TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN HOÁ DƢỢC

CHỦ ĐỀ TIỂU LUẬN

ĐẠI CƢƠNG VỀ NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ NẤM
THUỐC CLOTRIMAZOL

Tổ 7 – A1K73
Nhóm 1

 Danh sách thành viên:

Hoàng Thị Ngọc Ánh - 1801054
Vũ Quốc Bảo- 1801067
Trần Thị Bích - 1801069
Đỗ Thị Cúc - 1801094
Lê Anh Đào - 1801101
Phan Việt Đức - 1801123
Đường Thị Minh Hương - 1801284
 ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh do nấm gây ra là một bệnh phổ biến ở nước ta do nước ta có khí hậu nhiệt
đới, nóng-ẩm, gió mùa, đây là những điều kiện thích hợp và thuận lợi cho sự phát triển
của các bệnh nấm. Nấm có mặt khắp nơi trong đất, nước, không khí, trên các bề mặt. Cơ
thể có thể bị nhiễm nấm bằng nhiều cách khác nhau như nhiễm nấm trực tiếp qua da,
nhiễm qua thức ăn, qua niêm mạc, qua đường hô hấp,... Có rất nhiều nấm được phát hiện
có thể gây bệnh cho cơ thể, trong đó thường gặp nhất là các loại nấm gây các bệnh về da,
niêm mạc, nhiễm nấm nội tạng,... Vì các loại nấm gây bệnh có mặt ở khắp các môi trường
và có thể xâm nhập cơ thể bằng nhiều cách khác nhau. Theo đó, nhu cầu về thuốc điều trị
nấm đặt ra .
Thuốc chống nấm là các loại thuốc được sử dụng để điều trị nấm. Thuốc chống
nấm có thể hoạt động theo hai cách là tiêu diệt trực tiếp tế bào nấm hoặc ngăn chặn tế bào
nấm phát triển. Bằng cách nhắm vào các cấu trúc cần thiết trong tế bào nấm nhưng không
cần thiết trong tế bào con người, các thuốc chống nấm giúp chống lại nhiễm trùng do nấm
mà không làm ảnh hưởng đến tế bào của cơ thể. Sau đây, chúng ta sẽ đi vào phân tích về
nhóm thuốc điều trị nấm và một thuốc trị nấm cụ thể là Clotrimazol.

2
 MỤC LỤC
I. ĐẠI CƢƠNG VỀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ NẤM
1. Phân loại ..................................................................................................................... 4
2. Tác dụng chung của nhóm .......................................................................................... 4
3. Tác dụng không mong muốn ...................................................................................... 5
4. Chỉ định điều trị chung ............................................................................................... 6
5. Các thông tin cập nhật khác........................................................................................ 6
II. THUỐC: CLOTRIMAZOL
1. Giới thiệu chung ......................................................................................................... 8
2. Phương pháp điều chế chính ...................................................................................... 9
3. Tính chất lý hoá .......................................................................................................... 9
4. Phương pháp kiểm nghiệm ....................................................................................... 10
5. Tác dụng ................................................................................................................... 13
6. Cơ chế tác dụng ........................................................................................................ 14
7. Dược động học ......................................................................................................... 15
8. Chỉ định .................................................................................................................... 15
9. Chống chỉ định.......................................................................................................... 15
10. Tác dụng không mong muốn ................................................................................... 15
11. Liều lượng và cách dùng .......................................................................................... 16
12. Tương tác thuốc ........................................................................................................ 16
13. Độ ổn định và Bảo quản ........................................................................................... 16
14. Các dạng bào chế của thuốc và hàm lượng cụ thể.................................................... 16
15. Các thông tin cập nhật khác...................................................................................... 18
16. Xu hướng phát triển .................................................................................................. 21

3
I. ĐẠI CƢƠNG VỀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ NẤM
1. Phân loại
 Phân loại theo vị trí tác dụng:
- Thuốc trị nấm bề mặt: kháng nấm ở bề mặt da và niêm mạc. Nhóm này gồm
ketoconazol, clotrimazol, econazol, miconazol, griseofulvin, nystatin…
- Thuốc trị nấm nội tạng: trị nấm ở sâu trong cơ quan như não, phổi…, gồm
amphotericin B, ketoconazol, fluconazol, flucytosin, itraconazol…
 Phân loại theo cấu trúc:
- Các azol: ketoconazol, clotrimazol, fluconazol, miconazol, itraconazol.
- Các allylamin: naftifin, terbinafin.
- Các kháng sinh: amphotericin B, nystatin, natamycin, griseofulvin.
2. Tác dụng của nhóm
 Nhóm azol:
Phổ tác dụng rộng, gồm: các loại Candida, Cryptococcus neoformans,
Blastomyces dermatitidis, các bệnh nấm da. Các azol ức chế enzym cytochrom P450
của nấm nên làm giảm tổng hợp ergosterol của vách tế bào nấm, kìm hãm sự lớn lên và
phát triển của nấm.
 Nhóm kháng sinh:
+ Griseofulvin
Tác dụng trên nấm da, biểu bì, tóc, móng: Microsporum, Epidermophyton và
Trichophyton. Không có tác dụng trên vi khuẩn. Griseofulvin gắn vào protein tiểu
quản, làm gẫy thoi phân bào nên kìm hãm sự phát triển của nấm.
+ Amphotericin B
Tác dụng trên các loại Candida albicans và Cryptococcus neoformans,
Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis,
Aspergillus. Amphotericin B gắn vào ergosterol của vách tế bào nấm, tạo nên các lỗ
dẫn làm rò rỉ các ion và các phân tử nhỏ từ trong tế bào nấm ra ngoài, gây chết tế
bào. Sterol của vách tế bào nấm là ergosterol, còn sterol chính của vách vi khuẩn và
tế bào người lại là cholesterol, vì vậy amphotericin B không có tác dụng diệt khuẩn
và không độc với người.

