WILLIAMSON ETHER SYNTHESIS

TỔNG HƠP ETHER WILLIAMSON

(Tham khảo thêm các tài liệu tại cuối bài viết)

Những vấn đề cốt lõi:

[Xuất bản gốc1,2, Các bài review3-7, Cải tiến & Cái thiện8-19, Nghiên cứu lý thuyết20]

Năm 1851, W. Williamson là người đầu tiên thiết lập công thức chính xác của dietyl ete, lần đầu tiên
được V. Cordus điều chế vào năm 1544 bằng cách đun nóng ethanol với axit sulfuric1. Williamson tổng
hợp dietyl ete từ natri ethoxide và ethyl clorua. Phản ứng của các alkoxit không vòng hoặc thơm với các
alkyl, allyl hoặc benzyl halogenua để thu được các ete tương ứng được gọi là tổng hợp ether Williamson.

Các đặc điểm chung của chuyển hóa này là:

1) Các alkoxit kim loại kiềm của các alcol bậc 1, bậc hai và bậc ba đơn giản dễ dàng được điều chế bằng
cách sử dụng các bazơ mạnh như NaH, KH, LHMDS hoặc LDA;

2) Điều chế muối alkoxit kim loại kiềm của phenol (đối với các alkoxit thơm và dị vòng) được thực hiện
bằng cách phản ứng các hydroxy – thế nhân thơm và di vòng với các bazơ yếu như natri- hoặc kali
hydroxit hoặc cacbonat kim loại kiềm như kali cacbonat hoặc cesium cacbonat, vì phenol có tính axit
mạnh hơn so với alcol mạch không vòng;

3) Cách khác, rượu có thể phản ứng trực tiếp với các kim loại kiềm như natri hoặc kali ở nhiệt độ môi
trường hoặc nhiệt độ cao trong chất nền chặt ( rượu không pha) hoặc ở nhiệt độ thấp trong amoniac
lỏng; các alkoxit tinh khiết thu được bằng cách làm bay hơi rượu dư hoặc amoniac lỏng;

4) Hầu hết các alkoxit kim loại kiềm và phenoxit kim loại kiềm có thể thu được ở dạng tinh thể và được
lưu trữ vô thời hạn trong môi trường khí trơ và trong điều kiện không ẩm;

5) Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi không proton lưỡng cực như DMF hoặc DMSO để
giảm thiểu các sản phẩm phụ do hậu quả của quá trình dehydrohalogen hóa;

6) Chất phản ứng alkyl halogen là rất quan trọng đối với sự thành công của phản ứng: các alkyl
halogenua bậc 1o, methyl, allylic và benzylic cho hiệu suất cao nhất, vì các chất này tham gia phản ứng
thế SN2 và bị thế bởi nucleophile alkoxide;

7) Thứ tự phản ứng của các alkyl halogen liên quan đến bậc nhóm alkyl: Me> allylic ~ benzylic> 1 ° alkyl>
2 ° alkyl trong khi ở điều kiện tiêu chuẩn, các alkyl halogenua bậc ba tham gia phản ứng tách E2 để thu
được các anken tương ứng;

8) Khả phản ứng cũng bị ảnh hưởng bởi bản chất của tách loại: OTs ~ I> OMs> Br> Cl;

9) Khi các alkyl dihalide chứa hai nguyên tử halogen khác nhau (như Cl hoặc I) được sử dụng trong phản
ứng, chuyển hóa xảy với nhóm tách tốt hơn sẽ xảy ra. Việc điều chế ete diaryl từ phenoxit và aryl
halogenua không hoạt hóa là không thể thực hiện được trong các điều kiện phản ứng của quá trình tổng
hợp ether Williamson, nhưng với sự có mặt của chất xúc tác kim loại đồng hoặc Cu (I), ete diaryl thu
được ). Khi aryl halogenua được hoạt hóa (có các nhóm thế rút điện tử mạnh), sự dịch chuyển của
nguyên tử halogen bằng kiềm oxit là có thể trong trường hợp không có chất xúc tác (thay thế thơm
nucleophilic). Có một vài hạn chế của quá trình tổng hợp etherson Williamson và 2) phenoxit kiềm có
thể trải qua quá trình kiềm hóa C ngoài phản ứng kiềm hóa O dự kiến.

