Professional Documents
Culture Documents
Baitaplon 1
Baitaplon 1
LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự kính trọng và biết ơn, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành
nhất tới: thầy giáo PGS.TS. Nguyễn Thanh Hải - Giảng viên bộ môn Công nghiệp
Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội - người thầy đã luôn động viên, tận tình
hướng dẫn và giúp đỡ tôi trên con đường học tập, rèn luyện và nghiên cứu khoa
học.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn toàn thể các thầy, cô giáo và các anh chị kỹ
thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược - những người đã hướng dẫn, giúp đỡ và tạo
điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, thực nghiệm và nghiên cứu để
hoàn thành khóa luận này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và người
thân đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại
Trường Đại học Dược Hà Nội.
Nguyễn Văn A
1
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
MỤC LỤC
2
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
3
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Bảng 6: Phần trăm giải phóng của viên cốt trơ một lớp theo thời gian
(n=6)......................................................................................................22
Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan các mô hình giải phóng cho viên cốt
trơ một lớp............................................................................................22
Bảng 8: Phần trăm giải phóng trên thực nghiệm và trên mô hình của
viên cốt trơ hai lớp (n=6).....................................................................24
Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan các mô hình giải phóng thuốc cho
viên cốt..................................................................................................24
4
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Hình 2: Sơ đồ quá trình bào chế viên cốt trơ theo phương pháp xát 17
Hình 3: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và mật độ quang
của dung dịch Sunset Yellow tại ƛ = 459 nm......................................20
Hình 4: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng của viên cốt trơ một
lớp theo thời gian.................................................................................23
5
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
- Thuốc giải phóng kéo dài quy ước (sustained – release, prolonged –
release, extended – release): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng
dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled – release): Cũng là thuốc
GPKD nhưng ở mức hoàn thiện hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ
dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed – release, time –
release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát, nhưng tốc độ giải
phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian
định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release): là những chế phẩm chứa
những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời
gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị
nhưng không hằng định.
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, side – specific release):
cũng là các chế phẩm GPKD, nhưng giải phóng phần lớn dược chất tại nơi
điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu
quả điều trị [8].
1.1.2. Ưu nhược điểm
Ưu điểm
6
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.
- Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng
đỉnh – đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền
phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc,...Vì
vậy, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh, đặc biệt là với những
người bị bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày.
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều
đặn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp, có thể tập trung được nồng độ
thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành
một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1][8].
Nhược điểm
- Đòi hỏi kỹ thuật cao.
- Không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng
ngộ độc thuốc hoặc người bệnh không đáp ứng thuốc.
- Chỉ thích hợp với một số ít dược chất bào chế dưới dạng thuốc
GPKD [1][8].
1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình
Với các hệ giải phóng kéo dài, việc sử dụng đường uống là đường thích hợp
và được nghiên cứu nhiều, do có nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử
dụng, đường sử dụng tương đối an toàn so với các đường tiêm thuốc. Các sản
phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được
phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:
7
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl
cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit,...
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng màng khuếch tán như
theophylin, indomethacin, nitro glycerin, papaverin hydroclorid, aspirin,...
- Hệ cốt trơ khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan
trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi
uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt
được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.
Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polyme methyl
methacrylat, polyvinyl clorid,...Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô
cơ như dicalciphosphat, calci sulfat,...
Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin,
diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid,... [1][8]
Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid,
metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin,...[1][8]
Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion giải phóng kéo dài
như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin,...[1][8]
8
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc
ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải
phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.
Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng lớn
trương nở và hòa tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, CMC,
HPMC [8].
