ТЕМА 30.

ВРОДЖЕНА ДИСФУНКЦІЯ КОРИ НАДНИРНИКІВ (АГС,

НЕДОСТАТНІСТЬ 21 – ГІДРОКСИЛАЗИ, 11β-ГІДРОКСИЛАЗИ, ДЕФЕКТ
17α-ГІДРОКСИЛАЗИ ДЕФІЦИТ).
На «довгому», багатоступінчастому шляху біосинтезу стероїдних гормонів
від холестеролу до кортизолу, тестостерону й естрадіолу внаслідок мутацій у
генах виникає недостатність ферментів стероїдогенезу в надниркових залозах:
холестерол-десмолази, 3β-гідроксистероїддегідрогенази, 17α-гідроксилази, 21-
гідроксилази, а також ферментів стероїдогенезу в сім’яниках: 17, 20-десмолази,
17β-гідроксистеролдегідроредуктази тощо, формується комплекс поширених
вроджених захворювань гетерогенної групи з автосомно-рецесивним
успадкуванням — адрено-генітальний синдром (АГС) (синоніми: наднирково-
генітальний синдром; синдром Апера — Галле; адрено-кортикальний синдром,
вроджена дисфункція кори надниркових залоз, вроджена гіперплазія кори
надниркових залоз).

Отже, АГС – група захворювань з автосомно-рецесивним типом успадкування,

в основі яких лежить дефект одного з ферментів або транспортних білків, які
беруть участь в біосинтезі кортизолу в корі надниркових залоз (НЗ).

Зниження біосинтезу кортизолу, відповідно до класичного принципу

зворотного зв’язку, призводить до підвищення секреції АКТГ і, як наслідок,
розвитку гіперплазії кори надниркових залоз (НЗ) і накопичення метаболітів, що
передують дефектному етапу стероїдогенезу. Недостатня активність кожного із
ферментів стероїдогенезу в корі НЗ призводить до унікального комплексу
гормональних порушень, що обумовлює значну різноманітність клінічних
проявів захворювання.
Своєчасна діагностика вродженої дисфункції кори надниркових залоз
(ВДКНЗ) має важливе значення для правильного визначення паспортної статі
дитини та попередження адреналового кризу при сільвтратній формі, що
загрожує життю дитини.

Пізня діагностика, несвоєчасна та некоректна терапія призводять до тяжких

наслідків: загибелі дитини від сільвтратних кризів, помилок у виборі статі при
вираженій вірилізації зовнішніх геніталій у дівчат, порушень росту та статевого
розвитку, безпліддя.

За міжнародною класифікацією хвороб десятого перегляду (МКХ-10)

ВДКНЗ має код Е.25.
 Цілі заняття: навчитись діагностувати різні форми ВДКНЗ, що
супроводжуються виразними змінами функції, проводити обстеження
(включаючи неонатальний скринінг), лікування, реабілітацію пацієнтів.
На основі теоретичних знань та практичних умінь студент повинен:
Знати
· Причини та механізми порушення гормоногенезу наднирників при
захворюваннях НЗ.
· Клінічні форми ВДКНЗ.
· Принципи сучасної діагностики ВДКНЗ в період новонародженості
(скринінг)
· Організацію лікування ВДКНЗ, починаючи з періоду новонародженості.
· Принципи проведення тривалої замісної гормонотерапії при ВДКНЗ.
· Контроль адекватності терапії при вірильній та сільвтрачаючій формах
ВДКНЗ.
· Алгоритм діагностики та визначення паспортної статі при бісексуальній
будові зовнішніх статевих органів.
· Організація диспансерного спостереження, критерії ефективності. Роль
сім'ї в підтримці реабілітації дітей.
Вміти:
· Виявляти в процесі збору анамнезу та об'єктивного обстеження симптоми
гіпокортицизму або гіперкортицизму
· Зібрати додатковий та генеалогічний анамнез, оформити генеалогічне
дерево в історії хвороби.
· Визначити об’єм додаткових досліджень та консультацій вузьких
фахівців хворому з патологією НЗ
· Інтерпретувати дані лабораторного та гормонального обстеження,
результатів проведення гормональних проб
· Призначити етіопатогенетичну та симптоматичну терапію
Міждисциплінарне інтегрування
Дисципліна Знати
Нормальна анатомія Анатомію наднирників, статевих
залоз та гіпоталамо-гіпофізарної
системи
Нормальна фізіологія Нейрогуморальний та гормональний
механізми регуляції функції
наднирників, фізіологічні ефекти
гормонів надниркових залоз
Біохімія Біосинтез та метаболізм гормонів
надниркових залоз
Пропедевтика педіатрії АФО наднирників у дітей. Методи
загально-клінічного обстеження
дітей. Семіотику уражень
Фармакологія Фармакокінетику та фармакодинаміку
гормональних препаратів
 КОРОТКИЙ ВИКЛАД МАТЕРІАЛУ
ВДКНЗ - класичний приклад спадкового захворювання, пов’язаний з
порушенням біосинтезу кортикостероїдів внаслідок вродженого дефіциту ряду
ферментних систем наднирників. Спадковий характер вказаної патології
доказаний її частим повторенням у дітей і далеких родичів однієї і тієї ж сім'ї.
Генетичний аналіз показав, що ВДКНЗ успадковується рецесивно з передачею
мутантних генів від обох батьків, які являються здоровими гетерозиготними
носіями. Ці гени проявляють себе тільки в гомозиготному стані. Приховані зміни
біосинтезу гормонів кори надниркових залоз виявлені у деяких батьків хворих
дітей при введенні АКТГ (підвищення екскреції прегнантріолу і секреції 17-
оксипрогестерону). Таким чином, для виникнення захворювання необхідно
гетерозиготність у обох батьків. За наявності домінантного гена у одного з
батьків прояви рецесивного гена-носія може і не бути. Мутантний ген забезпечує
при передачі генетичної інформації успадкування дефекту однієї з
ферментативних систем, що беруть участь в складному процесі біосинтезу
стероїдних гормонів в корі надниркових залоз.
У основі ВДКНЗ лежить спадково обумовлений дефект ферментних
систем, що забезпечують біосинтез стероїдних гормонів в корі наднирників.
Порушення синтезу кортикостероїдів розпочинається ще у
внутрішньоутробному періоді.
За дефектами основних ферментів синтезу стероїдів у сучасній
ендокринології розрізняють кілька типів ВДКНЗ, що впливають на статевий
розвиток і фертильність обох статей:
— АГС І типу — дефіцит ферменту Р450с21 (21-гідроксилаза); мутації гена
CYP21A2.
— АГС IІ типу — дефіцит ферменту Р450с11 (11β-гідроксилаза); мутації гена
CYP11B1.
— АГС ІII типу — дефіцит ферменту Р450с17 (17α-гідроксилаза/17,20-ліаза);
мутації гена CYP17.
— АГС IV типу — дефіцит ферменту Р450scс (Р450scc відщеплює бічний
ланцюг; 20,22-десмолаза); мутації гена CYP11А1.
— АГС V типу — дефіцит ферменту 3β-HSD (3β-
гідроксистероїддегідрогеназа/5→4 ізомераза); мутації гена HSD3B2.
— АГС VІ типу — дефіцит ферменту цитохром-Р450-окисдоредуктази; мутації
гена POR.
— АГС VІІ типу — дефіцит білка STAR (ліпоїдна гіперплазія); мутації гена
STAR.

