REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V.

SÁNCHEZ-ANDRÉS

Conducta simbólica y neuroplasticidad:

¿un ejemplo de coevolución gen-cultura?
E. Bufill a, E. Carbonell b

ARE SYMBOLIC BEHAVIOUR AND NEUROPLASTICITY AN EXAMPLE OF GENE-CULTURE COEVOLUTION?

Summary. Introduction and development. The brain size in the Homo genus not only has not increased during the last 150,000
years but has also experienced a slight reduction in the last 35,000 years. This reduction coincides with the generalization of
the symbolic culture that was most likely established during the Upper Palaeolithic. Therefore, the cognitive capacities
characteristic in the Homo sapiens could be due to structural and functional changes during the brain evolution, rather than
an increase of the brain size. Dependence of symbolic culture probably required an increase of the learning and memory skills,
thus demanding, at the same time, an improvement of neuroplasticity. Conclusions. The ε3 and ε2 alleles of the apolipoprotein E
seem to contribute to a better synaptic repairing, in relation to the ancestral ε4 allele. Mutation leading to the ε3 allele
occurred between 220,000 and 150,000 years ago. Its selection and expansion may have continued until a relatively recent
period that coincides with the emergence and expansion of the complex symbolic culture. Other factors favouring neuro-
plasticity, such as certain polymorphisms and the expression increase of certain proteins as reelin, could also have been
selected. Emergence of the symbolic behaviour and increase of its deriving technical and social complexity could have made
an intense selective pressure leading to a selection of genes that induced an improvement in neuroplasticity. This would
constitute an example of gene-culture coevolution. [REV NEUROL 2004; 39: 48-55]
Key words. Alzheimer disease. Apolipoprotein E. Brain evolution. Gene-culture coevolution. Neuroplasticity. Reelin.

INTRODUCCIÓN
El tamaño absoluto del cerebro en los homínidos precursores
del ser humano anatómicamente moderno se ha triplicado en los
últimos 2,5 millones de años, pasando de un tamaño cerebral
medio de 450 cm3 en Australopithecus a 1.345 cm3 en Homo sa-
piens [1] (Fig. 1).
Gran parte del aumento del tamaño cerebral en el género
Homo parece haber sido alométrico, es decir, proporcional al au-
mento de masa corporal. Se han producido, sin embargo, aumen-
tos no alométricos. El primero hace aproximadamente 2 millones
de años en Homo habilis y Homo rudolfensis, cuyo volumen
cerebral medio era ya de 630 cm3. El mayor incremento no alo-
métrico de tamaño cerebral (aproximadamente 500 cm3) tuvo
lugar en el Pleistoceno Medio hace 600.000-150.000 años [1,2].
El tamaño cerebral no ha experimentado nuevos aumentos
desde la emergencia de Homo sapiens, hace aproximadamente
150.000 años [1,2]. En los últimos 35.000 años se ha producido
en nuestra especie una disminución del 10% en el tamaño cere-
bral medio, paralelamente a la disminución del tamaño corpo-
ral, que tuvo lugar durante el Paleolítico Superior [1,3].
La disminución del tamaño cerebral en Homo sapiens coin-
cide con las importantes innovaciones culturales que caracteri-
Recibido: 04.06.03. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 15.06.03.
a
Unidad de Neurología. Servicio de Medicina Interna. Hospital General de
Vic. Vic, Barcelona. b Laboratorio de Arqueología. Universidad Rovira i
Virgili. Tarragona, España.
Correspondencia: Dr. E. Bufill Soler. Unidad de Neurología. Servicio de
Medicina Interna. Hospital General de Vic. Francesc Pla (El Vigatà), 1.
E-08500 Vic (Barcelona). E-mail: ebufill@eresmas.com
Agradecimientos. A Nolasc Acarin, Jaume Bertranpetit, Josep M.ª Grau,
Carme Maté y, especialmente, a Rafael Blesa, por su asesoramiento y apo-
yo en la redacción de este artículo. A Ignasi Pastó, de la Universidad Rovi-
ra i Virgili, y Anna Arnau, Aina Yánez y Pere Rovira, de la Unidad de Epide-
miología del Hospital General de Vic, por la ayuda prestada durante su
realización.
 2004, REVISTA DE NEUROLOGÍA
zaron a dicho período, tales como el inicio del comercio y del
transporte de materiales a grandes distancias, un importante
incremento en la diversidad morfológica y en la tasa de cambio
de los útiles, la fabricación sistemática de vestidos con pieles, la
aparición de adornos personales, la sistematización del arte,
pinturas y esculturas y las primeras evidencias seguras de creen-
cias y rituales religiosos [4,5].
La revolución del Paleolítico Superior tuvo lugar en Europa
en los últimos 40.000 años. Se han encontrado indicios de con-
ducta simbólica en África hace 75.000 años y evidencias de
enterramientos rituales en Oriente medio hace 90.000 [5].
Existen algunas evidencias previas de conducta simbólica a
partir de 250.000 años, pero son muy escasas. La generalización
de ésta a partir del Paleolítico Superior quizás pueda explicarse
por un incremento demográfico. Diversos autores, sin embargo,
discrepan con dicha interpretación y sostienen que la emergencia
de la conducta simbólica y de la cultura compleja a que esta dio
lugar, no pudo producirse sin un aumento previo de la capacidad
cognitiva, especialmente la habilidad lingüística [4,6].