1.2. Tổng quan về mô hình Higuchi cho sự giải phóng từ hệ cốt trơ
1.2.1. Mô hình toán học giải phóng thuốc
Để khắc phục những nhược điểm của dạng thuốc quy ước, như nồng độ
thuốc trong máu tăng một cách đột ngột, theo sau đó là sự giảm nhanh chóng đến
dưới nồng độ tác dụng, những hệ kiểm soát giải phóng thuốc được phát triển với
mục đích cố gắng duy trì nồng độ thuốc trong máu hay các mô đích càng lâu càng
tốt, hay nói một cách khác là đạt được động học giải phóng bậc không, tức nồng độ
thuốc hằng định theo thời gian.
Sự phát triển mạnh mẽ các dạng thuốc kể trên, đòi hỏi sự hiểu biết về tất cả
các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng thuốc từ các hệ khác nhau nhằm tối ưu hóa
chúng. Từ đó, các mô hình toán học cho động học giải phóng thuốc ra đời và ngày
càng được hoàn thiện. Các mô hình có thể được hiểu một cách đơn giản như là một
“ ẩn dụ toán học trên một số khía cạnh của thực tế “, mà trong trường hợp này
được xác định bởi toàn bộ các hiện tượng, tính chất chi phối sự giải phóng thuốc.
Các mục tiêu chính của một mô hình toán học có thể kể ra như sau:
- Thiết kế hệ thống giải phóng thuốc mới dựa trên các biểu thức giải
phóng tổng quát.
- Dự đoán được chính xác tốc độ giải phóng dược chất theo thời gian,
từ đó tránh được phải thử nghiệm quá nhiều.
- Tối ưu hóa động học giải phóng.
9
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
- Làm sáng tỏ cơ chế vật lý của giải phóng thuốc bằng cách so sánh
dữ liệu của các mô hình động học khác nhau [6] [4].
1.2.2. Mô hình Higuchi
Vào năm 1961 Higuchi, giới thiệu phương trình nổi tiếng thường được dùng
để mô tả sự giải phóng dược chất từ cốt polyme. Phương trình này đề cập tới tỷ lệ
giải phóng của một chất từ một cốt trơ, nơi mà nồng độ của dược chất vượt quá
nồng độ bão hòa, khuếch tán từ cốt đi vào môi trường lỏng xung quanh [7].
Theo như Hình 1 mô phỏng sự khuếch tán dược chất từ một hệ cốt trơ,
chúng ta có nồng độ trong mỗi đơn vị là đồng nhất, A, vượt quá nồng độ bão hòa
của nó, Cs. Higuchi đã đề xuất một phân tích dựa trên các điều kiện giả ổn định khi
mà sự giải phóng thuốc được kiểm soát bởi sự khuếch tán các chất tan cho thấy tốc
độ giải phóng của thuốc tỉ lệ thuận với căn bậc hai của thời gian [7]. Các điều kiện
giả ổn định và kết quả từ phương trình Higuchi ngày nay đã được coi là động học
giải phóng thuốc cổ điển.
Với mục đích cuối cùng là tạo ra dạng thuốc giải phóng theo động học bậc
không, trong kĩ thuật bào chế, tốc độ giải phóng hằng định này có thể đạt được
bằng một số dạng thuốc như màng bao, hệ thẩm thấu hoặc hệ trị liệu qua da. Tuy
vậy, những dạng đó thường có chi phí bào chế lớn và đòi hỏi công nghệ cao, đồng
thời, do phải làm chủ nhiều yếu tố kĩ thuật nên sẽ làm gia tăng tỷ lệ các sản phẩm
lỗi, dẫn tới tăng rủi ro cho người dùng thuốc. Tất cả các điều đó làm cho viên cốt
trơ là một hệ thích hợp trong việc tối ưu hóa động học giải phóng do rẻ và dễ bào
chế.
10
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
11
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
2.3.1. Phương pháp xây dựng mô hình động học lý thuyết giải
phóng dược chất
Bằng cách mô hình hóa và sử dụng phương pháp giải tích đại số để xây
dựng động học giải phóng dược chất lý thuyết của viên cốt trơ đa lớp.
12
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Trong đó Sunset Yellow đóng vai trò là dược chất tượng trưng trong viên,
biến phụ thuộc của dược chất là tá dược độn lactose, sao cho tổng hàm lượng của
Sunset Yellow và lactose là hằng số.
