Tương tác thuốc chống đông đường uống

kháng Vit K
 

Trong thực tế lâm sàng, mặc dù các biện pháp theo dõi đã được siết chặt, vẫn rất khó để có
thể thiết lập được sự ổn định khi điều trị bằng thuốc chống đông đường uống. Rất nhiều
yếu tố có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của chống đông như: chế độ ăn, bệnh mắc kèm (sốt,
tiêu chảy, suy tim, rối loạn chức năng tuyến giáp), thuốc dùng kèm. Một số thuốc có thể làm
tăng tác dụng chống đông do đó có thể gây ra chảy máu, ngược lại một số khác lại làm
giảm tác dụng của thuốc dẫn đến nguy cơ huyết khối. Cả hai tình huống này đều có thể gây
nguy hiểm thậm chí đe doạ tính mạng của bệnh nhân.

Do đó việc nắm được các thông tin về tương tác thuốc với nhóm thuốc chống đông đường
uống góp phần quan trọng trong việc đảm bảo an toàn và hiệu quả trong điều trị.

1. Chuyển hoá Coumarins:

Trong thành phần của các coumarin (warfarin, phenprocoumon and acenocoumarol) bao
gồm hỗn hợp đồng phân S và R. Thông thường, đồng phần S của các coumarin có hoạt tính
chống đông gấp vài lần so với đồng phân R, ví dụ: đồng phân S-warfarin có hoạt tính gấp
3-5 lần so với đồng phần R-warfarin. Đồng phân S của Wafarin được chuyển hoá chính
thông qua hệ enzym CYP450 ở gan, cụ thể là thông qua isoenzym CYP2C9. Chuyển hoá R-
wafarin phức tạp hơn, cụ thể, đồng phân này chuyển hoá chính qua nhiều isoenzym:
CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19 và CYP2C8. Đồng phân S-warfarin được thải trừ ở mật, trong khi
đồng phân R-warfarin bài tiết vào qua nước tiểu ở dạng các chất chuyển hóa không có hoạt
tính. So với các thuốc chống đông khác, đặc tính chuyển hoá của warfarin được biết đến
đầy đủ hơn. Tuy nhiên các dữ liệu cũng đã chỉ ra S-phenprocoumon và S-aceocoumarol đều
là cơ chất của isoenzym CYP2C9 [1]

2. Cơ chế tương tác

Có thể xảy ra các cặp tương tác kiểu như sau:

 Ức chế enzym chuyển hoá tại gan, làm tăng nồng độ dạng hoạt tính trong máu dẫn
đến tăng tác dụng chống đông. Ví dụ, amiodaron, fluozetin, metronidazol, azol
chống nấm, cimetidin, clopidogrel, cotrimoxazol ức chế CYP2C9.
 Cảm ứng chuyển hoá enzym tại gan, làm giảm nồng độ coumarin huyết thanh, tăng
sự thanh thải kết qủa dẫn đến giảm tác dụng chống đông. Ví dụ, các barbiturat,
carbamazepin hoặc rifampin gây cảm ứng CYP2C9.
 Một số cơ chế khác: Một số thuốc như colestyramin có thể ngăn cản sự hấp thu của
các coumarin và giảm sinh khả dụng của thuốc. Nếu dùng thuốc chống đông đồng thời
với các thuốc cũng ảnh hưởng tới quá trình đông máu bằng cơ chế khác như cơ chế
chống kết tập tiểu cầ, nguy cơ chảy máu có thể gia tăng.  Sự đẩy thuốc ra khỏi protein
huyết tương cũng là một cơ chế có thể xảy ra tương tác thuốc nhưng cơ chế chỉ đóng
một vai trò nhỏ khi so với cơ chế khác. Bảng 1 dưới đây tóm tắt một số thuốc có tương
tác với thuốc chống đông đường uống kháng Vitamin K [1]