4
  Nhóm Allylamin:
Các allylamin (terbinafine, naftifine) có tác dụng diệt nấm đối với nấm nhóm
Dermatophytes và có tác dụng kháng nấm C albicans. Allylamine tác dụng thông
qua ức chế epalidase squalene, một enzyme quan trọng của quá trình sinh tổng hợp
sterol, dẫn đến sự phá vỡ màng tế bào nấm.
3. Tác dụng không mong muốn
Ngoài tác dụng phụ như thay đổi nồng độ estrogen và tổn thương gan, nhiều loại
thuốc kháng nấm có thể gây ra phản ứng dị ứng ở người. Ví dụ, nhóm thuốc azole được
ghi nhận là đã gây ra sốc phản vệ.
 Tác dụng phụ của 1 số thuốc hay gặp:
Amphotericin B
Amphotericin B là thuốc chống nấm độc nhất và là một trong những thuốc gây
nhiều khó khăn nhất được dùng trong lâm sàng. Tác dụng không mong muốn: sốt,
rét run, đau cơ, đau khớp, đau đầu khi mới tiêm truyền. Làm giảm sức lọc cầu thận,
hoại tử thận; gây thiếu máu, độc với gan, tim, giảm K+ và Mg++ huyết, đau và viêm
tắc tĩnh mạch nơi tiêm. Tăng độc tính với thận khi dùng cùng các thuốc gây độc với
thận như aminosid, cyclosporin ...
Griseofulvin
Thuốc được chỉ định điều trị các loại nấm da, tóc và móng nhạy cảm. Tác dụng
phụ thường gặp là nhức đầu, chán ăn, buồn nôn, ban da, rối loạn cảm giác, viêm dây
thần kinh ngoại biên, ngủ gà, ch óng mặt, giảm bạch cầu.
Itraconazol
Tác dụng phụ gồm: buồn nôn, rối loạn dạ dày, ruột, nhức đầu, chóng mặt. Đặc
biệt nếu sử dụng liều cao gây hạ huyết áp, phù. Ngoài ra còn thấy có nguy cơ viêm
gan, giảm kali huyết, phù và rụng lông, tóc, đặc biệt sau điều trị thời gian dài trên 1
tháng với itraconazol. Cũng có thể gặp bệnh thần kinh ngoại vi, nhưng hiếm.
Ketoconazol
Tác dụng phụ thường gặp bao gồm: buồn nôn, nôn, táo bón, đầy hơi, tiêu chảy,
chảy máu tiêu hóa; thiểu năng tuyến thượng thận, gây chứng vú to ở nam giới và suy
giảm tình dục; có thể gặp nhức đầu, chóng mặt, kích động hoặc ngủ gà, viêm da,

5
 phát ban, mày đay, tăng enzym gan. Các tác dụng này có liên quan đến liều dùng và
có thể giảm thiểu nếu dùng thuốc cùng với thức ăn.
Vì ketoconazol có độc tính cao với gan nên khi người bệnh dùng thuốc chống
nấm đồng thời với các thuốc khác cũng có khả năng gây độc cho gan, nhất là đối với
những người cần điều trị kéo dài hoặc đã có tiền sử bị bệnh gan.
Fluconazol
Tác dụng phụ được báo cáo với fluconazol thường gặp nhất trên đường tiêu
hóa, bao gồm: đau bụng, tiêu chảy, đầy hơi, buồn nôn, nôn, rối loạn vị giác. Tác
dụng phụ khác bao gồm đau đầu, chóng mặt, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, cao lipid
huyết và tăng men gan, rụng tóc...
4. Chỉ định điều trị
Các nhóm thuốc Azol, Allylamin, và kháng sinh là những nhóm thuốc được sử
dụng rộng rãi nhất cho điều trị nhiễm nấm gây ra bởi Dermatophytes và Candida.
+ Các thuốc nhóm Azol được chia thành hai nhóm riêng biệt: các imidazole
(Clotrimazol, ketoconazole, miconazole, và những người khác) và triazoles (fluconazole,
itraconazole, và những người khác). Các triazole được sử dụng như là lựa chọn đầu tiên
đối với hầu hết các bệnh nấm nặng, kể cả nhiễm nấm Candida.
+ Các allylamine (terbinafine, naftifine) sử dụng diệt nấm nhóm Dermatophytes và
có tác dụng kháng nấm Calbicans.
+ Các kháng sinh, điển hình là Nystatin được sử dụng trong điều trị nấm bề mặt và
nấm âm đạo. Nystatin không có tác dụng trong nhiễm nấm do Dermatophytes.
5. Các thông tin cập nhật
Thuốc azol kháng nấm có liên quan với Clotrimazol bao gồm thuốc imidazol,
miconazol, econazol và ketoconazol, và thuốc triazol fluconazol và itraconazol. Chúng
đều là những chất kháng nấm phổ rộng và thường hấp thu kém qua đường miệng, trừ
ketoconazol và itraconazol . Trong điều trị lâm sàng, miconazol và econazol được sử
dụng tương tự như fluconazol trong điều trị nhiễm nấm tại chỗ, trong khi miconazol cũng
thường được sử dụng qua đường tĩnh mạch để điều trị nhiễm trùng toàn thân ở những
bệnh nhân không dung nạp được amphotericin. Không giống như các azols khác,
itraconazol thể hiện hoạt động chống lại Aspergillus . Bởi vì mức độ hoạt tính kháng nấm