Hàm lượng các thành phần còn lại được giữ nguyên với dicalciphosphat
(65%) đóng phai trò là tá dược tạo cốt trơ, ethyl cellulose đóng vai trò tá dược dính
được pha thành dung dịch 10% (kl/tt) trong ethanol 96%, magie stearate (1%) làm
tá dược trơn để làm tăng khả năng trơn chảy của khối hạt.
13
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
(Ủ ẩm) 30 phút
Sấy Độ ẩm 2-4%
Dập viên
Hình 2: Sơ đồ quá trình bào chế viên cốt trơ theo phương pháp xát
2.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên
2.4.1. Đánh giá độ cứng của viên
Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ viên.
Nguyên tắc của phương pháp này là tác động một lực F dọc theo đường kính viên,
vừa đủ để làm vỡ viên, đo lực F.
Thiết bị:
Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A
14
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
- Đặt từng viên nằm ngang, tác động một lực qua đường kính của viên
đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ viên. Đo độ cứng của 10 viên, lấy giá
trị trung bình.
2.4.2. Đánh giá độ đồng đều khối lượng
Thử theo phụ lục 11.3 trong Dược điển Việt Nam IV [2]. Thử với 20 viên,
độ lệch cho phép theo bảng sau:
Bảng 4: Tiêu chuẩn đồng đều khối lượng
Khối lượng trung bình của viên Chênh lệch so với khối lượng trung bình
Tới 80 mg 10
80-250 mg 7.5
>250 mg 5
2.4.3. Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén một lớp và hai
lớp
Thiết bị:
- Thời gian lấy mẫu: 0,5h,1h 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h.
- Mẫu được hút qua pipet, mỗi lần hút 10 ml và bù thêm dung môi
nước cất.
- Xử lý mẫu: Hút chính xác 10 ml dịch lọc, đem dung dịch pha loãng
tới khoảng tuyến tính, đo quang ở bước sóng 459 nm.
- Mẫu chuẩn: Cân chính xác 32,25mg Sunset Yellow, hòa tan hoàn
toàn vào bình định mức 100ml, thêm nước cất vừa đủ. Lấy dung dịch thu
được, pha loãng tới khoảng tuyến tính, đem đo quang ở bước sóng 459nm.
2.5. Phương pháp xử lý số liệu
Sinh viên thực hiện: Nguyễn Văn A
15
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Các kết quả thu được sẽ được xử lý thống kê với sự hỗ mềm Excel 2013,
MathCad 2002.
2.6. Các phương pháp đánh giá sự tương quan mô hình giải
phóng dược chất
Hiện nay, đã có nhiều mô hình toán học để biều diễn động học giải phóng
dược chất của viên, tuy nhiên trong phạm vi khoá luận chúng tôi chỉ khảo sát một
số mô hình phổ biến sau: động học bậc một, động học bậc không, Weibull,
Higuchi, Hixson-Crowell, Korsmeyer-Peppas, Hopfenberg. Xử lý kết quả thử hoà
tan của mẫu viên bằng phần mềm MathCad 2002, mô hình phù hợp nhất trong các
mô hình trên sẽ được lựa chọn căn cứ theo tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC). Giá
trị AIC càng nhỏ thì mô hình càng phù hợp [9].
16
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
12
10
f(x) = 26.68 x + 0.04
R² = 1
8
Nồng độ (µg/ml)
0
0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4
Hình 3: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và mật độ quang của dung
dịch Sunset Yellow tại ƛ = 459 nm
Nhận xét : Hệ số tương quan R2=0,999 > 0,995, nên có sự phụ thuộc tuyến
tính giữa nồng độ Sunset Yellow trong phạm vi khảo sát với mật độ quang tại
ƛ=459 nm. Vì vậy có thể định lượng Sunset Yellow trong khoảng 1-10 µg/ml trong
môi trường nước cất bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 459 nm.
