Farmacocinética y Farmacodinamia de Los Antibióticos en El Paciente Críticamente Enfermo. Segunda Parte

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Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente

críticamente enfermo. Segunda parte
Article in Acta Colombiana de Cuidado Intensivo · December 2015

DOI: 10.1016/j.acci.2015.11.001
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9 authors, including:
Francisco Molina Carlos Agudelo

enseñanzas medias España Universidad Pontificia Bolivariana
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Nelson Fonseca-Ruiz Alicia Hidron

University CES Universidad Pontificia Bolivariana
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Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016;16(3):156---171
Acta Colombiana de
Cuidado Intensivo
www.elsevier.es/acci
REVISIÓN
Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos

en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte
Francisco Molina a,b,c,∗ , Carlos Andrés Agudelo a,b,d , Nelson Fonseca b,e,f ,
Alicia Hidrón Botero b,g,h , Carlos Andrés Jiménez f,i , Álvaro Ochoa a,b,j ,
Carlos Andrés Restrepo a,b,k , Iván Mauricio Trompa k,l y Gustavo Roncancio b,m,n
a
Clínica Universitaria Bolivariana, Medellín, Antioquia, Colombia
b
Universidad Pontificia Bolivariana, Medellín, Antioquia, Colombia
c
Clínica SOMA, Medellín, Antioquia, Colombia
d
Centros Especializados de San Vicente Fundación, Medellín, Antioquia, Colombia
e
Universidad CES, Envigado, Antioquia, Colombia
f
Clínica Medellín, Medellín, Antioquia, Colombia
g
Emory University School of Medicine, Atlanta, Atlanta, USA
h
Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín, Antioquia, Colombia
i
Hospital Universitario San Vicente de Paul, Medellín, Antioquia, Colombia
j
Clínica del Rosario, Medellín, Antioquia, Colombia
k
IPS Universitaria Clínica León XIII, Medellín, Antioquia, Colombia
l
Universidad de Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia
m
Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, Medellín, Antioquia, Colombia
n
Clínica Cardio VID, Medellín, Antioquia, Colombia
Recibido el 4 de noviembre de 2015; aceptado el 19 de noviembre de 2015

Disponible en Internet el 21 de diciembre de 2015
PALABRAS CLAVE Resumen El desarrollo de regímenes de dosificación de antibióticos que se adhieren a los
Farmacocinética; principios farmacocinéticos/farmacodinámicos puede prolongar la vida útil clínica de nuestros
Farmacodinamia; antibióticos existentes, reduciendo al mínimo la aparición de resistencia. Este artículo resume
Resistencia la relevancia de las características farmacocinéticas/farmacodinámicas de las diferentes clases
bacteriana; de antibióticos en el desarrollo de resistencia. Con base en los datos disponibles, proponemos
Enfermedad crítica dar unas recomendaciones de dosificación que se pueden adoptar en el ámbito clínico, para
maximizar el éxito terapéutico y limitar la aparición de resistencia en las unidades de cuidados
intensivos.
© 2015 Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier
España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: francisco.molina@upb.edu.co (F. Molina).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acci.2015.11.001
0122-7262/© 2015 Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos
reservados.
Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente críticamente enfermo. Segunda parte 157
KEYWORDS Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in the critically ill patient:

Pharmacokinetics; Part Two
Pharmacodynamics;
Abstract The development of antibiotic dosing regimens that adhere to the PK/PD principles
Bacterial resistance;
may prolong the clinical lifespan of our existing antibiotics by reducing the emergence of resis-
Critical illness
tance. This article presents a summary of the relevance of PK/PD characteristics of different
antibiotic classes on the development of antibiotic resistance. On the basis of the available
data, dosing recommendations are proposed that can be adopted in the clinical setting, in
order to maximise therapeutic success and limit the emergence of resistance in intensive care
units.
© 2015 Asociación Colombiana de Medicina Crı́tica y Cuidado lntensivo. Published by Elsevier
España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción la vía inhalada para lograr mejores concentraciones allí; se

concentra bien en líquido articular y lo hace pobre y len-
Esta sección discute las diferentes clases de antibióticos y tamente en la bilis, las heces y la próstata4 . En cuanto al
sus implicaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas que sistema nervioso central (SNC), su penetración es mala y
se necesitan para su acción bactericida, su eficacia clínica y pareciera no modificarse con el grado de inflamación de la
para suprimir la resistencia bacteriana (tabla 1). barrera hematoencefálica; por esta razón, en la meningitis
la vía intratecal es la preferida5 . En la orina, solo una hora
después de la administración los niveles superan entre 25-
Aminoglucósidos 100 veces los niveles plasmáticos, y dichas concentraciones
continúan hasta varios días después de la administración de
Los aminoglucósidos son agentes antimicrobianos bacterici- una dosis única6 .
das con un mecanismo de acción que consta de una unión Es importante, además, recordar la capacidad que tienen
irreversible a la subunidad 30s del ribosoma, lo cual bloquea estas moléculas de atravesar la placenta, lo cual se debe
la síntesis proteica1 . Desde el punto de vista farmacociné- tener en cuenta al prescribirse en mujeres embarazadas,
tico los aminoglucósidos tienen una pobre absorción por vía por su potencial efecto tóxico en el feto7 .
oral o dérmica, esto explicado por su carga eléctrica, que La eliminación de estos medicamentos se hace de forma
los hace altamente hidrofílicos y les confiere pobre absor- intacta, vía filtración glomerular, en un 99%, con una vida
ción por las mucosas y la piel íntegra2 . Es por esto que media de eliminación de 2-3 h en sujetos sanos, lo cual hace
su vía preferida de administración es la parenteral, prin- necesario su ajuste o no uso en pacientes con algún grado
cipalmente intravenosa (i.v.) o intramuscular, dando esta de disfunción renal.
última absorción casi completa con niveles máximos en san- Su perfil farmacodinámico es dependiente de su con-
gre entre 30-120 min3 . La vía oftálmica y la nebulizada, centración en el sitio de la infección8 . En la década de
aunque proporcionan absorción errática, tienen reportes de los ochenta múltiples estudios fueron realizados9,10 , encon-
niveles detectables en sangre, que podrían producir toxici- trando en todos ellos una correlación estadísticamente
dad en algunos pacientes con disfunción renal. En cuanto a significativa entre concentraciones máximas (Cmax ) eleva-
la distribución de los aminoglucósidos, estos tiene una baja das en función de la concentración inhibitoria mínima (CIM),
unión a proteínas (< 10%) y un volumen de distribución que va incluso en algunos de ellos sugiriendo relaciones mayores
de 0,2-0,3 l/kg de peso en sujetos sanos y que podría incre- a 8 con tasas de éxito que superan el 80%.Sin embargo, 2
mentarse en estados edematosos frecuentemente vistos en décadas después aparecen otros estudios que plantean que
los pacientes críticos, embarazadas y cirróticos, entre otros. la relación ABC0-24 /CIM es mejor para calcular la respuesta
Esta baja unión a proteínas les otorga una muy buena a los aminoglucósidos, no solo desde el punto de vista de
capacidad de concentración en el espacio extravascular; sin mejoría clínica, sino el mejor perfil de seguridad (entendido
embargo, su gran tamaño, la carga policatiónica y la baja como menor toxicidad)11 , esta última también calculada en
liposolubilidad les confieren pobre potencial para penetrar función de ABC0-24 y, como es de esperar, en relación directa
las membranas celulares, por lo cual las concentraciones en con la CIM. Es así como para pacientes que reciben tobra-
fluidos corporales están siempre por debajo de las concen- micina o gentamicina con CIM menores a 0,25 mg/l podrían
traciones séricas. La excepción de esta norma se observa esperarse una respuesta clínica superior al 90%, solo con un
en las células tubulares de la corteza renal y la perilinfa riesgo del 10% de toxicidad, a diferencia de pacientes con
del oído interno, en las cuales hay transportadores especia- CIM 1 mg/l, en los cuales, para tener un éxito igualmente
les para dichas moléculas, logrando concentraciones muy del 90%, se debería asumir un riesgo de toxicidad superior al
superiores a las plasmáticas y que explican en parte su 60%. La mayoría de estos estudios se han realizado por medio
potencial tóxico en estos órganos; igualmente, se concen- de simulaciones de Monte Carlo y otros escasos trabajos en
tran poco en la secreción bronquial, por lo que se prefiere humanos que han definido puntos de corte para este índice,
158 F. Molina et al.
Tabla 1 Índices farmacocinéticos/farmacodinámicos de diferentes antibióticos