Bảng 1. Một số thuốc tương tác với thuốc chống đông kháng vitamin K [2]
Ảnh hưởng tới hiệu
Thuốc Cơ chế Nhận xét
quả chống đông
Tăng (ở liều khoảng
từ 1,5 g/ngày trở
Tránh sử dụng đồng
Acetylsalicylic lên), thậm chí khi Không rõ
thời
dùng đường bôi
ngoài da
Ức chế hệ enzym
Allopurinol Tăng Hiệu chỉnh liều
gan
Giảm lượng vitamin
Aminoglycosid Có thể tăng Theo dõi INR
K
Giảm độ thanh thải
Amiodaron Tăng của warfarin và Hiệu chỉnh liều
acenocoumarol
Có thể tăng (chỉ ghi
Không cần lưu ý khi
Antacid chứa Magie nhận đối với Tăng hấp thu
dùng đồng thời
dicoumarol)
Có thể do ức chế hệ Theo dõi INR hoặc
Azithromycin Tăng
enzym gan tránh dùng đồng thời
Barbiturat Giảm Cảm ứng enzym gan Hiệu chỉnh liều
Benziodaron Tăng Không rõ Hiệu chỉnh liều
Bezafibrat Tăng Không rõ Hiệu chỉnh liều
Carbamazepin Giảm Cảm ứng enzym gan Hiệu chỉnh liều
Cetirizine Tăng Không rõ Không rõ ràng
Ức chế chuyển hoá
Cephalosporin Có thể tăng Theo dõi INR
vitamin K ở gan
Cloramphenicol Tăng thậm chí khi Không rõ Hiệu chỉnh liều
 Theo dõi INR
dùng đường nhỏ mắt

Giảm hấp thu và

Hiệu chỉnh liều: dùng
Colestyramin Giảm gián đoạn việc vào
cách xa nhau
vòng tuần hoàn gan
Tăng: không ghi
Ức chế chuyển hoá
Cimetidin nhận cho Hiệu chỉnh liều
warfarin
phenprocoumon
Ciprofloxacin Có thể tăng Không rõ Theo dõi INR
Theo dõi INR hoặc
Clarithromycin Có thể tăng Không rõ
tránh phối hợp
Tránh phối hợp.
Nếu không thể, theo
Co-trimoxazol Tăng Không rõ dõi INR

Cyclophosphamid Có thể giảm Không rõ Không rõ ràng

Giảm độ thanh thải
Erythromycin Có thể tăng Theo dõi INR
warfarin
Đẩy nhau ra khỏi vị Hiệu chỉnh liều
Fenofibrat Tăng trí gắn của protein Theo dõi INR
huyết tương
Fluconazol Có thể tăng Không rõ Theo dõi INR
Hiệu chỉnh liều hoặc
Fluoxetin Tăng Không rõ
tránh dùng đồng thời
Furosemid Giảm Tình trạng mất nước Theo dõi INR
Fluvastatin Có thể tăng Không rõ Theo dõi INR
Gừng Giảm Không rõ Không rõ ràng
Tránh sử dụng đồng
Glucagon Tăng Không rõ
thời
Không có lưu ý gì khi
Glucocorticoid Không rõ ràng  
sử dụng đồng thời
Griseofulvin Giảm Không rõ Hiệu chỉnh liều
Haloperindol Có thể giảm Không rõ Không rõ
Indometacin Có thể tăng Không rõ Theo dõi INR
Itraconazol Có thể tăng Không rõ Theo dõi INR
Lovastatin Có thể tăng Không rõ Theo dõi INR
Ức chế chuyển hoá
Metronidazol Tăng đồng phân S hiệu chỉnh liều
warfarin
Có thể tăng, thậm Tránh sử dụng đồng
Miconazol chí khi dùng dạng Ức chế chuyển hoá thời hoặc chống chỉ
bôi ngoài da định
Dịch dinh dưỡng có Tăng lượng vitamin
Giảm Hiệu chỉnh liều
chứa vitamin K K
Omeprazole Tăng Không rõ Theo dõi INR
Thuốc tránh thái Không có lưu ý gì khi
Không rõ ràng Không rõ
đường uống sử dụng đồng thời
Sử dụng paracetamol
Tăng khi sử dụng trong thời gian ngắn
Paracetamol Không rõ
kéo dài Theo dõi INR