17
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Với sự biến đổi tương tự, thu được biểu thức của tốc độ giải phóng không
thứ nguyên trong.
Theo cách chứng minh hồi quy ta có thể tính toán và tìm được mối quan hệ
giữa thời gian và tốc độ giải phóng thuốc ở bất kì giai đoạn nào khi mà các điều
kiện giả ổn định vẫn được duy trì.
3.1.1.2. Khảo sát mô hình động học lý thuyết quá trình giải phóng dược
chất
Tiến hành đánh giá mô hình lý thuyết xây dựng trên phần mềm MathCad
2002 để khảo sát mối tương quan giữa các đại lượng ảnh hưởng tới tốc độ giải
phóng thuốc theo thời gian trên những thiết kế viên cốt khác nhau. Với mỗi chất
tan và cốt cụ thể, các đại lượng như D là cố định ở nhiệt độ xác định. Bằng việc sử
dụng các đại lượng thời gian và tốc độ không thứ nguyên đã được trình bày ở mục
2.3.2, sự giải phóng chất tan chỉ còn phụ thuộc và 3 thông số:
Ảnh hưởng của tổng lượng chất tan A/Cs trên mô hình giải phóng thuốc
trong khi hai đại lượng còn lại vẫn giữ nguyên. Giá trị A1/Cs được chọn là 2, đây
là giá trị thấp nhất để tối ưu hiệu quả chứng minh mà vẫn cách xa khỏi điểm mà tại
đó phân tích giả định gặp sai số đáng kể như đã đề cập trước đó ở mục 3.2. Một
kiểu động học quen thuộc của mô hình Higuchi với tốc độ giải phóng dược chất tỷ
lệ với căn bậc hai với thời gian. Bên cạnh sự sụt giảm nhanh chóng tốc độ giải
phóng theo thời gian của mô hình cổ điển một lớp đồng nhất, đường cong của mô
hình hai lớp thể hiện rõ 3 kì của sự giải phóng như đã mô tả ở mục 3.2, tốc độ giải
phóng giảm nhanh, sau đó chậm dần, tại thời điểm đó khi nồng độ chất tan giảm
dưới giá trị Cs chính là nguyên nhân làm giảm nhanh chóng tốc độ giải phóng. Tốc
độ giải phóng càng có xu hướng hằng định khi tính bất đồng nhất giữa các lớp
càng tăng.
18
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Để đánh giá mức độ phù hợp giữa sự giải phóng dược chất từ viên cốt trơ
với mô hình động học Higuchi, chúng tôi bào chế 50 viên với công thức ở bảng
2.2, sau khi đã kiểm viên bào chế đạt một số chỉ tiêu chất lượng của viên theo mục
2.4.2, tiến hành thử hòa tan 6 viên theo phương pháp ghi ở mục 2.4.3, lấy giá trị
trung bình, tính chỉ số AIC theo mục 2.4.5. Kết quả được trình bày ở Bảng 6, Bảng
7 và Hình 4.
Bảng 6: Phần trăm giải phóng của viên cốt trơ một lớp theo thời gian
(n=6)
Thời gian (h) 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8
Lượng giải 15,3 26,5 ± 41,7 52,9 61,1 74,7 85,9 97,1 105,1
phóng (%) ±0,3 0,7 ±0,1 ±1,2 ±1,7 ±0,7 ±0,2 ±0,3 ±0,1
Bảng 7: Chỉ số AIC tương quan các mô hình giải phóng cho viên cốt trơ
một lớp
Mô hình
Động học Động học Weibull Higuchi Hixson Korsmeyer Hopfenberg
bậc 1 bậc 0 Crowell Peppas
165,3 132,9 193,0 112,2 141,1 200,8 177,2
120
80
% giải phóng
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Thời gian(h)
19
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Hình 4: Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng của viên cốt trơ một lớp theo
thời gian
Nhận xét: Đánh giá động học giải phóng của viên theo phương pháp ghi ở
mục 2.4.6, nhận thấy: viên giải phóng dược chất theo mô hình Higuchi (AIC
=112,216), nghĩa là tuyến tính theo căn bậc hai của thời gian, do vậy khó đạt được
tốc độ hằng định. Những giờ đầu viên giải phóng khá nhanh (26,5% sau lh), và đến
8h thì viên giải phóng hết dược chất.
