas- cular resistance (PVR).40
The Sepsis Occurence in Acutely Ill Patients (SOAP) study, a large, cohort, multiple-
center, observational study, found a higher mortality rate for patients in shock who
received dopa- mine versus patients who did not receive dopamine in the ICU (42.9% vs
35.7%; P .02) and in the hospital (49.9% vs 41.7%; P .01).41 This difference in
mortality rate could not be explained by differences in severity of disease. 41 The study
included 3147 patients, of which 1058 (33.6%) had shock at any time and 462 (14.7%)
¼
had septic shock.41 Of the patients in shock, 375 (35.4%) received dopamine.41
Norepinephrine was used as a single agent in 31.8% of patients with shock.41
The SOAP¼I study, a large, randomized, multicenter trial, comparing dopamine to
norepinephrine for the treatment of shock found no differences in mortality, although
there was a significantly higher incidence of arrhythmias in the dopamine group.33 Of the
1679 subjects included in the study, 858 were randomized to the dopamine group and
821 were randomized to the norepinephrine group.33 The mortality rate between the
groups at 28 days was similar, but the rate of arrhythmias was significantly higher in the
dopamine group (24%; P < .001) versus the norepinephrine group (12.4%).33
A prospective, randomized, control study by Agrawal et al comparing
dopamine to norepinephrine in patients with hyperdynamic septic shock found that
norepinephrine was more effective than dopamine in reversing hemodynamic and
metabolic abnormalities.42 Hyperdynamic septic shock was defined as diminished
peripheral vascular tone with a rise in CO. Fifty subjects with hyperdynamic septic
shock were randomized to receive either dopamine starting at
10 mg/kg/min (group I) or norepinephrine starting at
0.5 mg/kg/min (group II).42 Nineteen out of 25 subjects in the norepinephrine
group reached the target goals for SBP, SVR index, and CI, while only 10 out of 25 in
the dopamine group did (P < .05).42
A meta-analysis by De Backer et al of 5 observational and 6 randomized trials of a
total of 2768 subjects was taken compar- ing dopamine versus norepinephrine for the
treatment of septic shock.43 Dopamine administration was associated with an increased
mortality rate at 28 days (P .035) once one of the trials responsible for heterogeneity was
removed.43 Arrhyth- mias occurred more often in the dopamine group than the nor-
epinephrine group in the 2 trials that reported arrhythmias (P .001).43 Once
¼shock, dopamine has fallen out
considered a first-line agent for the treat- ment of septic
of favor in recent years due to risk of arrhythmias when compared to norepi- nephrine.
Dopamine continues to play a role as an alternative vasopressor in patients with a low a
risk of arrhythmias and an absolute or relative bradycardia with septic shock.7
¼
Epinephrine
Epinephrine is an alternative vasopressor that can be used for septic shock when other
options have failed. Epinephrine is a potent a adrenergic agonist and b adrenergic
agonist that
increases CO and stroke volume with some increase in periph- eral vascular tone.2,24,30
However, there is a concern for reduced splanchnic blood flow and increased lactate lev-
els.2,24,30 Epinephrine can increase lactate levels by decreasing hepatosplanchnic lactate
clearance and can increase lactate/ pyruvate ratio and the incidence of lactic acidosis.44
De Backer et al found that epinephrine can reduce splanchnic circulation and can cause
major metabolic changes.45 Epinephrine can induce hyperglycemia by increasing
gluconeogenesis and gly- cogenolysis and also by reducing insulin secretion through a
stimulation.44
In the CAT II trial, epinephrine alone was compared to norepinephrine plus
dobutamine for the management of septic shock in a study that found no significant
difference in mortal- ity or adverse events.46 Rates of supraventricular tachycardia and
ventricular arrhythmias were similar in the 2 groups.46 The study by De Backer et al, a
prospective, randomized, open- label trial, randomized 20 subjects by moderate shock or
severe shock. Moderate shock was defined if dopamine alone was able to maintain MAP
>65 and severe shock if dopamine alone could not maintain MAP >65.45 Dopamine was
gradually with- drawn from both groups and replaced with norepinephrine, then
epinephrine, and the order was randomly switched. 45 In the patients with severe shock,
epinephrine resulted in signif- icantly lower splanchnic blood flow than norepinephrine
(860 vs 977 mL/min m2; P < .05).45 Epinephrine’s side effect profile limits its use as an
alternative agent for patients who failed first-line treatments and may be added to
norepinephrine for patients who need additional BP support to reach the target 7,47
MAP.
Vasopressin Analogues
Vasopressin is an endogenous hormone and a direct V 1 non- selective agonist which
causes vasoconstriction and increases sensitivity to catecholamines. 2,24 Under normal
physiological conditions,×vasopressin has little effect on BP but helps to maintain BP
during hypovolemia.24 Endogenous vasopressin may be depleted in patients with septic
shock and can be used at low physiologic doses of 0.01 to 0.04 U/min for patients with
refractory hypotension.2,24 Refractory hypotension is defined as SBP <90 mm Hg, MAP
<65 mm Hg, or a decrease in SBP by 40 mm Hg compared to baseline unresponsive to a
fluid chal- lenge.2 Patel et al found that the addition of vasopressin to norepinephrine
reduced norepinephrine use in severe septic shock while improving renal function
compared to norepi- nephrine alone.48 Patients requiring high-dose vasopressors were
randomized to receive a 4-hour infusion of either norepi- nephrine or vasopressin and
open-labeled vasopressors were titrated to maintain BP.48 High-dose vasopressors was
defined as norepinephrine dose (mg/min) plus epinephrine dose (mg/min) plus dopamine
dose divided by 4 (mg/kg/min) greater than 5 for 1 hour. 48 The norepinephrine rate
declined from 20 to 17 mg/min in the norepinephrine group, while the norepi- nephrine
rate declined from 25 to 5.3 mg/min in the vasopressin
group at 4 hours (P < .001).48 MAP and CI were maintained in both groups.48
Bauer et al found that discontinuing vasopressin before nor- epinephrine resulted in a
higher incidence of hypotension in patients recovering from septic shock (P .006).49
Fifty patients who were on both norepinephrine and vasopressin were included.49 Thirty-
¼
two had norepinephrine discontinued first and 18 had vasopressin discontinued first, yet
only 5 (16%) patients in the norepinephrine group versus 10 (56%) patients in the
vasopressin group became hypotensive.49
Thvasopressin and septic shock trial (VASST) trial, a multi- center, double-blind,
randomized trial of 778 patients, com- pared the mortality rates of vasopressin plus open-
label vasopressors versus norepinephrine for septic shock. 50 Norepi- nephrine was infused
at a range of 5 to 15 mg/min and low-dose vasopressin was infused at a rate of 0.01 to 0.03
mg/min for subjects on open-label vasopressors.50 Both were titrated to maintain MAP at
65 to 75; the attending physician could mod- ify the target range for each patient. 50 There
was no significant difference in mortality at 28 days between the groups (P
.26).50 Post hoc analysis of the VASST trial compared vaso- pressin versus
norepinephrine on the outcome of kidney injury in septic shock.12 Based on the Risk,
Injury, Failure, Loss, and End stage (RIFLE) criteria for acute kidney injury, vasopressin
may reduce progression to renal failure and mortality in patients at risk of acute kidney
injury compared to norepinephrine.12
The VANISH trial was a multicenter, double-blind, rando- mized trial of 409
subjects comparing the effects of early vaso- pressin versus norepinephrine on kidney
¼
failure in patients with septic shock.51 Subjects were randomized to receive vasopres- sin
with hydrocortisone, vasopressin with placebo, norepi- nephrine with hydrocortisone,
or norepinephrine with placebo.51 The primary outcome was kidney failure–free days 28
days following randomization.51 There was no significant difference in the number of
survivors who never developed kidney failure between the vasopressin groups (57%) and
the norepinephrine groups (59%; 95% confidence interval: 13%
to 8.5%).51
In a case series of 50 patients with severe septic shock, vasopressin showed no effect
on systolic pulmonary artery pressure, suggesting vasopressin will not worsen PVR. 52
Some of the complications of vasopressin include tachycardia, a decrease in stroke
volume, CO, ischemia, necrosis at high doses, and reduced splanchnic blood flow, which
preclude its use as a first-line agent.2,24 It should be considered replacement therapy for a
relative deficiency as opposed to a vasopressor titrated to effect.24 Vasopressin can be
used for patients with septic shock following fluid resuscitation and high-dose — vaso-
pressors in combination with other vasopressors to help main- tain target MAP.2,6,47
Terlipressin is a synthetic analogue of vasopressin approved for use in
Europe, Australia, New Zealand, and India but has not been approved for use
in the United States.53 Terlipressin is more selective to V1 over V2 at a 2.2:1
ratio versus vasopressin which agonizes V1 and V2 at a 1:1 ratio.53 This
may be the
reason for the lower incidence of rebound hypotension seen with terlipressin
when stopped compared to vasopressin.53 Morelli et al studied 15 subjects
with septic shock on high- dose norepinephrine, defined as 0.6 mg/kg/min or
more for at least 36 hours.54 Subjects with a MAP of 50 to 55 mm Hg were
given terlipressin 1 mg intravenously. Terlipressin produced an increase in
MAP (P < .05), UO (P < .05), and gastric mucosal perfusion (P < .05) and a
reduction in high-dose norepinephrine (P < .05) sustained for 24 hours. 54
Terlipressin is given by intravenous push due to its longer half-life of 4 to 6
hours and has been shown to significantly increase MAP in patients with
septic shock despite the use of high-dose norepinephrine, dopa- mine, and
fluid resuscitation.53,55
Phenylephrine
Phenylephrine is a pure a adrenergic agonist that may be used as an alternative for
patients with tachycardia due to its ability to induce reflex bradycardia.2 Phenylephrine
has a rapid onset and short duration and can increase BP with minimal change in CO or
stroke volume.24,47 A small study found that adding phenylephrine to low-dose dopamine
or dobutamine increased MAP and CI with no change in HR.24,56 There is a concern for
its potential to reduce splanchnic blood flow and to reduce CO.2,24 The study by Morelli
et al, a prospective, crossover, pilot study, found that phenylephrine causes more
significant hepatosplanchnic vasoconstriction and reduced renal function compared to
norepinephrine.57 Fifteen patients with septic shock who were on norepinephrine were
switched to pheny- lephrine for 8 hours, titrated to maintain MAP between 65 and 75 mm
Hg, then switched back to norepinephrine. 57 The study found that there was a significant
reduction in hepatosplanch- nic perfusion, as measured by increased arterial lactate
concen- tration, in the phenylephrine group compared to the norepinephrine group at the
same MAP (P < .05).57 Creatinine clearance also decreased in the phenylephrine group
compared to the norepinephrine group (P < .05).57 A retrospective, cohort study of 27 835
subjects with septic shock found a higher mortality rate during times of norepinephrine
shortage (39.6% vs 35.9% during normal times; P .03), suggesting a higher
mortality with phenylephrine.58 Phenylephrine was the most common alternative
vasopressor used during the short- age.58 Because of the limited number of studies
evaluating the use of phenylephrine in septic shock, it is not generally recom- mended but
may play a role in patients with tachyarrhythmias associated with norepinephrine due
to its lack of b agonism.7,24,47
Dobutamine
Dobutamine is an inotrope that plays a role in patients with septic shock with a low CI or
low venous saturation and an adequate MAP after fluid resuscitation. 23 It is the only
predo- minant inotrope recommended by the SSC.2,59 Dobutamine primarily acts as a b1
receptor agonist with some mixed effect on the a1 receptor resulting in an inotropic
response.59 The
¼
 mixed effect is a result of its racemic mixture of ( ) isomer, acting as an a1 agonist, and ( ) isomer, acting as an a1 antagonist.59
—
The study by Enrico et al, a study of 23 patients with septic shock, found that dobutamine had an unpredictable effect on systemic hemodynamics. Subjects with septic shock were
þ
included in the study if, per the physician, dobutamine was needed to increase CO if there was any evidence of tissue hypoperfusion.59 Stroke volume index (SVI) only increased in
around half of the patients in the study (P < .02); although HR (P < .00001) and CO (P < .004) increased in most subjects, stroke volume remained unchanged. The greatest increase in
SVI was noted in subjects with echocardiographic evidence of systolic dysfunction.59 In patients with sepsis, dobutamine may cause systemic vasodilation, arterial hypotension, and
tachy- cardia. For these reasons, it is infrequently used, though dobu- tamine plays a role for patients with septic shock with low CO and vascular tone despite adequate fluid
resuscitation.7,47

