Chin J Clin Pharmacol 2487

Vol. 35 No. 19 October 2019（ Serial No. 297）

对药物临床试验中置信区间法预设检验界值的考虑
Consideration for the pre － specified margin of the confidence interval approach in
drug clinical trials

李新旭，唐智敏，辛晓娜， 摘要： 优效、等效和非劣效试验是药物临床试验中广泛应用的试验方法。其置信

王 骏 区间法的预设检验界值是事关这些试验成功与否的关键因素之一。检验界值设
定不当将会推断出错误的试验结论。为了促使药品临床试验的检验界值设定更
加科学合理，本文阐述了对 3 种试验方法的检验界值概念、度量类型、设定条件、
设定方法、对称性问题以及检验界值分别与 P 值和样本量之间关系的考虑。
（ 国家 药 品 监 督 管 理 局 药 品 审 评 中 心，北 京
关键词： 药物临床试验； 置信区间法； 预设检验界值； 考虑
100022）
DOI： 10. 13699 / j. cnki. 1001 － 6821. 2019. 19. 077
中图分类号： Ｒ972. 6 文献标志码： C

LI Xin － xu，TANG Zhi － min， 文章编号： 1001 － 6821（ 2019） 19 － 2487 － 04

XIN Xiao － na，WANG Jun

Abstract： Superiority，equivalence and non － inferiority trials are widely
used in drug clinical trials. Specifying margin of the confidence interval
approach in advance is one of the key factors that affect the success of
（ Center for Drug Evaluation，National
these trials. The inappropriate margin will lead to the incorrect trial con-
Medical Products Administration，Beijing
clusions. In order to promote the more scientific and rational margin in
100022，China）
clinical drug trials，this paper elaborates the consideration for the con-
cept，measurement type，specified condition，specified method，symmetry
issue of the margin，as well as the relationship between the margin and P
value and the relationship between the margin and sample size in all three
types of trials．
Key words： drug clinical trial； confidence interval approach； pre －
specified margin； consideration

优效、等效和非劣效试验是药物临床试验中广泛应用的试验方
法。其置信区间（ confidence interval，CI） 方法的预设检验界值是事关
这些试验成功与否的关键因素之一。 研究显示，很多试验的非劣效
［1 － 2］
界值设定 方 法 不 合 理 ，或 未 能 提 供 确 定 非 劣 效 界 值 的 合 理 理
［3 － 4］
由 ，在一些 抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 中 倾 向 使 用 较 大 的 非 劣 效 界
［5］
值 。检验界值设定不当将会推断出错误的试验结论 ，并导致医师
［6］
在临床实践中对试验结果的解读产生困惑 ，需要引起申办方和监
收稿日期： 2019 － 08 － 26 管机构的关注。为了促使药品临床试验的检验界值设定更加科学合
定稿日期： 2019 － 09 － 16
理，本文阐述了对 3 种试验方法的检验界值概念、度量类型、设定条
基金项目： 国家“重大新药创制”科技重大专项
资助项目（ 2017ZX09101001） 件、设定方法、对称性问题以及检验界值与 P 值和样本量之间关系的
作者简介： 李新旭（ 1978 － ） ，男，副研究员，主 考虑。
要从事药品的技术审评工作
1 检验界值的概念
通信作者： 王骏，研究员
MP： （ 010） 85243094 优效试验是指验证试验药的疗效优于对照 （ 阳性对照药或安慰
E － mail： wangj@ cde. org. cn 剂） 的试验，等效试验是指验证 2 种或多种治疗的差别大小在临床
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上并无重要意义的试验，非劣效试验是指验证试验药 及 95% CI 为 1. 44 （ 0. 90，2. 36） ，非劣效界值为 0. 80

