Peranan Kimia Komputasi

dalam Pencarian dan

Pengembangan obat

KAPITA SELEKTA FARMASI

Oleh : Dadan S
Drug Discovery
One way to “discover” drugs
 Bagaimana obat ditemukan
(dikembangkan) ?
Awal manusia menggunakan obat ?
- Masa purba
- Kebudayaan kuno
- Hippocrates / Ancient Greek
- Kejayaan muslim
- Modern medicine

Sejarah Perkembangan Obat (drugs)

 Medicinal Chemistry Folklore
Earliest medicines ~ 5100 years ago
Chinese emperor Shen Nung - book of herbs, Pen Ts’ao
Ch’ang Shan - contains alkaloids; used today in the
treatment of malaria and for fevers (Dichroa febrifuga)
Ma Huang - contains ephedrine; used as a heart stimulant
and for asthma. Now used by body builders and endurance
athletes because it quickly converts fat into energy and
increases strength of muscle fibers. (Ephedra sinica)
Modern therapeutics:
Extract of foxglove plant ( Digitalis pupurea), cited by Welsh
physicians in 1250. Used to treat dropsy (congestive heart
failure) in 1785 Contains digitoxin and digoxin; today called
digitalis
 Studied/practiced for thousands of years
 Medicine men/witch doctors
 Roots, plants, trees, berries, herbs
 Often placebos

 Leeches and maggots

 Last 150 years: Mechanism of reaction/response
 1909: first chemotherapy (Ehrlich)
 Salvarsan (compound “606”) for syphilis
 = arsphenamine

Later replaced with penicillin (1940s)

 2005: Structure determination
Process of drug discovery
 Penicillin
 Penicillin was discovered in 1928 by Scottish scientist Alexander
Fleming
 Fleming recounted that the date of his discovery of penicillin
was on the morning of Friday 28 September 1928.[19] The
traditional version of this story describes the discovery as a
serendipitous accident: in his laboratory in the basement of
St Mary's Hospital in London (now part of Imperial College),
Fleming noticed a Petri dish containing Staphylococci that
had been mistakenly left open was contaminated by blue-
green mould from an open window, which formed a visible
growth.[20] There was a halo of inhibited bacterial growth
around the mould. Fleming concluded that the mould
released a substance that repressed the growth and caused
lysing of the bacteria.[21]
 Once Fleming made his discovery he grew a pure culture and discovered it was a
Penicillium mould, now known as Penicillium chrysogenum. Fleming coined the term
"penicillin" to describe the filtrate of a broth culture of the Penicillium mould.
Fleming asked C. J. La Touche to help identify the mould, which he incorrectly
identified as Penicillium rubrum (later corrected by Charles Thom). He expressed
initial optimism that penicillin would be a useful disinfectant, because of its high
potency and minimal toxicity in comparison to antiseptics of the day, and noted its
laboratory value in the isolation of Bacillus influenzae (now called Haemophilus
influenzae)
 In 1930, Cecil George Paine, a pathologist at the Royal Infirmary in Sheffield,
attempted to use penicillin to treat sycosis barbae, eruptions in beard follicles, but
was unsuccessful. Moving on to ophthalmia neonatorum, a gonococcal infection
in infants, he achieved the first recorded cure with penicillin, on November 25, 1930.
He then cured four additional patients (one adult and three infants) of eye
infections, and failed to cure a fifth.[24][25][26]
 In 1939, Australian scientist Howard Florey (later Baron Florey) and a team of
researchers (Ernst Boris Chain, Edward Abraham, Arthur Duncan Gardner, Norman
Heatley, M. Jennings, J. Orr-Ewing and G. Sanders) at the Sir William Dunn School of
Pathology, University of Oxford made progress in showing the in vivo bactericidal
action of penicillin.[27][28] In 1940, they showed that penicillin effectively cured
bacterial infection in mice.[29][30] In 1941, they treated a policeman, Albert
Alexander, with a severe face infection; his condition improved, but then supplies
of penicillin ran out and he died. Subsequently, several other patients were treated
successfully.[31] In December 1942, survivors of the Cocoanut Grove fire in Boston
were the first burn patients to be successfully treated with penicillin.
Aspirin