Іноді зустрічається дефект 18-гідроксилази (кортикостерон-метилоксидази

типу 1, КМО-1) і 18-оксидази (кортикостерон-метилоксидази типу 2, КМО-2),
що призводить до ізольованого гіпоальдостеронізму.
 Зазвичай неможливо встановити повну відповідність того або іншого
клінічного варіанту вродженої дисфункції кори наднирників по типу ензимного
блоку. Можна лише передбачити дефект того або іншого ферменту.
В патогенезі вродженої дисфункції кори наднирників велика роль
належить гормонам гіпофізу - секреція АКТГ значно підвищена.
Питання про гонадотропну функцію гипофізу до теперішнього часу не
з'ясоване остаточно. Більшість дослідників знаходять нормальний або
підвищений вміст гонадотропінів в сечі і сироватці крові дітей вродженою
дисфункцією наднирників.

Найпоширенішою формою АГС (90–95 %) є 21-гідроксилазна недостатність.

За даними неонатального скринінгу, АГС внаслідок дефекту 21-

гідроксилази у світі становить 1 випадок на 14500 живонароджених немовлят.
Частота клінічно виражених форм серед осіб європеоїдної раси становить
1:11900 чоловік, а частота гетерозигот – 1:55. Пізні форми АГС (внаслідок
дефекту 21-гідроксилази) трапляються частіше і в загальній популяції досягають
приблизно 0,1-0,2 %.
Частота виникнення інших форм АГС значно нижча (приблизно, в 10 разів)
і трапляється в 1 з 100000 новонароджених. В Україні поширеність клінічно
виражених класичних форм сягає 1:10000 населення, як і в інших Європейських
країнах.

Крім природженої форми гіперплазії кори надниркових залоз, трапляється і

набута, що може з’явитися в осіб чоловічої і жіночої статі під час
пубертатного періоду або у зрілому віці.

Дефект 21-гідроксилази
Ген CYP 21, що кодує фермент 21-гідроксилазу, локалізований на
короткому плечі 6-й хромосоми. Описано більш як 50 мутацій цього гена, що
призводять до синтезу фермента зі ступенем активності від 0 до 60%.
Мінералокортикоїдна недостатність розвивається тільки при нульовій
активності ферменту (60% усіх випадків). Так як в нормі секреція альдостерону
в 1000 раз менше секреції кортизолу, то уже 1% активності ферменту в умовах
гіперстимуляції надниркових залоз АКТГ і більшою мірою ренін-
ангіотензиновою системою є достатньою для підтримання водно-сольового
балансу.
Залежно від ферментного дефекту і клінічних проявів, ВДКНЗ
класифікується на форми:
1. Проста вірильна форма:
- Вроджена, класична – активність ферменту 21-гідроксилази менше 5 %
- Пізня, пубертатна (некласична, атенуйована) – активність ферменту 21-
гідроксилази менше 20–30 %
2. Сільвтрачаюча (класична) форма – активність ферменту 21-гідроксилази
менше 1%
3. Гіпертензивна форма:
- Вроджена, класична
- Пізня (некласична, атенуйована)
21-гідроксилаза – мікросомальний Р450-залежний фермент, який бере
участь у синтезі глюкокортикоїдів (кортизолу, кортикостерону) та
мінералокортикоїдів (альдостерону, 11-дезоксикортикостерону) шляхом
трансформації 17α-гідроксипрогестерону (17α-ОН-П) в 11-дезоксикортизол
(попередник кортизолу), а також прогестерону – в 11-дезоксикортикостерон
(ДОК). Останній є важливим проміжним продуктом у біосинтезі кортикостерону
та альдостерону та проявляє виражений вплив на обмін електролітів.
Дефіцит 21-гідроксилази призводить до недостатнього синтезу
глюкокортикоїдів, насамперед, кортизолу, що викликає підвищення секреції
АКТТ і, як наслідок, гіперплазію кори НЗ. При цьому з надлишком секретуються
стероїди, що передують ферментативному блоку: 17α-ОН-П та андрогени, синтез
яких не залежить від 21-гідроксилази.
У 75 % дітей з дефіцитом 21-гідроксилази відмічаються різні прояви
мінералокортикоїдної недостатності. Зниження концентрації альдостерону
викликає зменшення реабсорбції натрію в нирках. Як наслідок, концентрація
натрію у сироватці крові знижується і підвищується ниркова реабсорбція калію.
Таким чином, виникає:
- Гіпонатріємія
- Гіперкаліємія
- Ацидоз та втрата рідини.
У відповідь на зниження синтезу МК:
- підвищується активність реніну плазми (АРП)
- підвищується рівень ангіотензину-2.
Виражена недостатність 21-гідроксилювання супроводжується, разом із
порушенням синтезу кортизолу, зниженням синтезу альдостерону. Розвивається
сільвтрачаюча форма природженого АГС, що характеризується вірилізацією і
порушенням водно-сольового обміну аж до повного зневоднення організму.