6
cho mỗi loại thuốc azol phụ thuộc phần lớn vào sự tương tác chính xác giữa các thuốc và
cytochrome P450, dựa trên cơ chế này người ta đã xây dựng lên thế hệ mới của thuốc azol
với cấu trúc triazol. Những loại thuốc mới hơn này bao gồm voriconazol và ravuconazol,
có cấu trúc dựa trên fluconazol và posaconazol, có liên quan chặt chẽ với itraconazol. So
với các thuốc triazol thế hệ đầu tiên, các hợp chất triazol mới hơn có phổ kháng nấm mở
rộng. Về bản chất, những loại thuốc này đã được phát triển để giải quyết những hạn chế
của các hợp chất azol hiện có, bao gồm cả sự xuất hiện của các chủng nấm kháng
thuốc. Việc sử dụng các loại thuốc thế hệ thứ hai này được áp dụng trong y học nhi khoa.
Hai nhóm thuốc kháng nấm khác cũng nhắm vào con đường sinh tổng hợp
ergosterol, mặc dù có sự khác biệt về mặt hóa học với clotrimazol hoặc các hợp chất azol
nói chung. Đáng chú ý nhất, các allylamin, bao gồm terbinafine, ức chế enzym squalene
epoxidase hoạt động sớm hơn trong con đường sinh tổng hợp ergosterol (Hình 2). Các
hợp chất này có thể có tác dụng diệt nấm và cũng đã được chứng minh hoạt tính chống lại
nấm sợi và một số loại nấm men gây bệnh. Do đó người ta quan tâm đến dạng bào chế
của chúng kết hợp với thuốc azol để đạt được tác dụng hiệp đồng ức chế tổng hợp
ergosterol. Nhóm thuốc phenylmorpholin bao gồm amorolin ảnh hưởng đến quá trình
tổng hợp ergosterol bằng cách ức chế các enzym Erg24p reductase và Erg2p
isomerase. Nó chủ yếu được sử dụng cho các loại nấm bề mặt, và các chỉ định của nó vẫn
chưa được nghiên cứu rộng rãi.

7
II. THUỐC: CLOTRIMAZOL
1. Giới thiệu chung

Hình 1
 Công thức hóa học: C22H17ClN2
 Tên quốc tế: 1-[(2-Chlorophenyl)(diphenyl)methyl]-1H-imidazole
 Tên khác: Desenex , Canesten
 Phân tử khối: 344.8 g/mol
 Mô tả đặc điểm cấu trúc
Clotrimazol khá đặc biệt về mặt hóa học (Hình 1). Nó chứa bốn vòng thơm
được liên kết với một nguyên tử cacbon (lai hóa sp3), gây ra một lực cản rất mạnh
trên nguyên tử này. Một trong những nhóm thơm là vòng imidazol, và là trung gian
cho các phản ứng chuyển điện tử trong các hệ thống sinh học (Eaton và
Wilkins 1978 ; Eaton và Wilson 1979 ). Các vòng thơm còn lại của nó bao gồm
triphenylmetyl - một cấu trúc được biết đến trong việc hình thành và ổn định các
chất trung gian gốc (Hicks 2007). Một trong những vòng này được thay thế bằng
Clo ở vị trí C2 của nó. Mặc dù clotrimazol là một phân tử achiral, hai vòng phenyl
của nó là đồng vị, với một là pro ‐ R (nhóm thay thế của sản phẩm có cấu hình R)
và một là pro ‐ S. Những đặc điểm riêng biệt này có thể được phân biệt bằng cách
tương tác với một phân tử bất đối.
 Nguồn gốc

8
 Clotrimazol được phát hiện vào năm 1969. Nó nằm trong danh sách các
thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, tức là nhóm các loại thuốc hiệu quả và
an toàn nhất cần thiết trong một hệ thống y tế. Chúng có sẵn dưới dạng thuốc gốc.
Clotrimazol là một loại thuốc kháng nấm phổ rộng đang được sử dụng rộng
rãi để điều trị nấm Candida albicans và các bệnh nhiễm trùng do nấm khác. Đặc
tính kháng nấm của nó được phát hiện vào cuối những năm 1960. Nó được tiếp
thị dưới dạng thuốc gốc dưới nhiều tên thương mại khác nhau và bởi nhiều công
ty khác nhau trên toàn thế giới. Ngoài tính nhạy cảm với nấm, Clotrimazol được
sử dụng trong điều trị Trichomoniasis kháng metronidazol để làm giảm các triệu
chứng và thể hiện tác dụng chống lại một số vi khuẩn Gram dương. Nó là một
hợp chất tổng hợp.
2. Phƣơng pháp điều chế chính
 Quy trình điều chế clotrimazol, tức là 1- (o.Cl-α, α-diphenylbenzyl) imidazol, từ
chlorobenzotrichlorid và imidazol, về cơ bản bao gồm các bước sau:
a) phản ứng o-chlorobenzotrichlorua với benzen khi có mặt nhôm triclorua;
b) phản ứng 2-clorotriphenylmetylclorua thu được trong a) với imidazol
trong dung dịch hiđrocacbon với sự có mặt của một amin;
c) nitrat hóa sản phẩm thu được ở b) trong dung dịch với axit nitric đặc;
d) chuyển sản phẩm nitrat hóa thành bazơ tự do bằng phản ứng với kiềm ăn da;
e) tinh chế dung dịch thu được ở phần d) và thu hồi sản phẩm mong muốn bằng
cách chưng cất dung môi và kết tinh.
3. Tính chất lý hoá
a) Tính chất vật lý
 Bột kết tinh trắng hoặc vàng nhạt.
 Thực tế không tan trong nước, tan trong ethanol 96% và methylen clorid, khó tan
trong ether.
 Hấp thụ UV tốt.
 Phổ IR đặc trưng.
 Nhiệt độ nóng chảy (Tnc) xác định 141-1450C
b) Tính chất hoá học