Giảm; với warfarin

Phenytoin Không rõ Hiệu chỉnh liều
có thể tăng
Piracetam Có thể tăng Không rõ Không rõ
Piroxicam Tăng Không rõ Theo dõi INR
Propranolol Tăng Không rõ Theo dõi INR
Có thể tăng nếu Theo dõi INR nếu
Ranitidin Không rõ
dùng liều cao dùng liều cao
Rifampicin Giảm Cảm ứng enzym gan Hiệu chỉnh liều
Ritonavir Giảm Không rõ Theo dõi INR
Ưc chế hệ enzym
Saquinavir Tăng Theo dõi INR
gan
Hiệu chỉnh liều
Simvastatin Tăng Không rõ Theo dõi INR

Không cần lưu ý khi

Spironolacton Giảm giả Mất nước
sử dụng đồng thời
Sucralfat Có thể giảm   Ko rõ ràng
 Sulfonamid Có thể tăng Không rõ Theo dõi INR
Giảm nồng độ
Tetracyclin Có thể tăng Theo dõi INR
vitamin K
Tăng sự dị hoá yếu
Hormon thyroid Tăng tố đống máu phụ Hiệu chỉnh liều
thuộc vitamin K
Tramadol Tăng Ức chế enzym gan Theo dõi INR
Vitamin E Có thể tăng Không rõ Không rõ
Đồng thuận từ nhiều tài liệu tra cứu tương tác thuốc cho thấy có khoảng 100 thuốc có
tương tác có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc chống đông kháng vitamin K, đa số không ở
mức độ chống chỉ định. Biện pháp quản lý chính của các tương tác này là giám sát đáp ứng
chống đông khi bắt đầu, ngừng hay thay đổi liều của thuốc gây tương tác thông qua chỉ số
thời gian prothrombin hay chỉ số INR của bệnh nhân. Chỉ số INR thường chính xác hơn và là
căn cứ để hiệu chỉnh liều thuốc chống đông. Nếu thuốc chống đông được bắt đầu sử dụng
sau thuốc gây tương tác, cần dò liều từ từ cho đến khi đạt được INR mục tiêu. Nếu bệnh
nhân có biểu hiện chảy máu nhẹ, chỉ cần ngừng thuốc chống đông và dùng vitamin K1
đường uống. Trường hợp chảy máu nghiêm trọng, cần tiêm tĩnh mạch vitamin K liều cao,
truyền máu toàn phần, huyết tương đông lạnh hay các yếu tố đông máu nhiều lần để ổn
định tình trạng đông máu cho bệnh nhân. [3]

Dưới đây cung cấp thông tin chi tiết về một số cặp tương tác cụ thể [1]

Cặp 1: Amiodaron – Coumarins

Tác dụng: tăng hiệu quả chống đông của warfarin, acenocoumarol, do đó dễ dẫn đến nguy
cơ chảy máu. Tương tác thường bắt đầu xuất hiện trong vòng vài ngày, và biểu hiện rõ nhất
trong khoảng từ 2-7 tuần và có thể kéo dài sau khi dừng sử dụng amiodaron.
Cơ chế:
Amiodaron và chất chuyển hoá của nó ức chế các enzym của hệ CYP450 bao gồm: CYP2C9,
CYP3A4 và CYP1A2 do đó ức chế chuyển hoá warfarin.

Ngoài ra, amiodaron gây hiện tượng nhiễm độc giáp (thyrotoxicosis) do đó dẫn đến làm
tăng tác dụng của warfarin.

Quản lý tương tác:

 Đây là tương tác quan trọng, thường biểu hiện trên lâm sàng ở hầu hết các bệnh
nhân và đã được ghi nhận nhiều trong y văn.
 Nên theo dõi INR để hiệu chỉnh liều thuốc cho phù hợp.
 Tỉ lệ giảm liều warfarin có thể phụ thuộc vào liều của amiodaron dùng đồng thời:

Ví dụ:

 Giảm 25% khi dùng cùng amiodaron 100 mg/ngày

 Giảm 30-35% khi dùng cùng amiodaron 200mg/ngày
 Giảm 35% khi dùng cùng amiodaron 300mg/ngày
 Giảm 40-45% khi dùng cùng amiodaron 400mg/ngày
 Giảm 60% khi dùng cùng amiodaron 600mg/ngày.
Nói chung, khi thêm amiodaron vào phác đồ điều trị, ngoài giảm liều warfarin, cần tăng
cường theo dõi INR cho đến khi đạt kiểm soát điều trị.

