Главен комплекс на

тъканната съвместимост
Major Histocompatibility Complex – MHC
Human Leukocyte Antigens - HLA
 Т лимфоцитите разпознават малки части
от антигена, включително вътрешни,
неповърхностни фрагменти. Това са
къси линейни аминокиселинни
последователности - антигенни
пептиди.
Т лимфоцити В лимфоцити
В и Т клетките
разпознават
различни части от
един антиген
 Т клетките разпознават антигенните
пептиди само тогава когато те се
намират върху мембраната на
собствени клетки.
 Антигенните пептиди са нековаленто
свързани към собствени мембранни
молекули.
 Това са протеини специализирани в
една основна функция - да представят
антигена на Т клетките.
 Те се кодират от група силно полиморфни
гени в хромозомен регион наречен Главен
Комплекс на Тъканната Съвместимост –
Major Histocompatibility Complex (MHC).
 Продуктите на МНС гените, МНС молекулите,
са задължителен компонент на антигенния
комплекс разпознаван от T лимфоцитите.
ТКР разпознава и свързва комплексът чужд
: свой – антигенен пептид : МНС молекула
 Тъй-като МНС молекулите са открити
най-напред върху човешките левкоцити,
тяхното алтернативно наименование е
Human Leukocyte Antigens – HLA.
 Генетична организация на МНС
региона
Разположение – късото рамо на 6 хромозома,
ивица 6р21.3
Големина – 3.5x106 дб, 4sM
Разделя се на три отделни области, всяка от
които съдържа гените за клас I, II или III.
 Основни гени на МНС системата
 В областта на клас I има три генни локуса
A, B и C. Във всеки генен локус има по един
ген за  веригата на МНС клас I.
 Клас II областта се подразделя на три
основни субрегиона - DP, DQ и DR. Всеки от
тях съдържа най-малко по една двойка гени
за  и  веригите на клас II молекулите.
 Продуктите на гените за клас I и II са
мембранно асоциирани гликопротеини и
именно те участват в представянето на
антигените на Т лимфоцитите. Молекулите на
MHC клас I и MHC клас II се различават по:
- клетъчна дистрибуция;
- разпознаването от различни Т клетъчни
популации;
- своята структура;
- организация в генни комплекси в МНС
региона
 Продуктите на МНС клас III нямат
отношение към антигенната презентация.
Те са структурно и функционално различни
от клас I и II молекулите. Това са C2, C4, fB,
TNF - и TNF -
 МНС клас I
- Експресират се от всички ядрени клетки
- Разпознават се от CD8+ Tк клетки
 CD8+ Т лимфоцитите разпознават антигена
само ако е асоцииран с МНС клас I
молекули

 МНС клас II
- Експресират се от клетките на имунната
система, главно от професионалните
антиген-представящи клетки.
- Разпознават се от CD4+ Th лимфоцити.
 CD4+ Т лимфоцитите разпознават антигена
само ако е асоцииран с МНС клас II
молекули
 Полиморфизъм
 МНС системата е най-силно полиморфната
генна система в човешкия генотип
ген алели протеини
 Общо: над 2248  HLA-A 451 358
алела алтернират в  HLA-B 782 672
МНС региона на 6  HLA-C 238 188
хромозома /1471  HLA-DRA 3 2
алела кодиращи МНС  HLA-DRB 522 430
клас I молекули и 777  HLA-DQA 34 25
алела кодиращи клас  HLA-DQB 71 55
 HLA-DPA 23 14
II/.
 HLA-DPB 124 111
Алелите на всеки ген се означават с пореден
номер – например, В1, В2, В3 ....и т.н.
 Унаследяване и експресия на МНС
молекулите Генотип
 Гените на МНС системата А 10 А 85
са тясно скачени помежду си
и се унаследяват като едно В 57 В7
цяло – хаплотип. С 18 С 40
Всеки индивид унаследява
Хаплотип от ♂ Хаплотип от ♀
по една 6 хромозома /един
МНС хаплотип/ от всеки
родител и притежава по два
алела от всеки ген.
 Алелите на всеки ген се
експресират кодоминатно.
Пълните хетерозиготи по Фенотип
МНС системата експресират
6 форми на МНС клас I и Генотип и фенотип по МНС I
различен брой /най-малко 6/ – кодоминантна експресия на
МНС клас II форми по своите А, В и С алелите
 Сродство по МНС антигените

Сродството между
родители и деца е 50%
 Сродството между
братя и сестри е различно
- 0 %, 50% или 100%.
 Вероятността две деца
да имат 100% сродство по
МНС антигените е 20 %.