9
  Tính base: nhân imidazol - Phản ứng với TT chung của alcaloid cho màu đặc
trưng.
 Phản ứng với AgNO3: clo được vô cơ hoá cho kết tủa trắng.
4. Phƣơng pháp kiểm nghiệm (Theo BP2016)
 Định tính
Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm 1: B
Nhóm 2: A, C
A. Điểm nóng chảy ( 2.2.14 ): 141 ° C đến 145 ° C.
B. Phép đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại ( 2.2.24 ).
So sánh với clotrimazol chuẩn.
Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của clotrimazol
chuẩn (ĐC)
C. Sắc ký lớp mỏng ( 2.2.27 ).
 Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong ethanol 96% (TT) và pha loãng
thành 5 mL với cùng dung môi.
 Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 50 mg clotrimazol chuẩn (ĐC) trong ethanol 96%
(TT) và pha loãng thành 5 mL với cùng dung môi.
 Tấm silica gel F254 được hoạt hoá ở 1100C.
 Pha động: Amoniac đậm đặc : propanol : toluen (0,5: 10: 90 - V/V/V ).
 Thể tích chấm sắc ký 10 µL.
 Tiến hành Chạy sắc ký trên 2/3 tấm.
 Làm khô: Trong không khí.
 Phát hiện vết: Kiểm tra trong ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm.
 Kết quả: Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử có vị trí và kích thước tương
tự như vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
 Tạp chất liên quan
Sắc ký lỏng ( 2.2.29 ).

10
 Dung dịch thử: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong acetonitril (TT) và pha loãng
thành 50,0 mL với cùng dung môi.
 Dung dịch đối chiếu (a): Pha loãng 1,0 mL dung dịch thử thành 100,0 mL bằng
acetonitril. Pha loãng 1,0 mL dung dịch này thành 10,0 mL bằng acetonitril.
 Dung dịch đối chiếu (b): Hòa tan lượng chứa trong lọ clotrimazol để nhận biết pic
chuẩn (chứa các tạp chất A, B và F) trong 1,0 mL acetonitril.
 Dung dịch đối chiếu (c): Hòa tan 5,0 mg imidazol chuẩn (tạp chất D) và 5,0 mg
clotrimazol tạp chất E chuẩn trong acetonitril và pha loãng thành 100,0 mL với
cùng dung môi. Pha loãng 1,0 mL dung dịch này thành 25,0 mL bằng acetonitril.
 Cột sắc ký:
- Kích thước : l = 0,15 m, Ø = 4,6 mm;
- Pha tĩnh : Silica gel octylsilyl có đầu hình cầu dùng cho sắc ký(5 µm);
- Nhiệt độ : 40 ° C.
 Pha động :
- Pha động A : Hòa tan 1,0 g kali dihydrophosphat ( TT) và 0,5 g
tetrabutylammonium hydro sulfat trong nước và pha loãng thành 1000 mL với
cùng dung môi;
- Pha động B : acetonitril

 Tốc độ dòng 1,0 mL / phút.

 Bước sóng 210 nm.
 Thể tích tiêm 10 µL.

11
 Độ lưu giữ tương đối: Đối với clotrimazol (thời gian lưu = khoảng 12 phút): tạp
chất D = khoảng 0,1; tạp chất F = khoảng 0,9; tạp chất B = khoảng 1,1; tạp chất E
= khoảng 1,5; tạp chất A = khoảng 1,8.

 Tính phù hợp của hệ thống: phương pháp tham chiếu (b):
- Độ phân giải : tối thiểu 1,5 giữa các pic do tạp chất F và clotrimazol;
- Sắc ký đồ thu được tương tự như sắc ký đồ được cung cấp clotrimazol để nhận
dạng pic chuẩn .
 Giới hạn :
- Tạp chất A, B : đối với mỗi tạp chất, không lớn hơn hai lần diện tích của pic
chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,2%);
- Tạp chất D, E : đối với mỗi tạp chất, không được lớn hơn diện tích của pic
tương ứng trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (c) (0,2%);
- Tạp chất F : không lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung
dịch đối chiếu (a) (0,1%);
- Tạp chất không xác định : đối với mỗi tạp chất, không được lớn hơn diện tích
của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (a) (0,1%);
- Tổng : không lớn hơn 5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung
dịch đối chiếu (a) (0,5%);
- Giới hạn bỏ qua : 0,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch
đối chiếu (a) (0,05%).

A. R = OH, R′ = C 6 H 5 : (2-clorophenyl) diphenylmetanol,

C. R = Cl, R′ = C 6 H 5 : 1-clo-2- (clorodiphenylmetyl) benzen,
E. R + R ′ = O: (2-clorophenyl) phenylmethanon (2-chlorobenzophenol)

12
 B. R = Cl: 1 - [(4-clorophenyl) diphenylmetyl] -1 H -imidazol,
F. R = H: 1- (triphenylmetyl) -1 H -imidazol (deschloroclotrimazol)