3.2.2. Khảo sát đặc điểm giải phóng của viên cốt trơ 2 lớp
Nhằm đánh giá sự phù hợp của mô hình lý thuyết cho viên đa lớp đã xây
dựng trên thực ngiệm, chúng tôi bào chế 50 viên với công thức ở bảng 2.3, với đặc
điểm về hàm lượng Sunset Yellow, thành phần tá dược, độ cứng, độ đồng đều khối
lượng như viên cốt trơ 1 lớp, chỉ khác nhau về sự phân bố hàm lượng. Các chỉ tiêu
chất lượng được đánh giá theo 2.4.2. Tiến hành thử hòa tan 6 viên theo phương
pháp ghi ở mục 2.4.3, lấy giá trị trung bình, tính chỉ số AIC theo mục 2.4.5, so
sánh với các giá trị dự báo từ mô hình lý thuyết đã xây dựng ở 3.2., Kết quả được
thể hiện ở Bảng 8, Bảng 9.
Bảng 8: Phần trăm giải phóng trên thực nghiệm và trên mô hình của viên cốt
trơ hai lớp (n=6)
Thời gian (h) 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8
% giải phóng 9,5 12,3 17,7 33,4 49,3 66,3 80,1 92,2 98,4
thực nghiệm ±0,2 ±0,5 ±1,0 ±0,4 ±0,1 ±1,1 ±0,3 ±0,2 ±0,2
% giải phóng
dự báo mô 8,0 11,1 15,5 33,9 51,2 68,1 83,3 97,8 99,6
hình lý thuyết
Bảng 9: Chỉ số AIC tương quan các mô hình giải phóng thuốc cho viên
cốt
Mô hình
Động học Động học Weibull Higuchi Hixson Korsmeyer Hopfenberg
bậc 1 bậc 0 Crowell Peppas
180,3 95,6 230,7 200,0 145,5 188,5 177,1
20
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Nhận xét: Có thể thấy, không có sự khác biệt rõ ràng giữa kết quả dự báo và
kết quả thực nghiệm. Giá trị ƒ đánh giá sự giống nhau của hai đường cong hoà tan
(tính theo công thức ghi ở phần 2.7) có giá trị bằng 92,76 > 50. Như vậy, có sự phù
hợp giữa thực nghiệm và mô hình. Đồng thời đánh giá động học giải phóng của
viên hai lớp, nhận thấy: viên giải phóng theo mô hình động học bậc không (giá trị
AIC bằng 95,623). Chứng tỏ tác dụng của việc phân bố dược chất không đồng nhất
đã làm cho động học giải phóng của viên cốt thay đổi. Nồng độ thấp ở lớp ngoài có
tác dụng tránh cho viên giải phóng dược chất ồ ạt trong những giờ đầu, và nồng độ
cao hơn ở lớp trong của viên đã bù lại cho khoảng cách khuếch tán khiến tốc độ
giải phóng dược chất không bị sụt giảm. Tất cả điều đó khiến viên cốt hai lớp giải
phóng một cách đều đặn theo thời gian và đạt được động học bậc không như mô
hình mở rộng đã xây dựng ở mục 3.2. đã chứng minh.
21
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
Kết luận
Sau một thời gian tính toán lý thuyết và tiến hành thực nghiệm, chúng tôi đã
thu được một số kết quả sau:
22
Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ
1. Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Nhà xuất
bản Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội. tr. 132-157.
2. Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Trung tâm Dược điển -
3. Từ Minh Koóng (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất bản Y
học, tr.104-126.
Tài liệu tiếng nước ngoài
23