Antibiótico Optimo PK/PD PK/PD para ser PK/PD para eficacia PK/PD para suprimir
bactericida clínica la resistencia
Aminoglucósidos AUC0-24 /CIM 80-160 50-100 > 20
Cmax /CIM >8 > 30
Penicilina T > CIM > 40-50% > 40-50% >40-50%
Cefalosporinas T > CIM > 60-70% > 45-100% < 40% T MSW
Carbapenems T > CIM > 40% > 50-75% > 40%
< 45% T MSW
Quinolonas AUC0-24 /CIM 30-200 35-250 >4
Cmax /CIM 8 >4
AUC0-24 /MPC > 22%
< 30% T MSW
Vancomicina AUC0-24 /CIM 86-460 400-600 200
Linezolid AUC0-24 /CIM 50-80 > 80
T > CIM > 40% >85%
Daptomicina AUC0-24 /CIM 388-537 200
Cmax /CIM 59-94
Fosfomicina Desconocido
Colistina AUC0-24 /CIM 50-65
AUC0-24 /CIM: relación del área bajo la curva concentración-tiempo durante 24 h a la concentración inhibitoria mínima; AUC0-24 /MPC:
relación del área bajo la curva concentración-tiempo durante 24 h a la concentración que previene la mutación; Cmax /CIM: relación de la
máxima concentración a la concentración inhibitoria mínima; PD: farmacodinamia; PK: farmacocinética; T >CIM: porcentaje del tiempo
mayor a la concentración inhibitoria mínima; T MSW: porcentaje del tiempo gastado por un antibiótico en la ventana de selección de
mutantes.
sugiriendo una relación ABC0-24 /CIM óptima entre 80-16012 ; Quinolonas