Methylene Blue
Methylene blue is an alternative agent that can be used as a last resort for the treatment of septic shock when other options have failed.60,61 It may play a role in patients with septic shock
for whom several vasopressors have failed and who show no evi- dence of acute lung injury. 60 The optimal dose for methylene blue is unknown, but most studies evaluated bolus doses
of 1 to 2 mg/kg intravenously as a single dose with a duration of 2 to 3 hours of increased BP.60 Repeated boluses should be based on the patients’ response.60 Methylene blue inhibits
soluble gua- nylate cyclase, thereby inhibiting the vasodilatory effects of nitric oxide.60,61 It has been shown to increase MAP and SVR while reducing vasopressor requirements. 60,61,62
The study by Kirov et al, a randomized, controlled study comparing methy- lene blue to saline, found methylene blue to increase MAP while reducing requirements for norepinephrine,
epinephrine, and dopamine (P < .05).62 There is, however, a concern for increased PVR, methemoglobinemia, and pulmonary vasocon- striction.60 Due to its inhibition of MAO,
methylene blue can cause serotonin toxicity for patients on serotonin reuptake inhi- bitors.63 More studies need to be done.60,61

Angiotensin II
Angiotensin II, a natural hormone with endocrine, autocrine, paracrine, and intracrine effects, is not in the current SSC guidelines but was recently approved by the food and drug
administration (FDA) for septic shock. It has direct vasocon- strictor effects on both arteries and veins, thereby increasing BP. ATII also increases the secretion of antidiuretic hormone
and ACTH and stimulates the release of aldosterone by acting on the adrenal cortex. The half-life of ATII is around 30 sec- onds in the circulation but may be as long as 15 to 30
minutes in the tissues.64
The Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock (ATHOS) trial was a pilot study that randomized 20 patientswith distributive shock to receive an infusion of ATII or
pla- cebo plus standard of care. The primary end point for the study was the effect of ATII on the standing dose of norepinephrine required to maintain a MAP of 65 mm Hg. ATII was
started at a rate of 20 ng/kg/min versus placebo plus the standard of care (norepinephrine starting at 5-10 mg/min) and both were titrated to maintain a MAP of 65 mm Hg. ATII resulted
in a reduction in norepinephrine dosing for all patients (placebo group was
27.6 + 29.3 mg/min vs 7.4 + 12.4 mg/min for the ATII group; P .06). One of the limitations of the study was the small sample size which didn’t allow for adequate power to prove
significance.64 Other limitations are the fact that the inclusion criteria used distributive shock rather than a more specific septic shock and that ATII was compared to placebo rather than
vasopressin which is the current second-line addition.64 ¼
The ATHOS-3 trial randomized 344 patients with vasodila- tory shock who were receiving a usual dose of norepinephrine,
0.2 mg/kg/min or equivalent of another vasopressor, to receive either ATII or placebo. 65 The primary end point was response on MAP at 3 hours after the start of infusion, with response
defined as an increase in MAP of at least 10 mm Hg from baseline or an increase to at least 75 mm Hg without an increase on other vasopressors.65 ATII was effective in increas- ing MAP
in patients with vasodilatory shock that did not respond to high doses of conventional vasopressors (P <
.001).65 There were no significant differences in serious side effects, although further observations are needed to determine possible effects on renal, coronary, and cerebral vascular as there
can be an increased risk of thrombosis.65,66 The study had some limitations such as the inclusion criteria using vaso- dilatory shock rather than a narrower septic shock. 65 The sam- ple
size was relatively small and so it wasn’t powered for mortality reduction or side effects. 65 Future studies will be needed to compare ATII with current treatments such as vaso- pressin to
better learn the role it will play in the care of patients with septic shock.65

Conclusion
Despite advances in research, identification, and early imple- mentation of best practices for the management of sepsis, mor- tality rates remain high. Vasopressors and inotropes remain
part of the core therapeutic modalities of sepsis management. Norepinephrine is the first-line vasopressor of choice for septic shock, though secondary vasopressors can be used depending
on the patient’s clinical picture. Dopamine has fallen out of favor in recent years but continues to play a role for patients with septic shock with a low a risk of arrhythmias and an absolute
or relative bradycardia. Epinephrine can be used as an alternative agent for patients who failed first-line treatments and may be added to norepinephrine for patients who need additional
BP support. Vasopressin may be added to other vasopressors for patients who don’t respond adequately to fluid resuscitation and high-dose vasopressors. Phenylephrine may play a role in
patients with tachyarrhythmias associated with norepinephrine, and dobutamine can be used for patients with
low CO despite adequate fluid resuscitation. ATII has recently been approved by the FDA as an alternative for patients who fail other treatments and is a new addition to the repertoire of
vasoactive agents for septic shock since the last SSC. New studies are needed to tailor its place for the management of sepsis. Methylene blue is used as a last resort when other options have
failed.

Declaration of Conflicting Interests

The author(s) declared no potential conflicts of interest with respect to the research, authorship, and/or publication of this article.

Funding
The author(s) received no financial support for the research, author- ship, and/or publication of this article.

References
1. Lagu T, Rothberg MB, Shieh MS, et al. Hospitalizations, costs, and outcomes of severe sepsis in the United States 2003 to 2007. Crit Care Med. 2012;40(3):754-761.
2. Nguyen HB, Rivers EP, Abrahamian FM, et al. Severe sepsis and septic shock: review of the literature and emergency department management guidelines. Ann Emerg Med. 2006;48(1):28-54.
3. Schorr C. Performance improvement in the management of sepsis. Crit Care Clin. 2009;25(4):857-867, x.
4. Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2013;369(9):2063.
5. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Cam- paign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.
6. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving Sepsis Cam- paign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med. 2008;36(2):296-327.
7. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Cam- paign: international guidelines for management of sepsis and sep- tic shock: 2016. Intensive Care Med. 2017;43(3):304-377.
8. Vincent JL, Martinez EO, Silva E. Evolving concepts in sepsis definitions. Crit Care Clin. 2009;25(4):665-675, vii.
9. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al. 2001 SCCM/ESICM/ ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference. Crit Care Med. 2003;31(4):1250-1256.
10. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The third inter- national consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801-810.
11. Brown SM, Lanspa MJ, Jones JP, et al. Survival after shock requiring high-dose vasopressor therapy. Chest. 2013;143(3): 664-671.
12. Schmittinger CA, Torgersen C, Luckner G, et al. Adverse cardiac events during catecholamine vasopressor therapy: a prospective observational study. Intensive Care Med. 2012;38(6):950-958.
13. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med. 2003;348(2):138-150.

14. Landry DW, Oliver JA. The pathogenesis of vasodilatory shock.

N Engl J Med. 2001;345(8):588-595.
15. Vincent JL, Ince C, Bakker J. Clinical review: circulatory shock—an update: a tribute to professor Max Harry Weil. Crit Care. 2012;16(6):239.
16. Levy B, Collin S, Sennoun N, et al. Vascular hyporesponsiveness to vasopressors in septic shock: from bench to bedside. Intensive Care Med. 2010;36(12):2019-2029.
17. Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, et al. The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based per- formance improvement program targeting severe sepsis. Crit Care Med. 2010;38(2):367-374.
18. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving Sepsis Cam- paign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med. 2013;39(2):165-228.