的疗效在临床上不劣于对照（ 阳性对照药或安慰剂） 的 （ 相对度量） ， 95% CI 的下限大于非劣效界值，可认为
［7］
试验 。检验界值是指在药品临床试验中所能接受的 试验药非劣效于阳性对照药。
［8］
试验药相对于对照药的最小或最大临床疗效差异 。 选择不同度量类型的统计评价及其对应的检验
优效、等效与非劣效试验之间的关系与检验界值 界值，会对试验的把握度和检验效能产生影响，因此
［13］
密切相关。我们首先假设优效、等效与非劣效界值是 在试验设计阶段必须仔细考虑这种选择 。 例如，
相同的，用 Δ 表示检验界值，μ T 表示试验药的平均疗 试验组和对照组中不良结局比例在研究 1 中分别为
效，μ C 表示对照（ 阳性对照药或安慰剂 ） 的平均疗效， 0. 2 和 0. 4，在研究 2 中分别为 0. 1 和 0. 2，如果选择
假设在 μ C 右侧为疗效逐渐变优，在左侧为疗效逐渐 的统计评价和检验界值为相对度量，则 2 个研究可能
［9］
变劣，如图 1A 所示 。如果 μ T 落在（ μ C － Δ，μ C + Δ） 得到相同的研究结论 （ 2 个 研 究 中 2 组 风 险 比 均 为
的等效限内，则试验药的疗效与对照等效； 如果 μ T ＜ 0. 5） ，如果选择绝对度量，可能得到不同的结论 （ 研究
μ C － Δ，则试验药的疗效劣于对照； 如果 μ T ＞ μ C + Δ， 1 中 2 组风险差值绝对值为 0. 2，研究 2 中为 0. 1 ） 。
则试验药的疗效优于对照； 如果 μ T ≥μ C － Δ，则试验 与此相反，假设试验组和对照组中不良结局比例在研
药的疗效非劣于对照。 究 1 中分别为 0. 2 和 0. 4，在研究 2 中分别为 0. 5 和
在实际应用中，优效试验是通过差异性检验进行 0. 7，如果选择的统计评价和检验界值为绝对度量，则
统计推断的，在试验设计时一般不考虑优效界值或者 2 个研究可能得到相同的研究结论 （ 2 个研究中 2 组
默认为 0，即 Δ = 0，这是不同于等效和非劣效界值之 风险差值绝对值均为 0. 2） ，如果选择相对度量，可能
［10 － 11］
处 。如图 1B 所示，如果 μ T ＞ μ C ，则试验药的疗 得到不同的结论（ 研究 1 中 2 组风险比为 0. 5，研究 2
效优于对照。 中为 0. 7） 。
2 检验界值的度量类型 3 检验界值的设定条件
非劣效试验的统计评价度量分为绝对差异 （ 如均 美国食品药品监督管理局 （ FDA） 指出，在非劣效
值差、率差、风险差等 ） 和相对差异 （ 如率比、风险比、 试验中 设 定 检 验 界 值 应 基 于“恒 定 假 设 （ constancy
［14］
优势比等） ，因此非劣效界值也相应分为绝对度量和 assumption） ” 。对阳性对照药相对于安慰剂的疗效
［12］
相对度量 。优效界值和等效界值的度量类型与非 差异估计的证据多源于既往临床试验，应尽可能确保
劣效界值相同。 对于统计评价度量为相对差异的优 本次非劣效试验中阳性对照药的疗效与既往临床试
效试验中，在实际应用中往往不考虑优效界值或者默 验保持一致，即满足恒定假设。 患者特征、医疗技术
［6］
认为 1，即 Δ = 1 。图 1 以绝对度量为例阐述了检验 或标准、剂量或治疗方案、入选标准、依从程度、研究
界值的概念，图 2 举例说明了检验界值的绝对度量和 终点、分析方法等所有重要研究设计和实施方面的因
相对度量。 素均可影响恒定假设。 只有当前非劣效试验与其阳
如图 2A 所示，假设某试验药与阳性对照药的治 性对照药的历史试验在所有重要研究设计和实施方
愈率差值及 95% CI 为 3. 6% （ － 1. 6% ，9. 1% ） ，非劣 面均保持一致时，历史试验才可用于估计当前非劣效
［14 － 15］
效界值为 － 2. 0% （ 绝对度量 ） ，95% CI 的下限大于非 试验的阳性对照药疗效和非劣效界值 。
劣效界值，可认为试验药非劣效于阳性对照药。 如图 违反恒定假设可能导致非劣效界值过大或过小，
［12］
2B 所示，假设某试验药与阳性对照药的治愈率比值 从而 得 到 错 误 的 非 劣 效 结 论 。 例 如，在 某 历 史

图1 优效、等效及非劣效试验与检验界值
Figure 1 Superiority，equivalence and non － inferiority trials 图2 检验界值的绝对度量和相对度量
and their margins Figure 2 The absolute and relative measures of margins
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试验中阳性对照药相对于安慰剂的临床获益为 30% ， 效结果为低优，则选择上限作为 M1 ） 。 在选择 M1 时