Дефект 11β-гідроксилази (Р450с11)

Зустрічається в 10 разів рідше, ніж дефект 21-гідроксилази.
Характеризується порушенням останнього етапу біосинтезу кортизолу, що
призводить до надлишку синтезу МК і андрогенів на тлі недостатності
кортизолу.
Фермент 11β-гідроксилаза (Р450с11) регулює перетворення 11-
дезоксикортизолу в кортизол і каталізує три кінцеві ланки біосинтезу
альдостерону із 11-ДОК: 11β- та 18-гідроксилювання та 18-дегідрогенізацію.
Останні дві реакції відбуваються лише у клубочковій зоні кори НЗ.
Дефект 11β-гідроксилювання призводить до недостатнього синтезу
кортизолу, що, в свою чергу, викликає гіперпродукцію АКТГ, гіперстимуляцію
НЗ, підвищення продукції попередників ферментативного блоку адреналових
стероїдів (11-дезоксикортизолу, 11-ДОК) та андрогенів. 11-ДОК має помірні
мінералокортикоїдні властивості, тому за його надлишку затримуються натрій і
рідина в організмі, знижується активність реніну плазми (АРП). Додатковим
чинником гіпернатріємії може бути і 18-гідроксильований метаболіт 11-ДОК.
Гіпернатріємія та гіперволемія призводять до артеріальної гіпертензії (АГ).

При цьому варіанті захворювання разом із менш вираженою вірилізацією,

ніж при інших природжених формах АГС, відмічаються високий
артеріальний тиск (АТ), затримка в організмі натрію і хлоридів;

Дефект 17α-гідроксилази (Р450с17)

Фермент Р450с17 відповідає за 17-гідроксилювання прегненолону і
прогестерону. Дефіцит його призводить до порушення синтезу кортизолу і
андрогенів без порушення синтезу альдостерону, що спричиняє АГ, чоловічий
псевдогермафродитизм і первинний гіпогонадизм.

Порушення синтезу статевих гормонів (андрогенів і естрогену) та кортизолу,

що призводить до артеріальної гіпертензії, гіпокаліємічного алкалозу,
статевого недорозвинення;

Дефіцит 3β-гідроксистероїддегідрогенази (3β-ГСД)

Характеризується порушенням біосинтезу прогестерону, 17α-ОН-П та
андростендіону, що призводить до мінерало- та глюкокортикоїдної
недостатності і гермафродитної будови ЗСО у хлопчиків.

Порушення синтезу кортизолу і альдостерону на ранніх стадіях їх утворення,

внаслідок чого розвивається картина синдрому втрати солі. За рахунок
часткового утворення дегідроепіандростерону (ДГЕА) вірилізація організму у
дівчаток виражена слабо;

Дефект StAR-протеїну (Р450scc) / 20,22-десмолази

Дефект StAR-протеїну (Р450scc) / 20,22-десмолази, який називають
«вродженою ліпоїдною гіперплазією НЗ», виявляється дуже рідко, так як є
найтяжчою формою ВДКНЗ. Вона характеризується порушенням біосинтезу
усіх класів стероїдів як в НЗ, так і в гонадах, що призводить до вираженої
мінерало- та глюкокортикоїдної недостатності у дітей обох статей,
 несправжнього чоловічого гермафродитизму і первинного гіпогонадизму з
неймовірно високою летальністю.
При жіночому і чоловічому генотипі у цих хворих спостерігається тільки
жіночий фенотип. У новонароджених хлопчиків ЗСО сформовані за жіночим
типом (несправжній чоловічий гермафродитизм). У всіх хворих виражена
гіперпігментація шкіри.

Порушується синтез стероїдних гормонів із холестерину в активні стероїди -

альдостерон, кортизол і андрогени не утворюються

Клінічні форми АГС, що розвиваються при дефектах ферментів

синтезу стероїдів в НЗ
Дефект ферменту Клінічна форма
21-гідроксилази - Проста вірильна (класична, уроджена і
некласична, пізня)
- Сільвтрачаюча
11β-гідроксилази - Гіпертензивна (класична, вроджена
та некласична, пізня) (з вірилізацією осіб
з жіночим генотипом)
17α-гідроксилази / 17,20-ліази - Гіпертензивна (класична, вроджена та
некласична, пізня) (з ознаками
несправжнього чоловічого
гермафродитизму в осіб з чоловічим
генотипом і без вірилізації осіб з жіночим
генотипом; затримкою росту і спонтанної
пубертації)
3β-гідроксистероїддегідрогенази - Сільвтрачаюча (з ознаками
несправжнього чоловічого
гермафродитизму в осіб з чоловічим
генотипом і без вірилізації осіб з жіночим
генотипом)
- Пізня (некласична)
StAR-протеїну / 20,22-десмолази - Сільвтрачаюча (ліпоїдна гіперплазія
кори НЗ) (дуже тяжка, з
гіперпігментацісю; всі
хворі мають жіночий фенотип)
18-гідроксилази(КМО-1), - Сільвтрачаюча (легкий перебіг, без
18-оксидази (КМО-2) гіперплазії кори НЗ)
Сільвтрачаюча та гіпертензійна форма АГС виявляються в перші дні
постнатального періоду, супроводжуються загрозливими для життя
симптомами, діти гинуть у ранньому віці.
 Диференціальний діагноз

Сільвтрачаюча форма диференціюється з пілоростенозом, нецукровим

діабетом, тобто із захворюваннями, які можуть супроводжуватися зневодненням.
Гіпертензійна форма диференціюється з хворобами: Іценка-Кушинга,
первинний гіперальдостеронізм, есенціальна АГ, гіпертензивна атипова форма
гіпотирозу, синдром Бартгера, вторинний гіперальдостеронізм, різні форми
гермафродитизму.