Se ha descubierto recientemente que la fijación de la varian-
te humana del gen FOXP2 se produjo durante los últimos
200.000 años, coincidiendo con, o subsiguientemente a, la
emergencia del Homo sapiens anatómicamente moderno. Dado
que la alteración de dicho gen conduce a dificultades gramatica-
les y en la articulación del lenguaje, es posible que se seleccio-
nara por inducir mejoras en la habilidad lingüística [7].
El volumen cerebral actual en el género Homo parece ha-
berse alcanzado sin que se produjeran cambios conductuales
significativos, varias decenas de miles de años antes de la emer-
gencia y generalización de la cultura simbólica. Por otra parte,
parecen haberse producido cambios genéticos que pudieron
inducir mejoras en la habilidad lingüística sin traducirse en un
incremento del tamaño cerebral, mientras que la generalización
de la cultura simbólica en el Paleolítico Superior se acompañó
de una reducción de dicho tamaño.
Todo ello sugiere que las habilidades cognitivas que carac-

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Figura 1. Árbol filogenético humano (autor: Carles Lorenzo, con permiso).
terizan al ser humano, tales como el lenguaje y la capacidad de
crear, acumular y transmitir la cultura simbólica, no pueden ex-
plicarse únicamente por un aumento del tamaño cerebral, sino
que también requieren cambios en la estructura y función del
cerebro [1].
REORGANIZACIÓN CEREBRAL
El aumento del tamaño cerebral relacionado con el aumento de
tamaño corporal (crecimiento pasivo) podría no ser capaz, por
si solo, de incrementar la capacidad de procesamiento de la
información en forma significativa. El incremento de la capaci-
dad de procesar la información ocurriría únicamente en caso de
producirse cambios cerebrales asociados a la adaptación a nue-
vos entornos ecológicos. En este caso, en que se seleccionarían
determinadas habilidades perceptivas, conductuales o cogniti-
vas, se producirían cambios genéticos y en la diferenciación y
conectividad neuronal (crecimiento activo) [8,9].
La información sobre los cambios estructurales ocurridos
durante la evolución del cerebro humano que proporcionan los
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CONDUCTA SIMBÓLICA Y NEUROPLASTICIDAD
moldes endocraneales de los homínidos fósiles, es limitada. Su
estudio muestra un aumento de las áreas de asociación parietal
ya en los Australopithecus, un aumento de las asimetrías entre
ambos hemisferios hace 3-2 millones de años y una reorganiza-
ción del lóbulo frontal hace 2,5-1,8 millones de años, sobre todo
de la tercera circunvolución frontal inferior, la cual adquirió un
aspecto parecido a la del ser humano actual [1]. Esta región
contiene el área de Broca, que en Homo sapiens se relaciona
con el control del lenguaje. Su reorganización no implica nece-
sariamente la aparición de éste, sino que podría relacionarse
con otros factores como el control visual de la acción motora, la
imitación gestual y la capacidad de secuenciación necesarias
para la fabricación y utilización de herramientas.
Estudios comparativos mediante tomografía axial computa-
rizada (TAC) entre cráneos fósiles y de seres humanos moder-
nos no muestran cambios significativos en la morfología cere-
bral en los últimos 500.000 años [10].
La comparación mediante resonancia magnética (RM) de
cerebros de simios y humanos indica que en estos últimos se ha
producido una expansión no alométrica del neocórtex, un
mayor número de circunvoluciones a las esperadas en las áreas
de asociación y un aumento de la sustancia blanca con relación
a la sustancia gris cerebral. Ello sugiere que hubo una selección
específica para la expansión neocortical más que para el aumen-
to del tamaño cerebral global.
La mayor superficie de las áreas de asociación podría refle-
jar una selección para un mayor procesamiento cerebral en
dichas áreas. El aumento relativo de la sustancia blanca indica
que en el cerebro humano existe un mayor número de conexio-
nes entre neuronas neocorticales [11].
El área 10 del córtex prefrontal humano, relacionada con
funciones como la planificación de la conducta, el control del
lenguaje y la evocación de la memoria episódica, es mayor con
relación al resto del cerebro, en comparación con su homóloga
en los grandes simios, y sus capas supragranulares presentan
mayor número de conexiones con otras áreas de asociación [12].
Dichos cambios en tamaño y estructura cerebral se han rela-
cionado con adaptaciones a nuevos nichos ecológicos y a cam-
bios dietéticos. El aumento de tamaño cerebral en los primeros
Homo, hace 2 millones de años, se ha relacionado con el au-
mento de ingesta de carne, grasa y médula ósea, lo que permitió
la reducción del tubo digestivo y el crecimiento de un órgano
metabólicamente costoso como es el cerebro [13]. Los cambios
en la organización cerebral ocurridos hace 2,5-1,8 millones de
años se han relacionado con la fabricación de los primeros úti-
les líticos y con la posible aparición de un protolenguaje [1].
El incremento de tamaño cerebral ocurrido a partir de
600.000 años se ha relacionado con el uso del fuego, el cual per-
mitió la cocción de los alimentos y mejoró la calidad y variedad
de la dieta, y quizás contribuyó a incrementar la interacción
social y la comunicación [14], con la necesidad de adaptación a
los cambios climáticos bruscos ocurridos durante dicho período
[15] y con el progresivo incremento de la complejidad social [1].