假设这种临床获益随着时间推移而减少 （ 违反恒定假
设） ，即在当前非劣效试验中该阳性对照药相对于安
慰剂的临床获益可能仅为 10% ，这意味着当前非劣效
界值即使保留 50% 的阳性对照药相对于安慰剂的历
史临床获益，也超出了该阳性对照药相对于安慰剂的
全部当前临床获益，可能得到实际上劣效于安慰剂的
试验药却非劣效于阳性对照药的结论 。
由此可见，违反恒定假设也是导致“生物爬行现
［16］
象（ bio － creep） ”的 关 键 因 素 。 生 物 爬 行 现 象 是
指，由于违反恒定假设，可能导致对阳性对照药相对
于安慰剂的临床获益的历史估计产生偏倚，这种偏倚
从一个非劣效试验传递到下一个，从而使假阳性率 （ I
类错误） 不断膨胀，经过一系列非劣效试验，最终得到
临床获益不断降低到接近甚至低于安慰剂的试验药
［16 － 18］
非劣效于阳性对照药的结论 。 量，则 M2 = － rM1 ，若 M1 为相对度量，则 M2 = e
如图 1 所示， 等效试验相当于 2 个方向的非劣效试
［19 － 20］
验的组合 ，因此等效界值设定条件类同于非劣效
界值。由于在优效试验的实际应用中一般不考虑优效
界值或者默认为 Δ = 0 （ 绝对差异 ） 或 Δ = 1 （ 相对差
因此很少考虑恒定假设。事实上，当讨论优效试
异） ，
验中疗效的统计差异和临床差异的区别时，即需要把
临床差异视为 Δ≠0（ 绝对差异） 或 Δ≠1（ 相对差异） 的
优效界值（ 见图 2A，
μT － μC ＞ Δ，图 2B，μT / μC ＞ 1 / Δ） ，
［11］
此时优效界值设定条件也类同于非劣效界值
4 检验界值的设定方法
检验界值设定应基于恒定假设，但在实践中由于
生物、临床或制造方面的变化导致恒定假设通常很难
证明，阳性对照药疗效估计存在不确定性。 因此，在
应考虑历史试验中的恒定假设以及观察到的疗效变
异性。与阳性对照药有关的所有历史试验以及这些
试验中所有随机患者通常都应该被用于确定 M1 ，以
确保对阳性对照药疗效做出更可靠的估计，并避免在
选择部分历史试验时存在偏倚。 为了降低恒定假设
的不确定性，也可采用“折扣”策略（ 如减半） 确定 M1 ，
即将历史试验的估计疗效通过一定幅度的“折扣 ”转
换为当前非劣效试验的 M1 。 这应该区别于确定非劣
效界值（ M2 ） 时的损失比例（ r） 。
在确定 M1 之后应当运用临床判断确定 M2 。M2
为在临床上可接受的试验药疗效劣于阳性对照药的
最大幅度，即达到试验药批准上市所要求的充分临床
获益时可接受的 M1 最大损失，其损失比例为 r。 例如
选择 M1 的 50% 作为 M2 ，即 r = 0. 5。 若 M1 为绝对度
rln（ 1 / M1 ）
。
确定 M2 时的临床判断需考虑实际的疾病发病率或患
病率及其对样本量的影响。 当主要终点为不可逆的
结局时，如死亡，或者当阳性对照药与无治疗或安慰
剂的应答率存在很大差异时，如疫苗，M2 的确定需要
更加严格
［22 － 23］
； 当主要终点不包含不可逆转的结局
时，或者试验药与其他可用的疗法相比具有安全性、
耐受性或其他优势时，可适当放宽 M2 。
如果在非劣效试验中试验药相对于阳性对照药
。 的 疗 效 （ 结 果 为 高 优 ） 的 双 侧 95% CI （ 或 者 单 侧
97. 5% CI） 下限大于 M2 （ 若疗效结果为低优，则上限
小于 M2 ） ，则认为非劣效试验是成功的。
固定界值法的具体示例见表 1。
4. 2 综合法
［14］