Ятрогенна андрогенізація: аномалія розвитку статевих органів у

новонароджених може бути обумовлена прийомом матір'ю під час вагітності
андрогенів, естрогенів або прогестерону. У подальшому симптоми вірилізації не
прогресують.
Андростерома спричиняє формування вірильного синдрому у дітей
старшого віку або у дорослих. Виникнення пухлини у дівчат (що раніше мали
нормальний жіночий фенотип і статеві органи) викликає формування
прогресуючого гіпертрихозу, збільшення клітора, огрубіння голосу, гіпертрофію
скелетних м'язів, прискорений ріст. Виникнення андростероми у жінок викликає
прогресуючу дефемінізацію. Хворі набувають чоловічого фенотипу,
збільшується клітор, грубіє голос.
Типовим симптомом гормонально-активної пухлини наднирників є різке
підвищення рівня 17-КС у сечі. При інструментальних дослідженнях
(пневмосупраренографія, ультразвукове сканування) визначається одностороння
пухлина наднирників.
Кортикоандростерома викликає формування вірильного синдрому і
передчасний статевий та соматичний розвиток, оскільки спостерігається
підвищена секреція як андрогенів, так і глюкокортикоїдів.
Пухлини кори наднирників відрізняються "автономністю" - синтез ними
гормонів не контролюється АКТГ, тому пригнічення аденокортикотропної
функції гіпофіза екзогенними глюкокортикоїдами не призводить до зниження
стероїдогенеза пухлиною: дексаметазонові проби негативні.
Вірилізуючі пухлини яєчників виключаються при гінекологічному
дослідженні, пельвіографії, проведенні комбінованих проб
(дексаметазон+хоріогонін, інфекундин+преднізолон).
Синдром Штейна-Левенталя характеризується збереженням жіночого
фенотипу, помірно вираженим гірсутизмом. Домінуючими симптомами є
порушення менструального циклу, безпліддя, значне збільшення яєчників. Проте
слід пам'ятати про можливість вторинного склерокістозу яєчників при АГС.
При вродженій формі АГС статеві органи можуть перебувати в
інтерсексуальному стані, і визначити стать дитини буває дуже важко. Експертиза
статевої приналежності проводиться на підставі визначення генотипу.
 ОБСТЕЖЕННЯ ПРИ ВГКНЗ
а. Обов‘язкові
1. Загальний огляд:
- Оцінка фізичного розвитку (зріст, маса тіла);
- Будова тіла;
- Огляд зовнішніх статевих органів, визначення ступеня вірилізації;
- Оцінка стадії статевого розвитку;
- Розвиток вторинних статевих ознак, статевого оволосіння;
- Дослідження артеріального тиску.
2. Електроліти крові (калій, натрій, хлор).
3. Рівень глюкози крові.
4. рН крові (при сільвтрачаючій формі).
5. Рентгенографія кистей рук («кістковий» вік).
6. Генетичне дослідження для визначення статі дитини (статевий хроматин,
каріотип).
7. Консультація гінеколога для дівчат.
8. УЗД органів малого тазу (пошук матки і яєчників і оцінка їхнього стану в
осіб з чоловічим фенотипом і каріотипом 46ХХ).
9. УЗД НЗ (оцінка їх розмірів, виключення їх пухлини).
10. Гормональні дослідження:
- У крові (в 6.00-8.00) рівень кортизолу, або екскреція із сечею вільного
кортизолу;
- 17-гідроксипрогестерону;
- Тестостерону;
- 17-КС у добовій сечі;
- Проведення проби з дексаметазоном;
б) Додаткові:
- Рівень у крові АКТГ;
- Активність реніну плазми.
Ступені вірилізації зовнішніх статевих органів (ЗСО) дівчат за Прадером:
1 ст. Невелика гіпертрофія клітора без його вірилізації, розвиток
великих і малих статевих губ нормальний, вхід у піхву
сформований.
2 ст. Клітор збільшений з голівкою і кавернозними тілами, великі
статеві губи збільшені, малі недорозвинені, входи в уретру і піхву
розташовані близько.
3 ст. Великий клітор з голівкою і крайньою плоттю, великі статеві губи
нагадують калитку, є сечостатева пазуха, що відкривається у
кореня клітора за типом калиткової гіпоспадії.
4 ст. Пенісоподібний клітор, з пенільною уретрою на нижній чи
поверхні під голівкою, великі статеві губи зрощені по середній
лінії.
5 ст. Пенісоподібний клітор, з отвором уретри, що відкривається на
голівці.
Таким чином, обстеження хворих з АГС проводять по наступному плану:
1) ретельно вивчають анамнез та ранній період дитинства;
2) встановлюють показники фізичного розвитку;
3) вивчають будову геніталій і описують їх особливості;
4) виконують загально-клінічні методи дослідження;
5) визначають нейтральні 17-КС та 17-ОКС в добовій сечі;
6) аналізують 17-оксипрогестерон в сироватці крові;
7) визначають тестостерон в сироватці крові;
8) проводять диференціально-діагностичні проби з дексаметазоном;
9) виконують ультразвукове сканування внутрішніх геніталій;
10) призначають ультразвукове сканування або комп'ютеру томографію наднирників.

З метою уточнення джерела та характеру гіперсекреції андрогенів за підозри

на АГС використовують проби з дексаметазоном, преднізолоном, АКТГ.