D. imidazole.
 Mất khối lƣợng do làm khô
Không được quá 0,5% (1,000 g;100 - 105 OC).
 Tro sulfat
Không được quá 0,1% (Dùng 1,0 g chế phẩm).
 Định lƣợng
Phương pháp chuẩn độ trong môi trường khan
Cân chính xác khoảng 0,300 g chế phẩm, hòa tan trong 80 ml acid acetic khan
(TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 M (CĐ), dùng dung dịch
naphtholbenzein (TT) làm chỉ thị, đến khi màu chuyển từ vàng nâu sang màu xanh
lá. 1 ml dung dịch acid percloric 0,1 M (CĐ) tương đương với 34,48 mg
C22H17ClN2.
 Bảo quản: Đựng trong đồ bao gói kín, tránh ánh sáng.
 Nhãn: Phải quy định rõ thời hạn sử dụng và điều kiện bảo quản.
 Loại thuốc: Kháng nấm.
 Chế phẩm: Viên đặt clotrimazol, kem clotrimazol.
5. Tác dụng:
Clotrimazol là thuốc chống nấm phổ rộng được dùng điều trị các trường hợp bệnh ngoài
da do nhiễm các loài nấm gây bệnh khác nhau và cũng có tác dụng trên Trichomonas,
Staphylococcus và Bacteroides.
6. Cơ chế tác dụng:

13
 Clotrimazol ức chế sự phụ thuộc cytochrome P450 (CYP450) của tế bào vi mô
14 ‐α‐lanosterol demethylation, là một bước quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp
ergosterol của nấm (Hình 2). Kết quả dẫn đến sự suy giảm ergosterol và thay thế nó
bằng các loại sterol không ổn định, 14 ‐ α ‐ methylsterol, làm xáo trộn tính thấm và tính
chọn lọc của màng. Các tác động bao gồm giảm hoạt động của các enzym liên kết
màng, bao gồm cả những enzym tham gia vào quá trình tổng hợp thành tế bào, tăng
tính rò rỉ của thành tế bào và các chất bên trong tế bào sẽ bị rò rỉ ra ngoài. Hơn nữa, bởi
vì ergosterol trực tiếp kích thích sự phát triển của tế bào nấm theo kiểu giống như
hormone nên sự ức chế phát triển của nấm phụ thuộc vào liều lượng và thời gian.
Clotrimazol thường được coi là một loại thuốc kìm hãm sự phát triển của nấm
hơn là một loại thuốc diệt nấm, mặc dù đối với nhiều loại thuốc kháng sinh, sự khác
biệt này không phải là tuyệt đối vì nó thể hiện tác dụng diệt nấm ở nồng độ cao hơn.

Hình 2 Ergosterol là một thành phần quan trọng của màng tế bào nấm thực hiện
chức năng tương tự như cholesterol trong màng tế bào động vật. Clotrimazol nhắm vào
enzym lanosterol 14 ‐ α ‐ demethylase chịu trách nhiệm chuyển đổi lanosterol thành
4,4 ‐ dimenthyl ‐ ergostrienol, một đích tác dụng phổ biến của thuốc azol. Các loại
thuốc chống nấm khác, chẳng hạn như terbinafine, epoxidase squalene đích.

14
 Invitro, clotrimazol có tác dụng kìm hãm và diệt nấm, tùy theo nồng độ, với các
chủng Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton
floccosum, Microsporum canis và các loài Candida.
Kháng tự nhiên với clotrimazol hiếm gặp. Chỉ phân lập được một chủng
Candida guilliermondi kháng clotrimazol. Kháng chéo giữa các azol là phổ biến.
7. Dƣợc động học
Thuốc ngậm để điều trị tại chỗ có tác dụng chống nấm phụ thuộc vào nồng độ
của thuốc tại miệng, không có tác dụng toàn thân. Ở người lớn, thuốc ngậm với liều
200 mg mỗi ngày cho nồng độ trong huyết tương từ 0,32 - 0,35 microgam/ml. Lượng
thuốc hấp thu được chuyển hóa ở gan rồi đào thải ra phân và nước tiểu.
Dùng bôi trên da hoặc dùng đường âm đạo, clotrimazol rất ít được hấp thu:
Sáu giờ sau khi bôi kem và dung dịch 1% clotrimazol phóng xạ trên da nguyên
vẹn và trên da bị viêm cấp, nồng độ clotrimazol thay đổi từ 100 microgam/cm3 trong
lớp sừng đến 0,5 - 1 microgam/cm3 trong lớp gai và 0,1 microgam/cm3 trong lớp mô
dưới da.
Sau khi đặt âm đạo viên nén clotrimazol - 14C 100 mg, nồng độ đỉnh huyết
thanh trung bình chỉ tương đương 0,03 microgam clotrimazol/ml sau 1 - 2 ngày và xấp
xỉ 0,01 microgam/ml sau 8 - 24 giờ nếu dùng 5 g kem clotrimazol - 14C 1%.
8. Chỉ định
Clotrimazol được chỉ định điều trị tại chỗ các bệnh nấm như: Bệnh nấm
Candida ở miệng, họng, bệnh nấm da, bệnh nấm Candida ngoài da, nấm kẽ ngón tay,
kẽ chân, cũng như bệnh nấm Candida ở âm hộ, âm đạo, lang ben do Malassezia furfar,
viêm móng và quanh móng....
9. Chống chỉ định
Chống chỉ định với người bệnh mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Tăng cảm đối với Clotrimazol hay imidazole bôi tại chỗ.
10. Tác dụng không mong muốn
Dùng đường miệng: Những phản ứng phụ thường gặp chiếm 5%: kích ứng và rối
loạn tiêu hoá, nôn, buồn nôn. Các triệu chứng về tiết niệu như đái rắt , đái máu.
Tăng enzym gan (>10%) giảm bạch cầu trung tính, trầm cảm.