19. Pinsky MR. Hemodynamic evaluation and monitoring in the ICU.

Chest. 2007;132(6):2020-2029.
20. Bangash MN, Kong ML, Pearse RM. Use of inotropes and vaso- pressor agents in critically ill patients. Br J Pharmacol. 2012; 165(7):2015-2033.
21. Hollenberg SM. Vasoactive drugs in circulatory shock. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(7):847-855.
22. Overgaard CB, Dzavik V. Inotropes and vasopressors: review of physiology and clinical use in cardiovascular disease. Circula- tion. 2008;118(10):1047-1056.

23. Cooper BE. Review and update on inotropes and vasopressors.

AACN Adv Crit Care. 2008;19(1):5-13; quiz 4-5.
24. Hollenberg SM. Vasopressor support in septic shock. Chest. 2007;132(5):1678-1687.
25. Williamson AP, Seifen E, Lindemann JP, et al. WB4101- and CEC-sensitive positive inotropic actions of phenylephrine in rat cardiac muscle. Am J Physiol. 1994;266(6 pt 2):H2462-H2467.
26. Missale C, Nash SR, Robinson SW, et al. Dopamine receptors: from structure to function. Physiol Rev. 1998;78(1):189-225.
27. Weil MH, Houle DB, Brown EB Jr, et al. Vasopressor agents; influence of acidosis on cardiac and vascular responsiveness. Calif Med. 1958;88(6):437-440.
28. Asfar P, Teboul JL, Radermacher P. High versus low blood- pressure target in septic shock. N Engl J Med. 2014;371(3): 283-284.
29. Hollenberg SM. Hemodynamic monitoring. Chest. 2013;143(5): 1480-1488.
30. Levy B.Bench-to-bedside review: is there a place for epinephrine in septic shock? Crit Care. 2005;9(6):561-565.
31. Lamontagne F, Meade MO, Hebert PC, et al. Higher versus lower blood pressure targets for vasopressor therapy in shock: a multi- centre pilot randomized controlled trial. Intensive Care Med. 2016;42(4):542-550.
32. Cardenas-Garcia J, Schaub KF, Belchikov YG, et al. Safety of peripheral intravenous administration of vasoactive medication. J Hosp Med. 2015;10(9):581-585.
33. De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al. Comparison of dopa- mine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med. 2010;362(9):779-789.
34. Beloeil H, Mazoit JX, Benhamou D, et al. Norepinephrine kinetics and dynamics in septic shock and trauma patients. Br J Anaesth. 2005;95(6):782-788.

35. Eisenhofer G, Finberg JP. Different metabolism of norepinephr- ine and epinephrine by catechol-O-methyltransferase and mono- amine oxidase in rats. J Pharmacol Exp Ther. 1994;268(3): 1242-1251.
36. Radosevich JJ, Patanwala AE, Erstad BL. Norepinephrine dosing in obese and nonobese patients with septic shock. Am J Crit Care. 2016;25(1):27-32.
37. Martin C, Viviand X, Leone M, et al. Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med. 2000;28(8): 2758-2765.
38. Hamzaoui O, Georger JF, Monnet X, et al. Early administration of norepinephrine increases cardiac preload and cardiac output in septic patients with life-threatening hypotension. Crit Care. 2010;14(4):R142.
39. Monnet X, Jabot J, Maizel J, et al. Norepinephrine increases cardiac preload and reduces preload dependency assessed by pas- sive leg raising in septic shock patients. Crit Care Med. 2011; 39(4):689-694.
40. Loeb HS, Winslow EB, Rahimtoola SH, et al. Acute hemody- namic effects of dopamine in patients with shock. Circulation. 1971;44(2):163-173.
41. Sakr Y, Reinhart K, Vincent JL, et al. Does dopamine adminis- tration in shock influence outcome? Results of the Sepsis Occur- rence in Acutely Ill Patients (SOAP) study. Crit Care Med. 2006; 34(3):589-597.
42. Agrawal A, Gupta A, Consul S, et al. Comparative study of dopa- mine and norepinephrine in the management of septic shock. Saudi J Anaesth. 2011;5(2):162-166.
43. De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, et al. Dopamine versus nor- epinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis. Crit Care Med. 2012;40(3):725-730.
44. Dunser MW, Ruokonen E, Pettila V, et al. Association of arterial blood pressure and vasopressor load with septic shock mortality: a post hoc analysis of a multicenter trial. Crit Care. 2009;13(6): R181.
45. De Backer D, Creteur J, Silva E, et al. Effects of dopamine, norepinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: which is best? Crit Care Med. 2003;31(6): 1659-1667.
46. Annane D, Vignon P, Renault A, et al. Norepinephrine plus dobu- tamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial. Lancet. 2007;370(9588):676-684.
47. Beale RJ, Hollenberg SM, Vincent JL, et al. Vasopressor and inotropic support in septic shock: an evidence-based review. Crit Care Med. 2004;32(suppl 11):S455-S465.
48. Patel BM, Chittock DR, Russell JA, et al. Beneficial effects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock. Anesthesiology. 2002;96(3):576-582.
49. Bauer SR, Aloi JJ, Ahrens CL, et al. Discontinuation of vasopres- sin before norepinephrine increases the incidence of hypotension in patients recovering from septic shock: a retrospective cohort study. J Crit Care. 2010;25(2):362 e7- e11.

50. Russell JA, Walley KR, Singer J, et al. Vasopressin versus nor- epinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med. 2008;358(9):877-887.
51. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, et al. Effect of early vasopressin vs norepinephrine on kidney failure in patients with septic shock: the VANISH randomized clinical trial. JAMA. 2016; 316(5):509-518.
52. Holmes CL, Walley KR, Chittock DR, et al. The effects of vaso- pressin on hemodynamics and renal function in severe septic shock: a case series. Intensive Care Med. 2001;27(8):1416-1421.
53. Leone M, Albanese J, Delmas A, et al. Terlipressin in catecholamine-resistant septic shock patients. Shock. 2004; 22(4):314-319.
54. Morelli A, Rocco M, Conti G, et al. Effects of terlipressin on sys- temic and regional haemodynamics in catecholamine-treated hyper- kinetic septic shock. Intensive Care Med. 2004;30(4):597-604.
55. Singer M. Arginine vasopressin vs. terlipressin in the treatment of shock states. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2008;22(2): 359-368.
56. Gregory JS, Bonfiglio MF, Dasta JF, et al. Experience with phe- nylephrine as a component of the pharmacologic support of septic shock. Critical Care Med. 1991;19(11):1395-1400.
57. Morelli A, Lange M, Ertmer C, et al. Short-term effects of phe- nylephrine on systemic and regional hemodynamics in patients with septic shock: a crossover pilot study. Shock. 2008;29(4): 446-451.
58. Vail E, Gershengorn HB, Hua M, et al. Association between US norepinephrine shortage and mortality among patients with septic shock. JAMA. 2017;317(14):1433-1442.
59. Enrico C, Kanoore Edul VS, Vazquez AR, et al. Systemic and microcirculatory effects of dobutamine in patients with septic shock. J Crit Care. 2012;27(6):630-638.
60. Paciullo CA, McMahon Horner D, Hatton KW, et al. Methylene blue for the treatment of septic shock. Pharmacotherapy. 2010; 30(7):702-715.
61. Kwok ES, Howes D. Use of methylene blue in sepsis: a systematic review. J Intensive Care Med. 2006;21(6):359-363.
62. Kirov MY, Evgenov OV, Evgenov NV, et al. Infusion of methy- lene blue in human septic shock: a pilot, randomized, controlled study. Crit Care Med. 2001;29(10):1860-1867.
63. Ramsay RR, Dunford C, Gillman PK. Methylene blue and sero- tonin toxicity: inhibition of monoamine oxidase A (MAO A) confirms a theoretical prediction. Br J Pharmacol. 2007;152(6): 946-951.
64. Chawla LS, Busse L, Brasha-Mitchell E, et al. Intravenous angio- tensin II for the treatment of high-output shock (ATHOS trial): a pilot study. Crit Care. 2014;18(5):534.
65. Khanna A, English SW, Wang XS, et al. Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock. N Engl J Med. 2017;377(5): 419-430.
66. Senchenkova EY, Russell J, Esmon CT, et al. Roles of coagula- tion and fibrinolysis in angiotensin II-enhanced microvascular thrombosis. Microcirculation. 2014;21(5):401-407.
Agen Vasoaktif untuk Syok Septik Dewasa: update dan review

Pengantar
Sepsis adalah salah satu alasan paling umum untuk masuk ke unit perawatan intensif (ICU) dengan kejadian diperkirakan lebih dari 750.000
kasus per tahun di Amerika Serikat.1 Angka kematian tetap tinggi disaat dokter berusaha untuk mengatasi hambatan dalam menerapkan terapi ke
dalam praktek klinis.2-4 Vaspressor dan inotropik tetap menjadi bagian dari modalitas terapi inti dari manajemen sepsis seperti yang
direkomendasikan oleh pedoman Surviving Sepsis Campaign (SSC); Namun, literatur terbaru telah menghasilkan perubahan pada rekomendasi
dan penggunaan agen ini dalam praktik klinis. Tujuan dari artikel ini adalah untuk membahas farmakologi klinis, efek samping, dan aplikasi
klinis terapi vasoaktif dalam pengelolaan syok septik berdasarkan bukti dari literatur.