Основні принципи лікування

Метою лікування усіх нозологічних форм вроджених порушень адреналового
стероїдогенезу є:
 ліквідація дефіциту стероїдів, секреція яких знижена у результаті
ферментного дефекту;
 зниження рівня стероїдів, секреція яких підвищена у результаті
ферментного дефекту;
 пригнічення надлишкової секреції АКТГ з використанням мінімально
ефективних доз ГК;
 оптимізація фізичного розвитку і росту хворих;
 попередження розвитку і прогресування вірилізації геніталій;
 забезпечення нормального статевого дозрівання і фертильності;
 уникнення ускладнень при перебігу вагітності;
 попередження розвитку гострої недостатності НЗ (адреналового кризу).

Основним засобом лікування різних форм АГС є по-життєва замісна

гормонотерапія ГК, а за наявності сільвтрачаючої форми – ще й МК –
довічно, переважно амбулаторно.
 Хворі на деякі форми АГС, в залежності від блоку синтезу ферментів
стероїдогенезу в НЗ, потребують замісної терапії препаратами статевих гормонів
або антиандрогенів, особливо, нестероїдних.
Призначення глюкокортикоїдів знижує продукцію АКТГ гіпофізом і
пригнічує секрецію андрогенів наднирниками, що супроводжується регресією
симптомів вірилізації: формуються вторинні жіночі статеві ознаки, з’являються
менструації, розвиваються молочні залози та інші ознаки жіночого фенотипу.
Статевий розвиток хлопчиків також визначається часом початку
лікування. Якщо прийом глюкокортикоїдів почато з 3-4-х років, статевий
розвиток відповідає віковим нормам. Початок терапії в пубертатному періоді
призведе до збільшення розмірів яєчок і статевого члена тільки через декілька
років від початку систематичної терапії.
При сільвтрачаючій формі АГС окрім глюкокортикоїдів необхідне
використання і мінералокортикоїдів. Із збільшенням віку пацієнта можлива
компенсація тільки за допомогою преднізолону та збагаченої натрієм дієти. При
виникненні надниркового кризу доза препаратів і сольових розчинів
збільшується.
При вродженому АГС доцільна зміна статі відповідно до біологічної у
будь-якому віці – гормональна терапія супроводжується вираженою
фемінізацією хворих із жіночим генотипом. Вживання андрогенів, припинення
прийому глюкокортикоїдів антифізіологічне.
У дівчат з вірилізацією за Прадером 3-5-го ступеня на тлі замісної терапії ГК (і
МК) проводиться хірургічне лікування неправильно сформованих ЗСО у 2
етапи:
1 етап: кліторектомія і формування малих статевих губ – в 3 роки;
2 етап: інтройтопластика (формування входу в піхву) – з 10–12 років.

СІЛЬВТРАЧАЮЧА ФОРМА

Виникає внаслідок вродженого дефекту ферменту 21-гідроксилази, або 3 -

гідроксистероїддегідрогенази, або 18- гідроксилази.

Сільвтрачаюча форма природженого адреногенітального синдрому

супроводжується вірилізацією зовнішніх статевих органів і порушенням водно-
сольового обміну.
Псевдогермафродитизм у дівчат і макрогенітосомія у хлопчиків, синдром втрати
солі: гіпонатріемія, гіперкаліемія, дегідратація, гіпотензія, гіпоглікемія.

Формулювання діагнозу: Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз

сільвтрачаюча форма, стан декомпенсації.
Діагностичні критерії
Клінічні
- Клініка розвивається з 7-30 дня після народження.
- Виражена млявість.
- Виникає повторна блювота, іноді фонтаном, що не пов'язана з прийомом їжі,
- Можуть бути рідкі випорожнення.
- Ексикоз, що поступово наростає.
- У деяких немовлят основним проявом хвороби можуть бути зригування,
відсутність прибавки маси тіла.
- Шкіра землисто-сіра з мармуровим відтінком, соски пігментовані.
- Виражена гіпотонія.
- Новонароджені дівчата мають ознаки внутрішньоутробної вірилізації (за
Прадером 1-5 ступеня), у хлопчиків м. б. макрогенітосомія, пігментація ЗСО.
Параклінічні:
- В крові підвищення рівня калію, зниження натрію;
- Підвищення 17-гідроксипрогестерону у крові (найбільш виражене – при
дефіциті 21-гідроксилази). Разом із тим, відсутність підвищення не виключає
діагнозу;
- Метаболічний ацидоз;
- Гематокрит (при декомпенсації – ознаки гемоконцентрації);
- ЕКГ (ознаки гіперкалійгістії - загострені зубці Т);
- Гіпоглікемії;
- Зниження альдостерону крові;
- Збільшення активності реніну плазми.
Лікування:
Проводиться довічно, амбулаторно.
Покази до госпіталізації:
- Декомпенсація хвороби, в т.ч. при супутніх захворюваннях
- Проведення пластичного хірургічного лікування

1. При вираженій декомпенсації хвороби, гострій недостатності кори НЗ:

Лабораторні ознаки:
- низький рівень кортизолу в крові;
- рівень АКТГ в крові низький або високий (в залежності від етіології);
- рівень натрію в сироватці крові низький, калію – високий (з умови дефіциту
мінералокортикоїдів, а також глюкокортикоїдів);
- низький рівень глюкози в крові;
- еозинофілія – можлива внаслідок зниження рівня глюкокортикоїдів.
Лікування:
- внутрішньовенно струмино гідрокортизон 10-20 мг/кг (або преднізолон 2-4
мг/кг), надалі протягом доби, до стабілізації стану, кожні 4 год.
внутрішньовенно гідрокортизон – по 2-4 мг/кг.
- Після припинення блювання вводять перорально препарати
мінералокортикоїдів - флудрокортизон (кортинефф) по 0,1-0,2 мг на добу.
- З метою регідратації призначають 5% розчин глюкози в 0,9% розчині натрію
хлориду (1:1) – 50 мл/кг протягом 1-2 год., 25 мл/кг - протягом 3-4 год., надалі,
 в залежності від стану хворого - 20-25 мл/кг маси тіла. При вираженій
гіпоглікемії використовують 10% розчини глюкози.
- При значному зниженні артеріального тиску призначають допамін, який
вводять на 200 мл 0,9% розчині натрію хлориду зі швидкістю 8-10 мкг/кг/хв.
або 0,2% розчин норадреналіну 40-50 крап/хв., при цьому необхідний
контроль артеріального тиску кожні 5-10 хв.
- Також призначається кокарбоксилаза 100 мкг/кг внутрішньо-м’язово чи
внутрішньовенно.
- При невпинному блюванні внутрішньовенно струмино вводиться 10% розчин
натрію хлориду.
- Після стабілізації стану хворого дозу глюкокортикоїдів зменшують
поступово, як правило, протягом 5 діб (на 1/3 дози щодоби) – до
підтримуючої.
- При рН < 7,2 – можна вводити гідрокарбонат натрію.
- Протипоказані розчини, що містять калій.
- Контроль показників натрію, калію, хлору.
- При гіперкаліемії:
- зазвичай замісне внутрішньовенне введення рідини знижує або
усуває гіперкаліємію;
- якщо на ЕКГ – підвищення зубця Т, подовження інтервалу Р-R, 1
ступінь серцевої блокади з випадінням зубця Р або є шлуночкові
аритмія – для стабілізації мембран вводять 10% кальцію глюконат 0,5
мл/кг в/в протягом 2-5 хвилин; при брадикардії менше 60 ударів на
хвилину введення кальцію припиняють, і якщо пульс знижується
нижче за 100 ударів на хвилину – інфузія кальцію може бути
продовжена, але лише у разі крайньої необхідності.
- Натрію бікарбонат 7,5% призначають у дозі 2-3 мл/кг впродовж 30-60 хвилин
для покращення поступлення калію в клітини і зниження його в сироватці
крові.

2. Тривале, хронічне лікування

а) Глюкокортикоїди.
- Гідрокортизон 15-25 мг/м2 або преднізолон 3-5 мг/м2поверхні тіла, у
підлітків, відповідно, до 30-40 мг/м2 та 6 мг/м2 за 3 прийоми
- Перевага надається гідрокортизону, оскільки тривало діючі препарати
(дексаметазон, преднізолон) часто викликають передозування і їх дозу більш
складно підбирати.
- Еквівалентність доз глюкокортикоїдів:
1 мг преднізолону = 5 мг гідрокортизону

1 мг дексаметазону = 10 мг преднізолону

1 мг дексаметазону = 50 мг гідрокортизону

- Контроль ефективності дози:

- Відсутність патогномонічних скарг
- Відсутність прогресування андрогенізації
 - Нормалізація темпів росту та дозрівання «кісткового» віку
- Нормальний рівень АКТГ
- Нормальний рівень 17-ОПГ і ДГЕА
- Нормальна екскреція з сечею 17-КС

Мінералокортикоїди (МК)
- Флудрокортизон (кортинефф).
Діти до 1 року – 0,18-0,3 мг/м2,
1-3 роки – 0,07-0,1 мг/м2
3-14 років – 0,025-0,05 мг/м2
підліткам – до 0,1- 0,2 мг/добу
Якщо доза перевищує 0,1 мг/добу – розділити її на 2 прийоми, не
пізніше 17.00.

- На час підбору дози МК додатково вводять поварену сіль до 0,3 г/кг/добу.

При підібраній дозі МК додаткове її вживання не показано.
- Контроль ефективності дози:
- Відсутність патогномонічних скарг;
- Нормальні показники калію та натрію в крові;
- Нормальний АТ;
- Нормальний ренін плазми (якщо він високий – слід збільшити дозу
МК, якщо низький – передозування МК).
Вітамін С у віковій дозі для додаткової стимуляції синтезу кортикостероїдних
гормонів.
Вітаміни В1, В2, кокарбоксилаза у віковій лікувальній дозі для підтримки
білкового, жирового і вуглеводного обміну (для профілактики виникнення
кетотичних гіпоглікемічних станів).

3. Лікування хворого, що раніше знаходився в стані компенсації при

інтеркурентних захворюваннях (профілактика гострої недостатності
надниркових залоз).
- при помірних стресах і легких захворюваннях (без лихоманки): на 3-5 днів
збільшення дози ГК у 2-3 рази від попередньої без зміни режиму введення,
потім швидке зниження дози до підтримуючої.
- при важких захворюваннях (з лихоманкою): збільшення дози
глюкокортикоїдів у 2-3 рази і введення препаратів парентерально
(внутрішньо-м’язово)
- на тлі важких травм і оперативного втручання: збільшення дози
глюкокортикоїдів у 3-5 разів і введення їх внутрішньовенно краплино та
внутрішньо-м’язово, тобто перехід на базисно-болюсний режим уведення:
Базисно: внутрішньовенно краплино гідрокортизон 4 мг/годину;

Болюсно: внутрішньо-м’язово гідрокортизон 1-2 мг/кг 2-3 рази на

добу (в 6.00, 14.00 і 22.00; або в 6.00 і 18.00).
 - перед амбулаторною хірургічною маніпуляцією (видалення зуба, тощо) за
15-30 хвилин ввести гідрокортизону ацетат 1-2 мг/кг на фоні звичайної
пероральної дози гормонів.

Критерії ефективності лікування

- Відсутність клінічних проявів хвороби
- Нормальний фізичний і статевий розвиток
- Нормальні рівні К, Nа, СІ крові, кортизолу в крові ранком чи добовій сечі,
17-ОПГ

Профілактика:
- Запобігання супутніх захворювань,
- Санація вогнищ хронічної інфекції

ПРОСТА ВІРИЛЬНА ФОРМА

Виникає внаслідок помірного чи легкого вродженого дефекту ферменту 21-
гідроксилази.