sin embargo, los estudios siguen siendo limitados.
Por otro lado, la no optimización de la farmacociné- Las quinolonas son los antimicrobianos en los que se han rea-
tica/farmacodinámica y la exposición de los pacientes a lizado más esfuerzos de investigación sobre farmacocinética
dosis muy elevadas y repetidas de aminoglucósidos no traen y farmacodinamia, así como sobre la relación exposición y
consigo solo más toxicidad, sino que además desencadenan respuesta16 . Son bactericidas rápidas por inhibición de la
un fenómeno de resistencia adaptativa que se define como síntesis del ADN cromosómico al unirse a algunas de las
un fenómeno reversible que se ve en los gramnegativos, en topoisomerasas que participan en los procesos de enro-
los cuales el efecto bactericida se va perdiendo con las dosis llamiento y superenrollamiento del ADN. Las quinolonas
elevadas o repetidas de aminoglucósidos y se recupera una se unen al complejo ADN-enzima y producen un cambio
vez los niveles han comenzado a disminuir. Diferentes estu- conformacional que inhibe la acción de la enzima2,3 . Adicio-
dios, la mayoría hechos con modelos animales neutropénicos nalmente los complejos ADN-enzima-quinolona actúan como
o no, han demostrado la superioridad de las dosis altas en barreras físicas para la replicación del ADN e inhiben las heli-
monodosis versus las dosis repetidas de estas moléculas, lo casas del ADN, componentes del complejo de replicación. A
cual hace que, de presentarse el fenómeno, este desapa- altas concentraciones, los complejos ADN-enzima-quinolona
rezca de forma espontánea gracias a dichos intervalos de también bloquean la acción de la polimerasa del ARN inhi-
tiempo13,14 . biendo la transcripción17 .
Por último, otro factor ----y no menos importante---- que El sitio primario de acción de las quinolonas en las bac-
hace posible la superioridad de las dosis únicas diarias versus terias gramnegativas es la girasa del ADN, la cual tiene 2
esquemas de dosis repetidas es el efecto postantibiótico15 . subunidades codificadas por los genes gyrA y gyrB. Para las
Dicho efecto se ha demostrado tanto contra grampositivos bacterias grampositivas el sitio primario de acción es la
como contra gramnegativos y depende de muchos factores; topoisomerasa i.v., también compuesta por 2 subunidades
los más importantes son la dosis del antibiótico (a mayor codificadas por los genes parC y parE18,19 . Estos sitios de
dosis y mayor concentración en el sitio de la infección), el acción ----diferentes para cada grupo de bacterias---- expli-
tipo de bacteria, el tiempo de exposición (a mayor tiempo can parcialmente las diferencias en el espectro de acción
mayor efecto), la sinergia con otros antibióticos (especial- y en los perfiles de resistencia. La adición de un átomo de
mente los que tienen acción sobre la pared celular) y la flúor mejora la potencia y aumenta el espectro debido a una
presencia de leucocitosis; con este último factor no está penetración mayor a los tejidos y tiene una mejor unión a
claro porqué se presenta: pareciera ser que el antibiótico las topoisomerasas.
le facilita al sistema inmune la destrucción de bacterias El mecanismo más importante de resistencia es la modi-
que han quedado afectadas por el antibiótico pero que no ficación del sitio de acción. La enzima más sensible (girasa
lograron ser destruidas por este. del ADN para las bacterias gramnegativas y topoisomerasa
i.v. para las bacterias grampositivas) es el blanco primario La vía de eliminación varía entre las diferentes qui-
para un microorganismo dado, y en la mayoría de los casos nolonas: levofloxacina y gatifloxacina se eliminan por vía
las mutaciones que ocurren en los genes asociados determi- renal, moxifloxacina se metaboliza por conjugación hepá-
nan el perfil de resistencia exhibido por la bacteria19 . Por tica y ciprofloxacina tiene un metabolismo mixto, renal y
lo tanto, las mutaciones que surgen principalmente en el hepático. Las quinolonas se excretan parcialmente por el
gen gyrA ----y menos frecuentemente en gyrB---- de la girasa intestino, lo que explica sus altas concentraciones en mate-
del ADN confieren resistencia a las bacterias gramnegati- ria fecal y su eficacia en los cuadros diarreicos24 .
vas, mientras que en los casos de resistencia a las bacterias La capacidad bactericida de las quinolonas depende de
grampositivas las mutaciones ocurren en el gen parC y menos la concentración, pero con algunos efectos dependientes
frecuentemente en el gen parE de la topoisomerasa i.v.20 . de tiempo. Los estudios iniciales sugirieron que la rela-
Generalmente las mutaciones que se producen en los genes ción de la concentración máxima del antibiótico y la CIM
de los sitios de acción secundarios (girasa del ADN para las de la bacteria (Cmax /CIM) podía ser el mejor índice para
bacterias grampositivas y topoisomerasa i.v. para las bacte- predecir su actividad bactericida; sin embargo, estudios clí-
rias gramnegativas) confieren resistencia de bajo nivel o no nicos posteriores demostraron un mejor desempeño de la
confieren resistencia, pero cuando estas mutaciones se aso- relación del área bajo la curva y la concentración inhi-
cian a mutaciones en los sitios de acción primarios producen bitoria mínima (AUC0-24 /CIM) para predecir la eficacia de
resistencia de alto nivel. Para algunas quinolonas que tie- las quinolonas, y además se ha asociado con una menor
nen igual actividad para ambas enzimas es necesario que se selección de mutantes en estudios experimentales. Para
produzcan mutaciones simultáneas en los genes de la girasa alcanzar la máxima efectividad terapéutica debe alcanzarse
del ADN y de la topoisomerasa i.v. para que se genere la un índice AUC0-24 /CIM > 125 en infecciones por gramnega-
resistencia21 . tivos y > 30 en infecciones por grampositivos. Un índice
Otros mecanismos de resistencia pueden ser transmiti- < 100 se ha asociado con la aparición de mutantes resis-
dos mediante plásmidos, especialmente los genes qnr que tentes tanto entre bacterias gramnegativas como entre
codifican las proteínas Qnr, y la enzima acetiltransferasa grampositivas25,26 . Debido a la semejanza de la CIM y la
AAC(6´)-lb-cr. Las proteínas Qnr, principalmente la proteína concentración bactericida mínima, los CIM para quinolonas
QnrA, protegen la girasa del ADN y la topoisomerasa i.v. sufren pocos cambios al aumentar el inóculo bacteriano en
de la inhibición por las quinolonas. La acetiltransferasa infecciones por P. aeruginosa y Staphylococcus aureus, pero
AAC(6´)-lb-cr, una variante de las acetiltransferasas que con- sí pueden tener cambios significativos en infecciones por
fieren resistencia a los aminoglucósidos, actúa modificando Streptococcus pneumoniae27,28 .
la quinolona para reducir su acción. Ambos mecanismos se Debido a la lipofilicidad de las quinolonas, el volumen de
han asociado con resistencias de bajo nivel que facilitan la distribución de estos antibióticos tiende a cambiar poco con
emergencia de resistencia de alto nivel en presencia del los cambios de volumen debidos a resucitación con líquidos
antibiótico. En bacterias gramnegativas se ha descrito la dis- o a pérdidas en el tercer espacio, por lo que no se requieren
minución de la acumulación intracelular del antibiótico por ajustes de dosis en pacientes con sobrecargas de volumen.
un aumento de la expresión de las bombas de expulsión nati- En pacientes con depuraciones de creatinina menores de 50
vas, el cual puede estar asociado o no con una disminución y de 30 ml/min se recomienda ajustar la dosis de levoflo-
de la expresión de las porinas de la membrana externa22 . xacina y ciprofloxacina, respectivamente. Estas reducciones
Respecto a su farmacocinética y farmacodinamia, las también deben aplicarse en pacientes con terapias de reem-
quinolonas en general tienen biodisponibilidades superiores plazo renal continuo (TRRC). No se recomienda el ajuste de
al 50% y varias alcanzan cifras cercanas al 100%; después la dosis de moxifloxacina en pacientes con deterioro de la
de administradas por vía oral logran rápidamente concen- función renal, así como tampoco se recomienda el ajuste
traciones en suero similares a las que se alcanzan con la de dosis en pacientes con insuficiencia hepática para nin-
administración i.v. La absorción es buena cuando es admi- guna quinolona. En pacientes quemados que se encuentran
nistrada por sondas enterales, pero puede disminuir cuando en un estado hipercatabólico las concentraciones de cipro-
se hace concomitantemente con nutrición enteral. La unión floxacina pueden verse afectadas por una disminución de
a proteínas es baja y lo hacen principalmente a la albúmina. la vida media debido a un aumento de la depuración tanto
La vida media es prolongada para las nuevas fluoroquino- renal como hepática. Las concentraciones de levofloxacina
lonas, lo que permite su administración una vez al día, a en estos pacientes no se ven afectadas16 .
diferencia de la ciprofloxacina23 . En pacientes críticamente enfermos, las dosis con las que
Debido a su carácter lipofílico tienen un volumen de se han logrado alcanzar índices de AUC0-24 /CIM efectivos han
distribución amplio, y en próstata, pulmón, materia fecal, sido 400 mg i.v. cada 8 h o 600 mg i.v. cada 12 h de cipro-
líquido biliar, macrófagos y neutrófilos alcanzan concentra- floxacina y 400 g i.v. cada 24 h de moxifloxacina. Estas dosis
ciones superiores a las séricas; las concentraciones en el también han demostrado ser las más efectivas para prevenir
líquido prostático, líquido cefalorraquídeo, hueso y saliva la selección de mutantes resistentes. La dosis de 750 mg/día
son menores que las concentraciones séricas. La penetra- de levofloxacina tiene una probabilidad mayor del 90% de
ción a SNC es mejor que la de los betalactámicos, incluso alcanzar una AUC0-24 /CIM > 30, pero solo del 50% de alcanzar
sin meninges inflamadas; sistemas de transporte activo dis- una AUC0-24 /CIM > 10029-31 .
minuyen las concentraciones de levofloxacina en el SNC.
Las fluoroquinolonas con excreción renal, ciprofloxacina y Carbapenems
levofloxacina, tienen altas concentraciones en riñón y vías
urinarias; como moxifloxacina no tiene eliminación renal, no La propiedades farmacocinéticas de los carbapenems
alcanza concentraciones terapéuticas en estos tejidos23 . son similares entre los diferentes medicamentos de este
grupo, excepto por su vida media. Ningún carbapenémico excreta en la orina como doripenem, sin cambios (78,7%),
se absorbe por vía gastrointestinal, y solo el ertapenem y como doripenem-M-1 (18,5%). Otros 3 metabolitos meno-
puede ser aplicado por vía intramuscular. En general tienen res fueron identificados en la orina: conjugados de glicina y
una cinética lineal, y aunque el ertapenem tiene en el taurina de doripenem-M-1 y doripenem-M-1 oxidado39 .
rango terapéutico un porcentaje alto de unión a proteínas, Debido a la extensa eliminación renal, la alteración de
también puede asumirse este tipo de cinética32-34 . la función renal requiere cambio en las dosis o interva-
La unión a las proteínas plasmáticas es quizá la mayor los de administración. La hemodiálisis es capaz de remover
diferencia en el perfil farmacocinético; en imipenem, efectivamente los carbapenems y la cilastatina, por lo
meropenem y doripenem la unión es baja (20, 2 y 9%, que se recomiendan dosis adicionales. Para ertapenem se
respectivamente) e independiente de sus concentraciones recomienda que la dosis sea reducida a 0,5 g/día solo en
plasmáticas35 . La unión a proteínas de la cilastatina es del pacientes con depuración de creatinina < 30 ml/min40 . En
35%32 . En cambio, el ertapenem se une en un 92 a 95% a los pacientes con falla renal terminal puede ser apropiado
las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, de dar 1 g cada 48 h. Si se aplica una dosis de ertapenem den-
una forma dependiente de su concentración plasmática. La tro de las 6 h anteriores a una hemodiálisis, se recomienda
unión a proteínas es saturable a altas dosis, por lo que des- administrar una dosis suplementaria de 150 mg, pero esta
pués de una dosis mayor de 2 g la fracción libre aumenta no es necesaria si la dosis es suministrada posteriormente a
desproporcionadamente36 . Es muy importante conocer la la terapia dialítica36 . En pacientes con TRRC se recomienda
concentración de albúmina plasmática cuando se va a admi- dar 1 g cada 24 h41 .
nistrar ertapenem, pues la depuración aumenta cuando hay Para imipenem se recomienda disminuir la dosis a 250 mg
hipoalbuminemia, porque se distribuye rápidamente a los cada 6-12 h cuando hay una depuración renal de 10-
tejidos. En pacientes críticos con neumonía temprana adqui- 50 ml/min, y en pacientes con depuración < 10 ml/min, a
rida en el ventilador tratados con ertapenem 1 g i.v. cada 125-250 mg cada 12 h. Si el paciente recibe hemodiálisis,
24 h administrado en una infusión de 30 min, Burkhardt la dosis se debe administrar luego de esta terapia. Para
et al.37 encontraron que la concentración máxima y el área pacientes en TRRC se sugiere dar una dosis de 0,5 a 1 g cada
bajo la curva (AUC) de concentración fueron más bajas que 12 h42 .
en pacientes sanos, y que las concentraciones de ertapenem Si se usa meropenem se recomienda administrar 1 g
libre solo excedieron la CIM 90 de las bacterias responsables cada 12 h cuando el paciente tiene depuración entre 10 y
en el 25% del tiempo después de la administración con una 50 ml/min o cuando recibe TRRC; si la depuración es menor
tasa de éxito del 66%. Los autores recomiendan medir el de 10 ml/min, se sugiere dar 0,5 g cada 24 h, administrados
nivel de albúmina en estos pacientes y considerar acortar el luego de la sesión de hemodiálisis en caso de que reciba esta
intervalo de administración o hacer infusión continua si hay terapia.
hipoalbuminemia. Para doripenem se sugiere dar una dosis de 250 mg cada
Imipenem, meropenem y doripenem tienen in vivo una 8 h en pacientes con depuración de creatinina entre 30 y
vida media de aproximadamente 1 h, mientras que la del 50 ml/min y 250 mg cada 12 h en pacientes con depuración
ertapenem, por su alta unión a proteínas, es de aproxi- < 30 ml/min; sin embargo, las dosis puede aumentarse si
madamente 4 h, lo que permite una administración una se están tratando bacterias con CIM elevadas43 . En pacien-
vez al día38 . Los carbapenems se distribuyen fácilmente tes que reciben TRRC la dosis recomendada es de 500 mg
en todos los tejidos y líquidos corporales, incluidos la bilis cada 8 h44 . Aunque no hay estudio sobre la dosis en hemo-
y el líquido sinovial, logrando una concentración mayor a diálisis, se sugiere administrar 250 mg cada 24 h para el
la CIM de las bacterias aerobias en la mayoría de tejidos. manejo de bacterias con CIM < 2 ␮g/ml y de 500 mg cada
Alcanzan concentraciones bajas en líquido cefalorraquídeo, 12 h el primer día, seguido por dosis de 500 mg cada 24 h
aproximadamente del 15%, y pueden atravesar la barrera para el tratamiento de P. aeruginosa o bacterias con CIM de
placentaria35 . 8 ␮g/ml45 .
El imipenem tiene un metabolismo rápido por la En los carbapenems, como en los otros antibióti-
dihidropeptidasa-1 (DHP-1), por lo cual debe ser adminis- cos betalactámicos, el mejor parámetro farmacociné-
trado en conjunto con cilastatina, que es un inhibidor de tico/farmacodinámico es el tiempo durante el cual la
esta enzima, lo que permite prolongar su vida media y concentración de droga libre es mayor a la CIM, es decir, son
disminuir el potencial de nefrotoxicidad35 . Imipenem y cilas- antibióticos tiempo-dependientes (T > CIM). El valor óptimo
tatina tienen vidas medias similares de aproximadamente varía según el microorganismo, el antibiótico y las carac-
1 h. Meropenem, ertapenem y doripenem tienen un susti- terísticas del paciente. Sin embargo, poseen un efecto
tuto metilo que genera estabilidad contra la DHP-1 y se postantibiótico en contra de los bacilos gramnegativos,
administran sin un inhibidor38 . incluyendo P. aeruginosa, y así necesitan pasar un menor
Aproximadamente el 70% de meropenem e imipenem, porcentaje de tiempo con concentraciones mayores que la
en presencia de cilastatina, se excretan sin cambio por vía CIM para la actividad bactericida óptima comparada con
renal. Casi el 80% del ertapenem se recupera en la orina otros betalactámicos. Se ha descrito que debe ser mayor del
en cantidades aproximadamente iguales de compuesto ori- 54% cuando se utiliza meropenem en pacientes con infec-
ginal sin cambios, y su principal metabolito, un derivado ciones respiratorias para lograr resultados microbiológicos
betalactámico de anillo abierto, y existe una fracción de óptimos. Se ha encontrado en algunos estudios que la rela-
aproximadamente el 10% que sufre excreción biliar y/o ción más importante es concentración mínima (Cmin )/CIM,
intestinal38 . El doripenem se excreta principalmente como y que se requiere que sea mayor de 5 o 6,2 para evitar la
fármaco inalterado a través de filtración glomerular y secre- aparición de P. aeruginosa resistente. También puede haber
ción tubular activa. Un 97,2% de la dosis administrada se selección de cepas mutantes de P. aeruginosa cuando la
concentración cae más de 45% dentro de la ventana de CIM en gran parte o en la totalidad del intervalo de dosis54 .
supresión de la mutación46 . Esta variabilidad resalta una vez más la posibilidad de dis-
Teniendo en cuenta lo anterior, es recomendado que se minución de la actividad o el desarrollo de resistencia en
debe mantener la concentración de carbapenems 4 a 6 veces pacientes con concentraciones bajas de linezolid.
la CIM por periodos prolongados, para evitar la selección de
mutantes resistentes; por lo tanto, se sugiere usar infusiones
prolongadas, aunque teniendo en cuenta la estabilidad de Cefalosporinas
algunos de estos medicamentos en soluciones acuosas, es
mejor hacerlo con infusiones extendidas y no con infusiones Las cefalosporinas fueron descubiertas en los años cuarenta,
continuas. Así, lo sugerido hoy en día es pasar meropenem, y su primer uso clínico se dio en 1964. Hoy en día exis-
imipenem y doripenem en infusiones de 4 h. El imipenem ten más de 20 tipos diferentes de cefalosporinas en uso,
es el menos estable, pero el meropenem ha demostrado ser siendo una de las clases de antibiótico más prescrita gracias
eficaz en infusiones hasta de 8 h46 . a su efectividad y a su perfil farmacocinético. Consisten en
un anillo betalactámico fusionado a un anillo de dihidrotia-
zina que contiene azufre. Cambios en las cadenas laterales
Linezolid en la posición C7 (o R1) modifican el espectro antibiótico,
mientras que cambios en la posición C3 (R2) modifican las
El linezolid inhibe selectivamente la síntesis de proteínas propiedades farmacológicas55 . Existen presentaciones ora-
de las bacterias uniéndose al ribosoma bacteriano (23S de les y parenterales de las cefalosporinas de primera a tercera
la subunidad 50S) e impidiendo la formación del complejo generación, pero las de cuarta generación y las con activi-
de iniciación funcional 70S, que es un componente esencial dad contra S. aureus resistente a la meticilina solo vienen
del proceso de traslación. en presentación parenteral. Para las cefalosporinas orales,
La biodisponibilidad oral es cercana al 100%, por lo que la biodisponibilidad depende del grupo unido a la posición
los pacientes que inicien el tratamiento con la formulación C7, siendo del 80 al 95% para la mayoría de las cefalospori-
parenteral pueden pasar a la presentación oral, cuando esté nas orales de primera y segunda generación, y más variable
indicado clínicamente. Después de una dosis oral de 600 mg, para las demás. Como antibióticos betalactámicos, son anti-
el máximo de concentración del fármaco en un intervalo bióticos hidrofílicos, lo cual, en conjunto con el grado de
de dosificación es de 15-27 mg/l, y es alcanzado entre 0,5- unión a proteínas plasmáticas, afecta la penetración y la
2 h después de la administración47,48 . El nivel de unión a distribución a tejidos. Debido a estas 2 propiedades, las
proteínas plasmáticas es del 31% y el volumen de distri- cefalosporinas tienden a ser confinadas al espacio extrace-
bución se aproxima al contenido total de agua del cuerpo lular y, por tanto, las concentraciones en tejido tienden a
(40-50 l). La vida media es de 3,4-7,4 h. El linezolid tiene ser inferiores a las séricas56 . El grado de unión a proteínas
primordialmente un metabolismo no renal (65%) y su tasa plasmáticas es altamente variable entre las cefalosporinas;
de aclaramiento es de 80 + 29 ml/min49 . por ejemplo, la ceftazidima tiene un porcentaje de unión
El linezolid es un antibiótico tiempo-dependiente y a proteínas del 17%, mientras que la ceftriaxona tiene un
requiere un tiempo de concentración del antimicrobiano porcentaje de unión del 95%. El grado de unión a pro-
libre sobre la CIM (T > CIM) > 40% para una actividad antibió- teínas afecta parámetros farmacocinéticos como el perfil
tica óptima. El AUC de concentración-tiempo sobre la CIM de concentración versus tiempo en el líquido intersticial,
(AUC 0-24/CIM) es el factor que mejor predice efectividad siendo así inversamente proporcional a la penetración del
clínica del linezolid. Una proporción AUC0-24/CIM entre 50- medicamento a los tejidos. En estados de hipoalbuminemia,
80 predice la probabilidad de un tratamiento exitoso50 . Sin la eliminación y el volumen de distribución de cefalospo-
embargo, se pueden alcanzar mayores tasas de éxito clínico rinas altamente unidas a proteínas plasmáticas, como la
con AUC0-24/CIM entre 80 a 120, en casos de bacteriemias, ceftriaxona, aumentan de forma significativa. Por tanto,
infecciones del tracto respiratorio inferior e infecciones de algunos autores sugieren en estos casos dar una dosis de
piel y tejidos blandos51 . carga y aumentar no solo la dosis total sino el intervalo de
Linezolid en el paciente crítico. La farmacocinética de dosificación57 . En el caso específico de la ceftriaxona, la
linezolid se ha evaluado en una amplia gama de pacien- recomendación es dar un bolo de 2 g i.v., seguido por una
tes críticamente enfermos. En un estudio con pacientes con dosis de 1 g i.v. cada 8 h58 .
grandes lesiones térmicas, la AUC se redujo a la mitad, En cuanto a la penetración a SNC, factores como la solubi-
en comparación con los voluntarios sanos. Esto se atri- lidad lipídica, el grado de ionización y de unión a proteínas y
buye principalmente a un mayor volumen de distribución el peso molecular hacen que, en ausencia de inflamación, la
y a un aumento del aclaramiento no renal52 . El incremento penetración a tejido ocular y SNC sea baja59 . La penetración
del estrés oxidativo en los pacientes con sepsis puede cau- a SNC también parece ir en relación inversa a la secreción
sar una más rápida eliminación del linezolid, ya que este renal, ya que el plexo coroide contiene una bomba de trans-
es metabolizado por oxidación no enzimática. Los pará- porte activo que saca betalactámicos del SNC; esta es la
metros farmacocinéticos modificados pueden dar lugar a misma bomba involucrada en la secreción tubular del anti-
valores de AUC inferiores con un amplio rango de más biótico. A excepción de la cefuroxima venosa, la penetración
de 10 veces de diferencia, esto con el resultado poten- de las cefalosporinas de primera y segunda generación al SNC
cial de exposición inadecuada al fármaco en pacientes es pobre. La ceftriaxona, el cefotaxime, la ceftazidima y el
individuales53 . cefepime tienen mínima secreción tubular a nivel renal y,
Las concentraciones de linezolid en los tejidos blandos por tanto, no son sustratos de la bomba del plexo coroide.
de algunos pacientes críticos pueden estar por debajo del a Esto, en parte, explica los niveles comparativamente más
altos a nivel del SNC de las cefalosporinas de tercera y infusión continua de 2 g i.v. de ceftriaxona en 24 h luego de
cuarta generación, suficientes para permitir el tratamiento un bolo de 500 mg i.v. mostró superioridad en cuanto a cura
de infecciones a este nivel58-60 . clínica y bacteriológica comparado con la administración de
Con pocas excepciones, las cefalosporinas son excretadas la misma dosis de forma intermitente67 . En el caso del cefe-
en la orina sin ser metabolizadas. A excepción de la cef- pime, se ha demostrado que utilizando una dosis de 2 g i.v.
triaxona y cefoperazona, que, por su alto peso molecular cada 8 h y prolongando la infusión de 30 min a 3-4 h se logran
y unión a proteínas, presentan eliminación principalmente concentraciones séricas por encima de la CIM por > 50% del
por vía biliar, la mayoría de las cefalosporinas son eliminadas intervalo de dosificación en el 92, el 78 y el 50% de los
por el riñón. Aunque el mecanismo principal es la secreción casos aun cuando la CIM del germen es de 8, 16 y 32 ␮g/ml,
tubular, algunas cefalosporinas dependen de la eliminación respectivamente; esto en pacientes críticamente enfermos
por filtración glomerular. A diferencia de la secreción tubu- con neumonía asociada a ventilador68 . Este mismo modelo
lar, los compuestos eliminados principalmente por filtración sugiere que los beneficios de la infusión continua desapa-
glomerular, como la ceftazidima, la ceftriaxona y el cefo- recen con disminuciones en la tasa de filtración glomerular
tetan, sí pueden verse afectados por el grado de unión a entre 30-49 ml/min, quedando aún el interrogante de la per-
proteínas, ya que solo la droga libre puede pasar por los tinencia de infusiones continuas con depuraciones entre 10
poros capilares del glomérulo; por tanto, la vida media de y 20 ml/min. Para la ceftazidima, en cambio, sí hay un estu-
estas drogas varía de una forma directamente proporcional dio pequeño que muestra que, administrada como bolo de
al porcentaje de unión a proteínas. Esto implica que para las 2 g i.v. seguida por una dosis de 3 g i.v. en infusión conti-
cefalosporinas de eliminación renal, en presencia de dete- nua de 24 h resulta en concentraciones séricas superiores a
rioro en la función renal, sean necesarios cambios en la dosis 4 veces la CIM de todos los gérmenes sensibles en pacien-
y/o en la frecuencia de estos antibióticos. De igual forma, tes críticamente enfermos en hemodiafiltración venovenosa
las cefalosporinas de eliminación renal son removidas por la continua69 . Modelos farmacodinámicos in vitro sugieren que
hemodiálisis y se recomiendan dosis posdiálisis, a diferencia la administración continua de cefalosporinas, como la cef-
de la diálisis peritoneal, donde no se recomiendan; sugeren- tazidima, adquiere vital importancia especialmente en el
cias sobre la dosis en cada modalidad han sido publicadas61 . caso de tratamiento de infecciones por gérmenes resisten-
Para los pacientes en TRRC las cefalosporinas de eliminación tes o con CIM elevada, logrando bajar el inóculo infeccioso
renal se eliminan a razón de 30-50 ml/min para hemodiálisis de forma importante cuando se compara frente a la admi-
venovenosa continua y hemodiafiltración venovenosa con- nistración intermitente70 . A pesar del descubrimiento del
tinua; la tasa de filtración es más baja para hemofiltración perfil tiempo-dependiente de los betalactámicos hace más
venovenosa continua, y los ajustes sugeridos a las dosis están de 60 años71 , y de la superioridad de infusión continua ver-
publicados62 . Para pacientes críticamente enfermos en cho- sus intermitente de estos antibióticos, y específicamente
que séptico que requieran TRRC, además de hacer ajustes para cefalosporinas como la ceftriaxona, la ceftazidima y el
a la dosis del compuesto de acuerdo al tipo de TRRC, algu- cefepime72-74 , ha sido difícil mostrar un claro beneficio clí-
nos autores sugieren que el primer día se requiere una dosis nico debido a la heterogeneidad y al diseño de los estudios.
de carga para compensar el volumen de distribución aumen- Por tanto, estos conceptos farmacodinámicos no se han tras-
tado, al igual que en el momento de iniciación de la TRRC, ladado a la práctica clínica de forma uniforme. Sin embargo,
ya que se altera el equilibrio del estado estable al cambiar está claro que la optimización de la terapia antibiótica es
la eliminación63 . de vital importancia, especialmente en el paciente críti-
Finalmente, las cefalosporinas, como los betalactámi- camente enfermo, con infecciones severas o con una CIM
cos, exhiben un perfil de efectividad tiempo-dependiente; elevada75---77,46 .
es decir, la efectividad in vivo del compuesto depende del
tiempo que la concentración sérica pase sobre la CIM del ger-
men causante de la infección. Un efecto bacteriostático se Daptomicina
logra cuando los niveles de antibiótico están por encima de
la CIM por más del 20-40% del periodo de tratamiento, pero La daptomicina es un lipopéptido cíclico derivado de Strep-
el efecto máximo (bactericida) se logra cuando la concentra- tomyces roseosporus. Tiene un único mecanismo de acción:
ción sérica está por encima de la CIM por más del 60-70% del se une a la membrana citoplasmática de la bacteria, unión
intervalo de dosificación para enterobacterias y estreptoco- que es dependiente de calcio, sin penetrar al citoplasma;
cos y por encima del 40-50% para S. aureus64 . La diferencia esto lleva a una alteración en la función de la membrana,
es debida a que las cefalosporinas tienen un efecto postan- seguido de eflujo de potasio desde la célula y despolariza-
tibiótico contra S. aureus más no contra enterobacterias y ción de la membrana, con la subsiguiente muerte celular.
estreptococos. Sin embargo, estas cifras pueden no aplicar La daptomicina demuestra actividad bactericida depen-
a todas las cefalosporinas; por ejemplo, para el cefepime diente de la concentración en estudios in vitro estáticos y
se ha demostrado que la eficacia se optimiza al lograr con- modelos in vitro dinámicos, en el MSSA y en el el MRSA.
centraciones séricas que superen la CIM por más del 50% Se alcanza un 99,9% de muerte a los 30 min con daptomi-
del intervalo de dosificación65 . Los beneficios de la infusión cina 8-16 mg/l, a las 3 h con 1-4 mg/l y a las 6 h con 1 mg/l.
continua se han demostrado hasta para cefalosporinas de Con una concentración pico simulada de 60 mg/l, la dap-
vida media prolongada como la ceftriaxona66 , ya que en tomicina fue bactericida in vitro contra los MSSA, MRSA y
pacientes críticamente enfermos se ha visto que la depu- enterococos, con un 99,9% de muerte en menos de 3 h. La
ración puede incrementarse hasta un 100% y el volumen de daptomicina demuestra un fuerte efecto postantibiótico,
distribución hasta un 90%. En pacientes críticamente enfer- dosis-dependiente y es activa contra la fase de crecimiento
mos que lograron recibir más de 4 días de tratamiento, la de la bacteria y contra la fase estacionaria. Una dosis única
de daptomicina de 4 o 6 mg/kg provee más de 6 h de acti- Tigeciclina