Tinjauan Syok Sepsis

Definisi
Definisi sepsis saat ini termasuk disfungsi organ yang mengancam jiwa yang disebabkan oleh respon host yang tidak teregulasi terhadap infeksi.
Disfungsi organ didefinisikan oleh Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) yang mengukur disfungsi berbagai organ sistem berdasarkan
nilai laboratorium. Untuk di luar rumah sakit, ruang gawat darurat, atau unit umum, quickSOFA dapat digunakan dan 2 atau lebih dari berikut ini
menunjukkan hasil yang buruk (laju pernapasan [RR] ≥22 / menit, perubahan status mental, tekanan darah sistolik ( SBP) ≤100 mm Hg).
Syok septik adalah bagian dari sepsis di mana kelainan sirkulasi, seluler, dan metabolik cukup dalam untuk meningkatkan mortalitas.7,10
Kriteria klinis untuk mengidentifikasi syok septik termasuk sepsis yang membutuhkan vasopresor untuk mempertahankan tekanan arteri rata-rata
(MAP) 65 mm Hg dan laktat> 2 mmol / L.10 Ini berbeda dari definisi sebelumnya yang mengklasifikasikan sepsis sebagai 2 atau lebih kriteria
sindrom respons inflamasi sistemik (SIRS; suhu> 38◦C atau <36◦C, denyut jantung [HR] > 90 denyut per menit, RR <20 / menit atau PaCO2 <32
mm Hg, jumlah sel darah putih> 12.000 / mm3 atau <4000 / mm3 atau> 10% pita belum matang) .10 Sepsis berat didefinisikan sebagai sepsis
yang mengakibatkan organ disfungsi dan syok septik sebagai sepsis berat yang resisten terhadap resusitasi cairan.10 Istilah ini ditemukan tidak
memadai mengingat SIRS tidak selalu melibatkan respons yang mengancam jiwa dan tidak selalu merupakan hasil dari infeksi.10 Terlepas dari
penanda fisiologis, pasien dengan syok septik harus dilakukan tindakan resusitasi yang cepat dan tepat.

Epidemiologi
Sepsis di Amerika Serikat mencakup 2% dari semua pasien yang dirawat di rumah sakit dan 10% dari semua penerimaan ICU. Dengan kemajuan
dalam pelatihan, pemantauan, dan EGDT, kematian di rumah sakit akibat syok septik telah telah berkurang dari 80% menjadi kurang dari 30%
selama periode 30 tahun. Pasien dengan sepsis yang bertahan hidup setelah keluar dari rumah sakit tetap memiliki risiko kematian yang
meningkat selama berbulan-bulan hingga bertahun-tahun dan sering mengalami gangguan fungsi fisik dan neurologis dan Faktor risiko syok
septik meliputi penyakit kronis yang meningkatkan risiko infeksi seperti AIDS, kanker tertentu, dan penyakit paru obstruktif kronik. Faktor
risiko lain termasuk usia (bayi, lansia), jenis kelamin laki-laki, dan ras kulit hitam. Beberapa komplikasi terkait agen vasoaktif telah diidentifikasi
sebagai peningkatan risiko kematian pada syok septik. Pilihan agen vasoaktif, jumlah vasopresor, dosis, dan durasi terkait dengan perbedaan
hasil.

Patofisiologi dan Konsep Hemodinamik dari Syok Septik

Sepsis adalah campuran kompleks dari mekanisme inflamasi dan anti-inflamasi yang menghasilkan perubahan multifokal yang terwujud dalam
sebagian besar sistem organ. Infeksi menyebabkan aktivasi monosit, makrofag, dan neutrofil yang berinteraksi dengan sel endotel yang
mengakibatkan mobilisasi plasma zat seperti sitokin, interleukin, oksida nitrat, faktor pengaktif trombosit, dan eikosanoid. Dalam keadaan syok
septik, peningkatan produksi oksida nitrat dapat berkontribusi pada vasodilatasi dan hipotensi, mekanisme ini kemungkinan besar merupakan
hasil dari efek nitrat. oksida telah mengaktifkan miosin fosfatase, sehingga mengurangi fosforilasi miosin yang menyebabkan vasolatasi. Hal ini
dapat menyebabkan resistensi obat vasoaktif dalam keadaan syok. Cedera mikrovaskuler yang terjadi mengakibatkan hilangnya integritas
endotel dan iskemia jaringan. Hipoksia jaringan global menyebabkan aktivasi endotel lebih lanjut dan inflamasi umum yang mengakibatkan
disfungsi multiorgan.
Hipotensi pada sepsis dapat dikaitkan dengan hilangnya tonus vaskular, volume intravaskular yang tidak mencukupi, atau disfungsi miokard.
Respons kompensasi katekolamin endogen, vasopresin, dan kortisol dapat berfungsi untuk mempertahankan pasien pada fase awal sepsis;
respon tersebut bisa menjadi tumpul atau habis pada akhirnya.
Penatalaksanaan syok septik adalah serangkaian rangkaian terapi yang berkaitan dengan resusitasi, pengendalian infeksi, dukungan pernapasan,
dukungan sistem saraf pusat, dan terapi suportif umum lainnya yang dimulai dalam 6 jam setelah presentasi dan dapat berlanjut setelah masuk
ke ICU. Pedoman pengobatan saat ini didorong oleh SSC yang menerbitkan angsuran keempat dari pedoman pengelolaan sepsis dan syok septik
pada tahun 2016 (lihat Tabel 1). Penelitian telah menunjukkan bahwa dengan mengoptimalkan penerapan terapi sesuai dengan implementasi
lokal dengan melihat kondisi masing masing untuk pengelolaan sepsis dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam mortalitas rumah
sakit.
Manajemen hemodinamik syok septik melibatkan pemeliharaan curah jantung (CO) dan MAP untuk memberikan oksigen yang cukup untuk
mempertahankan fungsi organ dan menjaga pasien tetap hidup sampai kendali sumber infeksi dapat dicapai. 4,5,7 Resusitasi cairan harus
dimulai pada pasien dengan sepsis. Kristaloid (larutan garam normal atau larutan seimbang) adalah cairan pilihan awal tetapi albumin dapat
ditambahkan ketika pasien membutuhkan sejumlah besar kristaloid.7,18,19 Vasopresor harus digunakan untuk mempertahankan MAP dengan
target awal 65 mmHg atau lebih tinggi terlepas dari tekanan vena sentral (CVP) jika pasien gagal untuk merespon resusitasi cairan.
Agen Vasoaktif: Vasopresor dan Inotropik
Farmakologi Vasopressor dan Inotropik
Vasopresor adalah agen yang digunakan untuk meningkatkan tonus vaskular dan inotropik adalah agen yang digunakan untuk meningkatkan
kontraktilitas miokard (lihat Tabel 2).Agen vasoaktif adalah istilah yang sering digunakan untuk menggambarkan variasi agen farmakologis dari
vasopressor dan inotropik yang digunakan dalam pengelolaan keadaan syok. Agen vasoaktif juga dapat diklasifikasikan menjadi agen berbasis
katekolamin atau nonkatekolamin. Katekolamin mencakup sekelompok besar simpatomimetik endogen dan sintetik yang menggunakan
mekanisme kardiovaskular melalui agonisme alfa-1 (a1) , beta-1 (b1), beta-2 (b2), dan reseptor dopaminergik. Agen nonkatekolamin termasuk
agonis reseptor vasopresin, inhibitor fosfodiesterase, agen sensitisasi kalsium, agen penghambat oksida nitrat, dan angiotensin II (ATII) .

Table 1. Resuscitation and Vasoactive Agent–Related Recommendations From the Surviving Sepsis Campaign Guidelines for the
Treatment of Sepsis and Septic Shock.
Begin initial fluid resuscitation with at least 30 ml/kg of a crystalloid Strong recommendation, moderate quality of evidence
within first 3 hours.
Consider addition of albumin when substantial amounts of Weak recommendation, low quality of evidence
crystalloid are required to maintain adequate arterial pressure.
Avoid hetastarch formulations Strong recommendation, high quality of evidence
Begin initial fluid challenge in patients with tissue hypoperfusion Best practice statement
and suspected hypovolemia, to achieve ≥30 ml of crystalloids per
kilogram of body weight.
Continue fluid challenge technique if there is hemodynamic Best practice statement
improvement.
Use norepinephrine as the first-choice vasopressor to maintain a Strong recommendation, moderate quality of evidence
MAP to target.
Add vasopressin (up to a dose of 0.03 U/min) or epinephrine to Weak recommendation, moderate quality of evidence, Weak
norepinephrine to maintain a MAP to target. recommendation, low quality of evidence
Use dobutamine in patients who show evidence of persistent Weak recommendation, low quality of evidence
hypoperfusion despite adequate fluid loading and the use of
vasopressor agents.
Use dopamine as an alternative to norepinephrine only in Weak recommendation, low quality of evidence
carefully selected patients (eg, patients with a low risk of
arrhythmias and absolute or relative bradycardia)
Intravenous hydrocortisone 200 mg/d only if adequate fluid Weak recommendation, low quality of evidence
resuscitation and vasopressor therapy not sufficient to restore
hemodynamic stability.
Give RBC transfusion only if hemoglobin level <7 g/dl in patients Strong recommendation, high quality of evidence
without hypoperfusion, severe hypoxemia, critical coronary artery
disease or myocardial ischemia, or acute hemorrhage.
Abbreviations: MAP, mean arterial pressure; RBC, red blood cell.

Table 2. Vasopressor and Inotrope Pharmacology.