Nếu rút amiodaron ra khỏi phác đồ điều trị thì liều warfarin cần tăng dần trong vòng vài
tháng sau đó vì amiodaron có thời gian bán thải kéo dài.

Nếu dùng bổ sung thêm warfarin trên bệnh nhân đang dùng phác đồ amiodaron ổn định,
nên khởi đầu bằng liều lấp warfarin.

Các khuyến cáo tương tự cũng áp dụng với acenocoumarol và phenprocoumon. Tuy nhiên,
một số tài liệu cho rằng khi sử dụng cùng amiodaron nên giảm liều acenocoumarol đi 50%,
khuyến cáo khác cho rằng nên theo dõi chặt chẽ INR và hiệu chỉnh liều theo INR.

Cặp 2. Fibrat – Coumarin

Tác dụng: Tăng tác dụng chống đông do đó tăng nguy cơ chảy máu nghiêm trọng (đã có
trường hợp báo cáo bệnh nhân tử vong do phối hợp coumarin và fibrat). Trong một báo
cáo mô tả INR của bệnh nhân tăng tới mức 8,5 trong vòng 1 tuần (trước đó kiểm soát INR ở
mức 2-2,5 bằng warfarin) từ khi dùng fenofibrat 200mg/ngày. Một trường hợp khác, INR
tăng từ 3,5 lên 5,6 trong vòng 10 ngày kể từ khi uống fenofibrat [4].
Cơ chế: Có giả thuyết cho rằng đó là do khả năng đẩy warfarin ra khỏi vị trí liên kết với
protein huyết tương của clofibrat, nhưng cơ chế này chưa hoàn toàn hợp lý khi giải thích
cho tương tác với các thuốc khác trong nhóm. Các fibrat còn được cho là có tác dụng chống
đông hiệp đồng cộng với tác dụng của các coumarin.
Quản lý tương tác:Tránh phối hợp. Nếu bắt buộc phải dùng thì liều coumarin nên giảm từ
1/3 đến 1/2 để tránh nguy cơ chảy máu, đồng thời với việc theo dõi chặt chẽ INR để hiệu
chỉnh liều thuốc chống đông về đúng mục tiêu điều trị.
Cặp 3. Gingko – Coumarins
Tác dụng: Bằng chứng từ các nghiên cứu dược lý trên cả người tình nguyện khoẻ mạnh và
bệnh nhân đểu thấy rằng ginkgo không có tương tác với warfarin. Tuy nhiên, có báo cáo về
việc xuất huyết nội sọ khi sử dụng đồng thời ginko và warfarin và đồng thời cũng có một
vài báo cáo ghi nhận biến cố chảy máu khi dùng ginko đơn độc.
Cơ chế: chưa chắc chắn. Các nghiên cứu dược lý chỉ ra dịch chiết ginkgo đơn độc không làm
thay đổi các thông số đông máu hoặc sự kết tập tiểu cầu. Tuy  nhiên các nghiên cứu trên
động vật còn chỉ ra AUC của warfarin giảm, thời gian prothrombin giảm  khi sử dụng đồng
thời với ginko. Điều đó gợi ý rằng gingko có thể làm giảm tác dụng của warfarin.
Quản lý tương tác: Các bằng chứng từ các nghiên cứu dược lý trên bệnh nhân và các đối
tượng khỏe mạnh cho thấy nhiều khả năng dịch chiết ginkgo không tương tác với warfarin.
Tuy nhiên, đã có một báo cáo case cho thấy tác dụng đông máu quá mức khi dùng đồng
thời; và một vài báo cáo case cho thấy chảy máu khi sử dụng ginkgo đơn độc. Không có đủ
bằng chứng để đưa ra khuyến cáo không nên sử dụng đồng thời hai thuốc này, tuy nhiên
bệnh nhân nên được hướng dẫn để tự theo dõi chặt chẽ và phát hiện một số dấu hiệu sớm
nghi ngờ chảy máu như bầm tím, chảy máu chân răng….
Cặp 4: Cimetidine – Coumarins
Tác dụng: Tăng mức tác dụng chống đông của warfarin, acenocoumarol ở mức độ trung
bình, tỉ lệ nhỏ tăng ở mức độ lớn gây ra biến cố bất lợi trên lâm sàng. Khởi phát của tương