设定检验界值时应尽可能考虑排除或降低这种不确 综合法合并历史试验（ 阳性对照药 C h 与安慰剂 P

定性。为了处理这种不确定性，非劣效界值设定经常 比较） 和当前非劣效试验 （ 试验药 T 与阳性对照药 C n
使用美 国 FDA 推 荐 使 用 固 定 界 值 法 （ fixed margin 比较） 的数据，利用这 2 种数据来源的变异性 （ C h 相对
method） 和综合法（ synthesis method） ［14］。 在个别情况 于 P 的疗效估计及其标准误差 SE，T 相对于 C n 的疗
下也可使用点估计法 （ pointestimate method） 和德尔菲 效估计及其 SE） ，并根据预先确定可损失的 C h 相对于
［10， 21］
12，
法（ Delphic method） ，但在确证性临床试验中 P 的疗效的比例 r，构建统计量来检验非劣效假设。
一般不推荐使用这 2 种方法。 这些方法也适用于等 在疗效评价采用绝对度量和相对度量以及疗效结果
效界值和优效界值（ 绝对差异 Δ≠0 或相对差异 Δ≠1 为高优和低优时，分别对应的原假设和统计量见表 2。
时） 的设定。 与固定界值法相同的是，综合法也需要选择单项
4. 1 固定界值法［14］ 历史安慰剂对照试验或该类历史试验的 Meta 分析得
首先通过对使用阳性对照药的历史安慰剂对照 出的 C h 相对于 P 的疗效估计及其双侧 95% CI（ 或者
试验进行分析，估计阳性对照药相对于安慰剂的全部 单侧 97. 5% CI） ，然后推算出 SE； 不同的是，综合法不
疗效（ M1 ） 。通常选择单项安慰剂试验或该类试验的 需要预先设定 M1 和 M2 ，即不需要规定其具体数字，但
Meta 分析得出的阳性对照药疗效 （ 结果为高优 ） 的双 是需预先确定 r。 在使用综合法时，历史安慰剂对照
侧 95% CI（ 或者单侧 97. 5% CI） 的下限作为 M1 （ 若疗 试验得出的关于阳性对照药疗效的关键性恒定假设
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表1 采用固定界值法设定非劣效界值的示例
Table 1 The examples of using the fixed margin method to define the non － inferiority margins

高优指标 低优指标
历史试验指标 事件率差值及 95% CI 事件率比及 95% CI 事件率差值及 95% CI 事件率比及 95% CI
（ 阳性对照组 － 安慰剂组） （ 阳性对照组/ 安慰剂组） （ 阳性对照组 － 安慰剂组） （ 阳性对照组/ 安慰剂组）
Meta 分析结果 3. 75% （ 1. 96% ，
5. 54% ） 2. 77（ 1. 90，
4. 03） － 3. 75% （ － 5. 54% ，－ 1. 96% ） 0. 36（ 0. 25，
0. 53）
M1 1. 96% 1. 90 － 1. 96% 0. 53
r 0. 5 0. 5 0. 5 0. 5
M2 － 0. 93% 0. 73 0. 93 1. 37
高优指标 低优指标
当前非劣效试验指标 事件率差值及 95% CI 事件率比及 95% CI 事件率差值及 95% CI 事件率比及 95% CI
（ 试验组 － 阳性对照组） （ 试验组/ 阳性对照组） （ 试验组 － 阳性对照组） （ 试验组/ 阳性对照组）
试验结果 1. 25% （ － 0. 54% ，
3. 04% ） 1. 16（ 0. 98，
1. 38） － 1. 25% （ － 3. 04% ，
0. 54% ） 0. 86（ 0. 75，
1. 06）
下限 －0. 54% ＞ M2 （ － 0. 93% ） ， 下限 0. 98 ＞ M2 （ 0. 73） ，
非劣效 上限 0. 54% ＜ M2 （ 0. 93% ） ，非 上限 1. 06 ＜ M2 （ 1. 37） ，非劣效
试验结论
非劣效结论成立 结论成立 劣效结论成立 结论成立

表2 采用综合法进行非劣效检验时原假设和统计量
Table 2 The null hypotheses and statistics of non － inferiority tests when using the synthesis method