15
 Dùng tại chỗ: Các phản ứng tại chỗ (>1%) bao gồm nóng rát, kích ứng, viêm da
dị ứng do tiếp xúc, đau rát vùng bôi thuốc ở da hoặc âm đạo.
11. Liều lƣợng và cách dùng
Dùng đường miệng để điều trị tại chỗ: Ngậm viên thuốc 10mg cho tới khi tan
hoàn toàn, mất khoảng 15 - 30 phút. Nuốt nước bọt trong khi ngậm. Không nhai hoặc
nuốt cả viên. Mỗi ngày dùng 5 lần, trong 14 ngày liền.
Dự phòng nấm Candida ở miệng ở người dùng thuốc ức chế miễn dịch: Viên
ngậm 10mg, ngày 3 lần.
Dùng ngoài da: Bôi nhẹ một lượng thuốc vừa đủ lên vùng da bị bệnh, 2 lần/ngày.
Nếu bệnh không đỡ sau 4 tuần điều trị, cần phải xem lại chẩn đoán. Bệnh thường đỡ
trong vòng 1 tuần. Có khi phải điều trị đến 8 tuần.
Điều trị nấm âm đạo: Đặt một viên 100mg vào âm đạo mỗi tối trước khi đi ngủ,
dùng liền trong 7 ngày, hoặc một viên 500mg, chỉ một lần. Dạng kem: dùng 5
g/lần/ngày trong 7 - 14 ngày.
12. Tƣơng tác thuốc
Chưa có thông báo về tác dụng hiệp đồng hay đối kháng giữa clotrimazol và
nystatin, amphotericin B hay flucytosin với các loài C. albicans.
Nồng độ tacrolimus trong huyết thanh của người bệnh ghép gan tăng lên khi dùng
đồng thời với clotrimazol. Do vậy nên giảm liều tacrolimus theo nhu cầu.
13. Độ ổn định và Bảo quản
 Kem, dung dịch, thuốc rửa: 2 - 30oC;
 Kem bôi âm đạo: 15 - 30oC;
 Thuốc viên Bảo quản dưới 30o
14. Các dạng bào chế của thuốc và hàm lƣợng cụ thể
 Viêm ngậm 10 mg.
 Dùng ngoài: Kem 1%, dung dịch 1%, thuốc rửa 1%.
 Kem bôi âm đạo 1%, 2%.
 Viên nén đặt âm đạo 100 mg, 200 mg.
 Dạng kem phối hợp với một số thuốc khác như betamethason, hydrocortison để
dùng ngoài.

16
Một số sản phẩm chứa hoạt chất trên

Tên sản phẩm Hình ảnh Công thức bào chế Cơ sở sản xuất

Công ty cổ phần
Kem bôi da Clotrimazol 10mg
Dược TW Huế
Cafunten Tá dược vừa đủ
Medipharco

Công ty TNHH
Kem bôi trị
Clotrimazol 10mg Dược phẩm
viêm da
Tá dược vừa đủ Shinpoong
Gentrison
Daewoo

Công ty CP liên
Viên nén đặt
doanh dược phẩm
âm đạo Clotrimazol - 100mg
Medipharco
Clotrimazol
Tenamyd BR s.r.l

Công ty dược
Kem bôi da Clotrimazol 1%
phẩm Cần Giờ-
Clomacid Tá dược vừa đủ
Viêt Nam

Gel bôi ngoài Clotrimazol 1% Công ty TNHH

da Toplo Tá dược vừa đủ US Pharma USA

Clotrimazol 150 mg Công ty cổ phần

Kem bôi ngoài
Tá dược vừa đủ 1 tuýp 15 Dược phẩm
da Ladza
gam Trung ương 2

Viên đặt âm Clotrimazol 500mg FARMAPRIM

đạo Timbov Tá dược vừa đủ LTD

17
15. Các thông tin cập nhật khác
Các dạng Clotrimazol tại chỗ có sẵn dưới dạng thuốc không kê đơn và được coi là
an toàn hợp lý và không có tác dụng phụ nghiêm trọng. Tuy nhiên, đã có một số ít báo
cáo về trường hợp viêm da dị ứng khi tiếp xúc với kem clotrimazol không phải do dị ứng
với tá dược, mà là do chính thành phần hoạt tính gây ra (Kalb & Grossman 1985 ).
Clotrimazol đặt trong âm đạo qua ống thuốc có thể làm hỏng dụng cụ tránh thai
bằng cao su (bao cao su) do đó cần sử dụng các biện pháp tránh thai bổ sung trong thời
gian dùng thuốc.
Vì Clotrimazol không được hấp thu toàn thân, nên tương tác thuốc không phải là
vấn đề lớn khi sử dụng. Nó có thể được sử dụng một cách an toàn khi sử dụng cùng rượu,
không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và không có bằng chứng về việc nó gây nguy hiểm
cho thai nhi đang phát triển trong thai kỳ. Thuốc không được khuyến cáo sử dụng cho trẻ
em hoặc trẻ sơ sinh, mặc dù bản thân thuốc không gây ra nguy cơ đặc biệt nào cho nhóm
dân số này. Clotrimazol cũng an toàn để sử dụng cho người cao tuổi và các bà mẹ đang
cho con bú.
 Mối quan tâm xung quanh độc hại môi trƣờng
Ngày càng có nhiều lo ngại về các hóa chất thải ra môi trường của chúng ta và
không kiểm soát được tính độc hại của chúng. Trong khi các hợp chất dược phẩm được
đánh giá nghiêm ngặt về mức độ độc hại của chúng đối với con người trước khi đưa ra thị
trường, có rất ít đánh giá về tác động môi trường của chúng. Một số loại hóa chất được
coi là tồn tại lâu dài trong môi trường vì chúng có thể tích lũy sinh học ở các loài động vật
hoang dã. Động vật hoang dã dưới nước có nguy cơ đặc biệt vì chúng tiếp xúc với nước
thải đô thị từ các hộ gia đình và công nghiệp. Các hóa chất ảnh hưởng đến các con đường
enzym quan trọng được bảo tồn về mặt tiến hóa giữa các loài, chẳng hạn như cytochrome
P450, là mối quan tâm đặc biệt vì chúng có thể gây độc hại với hệ sinh thái không chủ
ý. Clotrimazol phù hợp với một số tiêu chí này vì nó nhắm vào sự hoạt động của
cytochrome P450, không thể phân hủy trong môi trường (tức là thời gian bán hủy kéo dài
hơn 60 ngày) và do đó được coi là một hóa chất khó phân hủy. Do đó, Clotrimazol đã
được OSPAR đưa vào danh sách các hóa chất cần xử lý ưu tiên tại cuộc họp của Công