La coincidencia en el tiempo, sin embargo, no implica nece-
sariamente causación, por lo que no puede descartarse que otras
presiones selectivas hasta ahora no tenidas en cuenta hayan in-
fluido en la reorganización cerebral.
Microscópicamente, las neuronas piramidales humanas, es-
pecialmente las pertenecientes a áreas de asociación como el
lóbulo prefrontal, presentan mayor arborización y mayor núme-
ro de espinas dendríticas que las de los primates no humanos, lo
49
E. BUFILL, ET AL

que podría facilitar la integración de un

mayor número de inputs y la aparición de
funciones cognitivas complejas [16].
La emergencia de la capacidad lin-
güística parece haberse asociado a cam-
bios estructurales en el cerebro. Las rami-
ficaciones dendríticas distales de las neu-
ronas humanas pertenecientes al área de
Broca, asociada a la expresión del lengua-
je, muestran una longitud mucho mayor
que las de sus homólogas en el hemisferio
derecho [17].
Aunque chimpancés y humanos com-
parten el 99% de los genes, el patrón de
actividad genética en las neuronas huma-
nas parece ser muy diferente al del chim-
pancé. Las proteínas neuronales de huma-
nos y chimpancés son similares, pero los
niveles de expresión de dichas proteínas
difiere marcadamente, al contrario de lo
que ocurre en las células hepáticas y san-
guíneas, en las que las diferencias de ex-
presión interespecíficas son mucho me- Figura 2. La proteína extracelular reelina se une a receptores de membrana, como las protocadhe-
nores [18]. rinas CNR y VLDLR/ApoER2. Las ApoE presentan acción antagónica con la reelina al competir por
Los datos disponibles van, por lo tan- la unión a los dos últimos receptores. Tanto reelina como las ApoE, tras unirse a sus receptores,
desencadenarían la fosforilación de proteínas citoplasmáticas, como Dab1 y P-35-Cdk5, las cuales
to, a favor de que durante la evolución del inducirían cambios en el citoesqueleto neuronal e intervendrían en la neuroplasticidad. La desregu-
cerebro humano se han producido cam- lación de la vía de señalización de la reelina induciría hiperfosforilación de tau.
bios funcionales y estructurales, sobre to-
do en áreas relacionadas con funciones cognitivas complejas. Se El crecimiento de las dendritas distales en las neuronas del
desconoce cuándo se produjeron gran parte de dichos cambios y área de Broca coincide con el desarrollo de la función del len-
si tienen, o no, alguna relación con la emergencia de la conducta guaje y de la conceptualización, y sugiere que dichas funciones
simbólica. ejercen una influencia significativa en la extensión de neuritas y
sinaptogénesis [17], lo que implica que la emergencia de dichas
funciones pudo requerir un incremento de la neuroplasticidad.
NEUROPLASTICIDAD El mantenimiento del elevado número de conexiones sinápticas
La neuroplasticidad incluye la remodelación sináptica, la exten- que presentan las neuronas piramidales humanas en las áreas de
sión de neuritas, la sinaptogénesis, la neurogénesis y la poten- asociación precisaría también de una neuroplasticidad elevada.
ciación a largo plazo (LTP), y se relaciona con la reparación de No puede descartarse la posibilidad de que con la emergen-
sinapsis lesionadas o con desgaste fisiológico, con el aprendiza- cia de la conducta simbólica, de la capacidad de crear, acumular
je y con la memoria. Las áreas cerebrales relacionadas con fun- y transmitir la cultura compleja y con el incremento de comple-
ciones cognitivas complejas, como el sistema límbico y las áreas jidad técnica y social que de ello se deriva, pudiera haberse pro-
de asociación, parecen presentar mayor neuroplasticidad [19]. movido la selección de genes capaces de inducir una mejor neu-
Estudios recientes muestran que la neurogénesis tiene lugar en roplasticidad y la consecuente mejora de determinadas capaci-
los primates incluso durante la vida adulta. Se ha detectado neu- dades cognitivas.
rogénesis en el hipocampo, pero no en áreas neocorticales [20]. Dado que en las sociedades preliterarias el acúmulo y trans-
Diversos estudios realizados en varias especies de mamífe- misión de la cultura dependía exclusivamente de la memoria
ros, la mayoría en roedores, muestran que el aprendizaje no sólo biológica de los individuos, la necesidad de mantener la integri-
induce potenciación a largo plazo y remodelación sináptica, dad cognitiva a lo largo de la vida pudo desempeñar un papel
sino también sinaptogénesis y neurogénesis, e incrementa el nú- importante en la selección de dichos genes.
mero de conexiones sinápticas [21-23].