 Вероятността два случайни индивида да

имат еднакъв генотип и фенотип по МНС
системата е практически нулева.
 Структура на МНС клас I
Всеки протеин от клас I се
експресира върху клетъчната
мембрана като трансмембранен
димер, съставен от две
нековалентно свързани ПП вериги.
Едната от тях е продукт на А, В или
С гените на МНС клас I. Тя е
полиморфната, тежка /43000 D / 
верига на комплекса.
Другата верига е къс, лек /12000 D/ неполиморфен ПП,
продукт на ген в 15 хромозома - 2 микроглобулин.
Екстрацелуларната част на алфа веригата притежава
три обособени домена- 1, 2 и 3. Полиморфните АК
последователности се намират в 1 и 2.
2 микроглобулина се свързва към 3 и стабилизира
молекулната структура.
Полиморфните части от 1 и
2 домените се разполагат
един срщу друг и формират
цепнатина, която служи като
пептид-свъзващо место.
Представяните антигенни
пептиди, с големина 10-12
АК, се свързват
нековалентно към нея, в
разгъната форма.
Всяка алелна форма на клас
I гените, кодира  верига
със собствена
специфичност към
пептидите които може да
свърже.
 Структура на МНС клас II
 Състоят се от две
нековалетно свързани
гликопротеинови вериги, 
/34000 D/ и  /29000 D/. И
двете вериги са продукт на
на гени локализирани в DR,
DP или DQ.
 Полиморфизмът на
молекулите от клас II засяга
1 и 1 домените. Заедно
те формират пептид-
свързващата цепнатина на
клас II комплексите.
Антигенните пептидни фрагменти /12 – 25 АК/
се свързват също нековалентно в разгъната
форма.
 Т клетките разпознавт комплексно два
сигнала чужд : свой
Комплексът полиморфна Tк лимфоцит
област на MHC I : свързан
антиген се разпознава от
специфичен към него ТКР.
Неполиморфната, константна
част на MHC I се разпознава и
свързва от CD8 молекулата наАнтиген-представяща
АПК
Тк лимфоцити. клетка
Комплексът полиморфна
област на MHC II : свързан
антиген се разпознава от
специфичен към него ТКР.
Неполиморфната, константна
част на MHC II се разпознава и АПК
свързва от CD4 молекулата на
Тh лимфоцити. Th лимфоцит
 Произходът на антигена определя
неговата асоциация с клас I или
клас II

 Ендогенни антигени образуват комплекси и се

презентират от MHC I – напр. вирусни антигени.
 Антигени на интрацелуларни патогени образуват
комплекси и се презентират от MHC клас II – бактерии
(напр. Mycobacterium tuberculosis) и протозои (напр.
Leishmania donovani)
 Екзогенни антигени навлезнали в клетката чрез
фагоцитоза, образуват комплекси и се презентират от
MHC клас II – напр. екстрацелуларни бактерии и техни
разтворими деривати
 Процесиране на ендогенни антигени и
образуване на комплекси МНС I : антигенен
пептид

 Това са антигени,
синтезирани в
цитоплазмата на
клетката. Те се
разграждат до
пептидни фрагменти в
протеазомите и се
асоциират с МНС клас
I.
 Процесиране на екзогенни антигени и
образуване на комплекси МНС II : антигенен
пептид

Екзогенни антигени,
навлезнали чрез
фагоцитоза в клетката
или такива от
интрацелулуларни
бактерии и протозои, се
разграждат във
фаголизозоми и се
асоциират с МНС клас II
 Основни биологични функции на
МНС
 МНС молекулите се използват от
клетките на имунната система за
разграничаване на своето от чуждото,
те са маркер за “свой”.