 400 BC: Hippocrates

 Chew bark of willow tree for pain (childbirth and eye
infections)
 Active component of willow bark (Salix alba) =
salicin

O O O

OH OH Ac2O OH
1. Hydrolysis
glucose 2. Oxidation (1883: Bayer) Ac
O OH O

Salisylic acid Acetylsalicylic acid (aspirin)

- more effective - less irritating
- no bitter taste
Process of drug discovery
- ester hydrolyzes to active drug
- gastric bleeding
Cocaine
 South American coca bush
 Plant used as a stimulant,
mystical/religious reasons

 Isolated 1880’s
 Anesthetic in dentistry

 Addiction: Freud O O

 Used for depression; other drug O O

addiction
N

 Drug development based on

structure
 Procaine (Novocain)
O

Process of drug discovery

N
O

NH2
At least a quarter of all prescriptions dispensed in the US and UK contain, as
active compounds, molecules derived from flowering plants. Other data show that
12 out of the top 25 highest earning drugs in 1995 were derived from natural
products. The importance of plants as medicines in the developing world should
also be acknowledged. Here, they are estimated to comprise 80% of the
medication used in primary healthcare (Source: Houghton, P. J., "Roots of
remedies: Plants, people and pharmaceuticals." Chem. Ind. 1999, 15).
• Ethnographies show that humans are great botanical experimentors
• Perhaps human brains, drugs and spices evolved together!
Sources of Drugs

Primitive Medicine; Folklore, witchcraft, dreams, trances etc. Also from

observing the reaction of some animals to particular herbs. Through
primitive medicine quinine was discovered from Africa; used for malaria
and limejuice for Ascorbic acid/Vitamin C and this is used for scurvy and
gum bleeding.
Plants; Roots, bark, sap, leaves, flowers, seeds were sources for drugs e.g.
Reserpine from Rauwolfia Vomitora, Digitalis from foxglove, opium from
the poppy plant.
Animal sources; gave us hormones for replacement in times of
deficiencies e.g. Insulin from the pancreases of pigs and cattle, Liver
extracts for anemia etc
Minerals; including acids, bases and salts like potassium chloride
Natural; OCCURRING SUBSTANCES like proteins
Happy Chance; Discovery is by chance not by any premeditated effort.
Synthesis of Substances; from natural products in the laboratory.
Currently most drugs are synthetics produced in the laboratories with few
from natural extractions.

Process of drug discovery

 Saat ini ± 5juta senyawa kimia sudah diidentifikasi dan terus
bertambah ±10rb senyawa baru setiap tahun  ±63rb digunakan
secara umum  ±4rb sbg obat, ±4rb sbg suplemen, ±1500 sbg
pestisida.
 WHO (1985) :
a. Sintesis kimia 48,9%
b. Semisintetik 9,5%
c. Mikroorganisme 6,4%
Kimia Medisinal
d. Vaksin 4,3%
e. Sera 2%
f. Mineral 9,1
g. Tumbuhan 11,1%
farmakognosi
h. Hewan 8,7%

Process of drug discovery

  How long & Much does it takes to produce 1
new drugs?
- Dari ±10rb senyawa baru setiap tahun, melalui
berbagai kajian kimia, fisika, aktivitas, toksisitas,
farmakokinetik, farmakodinamik, dan uji klinik,
hanya 1 yang mungkin dapat digunakan
sebagai obat.
- Dipelukan waktu 15 – 20 tahun proses sampai
disetujui untuk dipasarkan, dan dana sampai
±$1Billion.