高优指标 低优指标
度量类型
原假设（ H0 ） 统计量（ 拒绝 H0 ） 原假设（ H0 ） 统计量（ 拒绝 H0 ）

绝对度量

相对度量

与使用固定界值法时的同样重要。 只要恒定假设成 法，M1 可能存在于临床医师或患者的头脑、经验和判

立，相对于使用固定界值法，使用综合法可以使研究 断中； 对于点估计法和固定界值法，M1 来源于历史数
设计更加有效，处理试验药与阳性对照药之间比较的 据，这些数据涉及阳性对照药相对于安慰剂的疗效。
SE 的统计效率更高。 因此，只有在历史数据缺乏时，才可以考虑使用德尔
［12］
4. 3 点估计法 菲法。
固定界值法与点估计法的相同之处是，都需要首 5 检验界值的对称性
先通过历史安慰剂对照试验估计阳性对照药相对于 根据等效界值推断出的结论，一般易于理解。 如
安慰剂的 M1 ，在确定 M1 之后运用临床判断确定 M2 ， 图 3 所示，图 3A 和图 3B 分别代表了在检验界值为绝
根据 M2 对试验药相对于阳性对照药的疗效进行统计 对度量和相对度量时各种试验结果情况下的统计结
推断。不同之处是，当历史数据未报告阳性对照药疗 论。无论是甲药申办方还是乙药申办方主导等效试
效的 CI 时，可考虑选择疗效的点估计值作为 M1 。 验，结果①②③⑧⑨⑩的统计结论均为尚不能确认甲
［10，
21］
4. 4 德尔菲法 药和乙药是等效的，结果④⑤⑥⑦均为甲药和乙药是
德尔菲法是要求临床医师或患者考虑愿意牺牲 等效的，结论完全一致。
何种程度的阳性对照药的疗效来换取试验药提供的 但根据优效和非劣效界值推断出的结论，就会存
潜在好处。临床医师了解现有治疗方案和潜在疾病 在逻辑矛盾。如前所述，优效试验一般不设检验界值
的特点，患者可以提供对权衡未来潜在好处的看法， 或者默认为 Δ = 0 （ 绝对差异 ） 或 Δ = 1 （ 相对差异 ） 。
如改善剂量或降低副作用等。 无论是点估计法、固定 如图 3 所示，若由甲药申办方主导优效和非劣效试
界值法还是德尔菲法，定义非劣效界值的第 1 步都是 验，结果①②③④则为甲药优效于乙药，结果⑤⑥⑦
收集关于阳性对照药疗效的 M1 ，第 2 步都是在确定 为甲药非劣效于乙药，结果⑧⑨为尚不能确认甲药非
M1 之后运用临床判断确定 M2 ，第 3 步都是根据 M2 对 劣效于乙药，结果⑩为甲药劣效于乙药； 反之，若由乙
试验药的疗效进行统计推断。 不同的是，对于德尔菲 药申办方主导试验，结果①则为乙药劣效于甲药，结
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果②③为尚不能确认乙药非劣效于甲药，结果④⑤⑥ P ＜ 0. 05，结果⑤⑥均为 P ＞ 0. 05。 对于优效试验，以