Receptor
Agent Activity Pharmacological Effects Typical Dosing Side Effects
Norepinephrine a1, b1, b2 Increase contractility, increase preload, 0.01-3.3 mg/kg/min ; titrate by Bradycardia, cardiac arrhythmia,
24

increase CI, increase HR, decrease 0.1 to 0.3 mg/kg/min every 5 peripheral ischemia
preload dependency minutes to desired effect
Dopamine D1 (other Increase contractility, increase HR, < 5 mg/kg/min D1, 5-10 Atrial fibrillation, bradycardia,
DOP increase BP, vasoconstriction, mg/kg/min tachycardia, ventricular arrhythmia,
b1, > 10 mg/kg/min a124; titrate
receptors), increase renal and mesenteric by 1-4 mg/kg/min every 10-30 tachyarrhythmias
a1, b1 vasodilation minutes to desired effect
Phenylephrine a1 Increase BP, increase MAP, decrease 0.5-8 mg/kg/min2,24; titrate by Cardiac arrhythmia, peripheral
0.5-
HR, vasoconstriction, decrease CO 1 mg/kg/min every 5 minutes to ischemia, bradycardia, metabolic
desired effect acidosis, decreased renal and
splanchnic blood flow
Epinephrine a1, b1, b2 Increase CO, increase stroke volume, 0.05-1 mg/kg/min2,24,35; titrate by Cardiac arrhythmia, peripheral
increase MAP, increase peripheral 0.05-0.2 mg/kg/min every 10-15 ischemia, tachyarrhythmia, hyper/
vascular tone minutes to desired effect hypoglycemia, lactic acidosis,
decreased splanchnic blood flow
Vasopressin V1, V2, V3 Vasoconstriction, increase sensitivity to 0.01-0.04 U/min2,24 Bradycardia, cardiac arrhythmia,
catecholamines, decrease urticaria, headache,
tachycardia, decrease stroke volume, bronchoconstriction, decrease
decrease CO splanchnic blood flow, ischemia, and
necrosis at high doses
Dobutamine b1, b2 Increase inotropy, increase 2.5-20 mg/kg/min59; titrate by 1- Palpitations, hypotension, increased
2
 chronotropic effect, increase stroke mg/kg/min every 10 minutes to
volume index in patients with systolic
dysfunction, increase
tachyarrhythmias, hypotension
Angiotensin II AT-1 Vasoconstriction, increase ADH,
increase ACTH, increase
aldosterone
Methylene blue Guanylate Decrease vasorelaxation
cyclase
heart rate
desired effect
20-200 ng/kg/min64,65; titrate by Thrombosis, tachycardia,
increments of up to 15 ng/kg/thrombocytopenia, acidosis, delirium
min every 5 minutes to desired
effect
1-2 mg/kg × 160 Methemoglobinemia, pulmonary
vasoconstriction, false lowering of
O2 saturation monitoring

Abbreviations: ACTH, adrenocorticotropin hormone; ADH, antidiuretic hormone; AT-1, angiotensin 1 receptor; BP, blood pressure; CI, cardiac index;
CO, cardiac output; D1, dopamine 1 receptor; DOP, dopamine; HR, heart rate; MAP, mean arterial pressure; V1, vasopressin 1 receptor; V2, vasopressin 2
receptor; V3, vasopressin 3 receptor.

Norepinefrin, epinefrin, dan dopamin adalah katekolamin endogen, sedangkan katekolamin sintetis termasuk fenilefrin dan dobutamin. Reseptor
adrenergik meliputi reseptor adrenergik a1, b1, dan b2. Reseptor a1 terletak di seluruh pembuluh darah perifer dan terpusat di jantung, dan
stimulasi menyebabkan vasokonstriksi dan peningkatan tekanan darah (BP) dan resistensi vaskular sistemik (SVR). Reseptor b1 ditemukan di
jantung dan ketika diaktifkan menyebabkan peningkatan HR, kontraktilitas, dan indeks jantung ( CI) . b2 reseptor ditemukan di seluruh
pembuluh darah perifer dan stimulasi menyebabkan relaksasi otot polos, vasodilatasi, dan penurunan SVR.
Reseptor lain termasuk dopaminergik dan vasopresin
reseptor. Ada 5 reseptor dopamin yang terletak di ginjal dan otak; D1, D2, D3, D4, dan D5. Stimulasi reseptor dopamin ginjal menyebabkan
vasodilatasi pembuluh darah ginjal dan mesenterika. Ada 3 reseptor vasopresin yang ditemukan di seluruh tubuh; V1, V2, dan V3. Stimulasi
reseptor V1, yang terletak di otot polos vaskular, meningkatkan kalsium intraseluler melalui saluran kalsium yang menghasilkan vasokonstriksi
sistemik, splanknikus, ginjal, dan koroner. Aktivasi reseptor V2, terletak di tubulus ginjal, menyebabkan efek antidiuretik. Reseptor V3 terletak
di kelenjar hipofisis anterior dan aktivasi menyebabkan sekresi hormon adrenokortikotropin (ACTH).
Pengamatan klinis menemukan bahwa pasien syok merespon dengan buruk terhadap epinefrin dan norepinefrin ketika terjadi asidosis. Telah
didalilkan bahwa peningkatan pH darah dapat meningkatkan efek epinefrin endogen. Penelitian pada hewan menemukan efek pressor yang
berkurang dari epinefrin dan norepinefrin dengan adanya asidosis. Sebagai hasil dari pengamatan ini, 6 pasien dengan asidosis dan syok
dipelajari dan ditemukan bahwa MAP tetap antara 40 sampai 60 mmHg bahkan ketika menerima norepinefrin dosis tinggi. Setelah pH dinaikkan
dari rendah 7,06 ke tinggi 7,51 setelah pemberian 300 sampai 1000 mL larutan natrium laktat, tekanan darah kembali normal meskipun terapi
vasopressor dikurangi atau dihentikan. Hasil penelitian ini tidak direplikasi oleh hasil Cooper, sebuah studi prospektif, acak, crossover. Empat
belas pasien yang sakit kritis dengan asidosis metabolik dan peningkatan laktat arteri menerima natrium bikarbonat dan natrium klorida secara
berurutan. Tujuh subjek diacak untuk menerima natrium bikarbonat terlebih dahulu. Memperbaiki asidosis tidak berpengaruh pada respon
kardiovaskular terhadap katekolamin atau hemodinamik (interval kepercayaan 95%: 0,06 hingga 0,36 untuk CO; interval kepercayaan 95%: 2,43
hingga 1,85 untuk MAP) . Mengingat temuan ini, pemantauan asam-basa status dan pengobatan asidosis dapat dipertimbangkan pada beberapa
pasien dengan syok septik.
Tujuan dan Pemantauan Terapi Vasoaktif
Tujuan terapi vasoaktif pada syok septik adalah untuk meningkatkan perfusi organ dengan meningkatkan tonus vaskular dan CO setelah
resusitasi cairan telah dioptimalkan. Tujuan terapi hemodinamik adalah spesifik pada pasien, dengan seperangkat pedoman saat ini yang
berfokus pada mempertahankan target MAP. Dalam uji coba baru-baru ini pada pasien dengan syok septik, norepinefrin dititrasi ke MAP target
yang lebih tinggi dari 80 hingga 85 mmHg versus a MAP yang lebih rendah dari 65 hingga 70 mm Hg menemukan tingkat fibrilasi atrium yang
lebih tinggi pada kelompok target yang lebih tinggi tanpa perbedaan dalam mortalitas. Berdasarkan uji coba ini, pedoman SSC saat ini
merekomendasikan target MAP 65 mm Hg atau lebih tinggi. Pasien yang menjalani terapi vasoaktif memerlukan pemantauan terus menerus dari
monitoring statis dan dinamis dari resusitasi cairan untuk menilai respon yang adekuat. Monitoring statis seperti CVP saja tidak lagi secara rutin
direkomendasikan pada semua pasien karena mungkin bukan prediktor yang dapat diandalkan dari respon cairan pada semua pasien. Monitoring
dinamis dari resusitasi cairan saat ini direkomendasikan seperti pengangkatan kaki pasif atau fluid challenge terhadap pengukuran volume
sekuncup jantung. Serum laktat digunakan sebagai pengukuran hipoperfusi jaringan atau efek samping obat yang merugikan dari terapi epinefrin
yang harus dinormalisasi sebagai tujuan terapi. Peningkatan laktat dianggap sebagai bukti hipoksia jaringan dalam keadaan syok, meskipun telah
dibuktikan bahwa hiperlaktatemia yang diinduksi epinefrin dapat disebabkan oleh efek epinefrin pada metabolisme karbohidrat. Pengukuran lain
termasuk BP, HR, saturasi oksigen arteri, RR, suhu, CI, dan keluaran urin (UO).
Agen vasoaktif dapat dikaitkan dengan efek samping kardiovaskular, metabolik, dan vaskular termasuk takiaritmia, bradikardia, dan hipoperfusi
ginjal dan splanknikus. Pilihan agen dan parameter titrasi dapat mempengaruhi perkembangan reaksi ini. Epinefrin telah dikaitkan dengan
gangguan metabolisme seperti hiperglikemia dan asidosis metabolik.
Akses sentral sangat penting untuk pemberian terapi vasopressor, terutama dosis tinggi atau banyak agen. Namun, pada pasien tertentu yang
akses sentralnya tidak memungkinkan, pemberian vasopresor perifer dapat dengan aman diberikan untuk jangka pendek. Banyak agen
vasopresor yang digunakan pada syok septik dapat menyebabkan flebitis dan terjadi ekstravasasi jika diberikan secara perifer. Komplikasi
ekstravasasi vasopressor bisa ringan seperti edema dan eritema, hingga nekrosis jaringan yang membutuhkan pembedahan vaskular atau plastik.
Norepinefrin
Norepinefrin saat ini dianggap sebagai agen lini pertama untuk pasien dengan syok septik yang gagal mencapai MAP 65 mmHg setelah
resusitasi cairan yang adekuat. Karena efeknya pada reseptor adrenergik dengan efek minimal pada B adrenergik reseptor, norepinefrin mungkin
lebih kuat dalam mengatasi hipotensi daripada dopamin sembari menghindari potensi takikardia. Terdapat variabilitas farmakokinetika antara
pasien dalam menanggapi norepinefrin berdasarkan faktor-faktor seperti usia, ginjal , dan fungsi hati. Norepinefrin memiliki onset cepat dan t½
mulai dari 2 hingga 6,8 menit. Norepinefrin dimetabolisme oleh katekol-O-metil transferase dan monoamine oksidase (MAO) menjadi metabolit
inaktif yang diekskresikan dalam urin. A retrospektif, studi kohort membandingkan 100 subjek obesitas, yang didefinisikan sebagai indeks
massa tubuh> 30, dan 100 subjek nonobese setelah infus norepinefrin selama 60 menit. Tingkat rata-rata adalah 0,09 mg / kg / menit pada
obesitas e kelompok versus 0,13 mg / kg / menit pada kelompok nonobese (P 0,006) untuk dosis berdasarkan berat badan dan 8 mg / menit pada
kelompok obesitas versus 9 mg / menit pada kelompok nonobese (P 0,72) untuk non-berat badan Dosis berdasarkan berat badan. Hal ini
menunjukkan bahwa dosis norepinefrin yang diperlukan per berat badan cenderung lebih rendah untuk pasien obesitas dengan syok septik.
Sebuah studi kohort kecil, prospektif, observasi, yang memantau efek norepinefrin pada variabel yang terkait dengan hasil menemukan bahwa
norepinefrin mengalami penurunan yang signifikan dari mortalitas di rumah sakit. Dari 97 pasien dengan syok septik yang dimasukkan dalam
penelitian ini, 57 pasien yang diobati dengan norepinefrin memiliki mortalitas di rumah sakit yang secara signifikan lebih rendah (62% vs 82%,
P <0,001) dibandingkan 40 pasien yang diobati dengan vasopresor lain, meskipun penelitian dibatasi karena desain observasionalnya yang tidak
acak dan berlabel terbuka.
Pemberian norepinefrin awal pada pasien dengan syok septik ditemukan meningkatkan CO menurut Hamzaoui dkk. Seratus lima pasien syok
septik diobati dengan norepinefrin setelah resusitasi cairan dan mengalami peningkatan MAP dan CO yang signifikan sebagai akibat dari
peningkatan preload jantung dan kontraktilitas. Pada pasien dengan uji passive leg raise yang menunjukkan ketergantungan pada preload,
norepinephrine meningkatkan preload jantung dan CI sambil mengurangi ketergantungan preload menurut Monnet dkk. Dua puluh lima pasien
dengan syok septik diberikan uji passive leg raise, kemudian langsung diberikan norepinefrin; setelah hemodinamik stabil, uji passive leg raise
kedua dilakukan diikuti dengan 500 mL saline. Meningkatkan dosis norepinephrine secara signifikan meningkatkan CVP dan CI. Seperti yang
akan terlihat, sebagai hasil dari penelitian ini dan uji coba yang lebih baru , norepinefrin telah menjadi agen pilihan untuk syok septik karena
risiko takiaritmia yang lebih rendah, meskipun vasopresor lain terus berperan dalam keadaan klinis yang berbeda.
Dopamin
Dopamin telah digunakan sebagai vasopressor lini pertama untuk syok septik jika TD gagal mencapai perfusi efektif> 65 mmHg setelah
resusitasi cairan yang adekuat. Sekarang digunakan sebagai alternatif untuk norepinefrin (lihat Tabel 3). Dopamin adalah prekursor norepinefrin
dan epinefrin dan memiliki efek farmakologis tergantung dosis spesifik. Dosis kurang dari 5 mg / kg / menit mengakibatkan aktivasi reseptor
dopaminergik yang menyebabkan vasodilatasi ginjal dan mesenterika. Pada kisaran dosis 5 hingga 10 mg / kg / min, efek adrenergik b1
mendominasi menghasilkan peningkatan kontraktilitas jantung dan HR. Pada dosis yang lebih besar dari 10 mg / kg / menit, a1 efek adrenergik
mendominasi mengakibatkan vasokonstriksi arteri dan peningkatan TD (lihat Tabel 2). Karena efek agonis b1, dopamin mungkin bermanfaat
bagi pasien dengan gangguan fungsi jantung. Parameter pemantauan lain untuk dopamin termasuk BP, elektrokardiogram, HR, CVP, tekanan
atrium kanan, UO, CI, tekanan wedge kapiler paru, SVR, dan resistensi pembuluh darah paru (PVR).