Process of drug discovery

 Pengembangan Obat Baru

Percobaan Kimia 8000 - 10000

Pertama
Penapisan
farmakologi
Uji toksisitas akut 2500

Studi percobaan
farmakologi yg lebih
luas
Uji toksisitas kronik &
uji klinik 1
Drug discovery and development : innovation.org
 Biological
Biodisposition
Discovery

High Volume
Toxicity
Screening
Lead Series IND
Combinatorial
Efficacy
Diversity

Rational
[Structure, Design, Pharmacokinetics
Informatics]

Lead Discovery Iterative Preclinical

Research Process R&D
MEDC 603 Fall 2007

16
Drug Design : medicinal chemistry
 Proses elaborasi sistematik

Mengembangkan obat yg sudah ada

Obat efek optimal & efek samping minimal

Manipulasi molekul

Rancangan Obat
 Pencarian Senyawa Aktif

Uji Farmakokinetik
Penapisan Farmakologis Uji Toksisitas Akut

Uji Stabilitas Uji Toksisitas Sub Akut

Uji Farmakologis Lanjut
Uji Farmakokinetik Uji Teratogenik &
pada Hewan Mutagenik
Uji Klinis Fase I
Pengembangan (Keamanan)
& Uji Stabilitas
Bentuk Sediaan
Uji Klinis Fase II Studi Toksisitas
(Efikasi) Klinik
Uji Farmakokinetik
Pada Manusia
Uji Klinis Fase III
(Efikasi Multi Centre)

Pemasaran Obat Baru

Uji Klinis Fase IV

(MESO)
 Pencarian Senyawa Aktif

Pencarian Senyawa
Penuntun

Modifikasi Molekul

HKSA & docking molecular

Analisa Statistik
 Senyawa Penuntun
(Lead Compound, Parent Compound)

 Pangkal tolak modifikasi molekul

 Secara empiris telah banyak digunakan

 Memiliki kekurangan (aktivitas lemah, kurang

spesifik, efek samping besar, kurang stabil,
masa kerja singkat)
 Modifikasi Molekul (Tujuan)

 Efek lebih poten

 ESO minimal
 Spektrum lebih
spesifik
 Spektrum lebih luas
 Aktivitas baru
 Profil
farmakokinetik
lebih baik.
 Modifikasi Molekul (Cara)

 Seri senyawa homolog

(perpanjangan rantai)
 Modifikasi substituen
 Penyederhanaan struktur
 Pemisahan senyawa isomer
 Rancangan Obat (pengetahuan
yang diperlukan)
 Mekanisme kerja & sisi kerja
obat pada tingkat molekul &
elektrik.
 Hubungan kuantitatif &
kualitatif struktur obat dengan
aktifitas biologisnya.
 Reseptor obat & topografi tiga
dimensi.
 Model interaksi obat reseptor
 Efek farmakologis dari gugus
spesifik
 Rancangan Obat (pengetahuan
yang diperlukan)

Hubungan parameter
sifat kimia fisika dengan
aktivitas biologisnya.
Mekanisme reaksi kimia
dan biokimia
Biosintesis metabolit &
konstituen lain dalam
organisme hidup.
Perbedaan sitologis &
biokimia manusia &
parasit.
Kimia komputasi adalah cabang kimia yang
menggunakan hasil kimia teori yang
diterjemahkan ke dalam program komputer
untuk menghitung sifat-sifat molekul dan
perubahannya maupun melakukan simulasi
terhadap sistem-sistem besar (makromolekul
seperti protein atau sistem banyak molekul
seperti gas, cairan, padatan, dan kristal cair),
1.dan
Pengantar kimia komputasi
menerapkan program tersebut pada
system kimia nyata.
“Computational chemistry
simulates chemical structures
and reactions numerically, based
in full or in part on the
fundamental laws of physics.”
Foresman and Frisch : In Exploring Chemistry
with Electronic Structure Methods, 1996
Penggunaan komputer untuk membantu
kebutuhan penyelesaian masalah dalam
bidang kimia meliputi kajian-kajian secara
molecular yang kemudian dikaitkan pada
sistem makroskopisnya.