vidad antibacteriana en voluntarios sanos. La daptomicina
ha demostrado no inferioridad a la terapia estándar (van- Tigeciclina es el primer miembro del grupo de las glicilci-
comicina o penicilina semisintéticas) en estudios clínicos clinas, fármaco que ha sido aprobado para el tratamiento
fase iii cuando se administra a dosis de 4 mg/kg en pacientes de infecciones intraabdominales y de tejidos blandos com-
con infección de piel y tejidos blandos complicadas, y de plicadas. Tiene un amplio volumen de distribución y un
6 mg/kg en pacientes con bacteriemia por S. aureus con o mecanismo de acción particular, inhibiendo la síntesis de
sin endocarditis infecciosa78 . proteínas a través de su unión con la subunidad ribosomal
Consistente con la acción bactericida dependiente de la 30s con una afinidad 5 veces mayor que las tetraciclinas. El
concentración, el parámetro farmacodinámico que más se uso clínico de este fármaco se ha extendido a otras indicacio-
relaciona con la eficacia antibacteriana es la AUC:CIM79 . En nes, como infecciones del torrente sanguíneo y neumonías,
un modelo in vitro dinámico una dosis al día de daptomi- así como infecciones por bacterias multirresistentes. Se
cina (4 y 6 mg/kg; AUC:CIM de 380 y 570, respectivamente) ha generado confusión acerca de su correcta dosificación
tiene similar efecto antiestafilococo que con dosis de 1 g (50 mg/12 h vs 100 mg/12 h), así como su uso en monotera-
cada 12 h de vancomicina (AUC:CIM de 200). La ventana pia vs terapia combinada en este tipo de escenarios. Como
de selección de mutantes sugiere que dosis subóptimas de consecuencia de ello, se han emitido advertencias sobre un
daptomicina se relacionan con la aparición de resistencia posible aumento de la mortalidad y falla terapéutica a través
bacteriana, lo que está soportado por el desarrollo de una de metaanálisis, que tiene como limitante una gran hetero-
disminución sustancial en la susceptibilidad de S. aureus geneidad en los estudios y tipos de pacientes83,84 . A causa de
al quinto día de exposición a daptomicina o vancomi- estos estudios se emitió una advertencia por parte de la FDA
cina a un bajo nivel de AUC:CIM (AUC:CIM < 60), mientras sobre el uso de este antibiótico en patologías aprobadas y
que la prevención de mutantes se predijo con niveles de no aprobadas85 . En una revisión crítica acerca de este tema
AUC:CIM > 20080 . no pudo aclararse la razón del aumento de la mortalidad al
La CIM de la daptomicina requerida para inhibir el 90% revisar efectos adversos e interacciones del medicamento,
de las cepas (CIM90) es menor de 1 mg/l para S. aureus pero sí se encontraron dificultades en los parámetros farma-
(incluyendo MRSA) y los estreptococos (tanto para el CLSI cocinéticos/farmacodinámicos, como se expondrá86 .
y EUCAST), que se correlaciona con un AUC:CIM de 500-750. Cuando se prescribe a dosis usuales (dosis de carga
En un modelo de simulación de Monte-Carlo se indica que la de 100 mg i.v. y luego 50 mg iv cada 12 h), la tigeciclina
probabilidad de alcanzar un AUC:CIM de 438, con 4 mg/kg de alcanza niveles séricos relativamente bajos (0,4 a 0,6 mg/l)
daptomicina una vez al día, es del 100% para CIM < 0,5 mg/l, en pacientes con infección de tejidos blandos complicada.
77% para CIM de 1 mg/l y 0% para valores de CIM superio- La vida media (t1/2) en humanos es relativamente larga, con
res a 2 mg/l; por eso algunos expertos recomiendan el uso un rango entre 37 a 67 h en voluntarios sanos, lo que resulta
de altas dosis de daptomicina (8 mg/kg/día) como manejo probablemente de su amplio volumen de distribución. Con
inicial, mientras conocemos el CIM81 . respecto a pacientes obesos, los perfiles de concentración-
Estafilococos o estreptococos (excluyendo tiempo y exposición fueron similares a pacientes de peso
S. pneumoniae) con un CIM a daptomicina > 1 mg/l y normal, con eliminación urinaria de 15,8 vs 13,4%, AUC pro-
enterococos con un CIM a daptomicina > 4 mg/l son desig- medio de 8,19 vs 7,5 mg/h/l. Este fármaco se distribuye
nados por CLSI como no susceptibles56 . La daptomicina no ampliamente en varios tejidos y fluidos; después de una
ha demostrado efecto bactericida en modelos murinos de dosis de 100 mg, la relación tejido/plasma es de 38 veces en
neumonía por MRSA o S. pneumoniae, ya que la actividad vesícula biliar, 8,6 veces en pulmones, 2,1 veces en colon,
in vitro de la daptomicina fue extremadamente inhibida 0,35 veces en hueso y 0,58 veces en líquido sinovial. Tige-
por la presencia de surfactante pulmonar; esto indica el ciclina se une moderadamente a las proteínas plasmáticas
pobre potencial de la daptomicina en infecciones del tracto (68%), y su metabolismo se produce por glucuronidación e
respiratorio inferior82 . hidrólisis plasmática y hepática, y su excreción se hace pre-
La farmacocinética de la daptomicina es generalmente dominantemente a través de tracto biliar. El predictor más
lineal, y el estado estable se alcanza después de 3 días de preciso de la respuesta terapéutica es la relación AUC/CIM.
la administración i.v. una vez al día de una dosis de 4- Para tejidos blandos el punto de corte se definió en 17,9, y
6 mg/kg. La distribución de la daptomicina está limitada para infección intraabdominal complicada, en 6,9687 ; estas
en su mayoría al plasma y al espacio extracelular, con relaciones experimentan cambios drásticos según el volu-
movimiento preferencialmente hacia tejidos altamente vas- men de distribución del paciente, haciendo necesario el
cularizados. A pesar de un alto grado de unión (fracción uso de dosis altas en casos dados (100 mg/12 h). En mode-
libre del 8%) a proteínas plasmáticas, las concentracio- los farmacocinéticos in vitro se determinó que para casos
nes terapéuticas son alcanzadas en los tejidos, incluyendo de pacientes con neumonía por KPC en terapia combinaba
fluidos inflamatorios abscedados. Predomina la excreción con carbapenémicos, cuando la CIM del microorganismo era
renal, y la daptomicina es excretada de forma inalte- menor de 2 ␮g/ml para tigeciclina y menor de 16 ␮g/ml para
rada o como metabolito inactivo, con una eliminación de meropenem, había un efecto sinérgico significativo88 .
vida media promedio de 8 h. El ajuste de dosis se reco- Basándose en 2 estudios aleatorizados, la FDA aprobó
mienda en pacientes con lesión renal severa (depuración tigeciclina para infección intraabdominal complicada89,90 . El
renal < 30 ml/min). La daptomicina tiene pocas interaccio- número de casos estudiados fue superior a 1.000 pacientes,
nes medicamentosas y no es metabolizada por el citocromo y la curación clínica en los pacientes microbiológicamente
P450. evaluables fue del 86% para tigeciclina e imipenem. En un
estudio prospectivo de 1.025 pacientes en Alemania, crítica- reservarse como último recurso y en combinación con otros
mente enfermos, se reportó una tasa de éxito terapéutico antimicrobianos99 . Lo más importante a considerar a la luz
del 74% globalmente: del 75,4% para la infección intraab- de estas conclusiones es que los demás fármacos compara-
dominal y del 82% para la infección complicada de tejidos dores fueron ajustados todos al peso y la condición renal
blandos91 . Se hizo una revisión de los estudios observacio- del paciente, mientras que la dosis utilizada de tigeciclina
nales en Europa que demostró que tigeciclina solo fue la fue siempre estándar, y como se mencionó antes, a dichas
primera opción de tratamiento en el 36% de los casos y como dosis los parámetros farmacocinéticos no fueron alcanzados
monoterapia en el 50%. Las principales razones para su uso en un porcentaje importante de pacientes en la mayoría
fueron el fracaso previo de otros antibióticos (46%), terapia de los estudios que lo analizaron, lo cual se ha demostrado
de amplio espectro (41%) y sospecha de microorganismos como un factor determinante en la menor efectividad espe-
resistentes (39%)92 . cíficamente en los paciente con neumonía asociada a la
En neumonía, en el ensayo clínico pivote para su apro- ventilación mecánica. Por tanto, dichos cambios fisiopato-
bación, la respuesta clínica de tigeciclina y levofloxacina lógicos, como el aumento del volumen de distribución y el
fue similar en todos pacientes evaluados (89% vs. 86%), aumento de la depuración, que pueden ocurrir en pacientes
pero sí hubo diferencia significativa (22,9%), favorable a críticamente enfermos, pueden impactar en la concentra-
tigeciclina, en los pacientes diabéticos. No hubo diferen- ción y distribución del fármaco con penetración incompleta
cias significativas en la estancia hospitalaria, en la duración a los tejidos infectados, afectando a la mortalidad, al menos
del tratamiento y en la tasa de rehospitalización93 . Si se en pacientes críticamente enfermos100,101 .
cumplía una AUC/CIM ≥ 12,8 la desaparición de la fiebre se La terapia combinada puede usarse en infección noso-
conseguía significativamente antes, pero esto fue más difí- comial, ya sea como parte de terapia de rescate para
cil de conseguir en pacientes en unidad de cuidados críticos gérmenes multirresistentes o como estrategia ahorradora
y pacientes obesos con las dosis usuales (50 mg/12 h)94 . La de carbapenémicos, teniendo en cuenta la necesidad de
eficacia y la seguridad de tigeciclina se estudió también en utilizar dosis altas (200-300 mg/día) en estos casos para
neumonía asociada al cuidado de la salud; en un ensayo garantizar la consecución de los parámetros de farmacoci-
clínico controlado y aleatorizado se incluyeron 945 pacien- nética/farmacodinámica óptimos102,103 .
tes, de los que 235 tenían neumonía asociada a ventilación
mecánica (NVM). Se probó la asociación de tigeciclina y cef-
tazidima comparada con imipenem más vancomicina. Las Polimixinas
tasas de curación fueron similares, del 67,9% para tigeciclina
y del 78,2% para imipenem. Sin embargo, en los pacien- Las polimixinas son polipéptidos anfipáticos aislados ini-
tes con NVM la eficacia de tigeciclina (47,9%) fue menor cialmente de Bacillus polymyxa var. colistinus (Fukushima,
a la de imipenem (70,1%), cumpliendo criterio de inferio- Japón, 1947). Inicialmente se describieron 5 compuestos
ridad estadística. Además, los pacientes con NVM tratados diferentes (polimixina A, B, C, D y E), pero solo la polimixina
con tigeciclina tenían una mortalidad superior a la de imi- B y la polimixina E (colistina) se consideraron aptas para su
penem. Sin embargo, la mayoría de los pacientes ventilados uso en humanos104 . Su acción antimicrobiana deriva de su
no alcanzaron el parámetro farmacocinético de efectividad. capacidad para dañar la membrana celular de las bacterias
Por tanto, se realizó un nuevo estudio en esta patología, pero gramnegativas, con excepción de Serratia sp., Proteus sp.,
esta vez usando dosis 200 mg i.v. de carga y luego 100 mg Providencia sp., Morganella sp. y Burkholderia cepacia, que
i.v./12 h frente a 1 g/8 h de imipenem/cilastatina95 ; las tasas son intrínsecamente resistentes105 . Su objetivo inicial es el
de curación en la población clínicamente evaluable fueron lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa, al cual se
del 85, del 69,6 y del 75%, respectivamente. La media del unen por la atracción electrostática entre el antibiótico
AUC/CIM en los pacientes curados fue de 24,3, y en los que (catión) y el lípido aniónico A del LPS, desplazando a otros
hubo fracaso, de 22,8. En los estudios observacionales la cationes (calcio y magnesio) que colaboran en la estabi-
respuesta de la NVM a tigeciclina ha oscilado entre el 45 y lización del LPS. El resultado final es la permeabilización
el 88%96 . de la membrana externa, que permite que las polimixinas
Con respecto a su uso en cuidado crítico, se revisó su uso accedan al espacio periplásmico (mecanismo de absorción
retrospectivamente en 70 pacientes con sepsis severa y cho- autopromovida). El mecanismo final de daño celular todavía
que séptico de origen abdominal con reducción significativa es desconocido106 .
en la mortalidad97 . En otro estudio retrospectivo en 25 UCI Tienen acción bactericida, pero se ven marcadamente
francesas, un total de 156 pacientes con enfermedad grave afectadas por el efecto inóculo, ante lo cual siempre deben
y SOFA mayor a 7 en el 53%, en combinación en el 65% de administrarse en combinación. La polimixina B está dispo-
los casos y en dosis estándar en el 97% de los casos, la tasa nible para su aplicación tópica o i.v. como sal activa. La
global de éxito clínico fue del 60% y la sobrevida a 30 días colistina está disponible como sal sódica (oral, tópico o
fue del 85%98 . Ha habido confusión acerca de la utilidad para inhalación) y como metasulfonato de colistina (también
de este agente en algunos escenarios debido a metaanáli- conocido como colistinmetasulfonato, colistimetato o CMS,
sis que han documentado un mayor número de desenlaces de su sigla en inglés), para aplicación parenteral o para inha-
adversos con su uso, específicamente un aumento en la mor- lación, siendo un profármaco inactivo107 . El 23 de octubre de
talidad. Sin embargo, dichos estudios han mostrado una alta 2014 la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) completó
heterogeneidad y diferentes grupos de indicaciones clíni- una revisión de la seguridad y la eficacia de los productos que
cas y grupos de pacientes. A pesar de ello, las conclusiones contienen colistina o colistimetato de sodio y recomendó
de los 4 metaanálisis a la fecha publicados concuerdan en introducir modificaciones en la información sobre el pro-
que ese fármaco debe ser usado con precaución o debe ducto para garantizar el uso seguro en el tratamiento de las
Tabla 2 Diferentes concentraciones de colistimetato de