En opinión de algunos autores, las funciones cognitivas com-
plejas propias del ser humano, entre ellas su avanzada capacidad APOLIPOPROTEÍNAS E
de aprendizaje y memoria, es muy probable que impliquen un Las apolipoproteínas E (ApoE) son proteínas de 299 aminoáci-
incremento en la neuroplasticidad [19]. dos, sintetizadas por los astrocitos del sistema nervioso central
En las dendritas del área de Broca se da un aumento en la lon- (SNC), que influyen en el transporte y recaptación de colesterol
gitud de las ramificaciones distales en relación con las de las neu- y en la estabilización del citoesqueleto neuronal, y contribuyen
ronas homólogas del hemisferio derecho. El desarrollo de las a la preservación de la integridad sináptica [24-28].
dendritas distales es más sensible a influencias ambientales y Ejercen su efecto en el SNC a través de los receptores de
ocurre en etapas más tardías del desarrollo que el de las proxima- membrana LRP y VLDLR/ApoER2.
les, por lo que es probable que refleje las demandas funcionales a A estos dos últimos receptores se une también la proteína de
que se somete durante las primeras fases de la vida del individuo. la matriz extracelular reelina, y existe una acción antagónica

50 REV NEUROL 2004; 39 (1): 48-55


entre esta proteína y la ApoE. Conjuntamente con otras proteí-
nas que intervienen en la vía de señalización de la reelina, las
ApoE participan en la inducción de los cambios del citoesquele-
to neuronal que tienen lugar en los procesos relacionados con la
neuroplasticidad [29-31] (Fig. 2).
En el ser humano existen tres alelos de la ApoE codificados
por un gen situado en el brazo largo del cromosoma 19: ε2, ε3 y
ε4, que codifican las tres isoformas de la ApoE: ApoE ε2, ApoE
ε3 y ApoE ε4 [32].
Difieren entre sí en la sustitución de un solo aminoácido:
ApoE ε3 contiene cisteína en el residuo 112 y arginina en el
residuo 158; la arginina ocupa ambos residuos en ε4 y la cisteí-
na los ocupa en ε2 [33,34].
El alelo más común es ε3, cuya frecuencia es igual o supe-
rior al 60% en todas las poblaciones estudiadas, a excepción de
pigmeos y bosquimanos, que presentan frecuencias de 53 y
55%, respectivamente [32,35].
La frecuencia de ε3 en Europa es del 78,5%; ε4 y ε2 presen-
tan frecuencias respectivas del 13,5 y del 8%. El alelo ε2 se
encuentra ausente en algunas poblaciones, como aborígenes aus-
tralianos y nativos americanos [35].
La posesión del alelo ε4 parece asociarse a una menor neu-
roplasticidad y a una peor capacidad de reparación sináptica.
Los cultivos de neuronas de ratón tratados con ApoE ε4 pre-
sentan un crecimiento neurítico muy inferior al de las neuronas
tratadas con ApoE ε3 [36]. Parecidos resultados se han observa-
do en cultivos de neuronas del ganglio de la raíz dorsal del
conejo [37].
En el ser humano, los portadores del alelo ε4 presentan una
peor recuperación de traumatismos craneales y accidentes vas-
culares cerebrales, y dicho alelo se asocia a una mayor afecta-
ción cerebral traumática en los boxeadores [38-40].
El alelo ε4 parece promover, además, la aparición temprana
de depósitos cerebrales de proteínas neurotóxicas, como placas
Aβ y marañas neurofibrilares, cuyo exceso conduce a la enferme-
dad de Alzheimer (EA) [25,41]. Los homocigotos para ε4 tienen
un riesgo 10 veces mayor de desarrollar la enfermedad. Este ries-
go es cuatro veces mayor en los heterocigotos [42]. La posesión
del alelo ε4 disminuye también la edad de inicio de la EA [32].
La tomografía por emisión de positrones (PET) evidencia
que los homocigotos para ε4, sin clínica de demencia, muestran
tasas significativamente reducidas de metabolismo de glucosa
en las regiones parietal, temporal, prefrontal y zona posterior
del cíngulo, que son también las más afectadas en la EA. Los
heterocigotos ε4 presentan hipometabolismo de la glucosa
parietotemporal a partir de la sexta década de la vida. Es proba-
ble que la reducción del metabolismo de la glucosa en dichas
zonas refleje una disminución de la actividad sináptica [43,44].
Los homocigotos ε4 afectos de EA presentan mayor atrofia
en amígdala e hipocampo en relación con los pacientes portado-
res de los alelos ε2 y ε3, zonas relacionadas con la memoriza-
ción y que presentan una intensa sinaptogénesis [45].
Los estudios longitudinales, por otra parte, evidencian que
los sujetos no dementes portadores de ε4 presentan, con la edad,
un deterioro cognitivo más rápido que los no portadores [46,47].
Dada la mayor frecuencia de ε3 detectada en todas las
poblaciones, en un principio se creyó que ε3 era el alelo ances-
tral y el alelo ε4 constituía una mutación deletérea o variante
defectuosa de dicho alelo. Estudios posteriores evidenciaron,
sin embargo, que el alelo ancestral es ε4, y ε3 y ε2 son mutacio-
nes a partir de éste.
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CONDUCTA SIMBÓLICA Y NEUROPLASTICIDAD
El estudio de cADN correspondiente a ApoE en varias espe-
cies de primates no humanos muestra que ésta es fenotípicamen-
te análoga a la ApoE ε4 humana y lo mismo ocurre con la mayor
parte de mamíferos no primates. Los animales hasta ahora estu-
diados presentan una única isoforma de ApoE. Sólo la especie
humana presenta un polimorfismo para dicha proteína [48-52].