Ступінь вірилізації може бути різним - від гірсутизму до гетеросексуалізму в

залежності від періоду, коли вірилізація виникла, аномалії розвитку статевих
органів, гіпертрофії клітора, зміни урогенітального синуса, зростання
скроталабіальної складки, первинна аменорея, макрогенітосомія у хлопчиків,
«дитина-геркулес» передчасне статеве дозрівання у хлопчиків.

А. Класична, вроджена форма

Клінічний діагноз: Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз проста

вірильна форма, стан компенсації.

Діагностичні критерії
Клінічні
- При народженні:
- у дівчат невизначеність статі, ознаки вірилізації ЗСО (1-5 ступінь за
Прадером - див. вище), несправжній жіночий гермафродитизм;
- у хлопчиків - макрогенітосомія
- Надалі – випередження темпів росту, агресивність, статеве розгальмування
- У хлопчиків - передчасне статеве дозрівання за ізосексуальним типом:
макрогенітосомія при відсутності збільшення яєчок пігментація ЗСО, сосків,
поява волосся в андрогензалежних зонах.
Лікування:
Проводиться довічно, амбулаторно

а) Глюкокортикоїди.
 Гідрокортизон 15-25 мг/м2 або преднізолон 3-5 мг/м2 поверхні тіла, у
підлітків, відповідно, до 30-40 мг/м2 та 6 мг/м2 за 2-3 прийоми

б) Хірургічне лікування
Показання: у дівчат з вірилізацією за Прадером 3-5 ст.
Проводиться в 2 етапи (див. вище).
Контроль ефективності терапії
- Відсутність клінічних проявів хвороби
- Нормальний фізичний і статевий розвиток
- Нормальний рівень 17-КС у сечі, 17 – ОПГ крові, кортизола у крові чи
добовій сечі
Покази до госпіталізації:
- Декомпенсація хвороби, в т.ч. при супутніх захворюваннях
- Проведення пластичного хірургічного лікування
Профілактичні заходи
- Запобігання супутніх захворювань,
- Санація вогнищ хронічної інфекції

Б. Некласична форма.
Може проявитись у післянатальному чи допубертатному періодах.
Клінічний діагноз: Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз
некласична вірильна форма (періоду пубертату), стан компенсації.

Діагностичні критерії
Клінічні
1. При народженні зовнішні статеві органи у дівчат та хлопчиків сформовані
правильно, а надалі відбувається прискорений фізичний та передчасний статевий
розвиток (відповідно, гетеро-та ізосексуальний):
- Надмірно розвивається мускулатура, збільшується м’язова сила,
прискорюється зріст, з’являється гіпертрихоз.
- У хлопчиків настає надмірний, що не відповідає вікові, розвиток статевих
органів.
- У дівчат – гіпертрофія клітора, будова тіла за чоловічим типом, знижується
голос, з’являються вугрі. Молочні залози не розвиваються, матка та яєчники
атрофуються.

2. У разі маніфестації хвороби з періоду пубертату:

- У допубертатному періоді хворі розвиваються нормально, ЗСО сформовані
відповідно статі та віку, у дівчат менструації можуть починатись своєчасно,
розвиваються молочні залози.
- З початком хвороби проявляються ознаки гіперандрогенії.
У дівчат порушується менструальний цикл (гіпоменструальний синдром
або виникає вторинна аменорея), відбувається збільшення клітору, помірне
звуження піхви, гіпоплазія матки, молочних залоз, але розміри яєчників
залишаються нормальними. З’являється помірний гірсутизм, численні вугрі,
шкіра стає сальною, тембр голосу при цьому не змінюється.
у хлопчиків - ознаки прискорення статевого розвитку і випередження
кісткового віку,

Лікування:
- проводиться довічно, амбулаторно
- у дівчат – спостереження, лише при відсутності нормального менструального
циклу і з метою індукції вагітності у наступному – дексаметазон 1/8-1/2
таблетки 1 раз на ніч, іноді через день. Якщо ефекту немає –додаткове
призначення антиандрогенів (андрокур) у віковому дозуванні.
Покази до госпіталізації:
- Декомпенсація хвороби, в т.ч. при супутніх захворюваннях
- Проведення пластичного хірургічного лікування
Контроль ефективності терапії
- Відсутність клінічних проявів хвороби
- Нормальний фізичний і статевий розвиток
- Нормальний рівень 17-КС у сечі, 17 – ОПГ крові, кортизола у крові чи
добовій сечі
Профілактичні заходи
- Запобігання супутніх захворювань,
- Санація вогнищ хронічної інфекції
Диспансерне спостереження - довічне

ГІПЕРТОНІЧНА ФОРМА
Виникає внаслідок уродженого дефект ферменту 11 - гідроксилази
Клінічний діагноз: Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз, гіпертонічна
форма, стан компенсації.
Діагностичні критерії
Клінічні
- У дівчат – ознаки значної вірилізації ЗСО (1-5 ступінь за Прадером - див.
вище), несправжній жіночий гермафродитизм;
- У хлопчиків - передчасне статеве дозрівання за ізосексуальним типом:
макрогенітосомія, пігментація ЗСО
- Артеріальна гіпертензія розвивається зазвичай після 1 року життя хворого.
Важкість гіпертонії залежить не від віку дитини, а від виразності дефекту
біосинтезу гормонів кори надниркових залоз.
- Характерні зміни очного дна, нирок, серця, на ЕКГ як ускладнення гіпертонії.
- Прискорення фізичного розвитку, маскулінізація будови тіла

Лікування: проводиться довічно, амбулаторно

а) Глюкокортикоїди.
Преднізолон 3-5 мг/м2 поверхні тіла, у підлітків 6 мг/м2 за 3 прийоми
 б) Мінералокортикоїди
Покази для їх призначення:
- Підвищення АРП плазми
- Гіпонатріемія, гіперкаліємія
Флудрокортизон 0,025-0,05 мг/м2 поверхні тіла за 1 прийом

в) Гіпотензивні препарати
Підбор комбінації - індивідуально.