vs polimixina (HR: 1,98 [1,26-3,10]); el grupo de Tuon116 ,
sodio y de colistina
en 2014, encontró en 132 pacientes, mayor incidencia de
falla renal aguda AKIN 3 con CMS vs polimixina B, pero no se
Colistimetato Colistimetato de CBA) en mg. Potencia encontraron diferencias estadísticamente significativas en
de sodio (UI) sodio CMS (mg) nominal del fármaco el análisis multivariado (HR = 1,74; IC 95%: 0,82-3,69; p
= 12.500 UI/mg = 0.15); Phe et al.117 , en 2014, hallan mayor prevalencia
12.500 1 0,4 de nefrotoxicidad con colistina. En relación con la far-
150.000 12 5 macodinamia, estas moléculas tienen actividad bactericida
1.000.000 80 34 dependiente de concentración con un efecto postantibiótico
2.000.000 160 68 moderado118 .
3.000.000 240 102 En relación con la farmacodinamia, estas moléculas tie-
4.500.000 360 150 nen actividad bactericida dependiente de concentración
9.000.000 720 300 con un efecto postantibiótico moderado117,118 . Gunderson
qt al.119 , en 2003, propusieron la aplicación de colistina
CBA: actividad de colistina base; CMS: colistimetato de sodio; en una dosis única diaria, al igual que los aminoglucósi-
UI: unidades internacionales.
dos. Sin embargo, pronto esta posición fue contrarrestada,
principalmente por Bergen et al.120 , quienes señalan que,
infecciones graves resistentes a los antibióticos convencio- al ser la toxicidad de colistina dependiente de la concen-
nales. Dentro de estas pautas, se ha propuesto que las dosis tración, existe mayor posibilidad de efectos secundarios al
deben expresarse siempre en unidades internacionales (UI) administrarse una sola vez al día. También se pudo deter-
de colistimetato de sodio. Hasta la fecha, se ha preferido minar que los esquemas de administración cada 8 h podrían
el empleo de UI en Europa, África y Australia, mientras que ser más efectivos a la hora de disminuir la emergencia de
en América, Asia y Australia se ha preferido el referente de resistencia, en comparación con modelos de dosificación
actividad de colistina base (CBA de su sigla en inglés)84 . Para única diaria, especialmente en infección por Pseudomonas
abordar las distintas formas en que se expresan las concen- aeruginosa121 .
traciones de colistimetato de sodio y de colistina, que han En los últimos años, valiéndose del modelo murino,
llevado a errores en los informes publicados en la bibliogra- varios autores han coincidido en que el índice farmacoci-
fía científica y podrían provocar errores médicos108 , véase nético/farmacodinámico que mejor predice la actividad de
la tabla 2. las polimixinas contra bacilos gran negativos es el AUC de
Las polimixinas tienen pobre absorción oral, de allí su la fracción libre en relación con la concentración inhibitoria
posibilidad de emplearse en tratamientos de decontami- mínima (fABC/CIM)122-124 . Esto indica que el tiempo prome-
nación del tracto gastrointestinal. En este caso, se han dio de exposición a las polimixinas puede ser más importante
empleado preparaciones en forma de gel o pasta, princi- que las Cmax elevadas. Desafortunadamente, no ha sido fácil
palmente en Europa, las cuales todavía no están disponibles su aplicación en humanos, pues se desconoce cuáles son los
en nuestro medio109 . En la tabla 3 se resumen las principales niveles plasmáticos libres de colistina, dado que se une en el
diferencias farmacocinéticas de las polimixinas110---112 . plasma a la alfa-1-glucoproteína ácida (AAG), cuyas concen-
Los estudios realizados en los años sesenta señalaron traciones varían en función de la gravedad de la infección y
que polimixina B tenía mayor poder nefrotóxico que del estrés asociado125 .
colistina113,114 . Los estudios más recientes no han validado Algunos autores han propuesto que la fABC/CIM debe
estos hallazgos: Akajagbor et al.115 en 2013, en 173 pacien- ser al menos de 20 para tener un efecto bactericida sobre
tes de cuidado intensivo, identifican mayor incidencia de bacilos gramnegativos126,127 . La única manera de incremen-
falla renal aguda con colistina que con polimixina B (60,4% vs tar el AUC (exposición promediada en el tiempo) implica el
41,8%; p = 0,02). El análisis univariado de este estudio estima aumento de dosis diaria administrada al paciente, lo cual
que hay mayor posibilidad de nefrotoxicidad con colistina a veces constituye un problema, dada la nefrotoxicidad
Tabla 3 Diferencias farmacocinéticas de las polimixinas