A pesar de ser portadores de una isoforma de ApoE análoga
a la ε4 humana, los primates no humanos no presentan las lesio-
nes propias de la EA o sólo lo hacen en forma incompleta. Pre-
sentan acúmulos de Aβ con la edad, en general en forma difusa,
e hiperfosforilación de tau, pero no muestran marañas neurofi-
brilares. Algunas especies, como macacos y babuinos, presen-
tan ocasionalmente lesiones similares a las que se observan en
las taupatías humanas, y afectan a neuronas y células gliales. La
EA, sin embargo, parece ser exclusivamente humana [48-57].
Las áreas cerebrales relacionadas con aprendizaje, memoria
y funciones cognitivas complejas, como el hipocampo y las áre-
as de asociación, son las más afectadas en la EA.
Dichas áreas son también las que presentan una mayor si-
naptogénesis, lo que sugiere que los niveles elevados de neuro-
plasticidad aumentan la vulnerabilidad a las lesiones del citoes-
queleto, precursoras de las marañas neurofibrilares [19,58].
Una menor neuroplasticidad en primates no humanos
podría quizás explicar el hecho de que éstos no presenten las
lesiones propias de la EA o las muestren sólo en forma incom-
pleta, a pesar de ser portadores de una isoforma de ApoE aná-
loga a ε4.
ORIGEN DE LOS ALELOS ε3 Y ε2
La comparación de la diversidad intraespecífica de los haploti-
pos ε2, ε3 y ε4 de individuos de cuatro poblaciones diferentes
(afroamericanos, mayas, finlandeses y estadounidenses blancos)
con la diversidad interespecífica entre humanos y chimpancés,
ha permitido determinar que la mutación que distingue ε3 de ε4
se produjo hace 220.000-150.000 años. Las restantes mutacio-
nes, que han producido la mayor parte de la divergencia intraalé-
lica, parecen haber ocurrido en los últimos 60.000 años [59].
La mutación que llevó a ε2 se produjo posteriormente a par-
tir de ε3.
El locus ApoE es uno de los genes menos variables que se
han examinado. El polimorfismo observado es consistente con
la reducción de variación asociada al aumento de frecuencia de
una mutación ventajosa [59].
El haplotipo basal de ε3 (haplotipo 6) se encuentra ausente
en las muestras europeas, lo que sugiere que el aumento de fre-
cuencia de ε3 en Europa ocurrió después de la diferenciación de
ε3 en dos linajes primarios [59]. La alta frecuencia de este alelo
en la población europea apoya la hipótesis de que una fuerte
presión selectiva habría facilitado la expansión de dicha varian-
te ε3 en una época relativamente reciente: la emigración de los
primeros Homo sapiens a Europa se produjo hace unos 40.000
años, según la evidencia arqueológica.
FACTORES QUE PUDIERON PROPICIAR
LA SELECCIÓN DE APOE ε3 Y APOE ε2
Los portadores del alelo ε4 presentan con mayor frecuencia en-
fermedades cardiovasculares [52]. Parece improbable que éstas
actuasen en el pasado como presión selectiva favorable a la se-
lección de ε3 y ε2, dado que se presentan, sobre todo, en socie-
51
E. BUFILL, ET AL
dades occidentalizadas, en gran parte como consecuencia de su
estilo de vida (alimentación rica en grasas, sedentarismo) y al
final de la edad reproductiva. Se ha propuesto también la contri-
bución de factores dietéticos a la selección de ε3 y ε2 [59]. El
incremento de frecuencia de ε3, sin embargo, parece haberse
producido independientemente en distintas poblaciones, ex-
puestas a diferentes dietas y microorganismos, por lo que la
contribución de dichos factores a la selección de ε3 y ε2 no
parece muy relevante.
Los estudios de Hawkes muestran que, en sociedades de ca-
zadores-recolectores, las mujeres en edad posreproductiva con-
tribuyen a la supervivencia de sus descendientes al aportar ali-
mentos ricos en calorías, como tubérculos, al grupo familiar,
por lo que, en el caso único del ser humano, la selección natural
podría haber actuado contra genes cuya acción deletérea no se
manifestase hasta edades relativamente tardías [60].
Basándose en estos datos, Finch y Sapolsky consideran que
la selección de ε3 y ε2 pudo deberse a su efecto neuroprotector
y favorecedor de la integridad cognitiva en la edad posreproduc-
tiva [52].
La selección de ε3, según estos autores, se habría producido
coincidiendo con el incremento de la fase de maduración posna-
tal: al aumentar la duración del período de dependencia habría
aumentado, a su vez, la importancia adaptativa de las abuelas
gracias a su contribución al aporte de alimentos al grupo fami-
liar. Los autores consideran que el retraso en la maduración
posnatal se produjo en Homo ergaster hace 1,8 millones de
años [52,60].
La mutación que llevó a ε3, sin embargo, es mucho más
reciente [59]. Por otra parte, la longevidad máxima de las espe-
cies de homínidos que precedieron a Homo sapiens parece si-
tuarse, como máximo, en 45 años, aunque muy raramente al-
canzaban la cuarentena. Sólo a partir del inicio del Paleolítico
Superior, hace 50.000 años, la longevidad máxima aumentó en
un 20%, y no eran infrecuentes los restos de individuos de eda-
des superiores a los 50 años; algunos de ellos llegaban a sobre-
pasar los 60 [4].
Todo ello lleva a la conclusión de que la hipótesis de las
abuelas de Hawkes no parece que, por sí sola, pueda explicar
satisfactoriamente la selección de ε3 y ε2 y que otros factores,
hasta ahora no tenidos en cuenta, pudieron influir en ella.