R1 = 1°, 2° or 3° alkyl, allyl, benzyl; Ar = aryl, heteroaryl; M = Li, Na, K, Cs; R2 = 1° or 2° alkyl, allyl, benzyl;
X = Cl, Br, I, OMs, OTs; strong bazơ mạnh: kim loại kiềm/ ammonic lỏng, hiđrua kim loại, LHMDS, LDA;
bazơ yếu: NaOH, KOH, K2CO3, Cs2CO3; dung môi: thường là các dung môi lưỡng cực không cho proton
DMSO, DMF.

Cơ chế21-24:

Trong trường hợp của hầu hết các alkoxit và các halogenua bậc 1 hoặc bậc 2, cơ chế tổng hợp ether
Williamson tiến hành thông qua cơ chế SN2. Khi halogenua alkyl là bậc 2 (R '' = H) với cấu hình tuyệt đối
nhất định, sản phẩm ether sẽ có sự đảo ngược hoàn toàn về cấu hình tại trung tâm lập thể. Tuy nhiên,
E.C. Ashby đã chứng minh rằng phản ứng giữa lithium alkoxide và alkyl iodide tiến hành thông qua
chuyển điện tử đơn.

Ứng dụng tổng hợp:

1. Sản phẩm tự nhiên hoạt tính oxi hóa khử (±) -methanophenazine (MP) là phenazine đầu tiên được
phân lập từ archea. Hợp chất này có khả năng trung gian vận chuyển điện tử giữa các enzyme gắn màng
và được đặc trưng là dẫn xuất phenazine đầu tiên liên quan đến vận chuyển điện tử của các hệ thống
sinh học. Nhóm nghiên cứu của U. Beifuss đã điều chế sản phẩm tự nhiên này bằng cách sử dụng tổng
hợp ether Williamson ở bước cuối cùng của chuỗi tổng hợp.25 Quá trình ether hóa được thực hiện trong
điều kiện chuyển pha trong hệ thống THF / nước với sự hiện diện của methyltrioctyl-ammonium clorua
và sử dụng kali hydroxit làm bazơ.
2. Tổng hợp (+) - asimicin, thuộc họ acetogenin Annonaceous, được hoàn thành bởi E. Keinan và đồng
nghiệp. 26 Để tạo ra một trong các vòng tetrahydrofuran, việc tổng hợp Williamson ether nội phân tử đã
được thực hiện giữa một rượu bậc hai và một mesylate bậc hai sử dụng pyridine làm bazơ.

3. Trong phòng thí nghiệm của D. Kim, tổng hợp bất đối xứng của (-) - fumagillol, sản phẩm thủy phân
của fumagillin, đã được thực hiện.27 Giới thiệu lập thể của nhóm epoxit nhạy cảm loại 1,1 đã diễn ra
trong giai đoạn cuối của quá trình tổng hợp. Nhóm OH chính của diolđầu tiên được chuyển đổi có chọn
lọc thành tosylate tương ứng. Sau khi xử lí bằng K2CO3 / MeOH, sự hình thành epoxide diễn ra suôn sẻ.

4. Hai liên kết ether quan trọng trong quá trình tổng hợp lipid macrocyclic 36 ăn kiêng của K. Kakinuma
và đồng nghiệp đã được hình thành bằng cách sử dụng tổng hợp ether Williamson.28 Hai chất tương
đương của mesylate isoprenoid mesylate được thêm vào từ dialkoxide. O-benzyl-glycerol và chế độ ăn
kiêng tương ứng là phân lập trong năng suất tốt. Bốn bước nữa bao gồm phản ứng coupling McMurry
đã hoàn thành chuỗi tổng hợp.
Williamson Ether Synthesis

1. Williamson, W. About the theory of the ether bond. Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49.

2. Williamson, W. J. Chem. Soc. 1852, 106, 229.

3. Dermer, O. C. Metallic salts of alcohols and alcohol analogs. Chem. Rev. 1934, 14, 385-430.

4. Feuer, H., Hooz, J. The Chemistry of the Ether Linkage: Methods of formation of the ether linkage. in
The Chemistry of Functional Groups (ed. Patai, S.), 445-498 (Wiley, New York, 1967).

5. Patai, S., Editor. in The Chemistry of the Hydroxyl Group (ed. Patai, S.), 1, 454 (Wiley, New York, 1971).

6. Koert, U. Stereoselective synthesis of oligo-tetrahydrofurans. Synthesis 1995, 115-132.

7. Hill, M., Dronsfield, A. Williamson's 1852 pioneering synthesis. Educ. Chem. 2002, 39, 47-49.

8. Masada, H., Sakajiri, T. Synthesis of hindered tert-alkyl ethers. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 866-868.