Table 3. Select Trials Utilizing Vasopressors and Inotropes for the Management of Septic Shock.
Study Population and Design Treatment Significant Findings

Myburgh et al Adult ICU patients requiring EPI
(CAT I), 2002 or NOR for any cause
n = 280, EPI = 140, NOR =
140
Prospective, randomized,
controlled, double-blind
Sepsis syndrome 76 (54.7%) in
epinephrine 82 (59.4%) in
norepinephrine groups
Adult ICU patients with septic
Annane, et al46 (CAT II), 2007 shock
n = 330, epinephrine ¼=161,
norepinephrine and
dobutamine = 169
Prospective, randomized, double-
blind, multicenter, placebo
controlled
Russell et al12 (VASST Randomized, double-blinded,
Trial), 2008 multicenter study of adult ICU
patients with septic shock. 778
patients randomized to AVP (n =
369) or NOR (n = 382)
De Backer et al33 (SOAP II),
2010 Adult ICU patients requiring
vasopressors for septic shock
n = 1679, DOP = 858, NOR =
821
Randomized, blinded, multicenter
Khanna et al (ATHOS-3) 2017 Adults with vasodilatory shock
on norepinephrine or equivalent
vasopressor. Randomized, double
blind, controlled
n = 321, angiotensin II = 163,
placebo = 158
Abbreviations: AVP, vasopressin; DOP, dopamine; EPI, epinephrine; ICU, intensive care unit; MAP, mean arterial pressure; NOR, norepinephrine.
Blinded infusions of EPI ● No difference in
versus NOR titrated to achieving goal MAP
achieve a MAP ≥ 70 ● No difference in
No restrictions on use of other mortality
vasopressors ● Increased metabolic effects
and tachycardia with
epinephrine
● No difference in
EPI 0-2 mg/kg/min + placebo
mortality
versus NOR 0-2 mg/kg/min +
● No difference in serious
dobutamine 5 mg/kg/ min
adverse events
Increased by 0-2 mg/kg/min then
switched to
epinephrine/norepinephrine if
the other failed
Dobutamine increased by 5
mg/kg/min or placebo
AVP 0.01-0.03 U/min versus
NOR 5-15 mg/min plus open- ● No difference in
label vasopressors mortality
● No difference in serious
adverse events
● Subgroup analysis:
◦Lower mortality
rate in vasopressin
group in less severe
septic shock
DOP titrated by 2 mg/kg/min to ● No significant
max of 20 mg/kg/min versus NOR difference in mortality
titrated 0.02 mg/kg/min to max of ● Increased arrhythmias
0.19 mg/kg/min with dopamine
If still hypotensive, open-label
norepinephrine used but
epinephrine and vasopressin used
only as rescue
NOR 0.2 mg/kg/min or equivalent ● Significant increase in
vasopressor + angiotensin II 20-200 MAP with angiotensin II
ng/kg/min or placebo versus placebo
● No difference in serious
adverse events