Colistina (CMS) Polimixina B
Unión a proteínas 50% 60%
Distribución Amplia, excepto para SNC y líquido pleural, pericárdico y sinovial Mínimo para SNC
Metabolismo CMS (profármaco inactivo) se hidroliza a colistina (forma activa)
Vida media CMS: 2 a 3 h; en casos de anuria o disfunción renal se puede 4,5-6 h
prolongar hasta 2-3 días
Colistina base: 4 h en voluntarios sanos y hasta 14 h en pacientes
críticos
Concentración pico 5-7,5 2,8 (concentración promedio
sérica (␮g/ml) en estado estable)
Excreción Primariamente orina (la mayoría como medicamento activo) Orina (< 1% como
medicamento activo)
CMS: colistimetato de sodio; SNC: sistema nervioso central; ␮g/ml: microgramos por mililitro.
asociada a este grupo terapéutico. En teoría, la máxima estable. Esta ha sido una de las principales razones para la
dosis recomendada de polimixina B es de 3 mg/kg/día de justificación del uso de dosis de carga cuando se emplea esta
polimixina B y 10 millones de UI/día de CMS (> 300 mg de molécula. Recientemente se ha descrito que la conversión
actividad de colistina base). Para el caso de CMS, difícil- no es demorada, ni en voluntarios sanos, ni en pacientes de
mente se puede alcanzar la meta fAUC/CIM de 20 si el cuidado intensivo, y se ha señalado que solo se requieren 2 h
microorganismo tiene una CIM superior a 2 mg/l y el paciente para alcanzar el estado estable, a diferencia de las 48 h pro-
tiene una depuración de creatinina > 70 ml/min128 . puestas por el modelo de Plachouras130,131 . Estos llevarían
a replantear, desde el punto de vista farmacocinético, la
Colistina y colistimetato verdadera utilidad de la dosis de carga. Sin embargo, basa-
dos en los datos de Dalfino et al.132 , quienes encontraron
La colistina se administra como CMS, requiriendo conversión altas tasas de curación con mínima toxicidad después de
periférica que depende de la depuración de creatinina. De aplicar una dosis de carga de millones de UI, y luego dosis
acuerdo al modelo farmacocinético propuesto por Plachou- de mantenimiento de 4,5 millones UI cada 12 h, varios exper-
ras et al.129 , se ha asumido que este proceso es lento, lo cual tos recomiendan continuar con la estrategia de dosis de
llevaría a demora para que la colistina base alcance el estado carga, buscando una rápida erradicación bacteriana. Otras
Tabla 4 Consecuencias y aplicaciones clínicas de la conversión de colistimetato de sodio a colistina base