El deterioro cognitivo y la EA suelen iniciarse a edades su-
periores a los 65 años. Aunque a partir del Paleolítico Superior
aumentó la longevidad máxima en Homo sapiens, los individuos
que sobrepasaban la edad de 60 años eran pocos, lo que hace alta-
mente improbable que la selección de los alelos ε3 y ε2 hubiera
tenido lugar gracias a su acción neuroprotectora ante la EA.
COEVOLUCIÓN GEN-CULTURA
Al depender de la manufactura de herramientas, de la transmi-
sión de la información mediante el lenguaje y, en general, de la
conducta simbólica y la acumulación de conocimientos, el
Homo sapiens ocupó el ‘nicho cognitivo’ [61], y dependió en
grado mucho mayor que cualquier otra especie del aprendizaje
continuado a lo largo de la vida.
Dado que la dependencia del aprendizaje implica una conti-
nua remodelación sináptica, sinaptogénesis y neurogénesis, cual-
quier gen o genes capaces de inducir mejoras en la neuroplasti-
cidad se habrían seleccionado en la especie humana, dando
lugar a una coevolución gen-cultura, en la que la conducta sim-
52
bólica habría promovido la selección de genes capaces de
mejorar el aprendizaje y memoria, lo cual, a su vez, promove-
ría mejoras en la capacidad de crear, transmitir y almacenar la
cultura.
La mutación que condujo a ApoE ε3 se produjo hace unos
220.000-150.000 años y el importante aumento de frecuencia
experimentado por dicho alelo parece coincidir con, o ser con-
secutivo a, la fijación del gen FOXP2, el cual posiblemente con-
tribuyó a inducir mejoras en la habilidad lingüística. Asimismo,
coincide con la emergencia de la conducta simbólica y la cultu-
ra compleja.
La mayor frecuencia de ε4 se encuentra en grupos que
todavía viven en una economía de caza-recolección o que han
vivido hasta hace poco en ella, tales como pigmeos, bosqui-
manos Khoi-San, aborígenes australianos, nativos americanos
y lapones.
La persistencia de dicha alta frecuencia podría deberse a
factores dietéticos. Dado que ε4 se liga a una mayor absorción
intestinal de colesterol, dicho alelo podría ser útil en poblacio-
nes con bajo consumo en grasas que, de otra manera, presenta-
rían niveles de colesterol excesivamente bajos [35].
Las frecuencias más bajas de ε4 se observan en poblaciones
con larga tradición agrícola, como China o el Mediterráneo,
cuyas frecuencias son de 4,7 y 7%, respectivamente [35], lo que
sugiere que la selección de los alelos ε3 y ε2 pudo persistir tras
finalizar el Paleolítico Superior.
Aunque numerosos factores, genéticos y ambientales, entre
ellos la educación y la dieta, pueden influir en la habilidad men-
tal, es probable que una mayor neuroplasticidad induzca dife-
rencias en determinadas habilidades cognitivas, como aprendi-
zaje, memoria y habilidad lingüística.
El estudio de habilidades cognitivas en gemelos idénticos
muestra una alta heredabilidad para algunas de ellas, especial-
mente la memoria (52%) y la habilidad verbal (55%), mientras
que para otras, como la habilidad espacial, la heredabilidad es
menor (32%) [62].
Un estudio realizado entre monjas, basado en las autobio-
grafías escritas al ingresar en la orden, mostró que aquellas que
tenían una menor habilidad verbal y menor densidad de ideas en
la tercera década de la vida, tenían posibilidades significativa-
mente mayores de desarrollar EA a edad avanzada [63].
Los datos de un reciente estudio escocés muestran que los
individuos con menor habilidad mental al final de la infancia
–valoración basada en tests escolares realizados a los 11 años
de edad–, presentaban un mayor riesgo de desarrollar posterior-
mente demencia senil [64].
Algunos autores han atribuido la baja habilidad mental en la
juventud a la expresión de cambios neuropatológicos propios de
la EA iniciados a edad temprana [63].
Otros factores, sin embargo, entre ellos una mayor o menor
neuroplasticidad, podrían reflejarse en determinadas habilida-
des cognitivas tales como una mayor o menor capacidad verbal
e imaginación.
Los individuos dotados de una mayor neuroplasticidad, ade-
más de presentar una mayor habilidad cognitiva en determina-
das áreas, podrían protegerse relativamente ante algunas en-
fermedades neurodegenerativas en las que se afecta la plastici-
dad sináptica, tales como la EA, las cuales se desarrollarían en
menor proporción y a edades más tardías.
No existen evidencias de que la posesión de los alelos ε3 y
ε2 de la ApoE implique, por sí sola, una mayor habilidad cogni-
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tiva en edades tempranas de la vida. Si durante la evolución
humana se ha producido una selección para mejorar la neuro-
plasticidad, es probable que dicha selección haya actuado sobre
numerosos genes relacionados con ésta.
Gran parte de la evolución humana reciente parece haber
consistido en una rápida evolución cerebral, por lo que es pro-
bable que los genes expresados en el cerebro sean más poli-
mórficos que los expresados en otros órganos y que existan
considerables diferencias individuales en los genes relaciona-
dos con el desarrollo cerebral y las capacidades cognitivas
humanas [65].