为乙药非劣效于甲药，结果⑦⑧⑨⑩为乙药优效于甲 P 值判断，结果①②③④显示甲药在统计学上显著地
药。2 种条件下的结论无法呈现对称性的一致 。 优于乙药（ P ＜ 0. 05） ，结果⑦⑧⑨⑩显示乙药在统计
导致在不同方向上解读优效和非劣效试验结论 学上显著地优于甲药 （ P ＜ 0. 05） ，而结果⑤⑥显示甲
时出现逻辑矛盾的原因是，在等效和非劣效试验中认 药和乙药无显著的统计差异（ P ＞ 0. 05） 。 但对于等效
为 Δ≠0（ 绝对差异） 或 Δ≠1 （ 相对差异 ） 是可接受的 试验，
以双侧 95% CI 判断，
结果④⑦（ P ＜ 0. 05） 和结果
试验药和阳性对照药之间的临床疗效差异，但在优效 ⑤⑥（ P ＞ 0. 05） 均显示甲药和乙药在临床上等效； 对于
试验中却并非如此，而是选择了 Δ = 0 （ 绝对差异 ） 或 非劣效试验，以单侧 97. 5% CI 判断，结果①②③④⑦
［6，
24］
Δ = 1（ 相对差异） 作为检验界值 ，即优效试验未能 （ P ＜ 0. 05） 和结果⑤⑥（ P ＞ 0. 05） 均显示甲药在临床上
设定与等效和非劣效试验一样的检验界值。 若设立 非劣效于乙药， 结果④⑦⑧⑨⑩（ P ＜ 0. 05） 和结果⑤⑥
与等效和非劣效界值一样的优效界值，则由甲药申办 （ P ＞ 0. 05） 均显示乙药在临床上非劣效于甲药。
方主导试验时，结果①为甲药优效于乙药，结果②③ 虽然在优效试验中一般使用 P 值描述试验药和
为尚不能确认甲药优效于乙药，结果④⑤⑥⑦为甲药 对照药之间的统计差异，但在实践中也会遇到统计差
等效于乙药，结果⑧⑨为尚不能确认甲药非劣效于乙 异与临床差异之间的矛盾。 以图 3 中结果⑦为例，优
药，结果⑩为甲药劣效于乙药； 反之，由乙药申办方主 效试验 结 果 显 示 乙 药 在 统 计 学 上 显 著 地 优 于 甲 药
导试验时，结果①为乙药劣效于甲药，结果②③为尚 （ P ＜ 0. 05） ，乙药申办方据此结果进行药品注册申报 。
不能确认乙药非劣效于甲药，结果④⑤⑥⑦为乙药等 若监管机构认为，该试验虽然具有显著的统计差异，
效于甲药，结果⑧⑨为尚不能确认乙药优效于甲药， 但其实际疗效差异尚不能支持乙药在临床上优于甲
结果⑩为乙药优效于甲药。2 种条件下的结论呈现对 药的结论，即尚不能达到临床差异。 此时，申办方和
称性的一致。 因此有必要考虑设立与等效和非劣效 监管机构在统计差异 （ 实际疗效差异 ） 与临床差异之
界值一样的优效界值，避免在不同方向上解读统计结 间出现矛盾。 对于临床差异的判断需要依据合理的
论时出现逻辑矛盾。 检验界值（ 绝对差异 Δ≠0 或相对差异 Δ≠1 时 ） ，若
6 检验界值与 P 值 未事先预设该界值，而是事后对其讨论设定，则申办
在统计检验中通常使用 P 值描述是否具有显著 方和监管机构很难达成一致意见。 因为，对于申办方
的统计差异。 例如，在优效试验中，当 P ＜ 0. 05 时认 来说，事后设定的检验界值哪怕只是略微高于或低于
为具有显著的统计差异。 但在等效和非劣效试验中 实际疗效差异（ 统计差异） ，其所获得的最终结局都是
一般不使用 P 值描述统计差异，而是使用双侧 95% CI 截然不同的。因此，为了避免在优效试验中可能出现
（ 或者单侧 97. 5% CI） 排除检验界值来描述显著的临 的统计差异与临床差异之间的矛盾，有必要考虑事先
［8，
25 － 26］
床差异 ，原因为仅使用 P 值描述统计差异会错 设定临床上认可的检验界值。
［19］
误地解释试验结果 。因此须将检验界值与 P 值分 7 检验界值与样本量
别对应的临床差异和统计差异的概念区分开来 。 检验界值与样本量密切相关。 虽然一般情况下
优效试验选择 Δ = 0 （ 绝对差异 ） 或 Δ = 1 （ 相对差异 ）
作为检验界值，但在计算样本量时却考虑了作为差异
性检验的假设，即假设试验药和对照药之间存在某种
程度的疗效差异。与此相反，等效和非劣效检验是证
明试验药和阳性对照药之间的疗效是“相等的 ”或试
验药的疗效“不差于 ”阳性对照 药。 完 全“相 等 ”或
“不差”则意味着疗效差异无限小，从而也意味着需要
无限的样本量，这是不切实际的。 因此，作为折中方
图3 检验界值的对称性 案，需要定义合理的检验界值（ 绝对差异 Δ≠0 或相对
［10，
28］