 Чрез тях се извършва клоналната

селекция и активирането на Т
лимфоцитите - те представят
антигена на антиген - специфичните
Тк и Тh лимфоцити. Следователно,
МНС молекулите имат ключова роля в
осъществяването на специфичния
клетъчен и хуморален имунен
отговор
 Пълната хетерозиготност по
всички гени на МНС е изгодна за
индивида, тъй - като се активират
повече Т и В лимфоцитни клонове
в имунния отговор към един
антиген. Това води до по – силен
имунен отговор. Поради това МНС
гените се наричат още Immune
response genes ( Ir ), гени
определящи силата на имунния
отговор.
Тяхната експресия се
повишава по време на ИО
Продуцираните цитокини
са главният регулатор на
тяхната експресия, а от
тях IFN -  е основният
цитокин повишаващ
експресията на клас II
молекулите.
Активираните клетки
увеличават броя на МНС
молекулите по своята
мембрана.
 Връзка между генотипа по HLA и някои автоимунни
заболявания
заболяване HLA алел риск ♀:♂
Ankylosing spondylitis B27 87 0,3
Acute anterior uveitis B27 10 0,5
Goodpesture’s syndrome DR2 16 1
Multiple sclerosis DR2 5 10
Graves disease DR3 4 5
Myasthenia gravis DR3 2,5 1
Systemic Lupus erythematosus DR3 6 10-20
Type 1 insulin-dependent diabetes DR3/DR4 25 1
mellitus
Rheumatoid arthritis DR4 4 3
Pemphigus vulgaris DR4 14 1
Hashimoto’s thyroiditis DR5 3 5
Хипотези обясняващи връзката между МНС
генотипа и заболяването:

 Способност на различните алелни

варианти да представят автоантигенни
пептиди на автореактивни Т клетъчни
клонове.

Допуща се също: асоциация с други генни

локуси и фактори на околната среда
/антигенна мимикрия/.
 МНС – главни трансплантационни
антигени
Трансплантацията е процес
при който клетки, тъкани
или органи от един индивид
се присаждат в друг най-
често генетично различен
индивид
 Според природата на
трансплантата тя е органна,
тъканна или клетъчна .
 Според произхода на
трансплантата и
генетичните разлики между
донор и реципиент тя е
авто-, изо-, ало- или
ксенотрансплантация
 Алотрансплантации - отхвърлянето на
присадката се инициира главно от
несъвместимостта по МНС антигените

 Трансплантацията в генетично различен

реципиент води до разпознаването на
чуждите МНС антигени от
имунокомпетентните клетки на
реципиента. Като резултат реципиента
развива имунен отговор водещ до
реакция на отхвърляне на
трансплантата. Силата на реакцията
зависи пряко от степента на генетична
съвместимост по МНС между донор и
реципиент.
 Реакция на приемател срещу присадка

 Съществуват два пътя

чрез които се инициира ИО
на реципиента срещу
антигените на присадката:
- директен – Тк и Th на
реципиента чрез своите ТКР
разпознават директно като
чужди МНС клас I и клас II
молекулите които се
експресират по донорни АПК
присъстващи в присадката –
основно дендритни клетки.
- индиректен – чуждите МНС антигени на трансплантата
могат да бъдат предоставени на реципиентните Т
лимфоцити и по естествения път на презентация –
фагоцитоза и последваща презентация на чуждите
антигени от реципиентните АПК.
 Ключов момент в
инициирането на ИО срещу
присадката е активирането
на реципиентните Th
лимфоцити. Те секретират
цитокините, които са
активационни и
пролиферационни фактори
за Тк. Основни са: IL-2 -
предизвиква пролиферация
на активираните Т
лимфоцитни клонове. IL-6
пролиферация на
активираните В лимфоцити
и IFN- - активация на
макрофагите и продукция на
антитела от комплемент-
фиксиращи изотипове.
Активираните имунокомпетентни клетки причиняват
клетъчната деструкция на присадката чрез директния
лизис на прицелните клетки, антитялопродукцията и
свързаните с тях ефекторни механизми, като и чрез
механизмите на забавената свръхчувствителност.
 Реакция на присадка срещу приемател –
трансплантация на костен мозък
Реакция на присадка срещу
приемател се инициира от
имунокомпетентните клетки
на присадката. Ключова
роля играят Th и
цитотоксичните Т
лимфоцити на присадката,
които разпознават клетките
на реципиента като чужди и
ги убиват. Организмът на
реципиента не може да ги
унищожи тъй като е
имунокомпрометиран от
химио- и радиотерапията.
 Основни етапи на имунологичния
контрол при трансплантации

 Определяне на съвместимостта по
МНС – типизиране по МНС

 Имуносупресия

 Индуциране на толеранс срещу

антигените на донора
 Baruj Benacerraf Jean Dausset George Snell
Nobel prize 1980 - "for their discoveries concerning genetically
determined structures on the cell surface that regulate
immunological reactions"

Nobel prize 1996 - "for their

discoveries concerning the
specificity of the cell mediated
immune defence “

Peter Doherty Rolf Zinkernagel

КРАЙ