Покази до госпіталізації в ендокринологічне відділення:

Декомпенсація хвороби, в т. ч. при супутніх захворюваннях
Контроль ефективності лікування:
Нормальний артеріальний тиск (контроль АТ щодня);
Нормальний рівень 17-КС у добовій сечі,
Нормальний рівень калію, натрію, хлору в крові
Нормальний рівень 11-дезоксикортизолу в крові (при можливості
визначення)
Диспансерне спостереження - довічне:

При відсутності епізодів декомпенсації:

- Ендокринолог - 1 раз на 3 міс.
- Оцінка фізичного і статевого розвитку - 1 раз 6 міс.
- Гінеколог, УЗД ОМТ - 1 раз на рік
- Клінічний аналіз крові, сечі, - 1 раз на 3 міс.
- Рівень глюкози крові – 1 раз на 6 міс.
- ЕКГ - 1 раз на 6 міс.
- К, Nа, СІ крові - 1 раз на 6 міс
- Кортизол крові або у добовій сечі - 1 раз на 6 міс., по потребі
- 17-КС сечі - 1 раз на 6 міс.
- 11-дезоксикортизол в крові, АРП - 1 раз на 6 міс.
- УЗД надниркових залоз - 1 раз на рік
- Рентген кисті (кістковий вік) - 1 раз на рік
Рівень 17-КС у сечі при вродженому АГС в середньому рівний 140
мкмоль/добу (у здорових 33+5 мкмоль/добу)

НЕОНАТАЛЬНИЙ СКРИНІНГ НА ВДКНЗ

В основі скринінгу лежить визначення рівня 17α-ОН-П у сухій плямі крові

на фільтрувальному папері імуноферментним методом з використанням
фотометричної або флюорометричної детекції за допомогою стандартного
набору. Забір зразків крові проводять на 3-5-у добу після народження в
пологовому будинку. Плями крові отримують одноразовим просоченням
фільтрувального паперу краплею крові, яка утворилася на місці пункції п’яти
дитини. Ця процедура виконується одночасно для скринінгу на вроджений
гіпотиреоз і фенілкетонурію. Зразки крові відправляються в спеціалізовану
лабораторію медико-генетичного центру.
Лабораторія виконує дослідження рівня 17α-ОН-П, проводить вибірку
позитивних результатів і повторно тестує сумнівні результати, Для доношених і
недоношених дітей, використовуються різні нормативні стандарти рівня 17α-
ОН-П.
До 9-10 дня життя дитини лабораторна обробка результатів повинна бути
закінчена.
Скринінг є єдино можливим методом доклінічної діагностики вірильної
форми захворювання у хлопчиків.

Питання для самоконтролю

1. Вроджена гіперплазія кори наднирників, ВГКН (адрено-генітальний синдром).
Визначення.
2. Чим завершується в нормі стероїдогенез в наднирниках?
3. Ферментні дефекти, що спричиняють розвиток ВГКН.
4. Клінічні форми ВГКН.
5. Що характерно для всіх форм ВГКН?
6. Сільтврачаюча форма ВГКН. Клінічні та лабораторні прояви.
7. Вірильна форма ВГКН. Клінічні та лабораторні прояви.
8. Гіпертензійна форма ВГКН. Клінічні та лабораторні прояви.
9. Діагностика ВГКН. Лабораторні критерії.
10. Неонатальний скринінг.
11. Значення функціональних тестів у підтверджені діагнозу ВГКН.
11. Основні принципи лікування ВГКН (невідкладна допомога: гормонозамісна
терапія, регідратація; довічна гормонзамісна терапія; психологічна допомога).
12. Критерії ефективності лікування
Задача
Батьки 4-річної дівчинки звернулися зі скаргами на неправильну будову
зовнішніх статевих органів (з дня народження), передчасний розвиток. У 2-х
місячному віці гінекологом встановлений діагноз: гіпертрофія клітора.
Рекомендовано повторний огляд для вирішення хірургічної корекції в 12 років.
На першому році життя росла та розвивалася нормально. На третьому році
почала швидко рости, у 4 роки з’явилося оволосіння на лобку. При огляді: зріст
122 см, маса тіла 20 кг, «кістковий вік» - 9 років. На шкірі обличчя - акне. Легені
та серце – без патології. Схильність до закрепів. АТ 90/60 мм рт.ст. З боку
зовнішніх статевих органів: пенісоподібний клітор, урогенітальний синус,
мошонкоподібні великі статеві губи, гіперпігментація зовнішніх статевих
органів.
ЗАВДАННЯ:
1. Якої помилки припустився лікар?
2. Чи правильно визначена стать дитини?
3. Про яку патологію з найбільшою вірогідністю можна думати?
4. Які дослідження слід зробити для підтвердження діагнозу?
5. Яке лікування показано дитині?

Рекомендована література
Основна
1. Больбот Ю.К., Абатуров О.Є., Бордій Т.А., Ковтуненко Р.В. Ендокринологія
дитячого віку. – Д.: АРТ-ПРЕС, 2002. – 202 с.
2. Пилипенко В. М. Уроджена дисфункція кори наднирників / В. М. Пилипенко
// Ендокринологія.– 2010, Т. 15, № 1.– С. 140-159.
Додаткова
1.Ендокринологія. Підручник за ред. Проф. П.М. Боднара.-Вінниця. Нова Книга.
2010. – 464с.
2. Наказ № 254 МОЗ України від 27.04.2006 року «Про затвердження протоколів
надання медичної допомоги дітям за спеціальністю "Дитяча ендокринологія».
3. Дедов И. И. Руководство по детской ендокринологии / И. И. Дедов, Петеркова
В. А. – М.: Универсум Паблишинг, 2006. – 600 с. – Глава 3. Заболевания
надпочечников. – С. 233-252.