Figure 3 The symmetries of margins 差异 Δ≠1 时） ，以利于计算出可接受的样本量 。
在包括检验界值在内的各方面条件相当时，由于
具有 统 计 差 异 不 等 于 具 有 临 床 差 异，反 之 亦 检验效能不同，与阳性对照药比较的优效试验的样本
［27］ ［29］
然 。以图 3 为 例，结 果 ① ② ③ ④ ⑦ ⑧ ⑨ ⑩ 均 为 量一般大于等效和非劣效试验 ； 但由于检验界值
2492
不同，即试验药与安慰剂的疗效差异大于与阳性对照
药的差异，在其他各方面条件相当时，与安慰剂比较
的优效试验的样本量一般小于与阳性对照药比较的
［22，
30 － 31］
等效和非劣效试验
对照药比较时多选择等效或非劣效试验，而优效试验
多选择安慰剂作为对照。 由于等效试验是双侧检验
而非劣效试验是单侧检验，在包括检验界值在内的各
方面条件相当时，等效试验所需的样本量大于非劣效
［8 － 9］
试验 。 性和随意性。
以非劣效试验为例，检验界值的较小变化可能导
致样本量的较大变化。 保守的非劣效界值需要更多
的样本量来检测差异，但随着非劣效界值的增加，所
需样本量减少，获得非劣效结论的可能性变大，这对
于药品临床试验的申办方极具诱惑力
过大的非劣效界值会超出可接受的试验药和阳性对
［30］
照药之间的临床疗效差异的限度 。 当通过检验界
值设定方法推导出较小的非劣效界值从而产生较大
样本量时，申办方不应该为了降低样本量而人为扩大
非劣效界值，而是应该仔细研究所收集到的历史数据
是否满足恒定假设，是否存在“生物爬行现象 ”，以及
是否适用于当前试验等，从中筛选出可靠的历史数
据，重新推导出合理的非劣效界值和样本量
些考虑也适用于等效和优效试验的检验界值与样本
量之间的关联。
8 讨论
设定检验界值的目的是确保在试验药至少优于
安慰剂的基础上对试验药和阳性对照药的疗效进行
比较，即确保试验具有足够的检定灵敏度 （ assay sensi-
tivity） ［14］
。合理的检验界值取决于适当的设定条件
和方法，而检验界值的合理与否又影响到样本量估算
和试验结论的正确与否。 因此，在药物临床试验设计
阶段需要对检验界值的设定进行充分考虑 。
虽然在阐述恒定假设的概念时也是以统计评价
和检验界值的绝对度量为例，但实际上绝对度量并不
总是适合用于评估恒定假设，因此需要判断何种类型
［13］
的度量可能更适合评估恒定假设 ； 从相对度量的
角度看，预期的低事件率可能导致检验界值的绝对度
量在临床上不合适，例如，如果对照组的观察事件率
仅为 1% ，即使非劣效界值设为事件率绝对差 0. 5% ，
这也可能意味着试验组相对于对照组有 50% 的事件
［13，
30］
率的增加或减少 。有研究显示，在不同的非劣效
界值的绝对度量水平上，非劣效界值的相对度量水平
［33］
与对照组的观察事件率呈现不同的对应关系 。 如
果在非劣效界值的绝对度量和相对度量水平上均能
中国临床药理学杂志
第 35 卷 第 19 期 2019 年 10 月（ 总第 297 期）
得 到 非 劣 效 结 论，则 对 非 劣 效 的 判 断 会 更 有
［34］
说服力 。
对非劣 效 界 值 的 设 定 主 要 基 于 对 历 史 数 据 的
。 因此，在实践中，与阳性 Meta分析。申办方在检索历史文献时需要考虑文献
的选择偏倚、发表偏倚等以及既往试验的设计、临床
［35］
实践、试验结果等的恒定性 。 当缺乏历史数据而
采用德尔菲法时，应该严格按照该方法的要求收集信
［36］
息并进行科学分析 ，以避免检验界值设定的主观
在阐述检验界值的对称性以及检验界值与 P 值
的关系时，讨论了在优效试验中事先设定临床上认可
的检验界值 （ 优效界值 ） 的必要性。 这也符合国际人
用药品注册技术协调会 （ ICH） E10 中阐述的“统计推
［8 － 9， 32］ ［37］
15，
。 但是 断和临床判断 ”相结合的理念 。 当把优效试验视
为差异性检验时，属于“统计推断 ”； 当为了避免医师
在临床实践中对试验结果的解读产生困惑或者避免
申办方和监管机构事后讨论无法达成一致意见而考
虑事先设定优效界值时，属于“临床判断”。
本文主要基于疗效终点介绍了对药物临床试验
中预设检验界值的考虑。 对于基于安全终点的试验，
本文对检验界值的考虑也可供其参考 。
［10］
。这
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（ 本文编辑 戴荣源）