Kajian menerapkan berbagai konsep teori

kimia fisik (khususnya kimia kuantum) dan
ditunjang konsep lain (khemometri, informasi,
dan lain-lain) yang diselesaikan dengan
Mengapa kimia perlu dilakukan di komputer ?
 Pemodelan relatif mudah dijalankan dibandingkan
langkah eksperimen yang relatif banyak kendala
 Pemodelan umumnya aman dibandingkan kerja
eksperimen yang memiliki risiko bahaya
 Pemodelan dapat dikatakan berbiaya minimal
dibandingkan kerja eksperimen yang sangat mahal
 Pemodelan dapat diterapkan pada kebanyakan
system kimia, sedangkan eksperimen relatif terbatas.
 Pemodelan dapat menghasilkan informasi langsung
dibandingkan pengamatan eksperimen yang sering
memerlukan interpretasi yang tidak jelas.
 Pemodelan dapat menghasilkan informasi mendasar
tentang molekul yang terisolasi tanpa ada efek
pelarut.
Prinsip pertimbangan dalam kimia komputasi
 Perhitungan kimia komputasi menerapkan suatu
model dari apa yang nyata di alam
 Jadi peneliti itu hanya mempelajari model, bukan
mempelajari alam nyata
 Data eksperimen merupakan representasi alam
sehingga harus diutamakan dan lebih dipercaya
dari hasil model.
 Suatu model hanya dapat dianggap valid jika
hasilnya menyerupai data eksperimen.
 Prediksi dengan kimia komputasi dimungkinkan jika
metoda kimia komputasi yang diterapkan sudah
dapat terbukti menghasilkan model yang relatif
akurat.
Manfaat pemodelan dengan kimia komputasi
 Pemodelan merupakan cara yang cepat, akurat
dan relatif murah untuk :
- mempelajari sifat-sifat molekular
- merasionalisasi dan membantu interpretasi suatu
data eksperimen
- membuat prediksi dari suatu sistem yang belum
pernah dipelajari sebelumnya
- Mempelajari sistem hipotesis
- Merancang molekul baru
 Pemodelan dapat menjawab fenomena
tersembunyi :
 Apa yang dapat dilakukan
oleh kimia komputasi ??
 Perhitungan sifat2 fisikakimia suatu senyawa
 Prediksi aktivitas farmakologi menggunakan pendekatan
HKSA dan molecular docking.
 Prediksi mekanisme kerja obat pada suatu reseptor dengan
pendekatan dinamika molecular
 Prediksi sifat2 farmakokinetik (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme,
Ekskresi)
 Prediksi toksisitas suatu molekul (toksisitas non-klinik, toksisitas
pra-klinik)
 Visualisasi molekul obat secara 3D (protein atau DNA)
 dlsb
 Sifat-sifat molekul yang dihitung :
a) struktur (yaitu letak atom-atom penyusunnya),
b) energi dan selisih energi,
c) muatan, momen dipol, kereaktifan, frekuensi
getaran dan besaran spektroskopi lainnya.
d) Simulasi terhadap makromolekul (seperti
protein dan asam nukleat)
e) Sistem besar bisa mencakup kajian konformasi
molekul dan perubahannya (mis. Proses
denaturasi protein),
f) perubahan fase, serta peramalan sifat-sifat
makroskopik (seperti kalor jenis) berdasarkan
perilaku di tingkat atom dan molekul.
Contoh pengembangan obat
dengan metode komputasi
pendekatan HKSA
Contoh penerapan HKSA model Hansch
a) Hubungan struktur dan aktivitas turunan
kloramfenikol
b) Hubungan struktur dan aktivitas obat
penekan SSP
c) Hubungan struktur dan aktivitas turunan
fenol
d) Hubungan struktur dan aktivitas turunan
asam benzen boronat
a) Hubungan struktur dan aktivitas turunan
kloramfenikol
Hansch dkk (1963) melakukan penelitian
hubungan struktur dan aktivitas antibakteri
thd Staphylcoccus aureus pd turunan
kloramfenikol
Melalui perhitungan statistik analisis regresi
non linier, dengan bantuan komputer
(misalnya dengan menggunakan program
QSAR, STATGRAPHIC atau SPSS), dari data
sbb, didapat :
b) Hubungan struktur dan aktivitas obat penekan SSP
 Bila gugus 1 dan 2 digabungkan, diusahakan didapat nilai log P (Σπ) ±
2,shg diharapkan senyawa tsb mempunyai efek penekan SSP yg
mendekati ideal.
c) Hubungan struktur dan aktivitas turunan fenol
d) Hubungan struktur dan aktivitas turunan asam benzen
boronat