Hallazgo farmacocinético Consecuencia Aplicación clínica
CMS (profármaco inactivo) se Si la depuración de creatinina aumenta se Alto riesgo de falla terapéutica y
elimina principalmente por eliminará más medicamento inactivo. emergencia de resistencia
secreción tubular Existirá menor cantidad de medicamento bacteriana. Se requiere el uso de
disponible para la acción bactericida dosis altas en presencia de
hiperfiltración (común en la fase
inicial de sepsis severa)
Si la depuración de creatinina disminuye se En casos de depuración de creatinina
eliminará menor cantidad de CMS, siendo disminuida se recomienda la
mayor la posibilidad de conversión a colistina disminución de la dosis de CMS ante
base la posibilidad de mayor toxicidad
(principalmente renal)
CMS y colistina base alcanzan concentraciones En casos de infección urinaria se
elevadas en orina (a diferencia de polimixina debe preferir el uso de colistina
B) sobre polimixina B
La conversión de CMS a Dificultad para el estudio del comportamiento Dificultad para extrapolar la
colistina varía entre individuos farmacocinético. Sus principales limitaciones evidencia encontrada en los estudios
y entre las diferentes se deben a problemas de degradación y PK a todas las poblaciones
presentaciones difusión de colistina en agar y a la incapacidad
farmacéuticas108 de diferenciar entre la colistina formada
in vivo de la formada in vitro durante el
procesado de la muestra, lo que podría
sobreestimar los niveles plasmáticos obtenidos
En casos de función renal normal o aumentada, Necesidad de dosis de carga en
solo 20-25% de CMS se convertirá en colistina, pacientes críticos con función renal
lo cual lleva a que las concentraciones en normal o aumentada
plasma del medicamento activo pueden ser
insuficientes antes de alcanzar el estado
estable84
Una vez se ha realizado la CMS parece tener una distribución limitada a La disminución exagerada de la dosis,
conversión a colistina en compartimentos no plasmáticos según los basada en la disfunción renal, puede
sangre o tejidos, la valores descritos de su volumen de llevar a que se tenga mínima
posibilidad de reabsorción distribución, posiblemente por su elevado peso cantidad de colistina base activa, lo
tubular renal es mínima molecular y su polaridad. No obstante, cual favorece la falla terapéutica y
presenta un cierto grado de unión tisular que resistencia, al tener concentraciones
explicaría su persistencia en el organismo, subterapéuticas
aunque en un grado mucho menor que
colistina.
La colistina (medicamento activo) no se
elimina por el riñón, depende de mecanismos
extrarrenales
CMS: colistimetato de sodio; PC: farmacocinético.
Tabla 5 Dosificación de la colistina y colistimetato de sodio