Las ApoE interaccionan con otras proteínas para producir
los cambios en el citoesqueleto neuronal que tienen lugar en la
remodelación sináptica y sinaptogénesis. Entre ellas se encuen-
tran los receptores VLDLR/ApoER2 y LRP, las proteínas cito-
plasmáticas Dab1 y Cdk5 y la proteína de la matriz extracelu-
lar reelina [29-31].
Existe la posibilidad de que algunas de dichas proteínas pre-
senten polimorfismos y que aquellos alelos inductores de una
mejor neuroplasticidad se hayan seleccionado también. Si este
fuera el caso, sería la posesión de determinados conjuntos de
alelos la que se traduciría por una mejor neuroplasticidad y, tal
vez, por la mejora de ciertas habilidades cognitivas.
Dichos alelos no se habrían seleccionado por conferir pro-
tección ante la EA. Sin embargo, al propiciar una mejor repara-
ción sináptica y sinaptogénesis, habrían llegado de forma indi-
recta a tener una función protectora contra dicha enfermedad.
En el supuesto de haberse producido una mejora de la neu-
roplasticidad en la especie humana podría haber intervenido en
ella no sólo la selección de alelos más eficaces, sino también
variaciones en la expresión de proteínas relacionadas con ella.
La reelina se expresa por las neuronas de Cajal-Retzius du-
rante el desarrollo cerebral, y regula la migración y posiciona-
miento neuronal. En el cerebro adulto su expresión persiste en
las interneuronas productoras de GABA e interviene en la si-
naptogénesis y mantenimiento de la neuroplasticidad [31].
Dicha proteína parece haber desempeñado un papel clave en
la evolución cerebral. La ampliación de la síntesis de reelina en
los mamíferos, con respecto a sus predecesores, contribuyó a su
expansión neocortical al permitir la emigración neuronal a ca-
pas superficiales durante el desarrollo cerebral. En los primates
parece haber ocurrido también un incremento de la expresión de
reelina con relación a otros mamíferos, e influido en mayor gra-
do sobre sus células piramidales [66-68].
La expresión de reelina parece haberse incrementado en re-
lación directa con el aumento de complejidad cerebral y con el
incremento de las capacidades de memoria y aprendizaje. Es pro-
bable que la expresión de reelina se asocie a una mayor sinap-
togénesis, por lo que en la especie humana podría haberse pro-
ducido un aumento de la expresión cerebral de dicha proteína.
La unión de reelina a sus receptores desencadena una cas-
cada de reacciones intracelulares, y fosforila (activa) a proteí-
nas celulares tales como Dab1, P35 y Cdk5, las cuales inducen
modificaciones en el citoesqueleto. La desregulación de la vía
de señalización de la reelina puede inducir hiperfosforilación
de tau y alteraciones del citoesqueleto que preceden a la for-
mación de las marañas neurofibrilares propias de la EA [69].
Dicha desregulación se produciría más fácilmente al incre-
mentarse la neuroplasticidad, por lo que la EA podría ser qui-
zás el precio a pagar por una mayor capacidad de remodela-
ción sináptica.
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CONDUCTA SIMBÓLICA Y NEUROPLASTICIDAD
Las mejoras en la neuroplasticidad habrían resultado ser be-
neficiosas al aumentar la complejidad cultural, técnica y social,
motivo por el que las capacidades de aprendizaje y memoria
habrían cobrado gran importancia, lo que, a su vez, habría lleva-
do a la selección de dichas mejoras.
Algunas de las hipótesis aquí presentadas pueden parecer
excesivamente especulativas. Sin embargo, son coherentes con
los datos conocidos y muchas de ellas son susceptibles de
demostración experimental, por ejemplo, mediante estudios
comparativos entre distintas poblaciones y con primates no
humanos; ello, aparte de contribuir a una mejor comprensión
de la evolución del cerebro humano, podría tener aplicaciones
biomédicas, como la detección de alelos con efecto protector
ante la EA.
CONCLUSIONES
Los datos actualmente disponibles llevan a la conclusión de que
en la evolución de las capacidades cognitivas que caracterizan
al ser humano, los cambios estructurales y funcionales del cere-
bro podrían haber tenido tanta importancia como el aumento de
tamaño de este órgano.
En comparación con otros primates, el ser humano presenta
un aumento del tamaño de determinadas áreas de asociación
cerebral, relacionadas con funciones cognitivas complejas, y un
aumento del número de sinapsis de las neuronas piramidales
pertenecientes a dichas áreas.
En los últimos 200.000 años parece haberse producido una
fuerte presión selectiva a favor del alelo ε3 de la ApoE y, aun-
que en grado mucho menor, del alelo ε2 de dicha proteína,
selección que podría haber continuado hasta una época relativa-
mente reciente. Ambos alelos parecen conferir una mayor capa-
cidad de reparación sináptica.
El aumento de frecuencia de dichos alelos coincide con la
emergencia de la conducta simbólica, cuyas primeras eviden-
cias seguras podrían datar de hace más de 75.000 años, y que se
extendió a todas las poblaciones humanas hace 50.000, coinci-
diendo con el inicio del Paleolítico Superior.
La dependencia de la cultura simbólica implica un incre-
mento en la necesidad de aprendizaje y acúmulo y transmisión
de la información. Procesos como aprendizaje y memoria re-
quieren una continua remodelación sináptica y sinaptogénesis,
por lo que cualquier alelo capaz de inducir mejoras en la neuro-
plasticidad, como podría ser el caso de los alelos ε2 y ε3 de la
ApoE, se habría favorecido por la selección natural.