18
ước Bảo vệ Môi trường biển phía đông bắc Đại Tây Dương (Công ước OSPAR) vào năm
2002. Tuy nhiên, sau khi tiến hành kiểm tra kỹ lưỡng về môi trường, đánh giá rủi ro của
Clotrimazol, kết luận rằng Clotrimazol không gây ra rủi ro môi trường đáng kể đối với
sinh vật biển và thủy sinh (Ủy ban OSPAR,2005). Mặc dù vậy, một số nghiên cứu gần
đây đã gợi ý rằng Clotrimazol có thể ảnh hưởng đến vi tảo biển ở nồng độ thấp.
(Porsbring et al . 2009).
 Tƣơng tác thuốc

STT Thuốc uống Tƣơng tác

Hiệu quả điều trị của (R) -warfarin có thể được tăng
1 (R) -warfarin
lên khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol.

Hiệu quả điều trị của (S) -Warfarin có thể được tăng
2 (S) -Warfarin
lên khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol.

Hiệu quả điều trị của 4-hydroxycoumarin có thể được

3 4-hydroxycoumarin
tăng lên khi dùng kết hợp với Clotrimazol.

Hiệu quả điều trị của Acenocoumarol có thể được tăng

4 Acenocoumarol
lên khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol.

Nồng độ trong huyết thanh của Capmatinib có thể

5 Capmatinib
giảm khi nó được kết hợp với Clotrimazol.

Sự chuyển hóa của Clindamycin có thể được tăng lên

6 Clindamycin
khi kết hợp với Clotrimazol.

Hiệu quả điều trị của Clorindione có thể được tăng lên
7 Clorindione
khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol.

Hiệu quả điều trị của Coumarin có thể được tăng lên
8 Coumarin
khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol.

19
 Hiệu quả điều trị của Dicoumarol có thể được tăng lên
9 Dicoumarol
khi dùng kết hợp với Clotrimazol.

Hiệu quả điều trị của Diphenadione có thể được tăng

10 Diphenadione
lên khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol.

Hiệu quả điều trị của Ethyl biscoumacetate có thể

11 Etyl biscoumacetat
được tăng lên khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol.

Hiệu quả điều trị của Fluindione có thể được tăng lên
12 Fluindione
khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol.

Nồng độ trong huyết thanh của Lemborexant có thể

13 Lemborexant
giảm khi nó được kết hợp với Clotrimazol.

Hiệu quả điều trị của Phenindione có thể được tăng lên
14 Phenindione
khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol.

Hiệu quả điều trị của Phenprocoumon có thể được tăng

15 Phenprocoumon
lên khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol

Sự chuyển hóa của Rimegepant có thể được tăng lên

16 Rimegepant
khi kết hợp với Clotrimazol.

Nồng độ trong huyết thanh của Selpercatinib có thể

17 Selpercatinib
giảm khi nó được kết hợp với Clotrimazol.

Nồng độ trong huyết thanh của Sirolimus có thể được

18 Sirolimus
tăng lên khi nó được kết hợp với Clotrimazol.

Nồng độ trong huyết thanh của Tacrolimus có thể

19 Tacrolimus
được tăng lên khi nó được kết hợp với Clotrimazol.

20
 Hiệu quả điều trị của Tioclomarol có thể được tăng lên
20 Tioclomarol
khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol.

Hiệu quả điều trị của Warfarin có thể được tăng lên
21 Warfarin
khi sử dụng kết hợp với Clotrimazol.

16. Xu hƣớng phát triển

Nhiễm nấm xâm lấn đã gia tăng với tần suất cao trên toàn thế giới trong những thập
kỷ gần đây và nổi lên như một nguyên nhân chính gây ra bệnh tật và tử vong, đặc biệt là ở
những người bị suy giảm miễn dịch (Malani và Kauffman 2007 ). Một lý do giải thích cho
sự gia tăng rõ rệt các bệnh nhiễm trùng trên là do số bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch
ngày càng lớn. Trớ trêu thay, xu hướng này một phần phản ánh sự thành công về mặt lâm
sàng trong các lĩnh vực khác như điều trị nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV),
ung thư và số lượng người ghép tạng ngày càng tăng. Hiện tượng kháng lại clotrimazol,
trước đây hiếm khi xảy ra, hiện nay khá phổ biến ở một số nhóm bệnh nhân mắc bệnh
nấm Candida (Pelletier et al . 2000). Mặc dù các xu hướng dịch tễ học này không có khả
năng ảnh hưởng đáng kể đến việc sử dụng rộng rãi clotrimazol và các thuốc liên quan
trong cuộc sống nói chung, nhưng chúng vẫn tiếp tục thúc đẩy việc phát triển các thế hệ
thuốc mới với phổ hoạt tính được cải thiện ,chẳng hạn như posaconazol, có khả năng để
thay thế Clotrimazol để điều trị nhiễm nấm xâm lấn ở một số nhóm bệnh nhân.
 Clotrimazole nhƣ một loại thuốc đƣợc quan tâm chống lại một số bệnh.