Fuente Dosificación recomendada en pacientes con Dosis diaria para un paciente de 70 kg
función renal normal con depuración de creatinina 70 ml/min
Inserto de Colomycin® ≤ 60 kg: 50.000 UI/kg/día en 3 dosis (máximo 90-180 mg/día CBA dividido en 3 dosis
75.000 UI/kg) (3-6 millones UI/día)
> 60 kg: 1-2 millones UI 3 veces al día (máximo 6
millones UI/día)
Inserto de Coly-micin M 2,5-5 mg CBA/kg/día en 2-4 dosis (máxima dosis 175-350 mg/día CBA dividido en 2-4 dosis
diaria: 300 mg CBA)
Plachouras et al.129 Dosis de carga: 9-12 millones UI 270-360 mg CBA dosis de carga + 135 mg
Dosis de mantenimiento: 4,5 millones cada 12 h CBA cada 12 h
Garonzik et al.133 Dosis de carga: Concentración promedio de estado Si concentración promedio de estado
estable de colistina deseada × 2.0 × peso estable de colistina deseada = 2,5 lg/ml:
corporal ideal (kg). 300 mg CBA (dosis de carga)
Dosis máxima 300 mg CBA +
Dosis de mantenimiento: concentración promedio 340 mg/día CBA dividido en 3 dosis
de estado estable de colistina deseada × ([1,5 × (dosis de mantenimiento)
depuración de creatinina según fórmula de
jeliffe] + 30) dividido en 2-3 dosis
Kift et al.134 Dosis de carga solo en paciente sépticos o críticos: Dosis de carga: 12 millones UI (400 mg
Peso = 55 kg = 9 millones UI CBA).
Peso = 70 kg = 12 millones UI Según filtración glomerular:
> 60 ml/min = 4,5 millones UI c/12 h
Dosis de mantenimiento (150 mg CBA cada12 h)
Según filtración glomerular: 30-60 ml/min = 3 millones UI c/12 h.
> 60 ml/min = 4,5 millones UI c/12 h (100 mg CBA cada12 h)
30-60 ml/min = 3 millones UI c/12 h. 10-30 ml/min = 2 millones UI c/12 h.
10-30 ml/min = 2 millones UI c/12 h. (60 mg CBA cada12 h)
< 10 ml/min = 1 millón UI c/12 h. < 10 ml/min = 1 millón UI c/12 h.
Hemodiálisis intermitente = 1 millón UI c/12 h (30 mg CBA cada12 h)
+
Dosis suplementaria 1 millón UI después de
diálisis.
Terapia de reemplazo renal continuo = 4,5
millones UI c/12 h
CBA: actividad de colistina base; CMS: colistimetato de sodio; UI: unidades internacionales.
observaciones, derivadas del estudio de la conversión de recomendado la disminución de la dosis de CMS en presencia
CMS a colistina base, se resumen en la tabla 4. de disfunción renal, lo cual podría disminuir la posibilidad
A la hora de definir la estrategia de dosificación existen de éxito y favorecer la resistencia. Al menos un estudio ha
varias posturas en la literatura, según la población estu- demostrado el beneficio de usar dosis altas, incluso en pre-
diada, la molécula evaluada y los modelos aplicados133-135 sencia de insuficiencia renal aguda. Cuando se requiere el
(tabla 5). uso de terapias de reemplazo renal, las dosis descritas en la
Según la última recomendación de dosis de la EMA y literatura se han relacionado con riesgo sustancial de subdo-
teniendo en cuenta las limitadas pruebas de que se dis- sificación en pacientes de cuidado intensivo. Es así como se
pone, la posología recomendada en adultos para CMS es de propone que para los pacientes en hemodiálisis diaria exten-
9 millones de UI diarias divididas en 2 o 3 dosis, administra- dida (SLEED) la dosis administrar debería ser de 3 millones
das como infusión intravenosa lenta; en pacientes en estado de unidades internacionales cada 8 h. En casos de terapia de
crítico se ha sugerido el empleo de una dosis de carga de reemplazo renal con hemodiálisis clásica interdiaria y TRRC
9 millones de UI. En niños, la posología aconsejada es de también se han propuesto ajustes de dosis137 .
75 000 a 150.000 UI/kg diariamente, divididas en 3 dosis. El
colistimetato de sodio intravenoso no atraviesa la barrera Polimixina
hematoencefálica en cantidades significativas. Cuando esté
indicado, la dosis recomendada en adultos es de 125.000 UI Al igual de lo que ocurre con CMS y colistina, existen
para administración intraventricular y una cantidad no supe- presentaciones en unidades internacionales y en miligra-
rior para la administración intratecal136 . mos. En términos generales, 10.000 UI equivalen a 1 mg138 .
Entre más baja sea la depuración de creatinina, menos La dosis se debe ajustar por el peso corporal actual. Los
se elimina el CMS, siendo mayor la posibilidad de conver- insertos comerciales describen dosis diarias de 25.000 UI/kg
sión a colistina base. Ante esto, tradicionalmente se ha (2,5 mg/kg/día) con necesidad de ajuste de dosis según el
grado de afectación renal. Basados en el estudio de Sandri en Fundamentals of Antimicrobials Pharmacokinetics and Pharma-
2013139 , se ha propuesto en la actualidad que se administren codynamics. New York: Springer. pp. 323-349.
dosis de carga de 2,5 mg/kg (25.000 UI/kg) en infusión de 2 h 17. Alós JI, Quinolonas. Enferm Infecc Microbiol Clin.
(1.750.000 UI para un paciente de 70 kg), con dosis de man- 2009;27:290---7.
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de UI cada 12 h para un paciente de 70 kg), para administrar
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renal, y mucho menos cuando se emplean terapias de reem- 2001;32 Suppl 1:S1---8.
plazo renal. Dada su limitada penetración a SNC, en caso 21. Pan XS, Fisher LM. Strptococcus pneumoniae DNA gyrase
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Farmacocinética y Farmacodinamia de Los Antibióticos en El Paciente Críticamente Enfermo. Segunda Parte

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Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos en el paciente

Article in Acta Colombiana de Cuidado Intensivo · December 2015

Francisco Molina Carlos Agudelo

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Nelson Fonseca-Ruiz Alicia Hidron

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Acta Colomb Cuid Intensivo. 2016;16(3):156---171

Farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos

Recibido el 4 de noviembre de 2015; aceptado el 19 de noviembre de 2015

∗ Autor para correspondencia.

KEYWORDS Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in the critically ill patient:

Introducción la vía inhalada para lograr mejores concentraciones allí; se

158 F. Molina et al.

Tabla 1 Índices farmacocinéticos/farmacodinámicos de diferentes antibióticos

sugiriendo una relación ABC0-24 /CIM óptima entre 80-16012 ; Quinolonas

160 F. Molina et al.

162 F. Molina et al.

de daptomicina de 4 o 6 mg/kg provee más de 6 h de acti- Tigeciclina

164 F. Molina et al.

Tabla 2 Diferentes concentraciones de colistimetato de

Tabla 3 Diferencias farmacocinéticas de las polimixinas

166 F. Molina et al.

Tabla 4 Consecuencias y aplicaciones clínicas de la conversión de colistimetato de sodio a colistina base

Tabla 5 Dosificación de la colistina y colistimetato de sodio

168 F. Molina et al.

170 F. Molina et al.

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