The Sepsis Occurence in Acutely Ill Patients (SOAP) studi, penelitian observasional kohort, multi-pusat, menemukan tingkat kematian yang
lebih tinggi untuk pasien syok yang menerima dopamin dibandingkan pasien yang tidak menerima dopamin di ICU (42,9 % vs 35,7%; P 0,02)
dan di rumah sakit (49,9% vs 41,7%; P 0,01). Perbedaan dalam angka kematian ini tidak dapat dijelaskan oleh perbedaan tingkat keparahan
penyakit. Penelitian ini melibatkan 3147 pasien, dari dimana 1058 (33,6%) mengalami syok dan 462 (14,7%) mengalami syok septik. Dari
pasien syok, 375 (35,4%) menerima dopamin. Norepinefrin digunakan sebagai agen tunggal pada 31,8% pasien dengan syok.
Studi SOAP I, sebuah uji coba multicenter yang besar dan acak, membandingkan dopamin dengan norepinefrin untuk pengobatan syok tidak
menemukan perbedaan dalam mortalitas, meskipun ada insiden aritmia yang secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dopamin. Dari 1679
subjek yang termasuk dalam kelompok Studi, 858 diacak ke kelompok dopamin dan 821 diacak ke kelompok norepinefrin. Tingkat kematian
antara kelompok pada 28 hari adalah serupa, tetapi tingkat aritmia secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dopamin (24%; P <. 001) versus
kelompok norepinefrin (12,4%).
Sebuah studi prospektif, acak, kontrol oleh Agrawal dkk yang membandingkan dopamin dengan norepinefrin pada pasien dengan syok septik
hiperdinamik menemukan bahwa norepinefrin lebih efektif daripada dopamin dalam membalikkan kelainan hemodinamik dan metabolik. Syok
septik hiperdinamik didefinisikan sebagai penurunan tonus pembuluh darah perifer dengan peningkatan pada CO. Lima puluh subjek dengan
syok septik hiperdinamik diacak untuk menerima dopamin mulai dari 10 mg / kg / menit (kelompok I) atau norepinefrin mulai dari 0,5 mg / kg /
menit (kelompok II). Sembilan belas dari 25 subjek di kelompok norepinefrin mencapai sasaran target untuk SBP, indeks SVR, dan CI,
sementara hanya 10 dari 25 pada kelompok dopamin yang mencapai target (P <.05) .
Sebuah meta-analisis oleh De Backer et al dari 5 observasi dan 6 uji coba acak dari total 2.768 subjek membandingkan dopamin versus
norepinefrin untuk pengobatan syok septik. Pemberian dopamin dikaitkan dengan peningkatan angka kematian pada 28 hari (P .035) setelah
salah satu percobaan yang bertanggung jawab untuk heterogenitas telah dieksklusi. Aritmia terjadi lebih sering pada kelompok dopamin
daripada kelompok norepinefrin dalam 2 percobaan yang melaporkan aritmia (P .001) . Setelah dianggap sebagai Agen lini pertama untuk
pengobatan syok septik, dopamin tidak lagi disukai dalam beberapa tahun terakhir karena risiko aritmia bila dibandingkan dengan norepinefrin.
Dopamin terus berperan sebagai vasopresor alternatif pada pasien dengan risiko aritmia yang rendah dan bradikardia absolut atau relatif dengan
syok septik.
Epinefrin
Epinefrin adalah vasopressor alternatif yang dapat digunakan untuk syok septik ketika pilihan lain gagal. Epinefrin adalah agonis adrenergik
poten dan agonis adrenergik b yang meningkatkan CO dan stroke volume dengan beberapa peningkatan tonus vaskular perifer. Namun, ada
kekhawatiran untuk berkurangnya aliran darah splanknikus dan peningkatan kadar laktat. Epinefrin dapat meningkatkan kadar laktat dengan
menurunkan pembersihan laktat hepatosplanchnic dan dapat meningkatkan rasio laktat / piruvat dan kejadian asidosis laktat. De Backer et al
menemukan bahwa epinefrin dapat mengurangi sirkulasi splanknikus dan dapat menyebabkan perubahan metabolik yang besar. Epinefrin dapat
menyebabkan hiperglikemia dengan meningkatkan glukoneogenesis dan glikogenolisis dan juga dengan mengurangi sekresi insulin melalui
stimulasi.
Dalam percobaan CAT II, epinefrin saja dibandingkan dengan norepinefrin plus dobutamin untuk pengelolaan syok septik dalam sebuah
penelitian yang tidak menemukan perbedaan yang signifikan pada kematian atau efek samping. Tingkat takikardia supraventrikular dan aritmia
ventrikel serupa pada 2 kelompok. Penelitian oleh De Backer et al, percobaan prospektif, acak, label terbuka, mengacak 20 subjek dengan syok
sedang atau syok berat. Syok sedang didefinisikan jika dopamin saja dapat mempertahankan MAP> 65 dan syok berat jika dopamin saja tidak
dapat mempertahankan MAP> 65, Dopamin secara bertahap ditarik dari kedua kelompok dan diganti dengan norepinefrin, kemudian epinefrin,
dan urutannya diganti secara acak. Pada pasien dengan syok berat, epinefrin mengakibatkan aliran darah splanknikus lebih rendah secara
signifikan daripada norepinefrin (860 vs 977 mL / menit m2; P <.05) . Profil efek samping epinefrin membatasi penggunaannya sebagai agen
alternatif untuk pasien yang pengobatan lini pertama gagal dan dapat ditambahkan ke norepinefrin untuk pasien yang membutuhkan dukungan
BP tambahan untuk mencapai target MAP.
Vasopressin analog
Vasopresin adalah hormon endogen dan agonis non-selektif V1 langsung yang menyebabkan vasokonstriksi dan meningkatkan kepekaan
terhadap katekolamin. Dalam kondisi fisiologis normal, vasopresin memiliki sedikit efek pada TD tetapi membantu mempertahankan TD selama
hipovolemia. Vasopresin endogen dapat habis pada pasien dengan syok septik dan dapat digunakan pada dosis fisiologis rendah 0,01 sampai
0,04 U / menit untuk pasien dengan hipotensi refraktori. Hipotensi refraktori didefinisikan sebagai SBP <90 mm Hg, MAP <65 mm Hg, atau
penurunan SBP sebesar 40 mm Hg dibandingkan dengan baseline tidak responsif terhadap tantangan cairan. Patel dkk menemukan bahwa
penambahan vasopresin ke norepinefrin mengurangi penggunaan norepinefrin pada syok septik berat sambil meningkatkan fungsi ginjal
dibandingkan dengan norepinefrin saja. Pasien membutuhkan vasopresor dosis tinggi diacak untuk menerima infus norepinefrin atau vasopresin
selama 4 jam dan vasopresor berlabel acak dititrasi untuk mempertahankan tekanan darah. Vasopresor dosis tinggi didefinisikan sebagai dosis
norepinefrin (mg / menit) ditambah dosis epinefrin (mg / menit) ditambah dosis dopamin dibagi 4 (mg / kg / menit) lebih besar dari 5 selama 1
jam. Tingkat norepinefrin menurun dari 20 menjadi 17 mg / menit pada kelompok norepinefrin, sedangkan tingkat norepinefrin menurun dari 25
menjadi 5,3 mg / menit pada kelompok vasopresin pada 4 jam (P <0,001) . MAP dan CI dipertahankan pada kedua kelompok.
Bauer et al menemukan bahwa penghentian vasopresin sebelum norepinefrin mengakibatkan insiden hipotensi yang lebih tinggi pada pasien
yang pulih dari syok septik (P .006) . Lima puluh pasien yang menggunakan norepinefrin dan vasopresin dimasukkan. Tiga puluh dua orang
memiliki norepinefrin yang dihentikan pertama dan 18 telah menghentikan vasopresin terlebih dahulu, namun hanya 5 (16%) pasien dalam
kelompok norepinefrin versus 10 (56%) pasien dalam kelompok vasopresin menjadi hipotensi.
Uji coba thvasopressin dan septic shock (VASST), uji coba multi-center, double-blind, acak dari 778 pasien, membandingkan tingkat kematian
vasopresin ditambah vasopressor label terbuka versus norepinefrin untuk syok septik. Norepinefrin diinfuskan pada kisaran 5 hingga 15 mg /
menit dan vasopresin dosis rendah diinfuskan dengan kecepatan 0,01 hingga 0,03 mg / menit untuk subjek yang menggunakan vasopresor
berlabel terbuka. Keduanya dititrasi untuk mempertahankan MAP pada 65 hingga 75; dokter yang merawat dapat memodifikasi kisaran target
untuk setiap pasien. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam mortalitas pada 28 hari antara kelompok (P 0.26). Analisis post hoc dari uji
coba VASST membandingkan vasopressin versus norepinefrin pada hasil dari cedera ginjal pada syok septik. Berdasarkan kriteria Risiko,
Cedera, Kegagalan, Kehilangan, dan Tahap Akhir (RIFLE) untuk ginjal akut cedera, vasopresin dapat mengurangi perkembangan menjadi gagal
ginjal dan kematian pada pasien dengan risiko cedera ginjal akut dibandingkan dengan norepinefrin.
Uji coba VANISH adalah uji coba multisenter, tersamar ganda, acak dari 409 subjek yang membandingkan efek vasopresin dini versus
norepinefrin pada gagal ginjal pada pasien dengan syok septik. Subjek diacak untuk menerima vasopresin dengan hidrokortison, vasopresin
dengan plasebo, norepinefrin dengan hidrokortison, atau norepinefrin dengan plasebo. Hasil utama adalah hari bebas gagal ginjal 28 hari setelah
pengacakan. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam jumlah penderita yang tidak pernah mengalami gagal ginjal antara kelompok
vasopresin ( 57%) dan kelompok norepinefrin (59%; interval kepercayaan 95%: 13% hingga 8,5%).
Dalam rangkaian kasus 50 pasien dengan syok septik berat, vasopresin tidak menunjukkan efek pada tekanan arteri pulmonalis sistolik,
menunjukkan vasopresin tidak akan memperburuk PVR. Beberapa komplikasi vasopresin termasuk takikardia, penurunan stroke volume, CO,
iskemia, nekrosis pada dosis tinggi, dan aliran darah splanchnic berkurang, yang menghalangi penggunaannya sebagai agen lini pertama. Ini
harus dianggap sebagai terapi pengganti untuk defisiensi relatif dibandingkan dengan vasopressor yang dititrasi untuk efek. Vasopresin dapat
digunakan untuk pasien dengan syok septik setelah resusitasi cairan dan vasopresor dosis tinggi dikombinasikan dengan vasopresor lain untuk
membantu mempertahankan target MAP.
Terlipresin adalah analog sintetik vasopresin yang disetujui untuk digunakan di Eropa, Australia, Selandia Baru, dan India tetapi belum disetujui
untuk digunakan di Amerika Serikat. Terlipresin lebih selektif daripada V1 daripada V2 pada rasio 2.2: 1 dibandingkan vasopresin yang
menderita V1 dan V2 pada rasio 1: 1. Ini mungkin alasan untuk insiden yang lebih rendah dari hipotensi rebound yang terlihat dengan terlipresin
ketika dihentikan dibandingkan dengan vasopresin. Morelli dkk mempelajari 15 subjek dengan syok septik pada norepinefrin dosis tinggi,