Otros alelos favorecedores de la neuroplasticidad, como
aquellos que codifican las proteínas que intervienen en la vía de
señalización de la reelina, podrían también haberse selecciona-
do, así como variaciones en la expresión de proteínas capaces
de inducir mejoras en la sinaptogénesis y la remodelación si-
náptica.
La conducta simbólica, el acúmulo y transmisión de cultura
compleja y los cambios técnicos y sociales que de ellos se deri-
van, podrían haber sido las principales presiones selectivas fa-
vorecedoras del incremento de alelos y variaciones en la expre-
sión proteica capaces de mejorar la neuroplasticidad, y consti-
tuir un ejemplo de coevolución gen-cultura.
Algunos de los cambios relacionados con la neuroplasticidad
podrían facilitar la aparición de enfermedades neurodegenerati-
vas, como la EA, mientras que otros, de forma indirecta, podrían
tener una función neuroprotectora ante dicha enfermedad.
53
E. BUFILL, ET AL
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CONDUCTA SIMBÓLICA Y NEUROPLASTICIDAD:
¿UN EJEMPLO DE COEVOLUCIÓN GEN-CULTURA?
Resumen. Introducción y desarrollo. El tamaño cerebral en el géne-
ro Homo no sólo no ha experimentado ningún aumento en los últi-
mos 150.000 años, sino que ha sufrido una leve reducción en los
últimos 35.000, coincidiendo con la generalización de la cultura
simbólica que probablemente tuvo lugar en el Paleolítico Superior.
Las capacidades cognitivas que caracterizan a Homo sapiens po-
drían, por lo tanto, deberse más a cambios estructurales y funciona-
les ocurridos durante la evolución cerebral que a un aumento de
tamaño del cerebro. La dependencia de la cultura simbólica re-
quirió probablemente un aumento de las capacidades de aprendiza-
je y memoria, lo cual exige, a su vez, una mejora de la neuroplasti-
cidad. Conclusiones. Los alelos ε3 y ε2 de la apolipoproteína E
parecen contribuir a una mejor reparación sináptica, con relación
al alelo ancestral ε4. La mutación que llevó al alelo ε3 se produjo
hace 220.000-150.000 años y su selección y expansión pudo haber
continuado hasta una época relativamente reciente, coincidiendo
con la emergencia y expansión de la cultura simbólica compleja.
Otros factores favorecedores de la neuroplasticidad, como determi-
nados polimorfismos y aumento de expresión de determinadas pro-
teínas como la reelina, podrían también haberse seleccionado. La
emergencia de la conducta simbólica y el incremento de compleji-
dad técnica y social asociados a ella, pudo haber ejercido una
intensa presión selectiva que llevó a la selección de genes que in-
dujeron mejoras en la neuroplasticidad, lo que constituiría un ejem-
plo de coevolución gen-cultura. [REV NEUROL 2004; 39: 48-55]
Palabras clave. Apolipoproteínas E. Coevolución gen-cultura. Enfer-
medad de Alzheimer. Evolución cerebral. Neuroplasticidad. Reelina.
REV NEUROL 2004; 39 (1): 48-55
CONDUCTA SIMBÓLICA Y NEUROPLASTICIDAD
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CONDUTA SIMBÓLICA E NEUROPLASTICIDADE:
UM EXEMPLO DE CO-EVOLUÇÃO GENE-CULTURA?
Resumo. Introdução e desenvolvimento. O tamanho cerebral no
género Homo não só experimentou nenhum aumento nos últimos
150.000 anos, como também sofreu uma leve redução nos últimos
35.000, coincidindo com a generalização da cultura simbólica que
provavelmente teve lugar no Paleolítico Superior. As capacidades
cognitivas que caracterizam o Homo sapiens poderiam, por tanto,
dever-se mais a mudanças estruturais e funcionais ocorridas du-
rante a evolução cerebral que a um aumento de tamanho do cére-
bro. A dependência da cultura simbólica requereu provavelmente
um aumento das capacidades de aprendizagem e memória, o que
exige, por sua vez, uma melhoria da neuroplasticidade. Conclusões.
Os alelos ε3 e ε2 da apolipoproteína E parecem contribuir para
uma melhor reparação sináptica, em relação ao alelo ancestral ε4.
A mutação que levou ao alelo ε3 produziu-se há 220.000-150.000
anos e a sua selecção e expansão podem ter continuado até uma
época relativamente recente, coincidindo com a emergência e ex-
pansão da cultura simbólica complexa. Outros factores favorece-
dores da neuroplasticidade, como determinados polimorfismos e o
aumento da expressão de determinadas proteínas como a reelína,
poderiam também ter sido seleccionadas. A emergência da condu-
ta simbólica e o incremento de complexidade técnica e social a ela
associado, pode ter exercido uma intensa pressão selectiva que le-
vou à selecção de genes que induziram melhoras na neuroplastici-
dade, o que constituiria um exemplo de co-evolução gene-cultura.
[REV NEUROL 2004; 39: 48-55]
Palavras chave. Apolipoproteínas E. Co-evolução gene-cultura.
Doença de Alzheimer. Evolução cerebral. Neuroplasticidade. Reelína.
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