9. Benedict, D. R., Bianchi, T. A., Cate, L. A. Synthesis of simple unsymmetrical ethers from alcohols and
alkyl halides or sulfates: the potassium hydroxide/dimethyl sulfoxide system. Synthesis 1979, 428-429.

10. Pasquini, M. A., Le Goaller, R., Pierre, J. L. Effects of cryptands and activation of bases. V. Action of
alkali hydrides on weak acids. II. Alkylation of anions obtained. Tetrahedron 1980, 36, 1223-1226.

11. Lee, J. C., Yuk, J. Y., Cho, S. H. Facile synthesis of alkyl phenyl ethers using cesium carbonate. Synth.
Commun. 1995, 25, 1367-1370.

12. Basak, A., Nayak, M. K., Chakraborti, A. K. Chemoselective O-methylation of phenols under
nonaqueous condition. Tetrahedron Lett. 1998,39, 4883-4886.

13. Bogdal, D., Pielichowski, J., Jaskot, K. A rapid Williamson synthesis under microwave irradiation in
dry medium. Org. Prep. Proced. Int.1998, 30, 427-432.

14. Parrish, J. P., Sudaresan, B., Jung, K. W. Improved Cs2CO3 promoted O-alkylation of phenols. Synth.
Commun. 1999, 29, 4423-4431.

15. Rao, H. S. P., Senthilkumar, S. P. A convenient procedure for the synthesis of allyl and benzyl ethers
from alcohols and phenols. Proc. - Indian Acad. Sci., Chem. Sci. 2001, 113, 191-196.
16. Peng, Y., Song, G. Combined microwave and ultrasound assisted Williamson ether synthesis in the
absence of phase-transfer catalysts. Green Chem. 2002, 4, 349-351.

17. Paul, S., Gupta, M. Zinc-catalyzed Williamson ether synthesis in the absence of base. Tetrahedron
Lett. 2004, 45, 8825-8829.

18. Sarju, J., Danks, T. N., Wagner, G. Rapid microwave-assisted synthesis of phenyl ethers under mildly
basic and nonaqueous conditions.

Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7675-7677.

19. Yadav, G. D., Bisht, P. M. Novelties of microwave assisted liquid-liquid phase transfer catalysis in
enhancement of rates and selectivities in alkylation of phenols under mild conditions. Catal. Commun.
2004, 5, 259-263.

20. Wright, A. R. Application of modeling and computer simulation to pharmaceutical processes: the
Williamson synthesis. Chem. Eng. Res. Design 1984, 62, 391-397.

21. Norula, J. L. Mechanism of Williamson synthesis. Chemical Era 1975, 11, 20-22.

22. Ashby, E. C., Bae, D. H., Park, W. S., Depriest, R. N., Yang Su, W. Evidence for single electron transfer
in the reaction of alkoxides with alkyl halides. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5107-5110.

23. Takeuchi, H., Miwa, Y., Morita, S., Okada, J. Kinetic studies on an improved Williamson ether
synthesis using a polymer-supported phase-transfer catalyst. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 3101-3106.

24. Tan, S. N., Dryfe, R. A., Girault, H. H. Electrochemical study of phase-transfer catalysis reactions: the
Williamson ether synthesis. Helv.Chim. Acta 1994, 77, 231-242.

25. Beifuss, U., Tietze, M., Baumer, S., Deppenmeier, U. Methanophenazine: structure, total synthesis,
and function of a new cofactor from methanogenic Archaea. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2000, 39,
2470-2472.

26. Avedissian, H., Sinha, S. C., Yazbak, A., Sinha, A., Neogi, P., Sinha, S. C., Keinan, E. Total Synthesis of
Asimicin and Bullatacin. J. Org. Chem. 2000, 65, 6035-6051.

27. Kim, D., Ahn, S. K., Bae, H., Choi, W. J., Kim, H. S. An asymmetric total synthesis of (-)-fumagillol.
Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4437-4440.

28. Eguchi, T., Arakawa, K., Terachi, T., Kakinuma, K. Total Synthesis of Archaeal 36-Membered
Macrocyclic Diether Lipid. J. Org. Chem.1997, 62, 1924-1933.