didefinisikan sebagai 0,6 mg / kg / menit atau lebih selama minimal 36 jam. Subjek dengan MAP 50 sampai 55 mm Hg diberikan terlipressin 1
mg secara intravena. Terlipresin menghasilkan peningkatan MAP (P <.05), UO (P <.05), dan perfusi mukosa lambung (P <.05) dan penurunan
norepinefrin dosis tinggi (P <.05) yang bertahan selama 24 jam. Terlipresin diberikan melalui intravena karena waktu paruh yang lebih lama dari
4 sampai 6 jam dan telah terbukti secara signifikan meningkatkan MAP pada pasien dengan syok septik walaupun sudah dilakukan penggunaan
norepinefrin dosis tinggi, dopamin, dan resusitasi cairan.
Phenilephrin
Fenilefrin adalah agonis A adrenergik murni yang dapat digunakan sebagai alternatif untuk pasien takikardia karena kemampuannya untuk
menginduksi bradikardia refleks. Fenilefrin memiliki onset yang cepat dan durasi yang singkat serta dapat meningkatkan tekanan darah dengan
sedikit perubahan CO atau volume stroke. Sebuah penelitian kecil menemukan bahwa menambahkan fenilefrin ke dopamin atau dobutamin
dosis rendah meningkatkan MAP dan CI tanpa perubahan pada HR. Ada kekhawatiran akan potensinya untuk mengurangi aliran darah
splanknikus dan mengurangi CO. studi oleh Morelli et al, sebuah studi percontohan prospektif, crossover, menemukan bahwa fenilefrin
menyebabkan vasokonstriksi hepatosplanchnic yang lebih signifikan dan penurunan fungsi ginjal dibandingkan dengan norepinefrin. Lima belas
pasien dengan syok septik yang menggunakan norepinefrin dialihkan ke fenilefrin selama 8 jam, dititrasi untuk mempertahankan MAP antara 65
dan 75 mm Hg, kemudian beralih kembali ke norepinefrin. Penelitian ini menemukan bahwa ada penurunan yang signifikan karena peningkatan
konsentrasi laktat arteri, pada kelompok fenilefrin dibandingkan dengan kelompok norepinefrin pada MAP yang sama (P <0,05). Bersihan
kreatinin juga menurun pada kelompok fenilefrin dibandingkan dengan kelompok norepinefrin (P <0,05). Sebuah penelitian kohort retrospektif
terhadap 27.835 subjek dengan syok septik menemukan tingkat kematian yang lebih tinggi selama waktu kekurangan norepinefrin (39,6% vs
35,9% selama waktu normal; P .03), menunjukkan mortalitas yang lebih tinggi dengan fenilefrin. Fenilefrin adalah vasopresor alternatif yang
paling umum digunakan dalam waktu pendek. Karena terbatasnya jumlah penelitian yang mengevaluasi penggunaan fenilefrin pada syok septik,
obat ini umumnya tidak direkomendasikan tetapi mungkin berperan pada pasien dengan takiaritmia terkait dengan norepinefrin karena
kurangnya agonisme reseptor B.
Dobutamin
Dobutamine adalah inotropik yang berperan pada pasien dengan syok septik dengan CI rendah atau saturasi vena rendah dan MAP yang
memadai setelah resusitasi cairan. Ini adalah satu-satunya inotrop predominan yang direkomendasikan oleh SSC. Dobutamine terutama
bertindak sebagai agonis reseptor b1 dengan beberapa efek campuran pada reseptor a1 menghasilkan respons inotropik. Efek campuran adalah
hasil dari campuran rasematnya dari (-) isomer, bertindak sebagai agonis a1, dan (+) isomer, bertindak sebagai antagonis a1.
Studi oleh Enrico et al, sebuah studi terhadap 23 pasien dengan syok septik, menemukan bahwa dobutamin memiliki efek yang tidak dapat
diprediksi pada hemodinamik sistemik. Subjek dengan syok septik dilibatkan dalam penelitian jika, menurut dokter, dobutamin diperlukan untuk
meningkatkan CO jika ada bukti hipoperfusi jaringan. Indeks volume stroke (SVI) hanya meningkat pada sekitar setengah dari pasien dalam
penelitian (P <.02); meskipun HR (P <.00001) dan CO (P <.004) meningkat pada sebagian besar subjek, stroke volume tetap tidak berubah.
Peningkatan terbesar SVI tercatat pada subjek dengan bukti ekokardiografik dari disfungsi sistolik. Pada pasien dengan sepsis, dobutamin dapat
menyebabkan vasodilatasi sistemik, hipotensi arteri, dan takikardi. Untuk alasan ini, obat ini jarang digunakan, meskipun dobutamin berperan
untuk pasien dengan syok septik dengan CO dan tonus vaskular rendah meskipun telah dilakukan resusitasi cairan yang adekuat.
Metilen Blue
Metilen biru adalah agen alternatif yang dapat digunakan sebagai pilihan terakhir untuk pengobatan syok septik ketika pilihan lain telah gagal.
Metilen biru mungkin berperan pada pasien dengan syok septik dimana beberapa vasopresor telah gagal dan yang tidak menunjukkan bukti
cedera paru akut. Dosis optimal untuk metilen biru tidak diketahui, tetapi kebanyakan penelitian mengevaluasi dosis bolus 1 sampai 2 mg / kg
secara intravena sebagai dosis tunggal dengan durasi 2 sampai 3 jam peningkatan BP. Bolus berulang harus didasarkan pada respon pasien.
Methylene blue menghambat kelarutan nistylate cyclase, dengan demikian menghambat efek vasodilatasi dari nitric oxide. Telah terbukti
meningkatkan MAP dan SVR sekaligus mengurangi kebutuhan vasopressor. Studi oleh Kirov et al, studi acak terkontrol yang membandingkan
metilen biru dengan saline, menemukan metilen biru meningkatkan MAP sekaligus mengurangi kebutuhan norepinefrin, epinefrin, dan dopamin
(P <0,05) . Namun, ada perhatian untuk peningkatan PVR, methemoglobinemia, dan vasokonstriksi paru. Karena penghambatan MAO, metilen
biru dapat menyebabkan toksisitas serotonin untuk pasien yang mengalami inhibitor reuptake serotonin. Penelitian lebih lanjut perlu dilakukan.
Angiotensin II
Angiotensin II, hormon alami dengan efek endokrin, autokrin, parakrin, dan intrakrin, tidak ada dalam pedoman SSC saat ini tetapi baru-baru ini
disetujui oleh administrasi makanan dan obat (FDA) untuk syok septik. Ini memiliki efek vasokonstriktor langsung pada arteri dan vena,
sehingga meningkatkan tekanan darah. ATII juga meningkatkan sekresi hormon antidiuretik dan ACTH serta merangsang pelepasan aldosteron
dengan bekerja di korteks adrenal. Waktu paruh ATII adalah sekitar 30 detik dalam sirkulasi tetapi bisa selama 15 sampai 30 menit di jaringan.
Uji coba The Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock (ATHOS) adalah studi percontohan yang mengacak 20 pasien dengan syok
distributif untuk menerima infus ATII atau plasebo plus perawatan standar. Titik akhir utama penelitian ini adalah efek ATII pada dosis
norepinefrin yang diperlukan untuk mempertahankan MAP 65 mm Hg. ATII dimulai dengan kecepatan 20 ng / kg / menit dibandingkan dengan
plasebo ditambah standar perawatan (norepinefrin mulai dari 5-10 mcg / menit) dan keduanya dititrasi untuk mempertahankan MAP 65 mm Hg.
ATII menghasilkan penurunan dosis norepinefrin untuk semua pasien (kelompok plasebo adalah 27,6 + 29,3 mg / menit vs 7,4 + 12,4 mg /
menit untuk kelompok ATII; P 0,06). Salah satu keterbatasan penelitian ini adalah ukuran sampel yang kecil yang tidak memungkinkan
kekuatan yang memadai untuk membuktikan signifikansi. Batasan lainnya adalah fakta bahwa kriteria inklusi menggunakan syok distributif
daripada syok septik yang lebih spesifik dan ATII dibandingkan dengan plasebo daripada vasopresin yang merupakan tambahan lini kedua saat
ini
Percobaan ATHOS-3 mengacak 344 pasien dengan syok vasodilatasi yang menerima dosis norepinefrin biasa, 0,2 mcg / kg / menit atau setara
dengan vasopressor lain, untuk menerima ATII atau plasebo . Tujuan utama adalah respons pada MAP pada 3 jam setelah dimulainya infus,
dengan respon yang didefinisikan sebagai peningkatan MAP setidaknya 10 mm Hg dari awal atau meningkat menjadi setidaknya 75 mm Hg
tanpa peningkatan vasopressor lain. ATII efektif dalam meningkatkan MAP pada pasien dengan syok vasodilatasi yang tidak respon dosis tinggi
vasopresor konvensional (P <0,001). Tidak ada perbedaan signifikan dalam efek samping yang serius, meskipun pengamatan lebih lanjut
diperlukan untuk menentukan kemungkinan efek pada ginjal, koroner, dan pembuluh darah otak karena ada peningkatan risiko trombosis.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan seperti kriteria inklusi menggunakan syok vasilatasi daripada syok septik yang lebih spesifik.
Ukuran sampel relatif kecil dan karenanya tidak didukung untuk pengurangan mortalitas atau efek samping. Penelitian di masa depan akan
diperlukan untuk membandingkan ATII dengan pengobatan saat ini seperti vasopresin untuk mempelajari lebih baik perannya dalam perawatan
pasien dengan syok septik.
Kesimpulan
Meskipun ada kemajuan dalam penelitian, identifikasi, dan penerapan awal praktik terbaik untuk pengelolaan sepsis, angka kematian tetap
tinggi. Vasopresor dan inotropik tetap menjadi bagian dari modalitas terapi inti manajemen sepsis. Norepinefrin adalah vasopresor lini pertama
pilihan untuk syok septik, meskipun vasopresor sekunder dapat digunakan tergantung pada gambaran klinis pasien. Dopamin tidak lagi disukai
dalam beberapa tahun terakhir tetapi terus berperan untuk pasien dengan syok septik dengan risiko aritmia yang rendah dan bradikardia absolut
atau relatif. Epinefrin dapat digunakan sebagai agen alternatif untuk pasien yang gagal dalam pengobatan lini pertama dan dapat ditambahkan ke
norepinefrin untuk pasien yang membutuhkan dukungan BP tambahan. Vasopresin dapat ditambahkan ke vasopresor lain untuk pasien yang
tidak merespons resusitasi cairan dan vasopresor dosis tinggi secara memadai. Fenilefrin dapat berperan pada pasien dengan takiaritmia yang
terkait dengan norepinefrin, dan dobutamin dapat digunakan untuk pasien dengan CO rendah meskipun telah dilakukan resusitasi cairan yang
memadai. ATII baru-baru ini telah disetujui oleh FDA sebagai alternatif untuk pasien yang gagal dalam pengobatan lain dan merupakan
tambahan baru pada agen vasoaktif untuk syok septik sejak SSC terakhir. Studi baru diperlukan untuk menyesuaikan tempatnya untuk
pengelolaan sepsis. Methylene blue digunakan sebagai pilihan terakhir ketika opsi lain gagal.