Bệnh Cơ chế hoạt động

Bệnh hồng cầu hình liềm Ức chế kênh kali phụ thuộc canxi

Sốt rét Hỏng màng do heme

Bệnh Chagas , Candida albicans,

Ức chế tổng hợp ergosterol
Tineapedis (Bệnh nấm da chân)

21
 Ức chế kênh kali phụ thuộc canxi, enzym
Ung thư
đường phân, và bắt giữ pha G 1

Việc phát triển thêm Clotrimazol như một loại dược phẩm là một lĩnh vực đang được
nghiên cứu mạnh mẽ hiện nay. Có nhiều triển vọng cho việc sử dụng nó trong các chỉ
định mới và cho việc phát triển các công thức mới. Một ý tưởng dựa trên Clotrimazol
đang được sử dụng như một dược phẩm trong việc thiết kế và tổng hợp thuốc chống sốt
rét mới có giá rẻ và dễ dàng để tổng hợp. Phức palladium-Clotrimazol có khả năng tăng
cường gây độc tế bào chống lại dòng tế bào khối u so với dùng Clotrimazol một mình và
đang được nghiên cứu làm thuốc chống ung thư mới (Navarro et al . 2006). Trên thực tế,
nhiều phức hợp với kim loại khác của Clotrimazol, chẳng hạn như rutheni-Clotrimazol và
bạch kim-Clotrimazol, cũng mang đầy hứa hẹn trong việc chống lại căn bệnh ung thư
(Navarro et al . 2009 ; Robles-Escajeda et al . 2013 ).
Nhóm triphenylmethyl có trong clotrimazol là thành phần quan trọng trong hoạt động
chống ung thư của nó. Các phân tử nhỏ có chứa nhóm triphenylmethyl đã chứng tỏ đặc
tính chống ung thư mạnh. Tất cả các chất tương tự triphenylmethyl gây ra sự ngừng chu
kỳ tế bào trong khối u ác tính và các dòng tế bào ung thư khác bằng cách ức chế sự phát
triển của tế bào trong các pha G 1 - hoặc M. Giống như S-trityl-L-cysteine, clotrimazol
không có tác dụng trên quá trình trùng hợp tubulin, làm giảm các tác dụng phụ quan sát
được so với các nhóm thuốc hóa trị liệu khác. Al-Qawasmeh và cộng sự tạo ra một loạt 27
chất tương tự clotrimazol mà không có gốc imidazol. Nghiên cứu mối quan hệ giữa các
cấu trúc này xác định phần lớn các chất tương tự này có tác dụng bắt giữ pha G 0 -G 1 và
tác dụng chống tăng sinh tương tự như phân tử mẹ chứa imidazol.
Người ta cũng quan tâm nhiều đến việc sử dụng Clotrimazol và chất chuyển hóa của
nó làm hợp chất dẫn trong việc nghiên cứu phương pháp điều trị mới cho bệnh hồng cầu
hình liềm, trên cơ sở chúng có thể làm giảm sự mất nước của hồng cầu trong cơ thể bằng
cách ức chế cái gọi là Gardos.
Một hạn chế của clotrimazol là khả năng hòa tan trong nước kém làm giảm sinh khả
dụng. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để cải thiện khả năng hòa tan của clotrimazol

22
thông qua việc sử dụng các vi nang, gel nhạy cảm với nhiệt, liposome, nanospheres hoặc
thông qua huyền phù với hydroxypropylmethyl cellulose . Sự phát triển trong tương lai
của các dẫn xuất clotrimazol nên tập trung vào việc duy trì các đặc tính chống tăng sinh
đồng thời tăng sinh khả dụng dựa trên các nghiên cứu về mối quan hệ cấu trúc, các xét
nghiệm sinh hóa. .

23
 KẾT LUẬN
Clotimazol là một loại thuốc hiệu quả, an toàn và dung nạp tốt được sử dụng rộng
rãi trong điều trị nhiễm trùng da, nấm âm hộ và hầu họng. Mặc dù tình trạng kháng
Clotrimazol đang nổi lên có thể hạn chế việc sử dụng thuốc này trong tương lai ở một số
nhóm bệnh nhân nhất định, nhưng trên thế giới, việc sử dụng rộng rãi có thể sẽ tiếp tục
trong tương lai gần. Việc nghiên cứu & phát triển liên tục Clotrimazol đã mở ra những cơ
hội trong việc phát triển các thế hệ thuốc mới. Sự hiểu biết đầy đủ hơn về cơ chế hoạt
động của clotrimazole trong quá trình tiêu diệt tế bào ung thư sẽ đẩy nhanh việc nghiên
cứu các ứng dụng có lợi của loại thuốc này trong việc chống lại bệnh ung thư.

24
Tài liệu tham khảo
1. Dược điển Anh (BP 2016)
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc
3. https://www.dieutri.vn/c/clotrimazol
4. https://www.thuocbietduoc.com.vn/thuoc-goc-212/clotrimazole.aspx
5. https://www.webmd.com/drugs/2/drug-4316/clotrimazole-topical/details
6. https://www.cdc.gov/fungal/antifungal-resistance.html
7.

25