tác thường nhanh chóng và có thể quan sát thấy ngay trong vài ngày đầu, thậm chí trong
vòng 24 giờ kể từ khi dùng đồng thời. Liều 800mg – 1,2 g có thể làm tăng thời gian
prothrombin lên khoảng 20%. (Ko quan sát thấy cặp tương tác này ở phenprocoumon).
Cơ chế: Cimetidin ức chế enzym chuyển hoá tại gan, đặc biệt là CYP2C19 và CYP1A2. Đây là
các enzym chuyển hoá chính của đồng phân R-warfarin. Bởi vì  R-warfarin  là đồng phân có
tác đụng dược lý kém hơn so với dạng S do đó tương tác này có thể gây ra những tác dụng
không đáng kể.
Quản lý tương tác: Để giảm thiểu nguy cơ có thể xảy ra chảy máu, nên theo dõi chặt chẽ
khi bắt đầu thêm cimetidine vào phác đồ điều trị. Giảm liều nếu cần thiết. Hoặc ó thể dùng
chất ức chế H2 khác famotidin, ranitidin.. là các thuốc hầu như không ghi nhận có tương tác
với coumarins.
Cặp 5: Barbiturat – Coumarin
Tác dụng: Giảm tác dụng chống đông của các coumarins. Sự giảm tác dụng chống đông
bắt đầu trong vòng 1 tuần, đôi khi trong vòng 2-4 ngày, sự giảm tối đa sau 3 tuần  sử dụng
đồng thời. Và có thể vẫn còn tác dụng tới sau 6 tuần dừng barbiturat. Hậu quả của tương
tác khác biệt nhiều giữa các bệnh nhân. Trong một nghiên cứu, bệnh nhân sử dụng liều
phenobarbital 100mg buổi tối trong 4 tuần làm giảm thời gian prothrombin đi 13%.
Cơ chế: Barbiturat cảm ứng mạnh enzym gan, do đó tăng chuyển hoá và tăng độ thanh thải
của các coumarin.
Quản lý tương tác: Đây là tương tác có ý nghĩa lâm sàng và đã có rất nhiều bằng chứng ghi
nhận liên quan. Tăng liều thuốc chống đông thêm 30-60%. Trong một nghiên cứu khi sử
dụng đồng thời với phenobarbital 2mg/kg thì liều warfarin trung bình tăng sau 4 tuần theo
dõi từ 5.7 to 7.1 mg/ngày (25%). Khi muốn dừng sử dụng barbiturat phải đồng thời giảnm
liều thuốc chống đông. Nếu không bắt buộc phải phối hợp, nên thay bằng các thuốc an
thần khác như benzodiazepin (Diazepam).
Cặp 6: Coumarin – Thức ăn giàu vitamin K
Tác dụng: Sự đối kháng ngoài mong đợi đối với tác dụng của warfarin đã xảy ra ở bệnh
nhân ăn một lượng lớn các thực phẩm giàu vitamin K1 như rau xanh. Đã có một số báo cáo
việc giảm tác dụng khi ăn bơ, uống trà xanh (với một lượng lớn), gan hoặc tảo biển.
Cơ chế: Coumarin và indanedion ức chế enzym vitamin K epoxide reductase do đó giảm
tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở gan. Nếu ăn lượng lớn thực phẩm
chứa vitamin K1 thì quá trình tổng hợp yếu tố đông máu lại  trở về bình thường, kết quả là
thời gian prothrombin cũng quay trở lại giá trị như cũ.
Quản lý tương tác: Các bằng chứng cho rằng đối với bệnh nhân có chế độ ăn đủ vitamin
K1 thì phải cần một lượng lớn liên tục thức ăn giàu vitamin K1 mới gây những biến đổi có ý
nghĩa tới tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K. Tuy nhiên ở những bệnh nhân ở
chế độ ăn thiếu vitamin K1 thì sẽ dễ bị nhạy cảm khi có một thay đổi nhỏ. Do đó lời khuyên
về chế độ ăn ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống đông như sau:
 Ăn chế độ ăn bình thường, duy trì lượng tương đối thức ăn chứa vitamin K1.
 Tránh các thay đổi lớn trong chế độ ăn ví dụ như chế độ ăn giảm cân.